@phdthesis{Dettling2011,
  author    = {Dettling, Aurelia Katharina [verh.: Filser]},
  title     = {Plakophilin-2-Gen und Troponin-I-Gen als Krankheitskandidatengene f{\"u}r die arrhythmogene rechtsventrikul{\"a}re Kardiomyopathie und die restriktive Kardiomyopathie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74803},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die arrhythmogene rechtsventrikul{\"a}re Kardiomyopathie ARVC ist eine seltene Erkrankung des Herzmuskels. Die ARVC tritt oft famili{\"a}r geh{\"a}uft auf und geht meist mit einer autosomal dominanten Vererbung einher. Durch molekulargenetische Untersuchungen konnten bisher neun Genmutationen identifiziert werden, davon ein Großteil in Bestandteilen der kardialen Desmosomen, am h{\"a}ufigsten im Plakophilin-2-Gen. Das Protein Plakophilin 2 ist Bestandteil kardialer Desmosomen und geh{\"o}rt zur Familie der Armadillo-Proteine. Es wird vermutet, dass Ver{\"a}nderungen im Protein Plakophilin 2 zu Sch{\"a}digungen der Zell-Zell-Verbindungen f{\"u}hren. Der Verlust der Myocytenadh{\"a}sion f{\"u}hrt zum Zelltod und regionalen Fibrosierung. Da Mutationen im PKP-2-Gen am h{\"a}ufigsten in den westlichen L{\"a}ndern f{\"u}r die famili{\"a}r auftretende ARVC verantwortlich sind, entschieden wir uns f{\"u}r das PKP-2-Gen als Kandidatengen f{\"u}r Familie A, die f{\"u}r ein signifikantes Ergebnis einer Kopplungsanalyse zu klein war. Bei der direkten Sequenzierung der 14 Exons des PKP2-Gens, konnte auf Exon 11 von Patient II-2 ein Einzelnucleotidpolymorphismus SNP identifiziert werden, der sich allerdings auch in gesunder Kontroll-DNA best{\"a}tigte und somit als nicht krankheitsrelevant gewertet werden konnte. Die restriktive Kardiomyopathie RCM ist ebenfalls eine sehr seltene Herzmuskelerkrankung. Sie ist durch eine Verminderung der diastolischen Dehnbarkeit der Ventrikel charakterisiert. Die RCM kann im Rahmen systemischer Erkrankungen auftreten oder genetisch bedingt sein. Bisher wurden 6 Mutationen im kardialen Troponin-I-Gen als Ursache identifiziert. Troponin I geh{\"o}rt zusammen mit Troponin C und T zum kardialen Troponinkomplex und ist f{\"u}r die Regulation der Ca2+-abh{\"a}ngigen Kontraktion der kardialen Myocyten verantwortlich. Kommt es zu Ver{\"a}nderungen im Troponin I, wird die physiologische Relaxation des myokardialen Gewebes gest{\"o}rt. Da Mutationen im TNNI3-Gen h{\"a}ufig an der Pathogenese der famili{\"a}ren RCM beteiligt sind, untersuchten wir bei Familie B das TNNI3-Gen durch Direktsequenzierung. Dabei wurden bei der Sequenzierung des Exon 2 des erkrankten Kindes III-1 vier zus{\"a}tzliche, intronisch gelegene Basen auf einem Strang entdeckt, die zu einer Verschiebung des Leserasters f{\"u}hrten. Die Kontrolle der Auff{\"a}lligkeit durch die Sequenzierung des DNA-Abschnitts bei der ebenfalls erkrankten Mutter II-1, der Tante II-3 und des gesunden Vaters II-2 zeigten, dass die vier zus{\"a}tzlichen Basen vom gesunden Vater II-2 auf das Kind III-1 vererbt wurden und somit nicht mit der monogen vererbten Krankheit korrelieren. Die Charakterisierung der genetischen Ursachen von famili{\"a}r bedingten Kardiomyopathien bringt weitere Erkenntnisse der pathophysiologischen Mechanismen der Erkrankungen. Dies ist die Voraussetzung zur Entwicklung und Verbesserung von pr{\"a}ventiven, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Sollte sich bei Patienten, die an einer idiopathischen Kardiomyopathie erkrankt sind, eine genetische Ursache finden, so ist es f{\"u}r Verwandte empfehlenswert sich ebenfalls einer klinischen und genetischen Untersuchung zu unterziehen, um im Falle eines positiven Ergebnisses rechtzeitig Komplikationen der Erkrankung vermeiden und eine pr{\"a}ventive Therapie einleiten zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Herzmuskelkrankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Blankenburg2010,
  author    = {Blankenburg, Robert},
  title     = {Longitudinale Untersuchungen der kardialen Morphologie von knockin-M{\"a}usen mit humanen Myosinmutationen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71417},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Longitudinale Untersuchungen der kardialen Morphologie von knockin-M{\"a}usen mit humanen Myosinmutationen},
  subject      = {Kardiomyopathie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Koeppe2008,
  author    = {Koeppe, Sabrina},
  title     = {Diagnosefindung und Therapieevaluation bei Kardiomyopathien mittels Magnetresonanztomographie am Beispiel M. Fabry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-36009},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Einf{\"u}hrung M. Fabry ist eine x-chromosomal vererbte Enzymmangelerkrankung und f{\"u}hrt zu progressiver Niereninsuffizienz und hypertropher Kardiomyopathie. Ziel dieser Studie war die Analyse der kardialen Ver{\"a}nderungen im Rahmen der Erkrankung und unter Enzymersatztherapie (ERT) mittels kontrastmittelgest{\"u}tzter Magnetresonanztomographie (MRT). Material und Methoden 25 Patienten (4 Frauen, Alter 18-55 Jahre) mit genetisch best{\"a}tigtem M. Fabry wurden vor und nach 12 Monaten ERT mit Fabrazyme® untersucht. Es erfolgte eine umfassende Analyse morphologischer und funktioneller Parameter des linken Ventrikels (LV) mit Fokussierung auf regionale Wandver{\"a}nderungen sowie Late Enhancement (LE). Eine Gruppe von 43 gesunden Probanden diente als Kontrollgruppe. Ergebnisse Vor Therpiebeginn war bei 50\% aller Patienten eine LV Hypertrophie mit erh{\"o}hter enddiastolischen Wanddicke (EDWT) nachweisbar. Die ERT f{\"u}hrte zu einer Reduktion der EDWT und der LV Masse um 3,6 bis 10,3\% innerhalb von 12 Monaten. Die initial erh{\"o}hten LV Volumina nahmen ebenfalls unter Therapie ab. M{\"a}nnliche Patienten wiesen eine eingeschr{\"a}nkte Ejektionsfraktion (EF) auf als Zeichen einer globalen Herzinsuffizienz, welche sich unter Therapie signifikant verbesserte. Die segmentale Analyse der systolischen Wanddickenzunahme (WT) zeigte teils ausgedehnte Wandbewegungsst{\"o}rungen und eine Verbesserung der Kontraktilit{\"a}t unter ERT. Letztere war am st{\"a}rksten ausgepr{\"a}gt, wenn kein LE vorhanden war. Ein LE in der LV Seitenwand ist charakteristisch f{\"u}r M. Fabry und konnte bei 11 von 21 m{\"a}nnlichen Patienten nachgewiesen werden mit einem Volumen von durchschnittlich 1,9 ± 1,8\% der LV Masse. Das Ausmaß nahm h{\"a}ufig unter Therapie noch zu, es kam zu keiner Reduktion. Allerdings wurde auch kein Neuauftreten beobachtet. Frauen waren nicht betroffen. Das Alter LE-positiver Patienten lag etwa 10 Jahre {\"u}ber dem LE-negativer Patienten. Im Frauenkollektiv war die LV Hypertrophie geringer ausgepr{\"a}gt als bei m{\"a}nnlichen Patienten, lag aber dennoch {\"u}ber dem Normwert. Zwar war der Schweregrad der segmentalen Hypertrophie geringer, aber die regionale Verteilung war dennoch {\"a}hnlich der bei m{\"a}nnlichen Patienten und blieb unter ERT auf hohem Niveau konstant. Auch die regionale Kontraktilit{\"a}t war m{\"a}ßig beeintr{\"a}chtigt und durchaus vergleichbar mit dem Ausmaß der Wandbewegungsst{\"o}rungen bei LE-negativen m{\"a}nnlichen Patienten. Bei Frauen war keine globale LV Insuffizienz nachweisbar. Dennoch belegen die erh{\"o}hte LV Wanddicke und segmentale Hypokinesien eine messbare kardiale Beeintr{\"a}chtigung durch M. Fabry auch bei heterozygoten Patienten. Fazit Insgesamt erwies sich die MRT des Herzens als ideales Instrument zur strahlungsfreien {\"U}berwachung von Fabry Patienten unter ERT. So k{\"o}nnen bereits diskrete und regional beschr{\"a}nkte Ver{\"a}nderungen mit hoher Reliabilit{\"a}t diagnostiziert werden, auch in Regionen, die der Echokardiographie nur schwer zug{\"a}nglich sind. Die LV Masse ist bereits in fr{\"u}hen Krankheitsstadien erh{\"o}ht und korreliert gut mit der allgemeinen Erkrankungsschwere. Desweiteren impliziert die enge Verkn{\"u}pfung zwischen Hypertrophie, erh{\"o}hten LV Volumina, Wandbewegungsst{\"o}rungen und letztenendes globaler Herzinsuffizienz, dass die LV Hypertrophie einen wichtigen und fr{\"u}h sichtbaren Risikofaktor darstellt. Das LE als Zeichen der myokardialen Fibrose in sp{\"a}ten Erkrankungsstadien ist irreversibel, ebenfalls eng verbunden mit der kardialen Funktion und scheint ein weiterer Risikofaktor zu sein f{\"u}r ein vermindertes Therapieansprechen. Mit dem Auftreten eines LE und zunehmenden LE-Scores erh{\"o}ht sich die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer LV Hypertrophie und von Wandbewegungsst{\"o}rungen. Das Patientenalter hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die Wirkung der ERT. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Art „point of no return", jenseits dessen der Therapieeffekt - zumindest das Herz betreffend - begrenzt zu sein scheint.},
  subject      = {Fabry-Krankheit},
  language  = {de}
}