@phdthesis{Katz2022,
  author    = {Katz, Beverly Vanessa},
  title     = {Rolle der gammadelta T-Zellen in der Immunantwort bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren},
  doi       = {10.25972/OPUS-29014},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-290140},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Zusammenfassend konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Frage nach der F{\"a}higkeit der selektiven Stimulierung mittels des Phosphorantigens HMBPP und den beiden BTN3 Antik{\"o}rpern best{\"a}tigt werden. Es konnte zudem wie erwartet hierbei ein Unterschied zwischen den beiden Kohorten detektiert werden. Dabei zeigte die Kohorte der Normalspender erwartungsgem{\"a}ß eine st{\"a}rkere Aktivierungs- sowie Proliferations-f{\"a}higkeit. Normalspender ließen sich signifikant besser mit HMBPP aktivieren und bei bestimmter Konzentration signifikant besser proliferieren, bei BTN3A und sc20.1 konnten keine signifikanten Unterschiede ermittelt werden, allerdings anhand der Mittelwerte eine deutlich st{\"a}rkere Aktivierung und Proliferation aufgezeigt werden. Außerdem konnten interessante interindividuelle Unterschiede detektiert werden, die neue Erkenntnisse brachten. Mit Hilfe der untersuchten Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}le CD45RA und CD27 und der Einteilung der gammadelta T-Zellen in unterschiedliche Subgruppen konnten so m{\"o}gliche Erkl{\"a}rungen f{\"u}r die Unterschiede zwischen den Kohorten aufgezeigt werden. Normalspender zeigten signifikant h{\"o}here Anteile an naiven gammadelta T-Zellen und nicht signifikant h{\"o}here Anteile an central memory T-Zellen, demnach eine deutliche Verschiebung in Richtung nicht differenzierter Subsets, wohingegen die Tumorkohorte signifikant h{\"o}here effector memory T-Zellen aufwiesen und somit eine deutliche Verschiebung in Richtung differenzierter Subsets. Dadurch kann erkl{\"a}rt werden, weshalb Normalspender besser aktiviert werden und besser proliferieren k{\"o}nnen. Auch die Einteilung in unterschiedliche Profile 1-6 anhand CD28, CD27 und CD16 lieferte Gr{\"u}nde f{\"u}r den Unterschied zwischen den Kohorten, wobei Normalspender der Gruppe 1 und 2, Tumorpatienten der Gruppe 3 und 4 angeh{\"o}rten. Durch Ermittlung weiterer signifikanter {\"A}nderungen einiger exprimierter Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}le CD39, CD161 und PD1 wurde mit Hilfe der vorliegenden Arbeit bekr{\"a}ftigt, dass einige Faktoren betrachtet werden m{\"u}ssen, die die Proliferation und Aktivierung der gammadelta T-Zellen positiv und negativ beeinflussen k{\"o}nnen. Es konnte jedoch auch erneut verdeutlicht werden, wie komplex und weitgreifend der Aktivierungsmechanismus, die damit verbundene Expansion und die Ausl{\"o}sung der einzelnen Effektorfunktionen ist.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gulde2022,
  author    = {Gulde, Tobias Simon},
  title     = {Die molekulare Grundlage f{\"u}r die h{\"o}here Sensitivit{\"a}t regulatorischer CD4\(^+\) T-Zellen im Vergleich zu konventionellen CD4\(^+\) T-Zellen gegen{\"u}ber der Stimulation mit CD28 Superagonisten},
  doi       = {10.25972/OPUS-28396},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-283962},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {In Ratten und M{\"a}usen aktiviert der superagonistische anti-CD28 monoklonale Antik{\"o}rper (CD28SA) vorzugsweise regulatorische T-Zellen. In niedriger Dosierung f{\"u}hrt CD28SA zu einer fast ausschließlichen Aktivierung von regulatorischen T-Zellen (Tregs). Diese Beobachtung konnte inzwischen auch f{\"u}r menschliche Zellen in Zellkultur best{\"a}tigt werden. In gesunden und freiwilligen Testpersonen deutet die Zytokin-Antwort nach Applikationen von niedrigen CD28SA-Dosen darauf hin, dass sich diese Beobachtung auch in-vivo bewahrheitet. Eine Gabe von CD28SA in niedriger Dosierung, die zu einer exklusiven Aktivierung von regulatorischen T-Zellen f{\"u}hrt, k{\"o}nnte somit in der Behandlung von Autoimmunkrankheiten oder von entz{\"u}ndlichen Erkrankungen eingesetzt werden. Eine mechanistische Erkl{\"a}rung f{\"u}r dieses Ph{\"a}nomen blieb lange Zeit unklar. Die CD28SA-vermittelte T-Zell-Aktivierung ist abh{\"a}ngig von der Verst{\"a}rkung von basalen tonischen Signalen, die T-Zellen {\"u}ber ihren T-Zell-Rezeptor erhalten. Diese Tatsache f{\"u}hrte zu der Hypothese, dass die schwachen, tonischen Signale, die konventionelle CD4+ T-Zellen in Abwesenheit ihrer spezifischen Antigene {\"u}ber den T-Zell-Rezeptor erhalten, ein st{\"a}rkeres CD28 Signal f{\"u}r ihre Aktivierung ben{\"o}tigen als die selbstreaktiven regulatorischen T-Zellen, die ein st{\"a}rkeres Selbstpeptid-TCR Signal erhalten. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Blockade von MHC-Klasse-II-Molek{\"u}len in M{\"a}usen, in-vitro und in-vivo, den Vorteil der regulatorischen T-Zellen gegen{\"u}ber den konventionellen T-Zellen bez{\"u}glich der Antwort auf niedrige CD28SA Dosierungen, aufhebt.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Uehlein2022,
  author    = {Uehlein, Sabrina},
  title     = {Expression und Funktion von CD28 im Schwein},
  doi       = {10.25972/OPUS-24551},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-245512},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Trotz zahlreicher Fortschritte im Verst{\"a}ndnis der Funktionsweise des kostimulatorischen Rezeptors CD28 in Mensch, Maus, Ratte und Makake ist nach wie vor wenig hier{\"u}ber in Bezug auf das Tiermodell Schwein bekannt. Die vorliegende Arbeit untersucht die Funktion und Expression von CD28 in Schweine-T-Zellen sowie die Regulierbarkeit der T-Zellaktivierung durch anti-pCD28 mAb. Die Ergebnisse zeigen, dass hierbei vor allem CD4+ und CD8+ T-Zellen differenziert betrachtet werden m{\"u}ssen. Grunds{\"a}tzlich unterscheiden sich die beiden T-Zellpopulationen in der CD28 mRNA Expression, im Expressionsverh{\"a}ltnis zwischen CD28 mRNA und Protein, sowie im proliferativen Ansprechen auf anti-pCD28mAb. So reagierten CD4+ im Vergleich zu CD8+ T-Zellen auf die kostimulatorische Inkubation mit anti-pCD28 mAb des Klons 3D11 sensibler. In direkt stimulatorischen Ans{\"a}tzen zeigte sich, dass CD4+ und CD8+ T-Zellen durch unterschiedliche anti-pCD28 mAb differentiell angesprochen werden k{\"o}nnen. Eine superagonistische Funktion konnte f{\"u}r CD4+ T-Zell aktivierende anti-pCD28 mAb in den bisherigen Versuchen noch nicht beobachtet werden. Letzteres ist hierbei vor allem f{\"u}r den Transfer von vielversprechenden Therapiestrategien vom Kleintier- zum Großtiermodell auf dem Weg zur Entwicklung neuer Therapieoptionen f{\"u}r Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen mit starker proinflammatorischer Aktivit{\"a}t und dem Myokardinfarkt von Bedeutung.},
  subject      = {Antigen CD28},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Koenig2022,
  author    = {K{\"o}nig, Anika},
  title     = {The role of the transcriptional regulators NFATc1 and Blimp-1 in follicular T-cells},
  doi       = {10.25972/OPUS-20972},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-209727},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {The defense against invading pathogens is, amongst other things, mediated via the action of antibodies. Class-switched antibodies and antibodies of high affinity are produced by plasma cells descending from germinal center B (GCB) cells. GCB cells develop in the germinal center (GC), a specialized microstructure found in the B-cell follicle of secondary lymphoid organs. GCB-cell maturation and proliferation are supported by follicular T- helper (Tfh) cells. On the other hand, follicular regulatory T (Tfr) cells control this process in quantity and quality preventing, for instance, the formation of autoantibodies directed against endogenous structures. The development of GCB, Tfh and Tfr cells essentially depends on the migration into the GC, which is mediated via the expression of the chemokine receptor CXCR5. One transcription factor highly expressed in follicular T cells, comprising Tfh and Tfr cells, is NFATc1. Tfr cells additionally express the transcriptional repressor Blimp-1, which is not expressed in Tfh cells. We found that NFATc1 is transactivating Cxcr5 via response elements in the promoter and enhancer in vitro. Blimp-1 binds to the same elements, transactivating Cxcr5 expression in cooperation with NFATc1, whilst mediating Cxcr5- repression on its own. In Tfr cells Blimp-1 suppresses CXCR5 expression in the absence of NFATc1. Blimp-1 itself is necessary to restrict Tfr-cell frequencies and to mediate Tfr- cell function as in mice with Blimp-1-ablated Tregs high frequencies of Tfr cells do not reduce GCB- or Tfh cell frequencies. NFATc1 and Blimp-1 double deficient Tfr cells show additional loss of function, which becomes visible in clearly expanded antibody titers. To evaluate the function of NFATc1 in Tfr cells, we not only deleted it, but also overexpressed a constitutive active form of NFATc1/aA (caNFATc1/aA) in regulatory T cells (Tregs). The latter is leading to an upregulation of CXCR5 per cell, without changing Tfh or Tfr-cell frequencies. However, the high density of surface CXCR5 enhances the migration of Tfr cells deep into the GC, which results in a tighter control of the antigen- specific humoral immune response. Additionally, caNFATc1/aA increases the expression of genes coding for Tfr effector molecules like Il1rn, Il10, Tigit and Ctla4. Interestingly, this part of the transcriptional change is dependent on the presence of Blimp-1. Furthermore, Blimp-1 regulates the expression of multiple chemokine receptor genes on the background of caNFATc1/aA. In contrast, when caNFATc1/aA is overexpressed in all T cells, the frequencies of Tfh- and GCB cells are dominantly reduced. This effect seems to stem from the conventional T- cell (Tcon) side, most probably originating from increased secretion of interleukin-2 (IL- 2) via the caNFATc1/aA overexpressing Tcons. IL-2 is known to hinder the germinal center reaction (GCR) and it might in its abundance not be neutralizable by Tfr cells. Taken together, NFATc1 and Blimp-1 cooperate to control the migration of Tfr cells into the GC. Tfr cells in the GC depend on NFATc1 and Blimp-1 to perform their proper function. Overexpression of caNFATc1 in Tregs strengthens Tfr function in a Blimp-1-dependent manner, whilst overexpression of caNFATc1 in all T cells dominantly diminishes the GCR.},
  subject      = {Signaltransduktion},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Lex2022,
  author    = {Lex, Veronika},
  title     = {Auswirkung verschiedener Ausreifungscocktails auf die Kreuzpr{\"a}sentationsf{\"a}higkeit dendritischer Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-25333},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-253334},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung optimaler DCs f{\"u}r die Generierung von therapeutischen Tumorvakzinen. Neben den essenziellen Eigenschaften der DCs wie der Migrationsf{\"a}higkeit, der Hochregulation kostimulatorischer Molek{\"u}le sowie der Zytokinaussch{\"u}ttung, ist auch die optimale Aufnahme von Tumor-spezifischen Antigenen und deren Pr{\"a}sentation besonders wichtig, um eine effiziente Immunantwort zur erm{\"o}glichen. Wichtigstes Ziel war es {\"u}ber einen optimalen Ausreifungscocktail der DCS eine effektive Antwort der zytotoxischen CD8\(^+\)-Zellen zu erzielen. Dies geschieht im Rahmen der Pr{\"a}sentation von z.B. exogenen Antigenen wie in unserem Falle eines CMV-Proteins {\"u}ber den Weg der sogenannten Kreuzpr{\"a}sentation. Hierzu wurde im Rahmen dieser Arbeit der in unserer Klinik etablierte zytokinbasierte Ausreifungscocktail (IL-1β, TNFα) mit einem Ausreifungscocktail, welcher Toll-like-Rezeptor-Agonisten mit PGE\(_2\) kombiniert, verglichen. Wir konnten erstmals zeigen, dass PGE\(_2\) nicht nur einen Einfluss auf die Ausreifung, Zytokinproduktion und somit Migrationsf{\"a}higkeit der DCs hat wie in der Literatur beschrieben, sondern auch auf die Kreuzpr{\"a}sentationsf{\"a}higkeit exogener Antigene. Das Weglassen von PGE\(_2\) im Cocktail 2 f{\"u}hrte zu einer signifikant besseren Kreuzpr{\"a}sentationsf{\"a}higkeit. Somit l{\"a}sst sich durch unsere Experimente auf eine hemmende Wirkung von PGE\(_2\) auf die T-Zell-Aktivierung {\"u}ber die Kreuzpr{\"a}sentation schließen. Als m{\"o}gliche Schlussfolgerung unserer Experimente sollte bei der Arbeit mit Antigenen, welche {\"u}ber Kreuzpr{\"a}sentation eine T-Zell-Antwort ausl{\"o}sen (Proteine, Tumorlysat, long-peptides) auf die Zugabe von PGE\(_2\) im Ausreifungscocktail verzichtet werden.},
  subject      = {Dendritische Zelle},
  language  = {de}
}