@phdthesis{Frank2015,
  author    = {Frank, Nicolas Clemens},
  title     = {Lokale axonale Wirkungen der CNTF-STAT3 Signalkaskade in Motoneuronen der pmn Maus - einem Mausmodel f{\"u}r die Amyotrophe Lateralsklerose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-121065},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2015},
  abstract  = {1. Zusammenfassung W{\"a}hrend der Embryogenese und nach Verletzungen von Nerven regulieren neurotrophe Faktoren Signalwege f{\"u}r Apoptose, Differenzierung, Wachstum und Regeneration von Neuronen. In vivo Experimente an neugeborenen Nagern haben gezeigt, dass der Verlust von Motoneuronen nach peripherer Nervenl{\"a}sion durch die Behandlung mit GDNF, BDNF, und CNTF reduziert werden kann In der pmn-Mausmutante, einem Modell f{\"u}r die Amyotrophe Lateralsklerose, f{\"u}hrt die Gabe von CNTF, nicht aber von GDNF zu einem verz{\"o}gerten Krankheitsbeginn und einem verlangsamten Fortschreiten der Motoneuronendegeneration. Ausl{\"o}ser der Motoneuronendegeneration in der pmn-Maus ist eine Mutation im Tubulin spezifischen Chaperon E (Tbce) Gen, das f{\"u}r eines von f{\"u}nf Tubulin spezifischen Chaperonen (TBCA-TBCE) kodiert und an der Bildung von -Tubulinheterodimeren beteiligt ist. Diese Arbeit sollte dazu beitragen, die CNTF-induzierten Signalwege zu entschl{\"u}sseln, die sich lindernd auf den progredienten Verlauf der Motoneuronendegeneration in der pmn-Maus auswirken. Prim{\"a}re pmn mutierte Motoneurone zeigen ein reduziertes Axonwachstum und eine erh{\"o}hte Anzahl axonaler Schwellungen mit einer anomalen H{\"a}ufung von Mitochondrien - ein fr{\"u}hes Erkennungsmerkmal bei ALS-Patienten. Die Applikation von CNTF nicht aber von BDNF oder GDNF, kann in vitro die beobachteten Wachstumsdefekte und das bidirektionale axonale Transportdefizit in pmn mutierten Motoneurone verhindern. Aus {\"a}lteren Untersuchungen war bekannt, dass CNTF {\"u}ber den dreiteiligen transmembranen Rezeptorkomplex, bestehend aus CNTFR, LIFR und gp130, Januskinasen aktiviert, die STAT3 an Tyrosin 705 phosphorylieren (pSTAT3Y705). Ich konnte beobachten, dass axonales fluoreszenzmarkiertes pSTAT3Y705 nach CNTF-Gabe nicht retrograd in den Nukleus transportiert wird. Stattdessen f{\"u}hrt die CNTF-induzierte Phosphorylierung von STAT3 an Tyrosin 705 zu einer transkriptionsunabh{\"a}ngigen lokalen Reaktion im Axon. Diese pSTAT3Y705 abh{\"a}ngige Reaktion ist notwendig und ausreichend, um das reduzierte Axonwachstum pmn mutierter Motoneurone zu beheben. Wie die Kombination einer CNTF Behandlung mit dem shRNA vermittelten knock-down von Stathmin in pmn mutierten Motoneuronen zeigt, zielt die CNTF-STAT3 Signalkaskade auf die Stabilisierung axonaler Mikrotubuli ab und wirkt sich positiv auf die anterograde und retrograde Mobilit{\"a}t von axonalen Mitochondrien aus. Interessanter Weise konnte ich außerdem feststellen, dass eine akute Gabe von CNTF das mitochondriale Membranpotential in Axonen prim{\"a}rer pmn mutierter und wildtypischer Motoneurone erh{\"o}ht und einen Anstieg von ATP ausl{\"o}st. Meine Beobachtungen legen nahe, dass CNTF unerwarteter Weise auch eine transiente Phosphorylierung an STAT3 Serin 727 (pSTAT3S727) ausl{\"o}st, die zur anschließenden Translokation von pSTAT3S727 in Mitochondrien f{\"u}hrt. Diese Ergebnisse zeigen, dass STAT3 mehrere lokale Ziele im Axon besitzt, n{\"a}mlich axonale Mikrotubuli und Mitochondrien.},
  subject      = {Motoneuron},
  language  = {de}
}
@phdthesis{ThangarajSelvaraj2013,
  author    = {Thangaraj Selvaraj, Bhuvaneish},
  title     = {Role of CNTF-STAT3 signaling for microtubule dynamics inaxon growth and maintenance: Implications in motoneuron diseases},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76889},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Neurotrophic factor signaling modulates differentiation, axon growth and maintenance, synaptic plasticity and regeneration of neurons after injury. Ciliary neurotrophic factor (CNTF), a Schwann cell derived neurotrophic factor, has an exclusive role in axon maintenance, sprouting and synaptic preservation. CNTF, but not GDNF, has been shown to alleviate motoneuron degeneration in pmn mutant mice carrying a missense mutation in Tbce gene, a model for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). This current study elucidates the distinct signaling mechanism by which CNTF rescues the axonal degeneration in pmn mutant mice. ...},
  subject      = {Ciliary neurotrophic factor},
  language  = {en}
}
@incollection{ThoenenHughesSendtner1993,
  author    = {Thoenen, Hans and Hughes, Richard A. and Sendtner, Michael},
  title     = {Towards a comprehensive understanding of the trophic support of motoneurons},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-31117},
  publisher      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {1993},
  abstract  = {Motoneurons played an essential role in establishing the concept of target-mediated support of innervating neurons. However, it took several decades until molecules were identined which trophically support motoneurons in vitro and in vivo. The most potent molecule identined so far is ciliary neurotrophic factor (CNTF). It is expressed as a cytosolic molecule in myelinating Schwann cells rather than in skeletal muscle in the postnatal period and therefore does not qualify as a target-derived neurotrophic factor regulating motoneuron survival during embryonic development. However, the inactivation of CNTF by gene targeting experiments results in progressive atrophy and degeneration of motoneurons, demonstrating that CNTF plays an essential role as a maintenance factor for motoneurons postnatally. Secretory molecules which are expressed in skeletal muscle during embryonic development and which support motoneurons in culture and partially also in vivo include members of the NGF gene family (BDNF, NT-3, NT-4/S) , FGF-S, IGF-I, and UF. The evaluation of the physiological importance of these molecules is under investigation.},
  language  = {en}
}
@misc{SendtnerArakawaStoecklietal.1991,
  author    = {Sendtner, Michael and Arakawa, Yoshihiro and St{\"o}ckli, Kurt A. and Kreutzberg, Georg W. and Thoenen, Hans},
  title     = {Effect of ciliary neurotrophic factor (CNTF) on motoneuron survival},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-33048},
  year      = {1991},
  abstract  = {We have demonstrated that the extensive degeneration of motoneurons in the rat facial nucleus after transection of the facial nerve in newborn rats can be prevented by local ciliary neurotrophic factor (CNTF) administration. CNTF differs distinctly from known neurotrophic molecules such as NGF, BDNF and NT-3 in both its molecular characteristics (CNTF is a cytosolic rather than a secretory molecule) and its broad spectrum of biological activities. CNTF is expressed selectively by Schwann cells and astrocytes of the peripheral and central nervous system, respectively, but not by target tissues of the great variety of CNTF -responsive neurons. CNTF mRNA is not detectable by Northern blot or PCR analysis during embryonic development and immediately after birth. However, during the second post-natal week, a more than 30-fold increase in CNTF mRNA and pro tein occurs in the sciatic nerve. Since the period of low CNTF levels in peripheral nerves coincides with that of high vulnerability of motoneurons (i.e. axonallesion results in degeneration of motoneuron cell bodies), insufficient availability of CNTF may be the reason for the rate of lesioninduced cell death of early post-natal motoneurons. Highly enriched embryonic chick motoneurons in culture are supported at survival rates higher than 60\% by CNTF, even in single cell cultures, indicating that CNTF acts directly on motoneurons. In contrast to CNTF, the members of the neurotrophin gene family (NGF, BDNF and NT-3) do not support the survival of motoneurons in culture. However, aFGF and bFGF show distinct survival activities which are additive to those of CNTF, resulting in the survival of virtually all motoneurons cultured in the presence of CNTF and bFGF.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Pasedag2008,
  author    = {Pasedag, Saskia Maria},
  title     = {Differenzielle Wirkungen neurotropher Faktoren auf das Axon-und Dendritenwachstum von Motoneuronen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29473},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In der vorliegenden Dissertation wurde die subzellul{\"a}re Lokalisation der Rezeptoren f{\"u}r die neurotrophen Faktoren BDNF, CNTF und GDNF in prim{\"a}ren embryonalen und adulten Motoneuronen erstmalig genau charakterisiert. Die Rezeptoruntereinheiten des BDNF und CNTF Rezeptors, TrkB, p-TrkB, gp130 und p-Stat3, sind im Perikaryon, in Dendriten, im Axon und an den Axonterminalen bzw. Wachstumskegeln von Motoneuronen lokalisiert. Dabei sind die nativen Formen (TrkB, gp130) im Axon {\"u}berwiegend membranst{\"a}ndig, die aktivierten Formen (p-TrkB, p-Stat3) {\"u}berwiegend im Inneren des Axons lokalisiert. Demgegen{\"u}ber sind die Rezeptoruntereinheiten des GDNF Rezeptors, Ret und p-Ret, besonders stark in den Dendriten exprimiert. Auch im Perikaryon und an der neuromuskul{\"a}ren Endplatte sind Ret und p-Ret lokalisiert, nicht jedoch im Axon. Im zweiten Teil der Arbeit wurde das durch neurotrophe Faktoren bedingte Neuritenwachstum genau quantifiziert. Dabei wurde zwischen einer Stimulation des Axon- bzw. des Dendritenwachstums differenziert. Die mit GDNF behandelten Dendriten werden etwa doppelt so lang wie die Dendriten, der mit BDNF oder CNTF behandelten Motoneurone. GDNF ist somit ein potenter Stimulator des Dendritenwachstums bei isolierten prim{\"a}ren Motoneuronen. Dieser Befund korreliert gut mit der starken Expression von Ret und p-Ret in den Dendriten. Des Weiteren wurde eine Analyse der Interaktion der neurotrophen Faktoren mit dem glutamatergen AMPA Rezeptor in Hinblick auf das Neuritenwachstum durchgef{\"u}hrt. Dabei zeigte sich, dass die Interaktion zwischen neurotrophen Faktoren und dem AMPA Rezeptor besonders f{\"u}r das Dendritenwachstum von Bedeutung ist. Die klinische Bedeutung neurotropher Faktoren und deren Rezeptoren wird im dritten Teil der Arbeit dargestellt. Die pmn Maus ist ein Mausmodell f{\"u}r humane degenerative Erkrankungen des Motoneurons, wie der ALS und der SMA. Pmn Motoneurone, die mit BDNF oder GDNF kultiviert werden, weisen den charakteristischen axonalen Wachstumsdefekt der pmn Motoneurone auf und werden nur etwa halb so lang wie gesunde Kontrollmotoneurone. Bemerkenswerterweise f{\"u}hrt die Behandlung der pmn Motoneurone mit CNTF zu einer kompletten Remission des axonalen Wachstumsdefekts, so dass die Axone eine normale Axonl{\"a}nge erreichen. Auch die Anzahl der pathologischen axonalen Schwellungen werden in vitro durch CNTF stark reduziert. CNTF scheint demnach der interessanteste neurotrophe Faktor f{\"u}r eine Behandlung degenerativer Motoneuronerkrankungen zu sein.},
  subject      = {BDNF},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Langenhan2004,
  author    = {Langenhan, Tobias},
  title     = {Ciliary neurotrophic factor (CNTF) im olfaktorischen System von Ratten und M{\"a}usen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16009},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Das olfaktorische System ist aufgrund seiner lebenslangen regenerativen Kapazit{\"a}t, seines Reichtums an neurotrophen Faktoren und der relativ guten Zug{\"a}nglichkeit f{\"u}r Manipulationen ein attraktiver Gegenstand neurobiologischer Forschung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Lokalisation und m{\"o}gliche Funktion des zili{\"a}ren neurotrophen Faktors (CNTF) in der prim{\"a}ren Geruchsbahn mit Hilfe immunhistochemischer Methoden untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die CNTF-Ir bei Ratten und M{\"a}usen in den olfaktorischen Gliazellen (Ensheathingzellen) lokalisiert ist. Elektronenmikroskopische Aufnahmen belegten ein zytoplasmatisches und nukle{\"a}res Vorkommen der CNTF-Ir innerhalb der EC. Ein neues und {\"u}berraschendes Ergebnis der Arbeit ist, dass CNTF in individuellen olfaktorischen Neuronen vorkommt. Bislang wurde CNTF lediglich in Gliazellen des zentralen und peripheren Nervensystems nachgewiesen. Die weitere Charakterisierung der epithelialen CNTF-ir Neurone kennzeichnete diese als reife olfaktorische Nervenzellen. Die CNTF-Ir war mit dem olfaktorischen Markerprotein (OMP) kolokalisiert, einem Marker ausschließlich reifer ON und wies keine Kolokalisation mit dem Growth associated protein 43 (GAP-43) auf, dessen Expression unreife Riechsinneszellen kennzeichnet. CNTF k{\"o}nnte einerseits an lebenslang fortw{\"a}hrenden De- und/oder Regenerationsvorg{\"a}ngen des olfaktorischen Epithels beteiligt sein. Die Exposition der Riechschleimhaut gegen{\"u}ber infekti{\"o}sen, physikalischen und chemischen Noxen bedingt den st{\"a}ndigen Verlust olfaktorischer Neurone und deren lebenslange Regeneration aus neuronalen Vorl{\"a}uferzellen im olfaktorischen Epithel. Die Zellkerne CNTF-ir ON wiesen in der Mehrzahl keine degenerativen Ver{\"a}nderungen wie Kondensierung und Fragmentierung auf, wie es bei gesch{\"a}digten und untergehenden Zellen beobachtet wird. Im olfaktorischen Epithel zeigte sich des weiteren keine neuronale Kolokalisation von CNTF mit der aktivierten Caspase-3, einem Exekutorenzym der Apoptose, wie man es bei apoptotisch degenerierenden Neuronen findet. Nach L{\"a}sionen des olfaktorischen Epithels von M{\"a}usen, die nekrotische Zellunterg{\"a}nge ausl{\"o}sen, konnte kein gesteigertes Vorkommen von CNTF-ir ON gezeigt werden. Eine Einbindung von CNTF in die Mechanismen neuronaler Degeneration erscheint nach den Ergebnissen verschiedener Experimente wenig wahrscheinlich. Eine zweite Erkl{\"a}rung f{\"u}r das individuelle neuronale Auftreten der CNTF-Ir bot die Annahme, dass CNTF mit der Expression olfaktorischer Rezeptorproteine vergesellschaftet sein k{\"o}nnte. Dreidimensionale Rekonstruktionen von Paaren von BO bei Ratten und M{\"a}usen zeigte, dass die Axone CNTF-ir ON in Glomeruli olfactorii projizierten, die bilateralsymmetrisch in beiden BO eines Tieres lokalisiert waren. Diese Symmetrie findet man ebenfalls bei den Projektionen der ON, die das gleiche olfaktorische Rezeptorprotein exprimieren. Die Lokalisation der CNTF-ir innervierten Glomeruli war interindividuell {\"a}hnlich, ihre Anzahl wies jedoch erhebliche Unterschiede auf. Dieses Ph{\"a}nomen l{\"a}sst sich mit Befunden vergleichen, die im Rahmen von olfaktorischen Aktivit{\"a}tsstudien bei M{\"a}usen und Ratten erhoben wurden. Dabei beobachtete man eine Erh{\"o}hung der Anzahl aktivierter Glomeruli mit steigenden Geruchsstoffkonzentrationen. Auffallend war eine deutliche {\"U}bereinstimmung des Verteilungsmusters der CNTF-ir Glomeruli mit dem in der Literatur dargestellten Verteilungsmuster von Glomeruli, die durch Uringer{\"u}che aktiviert werden. Die r{\"a}umliche Rekonstruktion der BO und die Darstellung der Position der CNTF-ir innervierten Glomeruli legt demnach eine neue m{\"o}gliche Funktion von CNTF im olfaktorischen System nah: dessen Einbindung in Ph{\"a}nomene der Aktivit{\"a}t olfaktorischer Nervenzellen und plastischer Prozesse, die an der ersten Synapse der Geruchsbahn stattfinden. In der vorliegenden Arbeit konnte durch die Anwendung von klassischen Methoden der anatomisch-histologischen Forschung die Lokalisation von CNTF in der prim{\"a}ren Geruchsbahn gekl{\"a}rt werden. Die Befunde f{\"u}hrten zu weiteren Hypothesen hinsichtlich seiner funktionellen Einbindung in die olfaktorische Informationsverarbeitung, denen in zuk{\"u}nftigen Studien nachgegangen werden wird.},
  language  = {de}
}