@phdthesis{Schwab2012,
  author    = {Schwab, Marco},
  title     = {Genetische und erworbene thrombophile Gerinnungsst{\"o}rungen als Quelle chronischer Schmerzsyndrome},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77457},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Anhand einer umfassenden Falldarstellung einer jungen Patientin mit einem lebensbedrohlichen Gesichtsschmerzsyndrom, das nach septischer Thrombose der periorbitalen ven{\"o}sen und arteriellen Gef{\"a}ße aufgetreten war, wurde die Bedeutung einer medikament{\"o}sen Antikoagulation f{\"u}r die erfolgreiche Schmerztherapie herausgearbeitet. An diesem Fallbeispiel konnte aber auch gezeigt werden, dass keine sicheren Parameter f{\"u}r die Indikation einer solchen Gerinnungstherapie vorlagen. Die Bedeutung dieses Falls lag unzweifelhaft in der Erkenntnis, dass in einer anhaltenden Aktivierung des Kontaktsystems der Gerinnung ein bislang untersch{\"a}tztes Potential f{\"u}r die Entstehung und Unterhaltung ungekl{\"a}rter Schmerzen liegen k{\"o}nnte und nicht zuletzt auch daran, dass sich diese {\"a}tiologische Komponente in der Komplexit{\"a}t der Erkrankung diagnostisch nicht eindeutig sichern ließ. Mit der Translokation von LPS aus der intestinalen Mukosa in endothelial vorgesch{\"a}digte Gef{\"a}ßabschnitte wurde eine Hypothese vorgetragen, die neben einer schwer detektierbaren inflammatorischen Komponente auch das prokoagulatorische Potential der Schmerzentstehung erkl{\"a}ren k{\"o}nnte. Die prokoagulatorische Komponente dieses hypothetischen Entstehungs-mechanismus chronischer Schmerzen m{\"u}sste, so die Arbeitshypothese, umso dominanter sein, wenn prokoagulatorisch wirksame genetische Faktoren bei den Patienten hinzukommen. Unter der Annahme, dass eine solche zus{\"a}tzliche Diathese nicht nur eine Schrittmacherfunktion haben, sondern auch einen diagnostischen Beitrag liefern k{\"o}nnte, wurde dieses diagnostische Pilotprojekt mit der empirisch begr{\"u}ndeten Heparintherapie von 97 Schmerzpatienten verbunden. Alle Pa-tienten wurden mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin behandelt und nach zehn Behandlungstagen in vier verschiedene Respondergruppen (Gruppe 1 bis 4) eingeteilt. Diese Gruppen wurden auf f{\"u}nf prothrombotische Parameter untersucht. Dazu wurden die Allelpr{\"a}valenzen des Plasminogen Aktivator Inhibitor-(PAI-1 4G/5G) Polymorphismus, der Faktor V-Leiden-Mutation, der Prothrombin (G20210A) Genmutation sowie die Pr{\"a}valenzen der Hyperfibrinogen{\"a}mie und des Protein S-Mangels ermittelt. Mit Hilfe des exakten Fisher Tests wurden jeweils die Allelpr{\"a}valenzen und Parameter sowohl der Respondergruppen 1 bis 3 mit einem Kollektiv der Allgemeinbev{\"o}lkerung als auch mit dem Kollektiv der Non-Responder (Gruppe 4) verglichen. Die Pr{\"a}valenz des Allels A der Faktor V-Leiden-Mutation G1691A war im Enoxaparin-Kollektiv bei den Respondern der Gruppen 1 bis 3 im Vergleich zur Allgemeinbev{\"o}lkerung und zur Non-Respondergruppe (Gruppe 4) signifikant erh{\"o}ht. Die Allelpr{\"a}valenzen und Parameter der {\"u}brigen prokoagulatorischen Faktoren unterschieden sich von denen der Kontrollgruppen nicht. Anhand des Kallikrein-Kinin-Systems als m{\"o}glichem Effektor des H{\"a}mosta-sesystems konnten Hinweise auf die kausale Wirksamkeit des nieder-molekularen Heparins Enoxaparin bei der Behandlung chronischer Schmerzen gegeben werden.},
  subject      = {chronisches Schmerzsyndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gupta2012,
  author    = {Gupta, Shuchi},
  title     = {The role of the Canonical transient receptor potential 6 (TRPC6) channel and the C terminal LIM domain protein of 36 kDa (CLP36) for platelet function},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72262},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Platelet activation and aggregation are essential to limit posttraumatic blood loss at sites of vascular injury, but also contribute to arterial thrombosis, leading to myocardial infarction and stroke. Thrombus formation is the result of well-defined molecular events, including agonist-induced elevation of intracellular calcium ([Ca2+]i) and series of cytoskeletal rearrangements. With the help of genetically modified mice, the work presented in this thesis identified novel mechanisms underlying the process of platelet activation in hemostasis and thrombosis. Store-operated calcium entry (SOCE) through Orai1 was previously shown to be the main Ca2+ influx pathway in murine platelets. The residual Ca2+ entry in the Orai1 deficient platelets suggested a role for additional non-store-operated Ca2+ (non-SOC) and receptor operated Ca2+ entry (ROCE) in maintaining platelet calcium homeostasis. Canonical transient receptor potential channel 6 (TRPC6), which is expressed in both human and murine platelets, has been attributed to be involved in SOCE as well as in diacylglycerol (DAG)-triggered ROCE. In the first part of the study, the function of TRPC6 in platelet Ca2+ signaling and activation was analyzed by using the TRPC6 knockout mice. In vitro agonist induced Ca2+ responses and in vivo platelet function were unaltered in Trpc6-/- mice. However, Trpc6-/- mice displayed a completely abolished DAG mediated Ca2+-influx but a normal SOCE. These findings identified TRPC6 as the major DAG operated ROC channel in murine platelets, but DAG mediated ROCE has no major functional relevance for hemostasis and thrombosis. In the second part of the thesis, the involvement of the PDLIM family member CLP36 in the signaling pathway of the major platelet collagen receptor glycoprotein (GP) VI was investigated. The GPVI/FcR-chain complex initiates platelet activation through a series of tyrosine phosphorylation events downstream of the FcR-chain-associated immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM). GPVI signaling has to be tightly regulated to prevent uncontrolled intravascular platelet activation, but the underlying mechanisms are not fully understood. The present study reports the adaptor protein CLP36 as a major inhibitor of GPVI-ITAM signaling in platelets. Platelets from mice expressing a truncated form of CLP36, (Clp36ΔLIM) and platelets from mice lacking the entire protein (Clp36-/-) displayed profound hyper-activation in response to GPVI-specific agonists, whereas GPCR signaling pathways remained unaffected. These alterations translated into accelerated thrombus formation and enhanced pro-coagulant activity of Clp36ΔLIM platelets and a pro-thrombotic phenotype in vivo. These studies revealed an unexpected inhibitory function of CLP36 in GPVI-ITAM signaling and established it as a key regulator of arterial thrombosis.},
  subject      = {Thrombozytenaggregation},
  language  = {en}
}