@phdthesis{KannenCardoso2013,
  author    = {Kannen Cardoso, Vinicius},
  title     = {The role of Fluoxetine against preneoplastic lesions and tumors in colon tissue},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77589},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Introduction: Colon cancer is one of the major human malignancies worldwide, and much effort has been applied to understand the process of colon carcinogenesis, as well as the role of potential treatments and co-therapeutical agents against it. A growing body of evidence suggests that the use of fluoxetine (FLX), an antidepressant belonging to the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), may be associated with a reduced colon cancer risk. However, controversial opinions have been published and an identification of the mechanisms of the activity of FLX on colon cells would help in the clarification of this controversy. Objectives: Using several in vitro and in vivo-based methods and analyses, we aimed to verify whether FLX has antioxidant, pro-oxidant or DNA-damaging potential in standard toxicological assays; to check whether and how FLX could prevent and reduce colon preneoplastic lesions; to ascertain whether FLX has any oncostatic potential against colon tumors; and, to investigate whether FLX activity could be comparable with a known and current applied chemotherapeutic agent against colon cancer. Results: FLX did not have any antioxidant potential in our experiments. Although it did not induce reactive oxygen species (ROS) generation or DNA-damage in fibroblast and colon tumor cell lines, FLX reduced dysplasia and proliferation in two different carcinogen models. Further, a significant decrease in colon stromal reactivity and angiogenesis was found in both carcinogen-induced preneoplasia models. In a xenograft model of colon cancer, FLX shrank tumors, reduced tumor proliferation, arrested cancer cells at the G0/G1 cell-cycle phase, and took ROS generation under control. Such effects were detected together with an intracellular acidification and loss of mitochondrial membrane potential in FLX-treated cells. Modulating mitochondrial respiratory chain, HIF-1 expression and Akt/mTOR signaling pathway, FLX was found to reduce colon tumors similar to the widely used chemotherapeutic agent 5-Fluoracil activity. Conclusion: Our collective data suggest that FLX is a remarkable chemopreventive and oncostatic agent against colon preneoplastic lesions and tumors, acting without DNA-damage or ROS generation.},
  subject      = {Fluoxetin},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Eckert2011,
  author    = {Eckert, Michaela Brigitte},
  title     = {Die Wirkung von Antidepressiva auf neuronale und kardiale Tandemporen-Kaliumkan{\"a}le},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65804},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit der Wirkung von Antidepressiva auf K2P-Kan{\"a}le. Sie stellen wie spannungsabh{\"a}ngige Ca2+, Na+ und K+-Kan{\"a}le als neuronale Ionenkan{\"a}le aufgrund ihrer Expressionsmuster und physiologischen Eigenschaften potentielle Zielproteine f{\"u}r Antidepressiva dar. Darum werden K2P-Kan{\"a}le in heterologen Expressionssystemen von klinisch verabreichten Antidepressiva inhibiert. Die K2P-Kan{\"a}le TREK-1, TASK-1 und THIK-1 zeigten sich in dieser Arbeit alle sensitiv auf das Antidepressivum Fluoxetin, welches die Kaliumstr{\"o}me der Kan{\"a}le unterschiedlich stark inhibierte. Hierbei lieferten die vorliegenden Untersuchungen den Nachweis, dass TREK-1 auf Fluoxetin am meisten, THIK-1 am wenigsten sensitiv reagiert. Der humane TREK-1 wird durch Fluoxetin in den Expressionssystemen Oozyten und HEK-Zellen zu fast 80\% inhibiert, wobei bei der humanen Zelllinie nur ein Zehntel der vorher eingesetzten Antidepressivakonzentration f{\"u}r die gleiche Inhibition des Ausw{\"a}rtsstroms notwendig war. Die vorliegende Arbeit weist Inhibitionen des Kanals bei einer Fluoxetinkonzentration von 1 µM nach, was der Serumkonzentration von depressiven Patienten entspricht. Zudem wird TREK-1 durch die Antidepressiva Maprotilin, Mirtazapin, Citalopram, Doxepin und Venlafaxin inhibiert, wobei letzteres kaum eine Wirkung zeigt. Alle verwendeten Antidepressiva nutzen die gleichen Angriffspunkte am Kanalprotein, da es bei einer Koapplikation mit einem weiteren Antidepressivum oder Benzodiazepin zu keiner Inhibitionsverst{\"a}rkung kommt. Die Interaktion zwischen Antidepressivum und Kanalprotein verl{\"a}uft mit großer Wahrscheinlichkeit direkt und ohne „second-messenger-Wege". Hierbei konnten die porenformende Region und der C-Terminus des Kanals als Interaktionspartner ausgeschlossen werden. Der Mechanismus der alternativen Translations-Initiaton generiert zwei unterschiedliche Proteinprodukte aus einem TREK-1 Transkript, eine lange Version des Proteins mit 426 Aminos{\"a}uren und zus{\"a}tzlich eine kurze Version mit 374 Aminos{\"a}uren, welcher die ersten 52 N-terminalen Aminos{\"a}uren fehlen. Die Fluoxetin-Sensitivit{\"a}t von TREK-1 [N52] verringert sich um 70\%. Dies verdeutlicht, dass die ersten 52 Aminos{\"a}uren essentiell zur TREK-1 Interaktion mit Antidepressiva beitragen.},
  subject      = {Kaliumkanal},
  language  = {de}
}