@phdthesis{Kraft2008,
  author    = {Kraft, Peter},
  title     = {Einfluß des Tumormikromilieus auf die Akkumulation des Hypoxia-inducible Factor-1 alpha (HIF-1 alpha) in humanen Tumorzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27135},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Transduktionsfaktoruntereinheit HIF-1alpha ist der zentrale Sauerstoffsensor f{\"u}r S{\"a}ugerzellen aller Art. Er ist in der Lage durch Steuerung der Transkription entsprechender Gene auf die Zellproliferation, verschiedene Transportvorg{\"a}nge, die Angiogenese, die Glykolyse und andere Vorg{\"a}nge Einfluß zu nehmen. Zahlreiche Studien belegen den Zusammenhang zwischen HIF-1alpha-{\"U}berexpression in soliden Tumoren und Verk{\"u}rzung der {\"U}berlebens- bzw. der rezidivfreien Zeit. Schon lange ist die Assoziation von Tumorhypoxie mit der Verschlechterung der Prognose der Erkrankung bekannt. Die Trennung der hypoxischen Srahlenresistenz von der pro-proliferativen und pro-metastatischen Potenz von HIF-1alpha als Ursache der Prognoseverschlechterung von tumorkranken Patienten ist derzeit nicht m{\"o}glich. Die vorliegende Arbeit zeigt anhand zweier etablierter humaner Tumorzellinien, daß Faktoren des Tumormikromilieus in der Lage sein k{\"o}nnen, die HIF-1alpha-Expression zu modulieren. Hypoxie war stets eine Grundvoraussetzung f{\"u}r die Messung erh{\"o}hter HIF-1alpha-Spiegel. Jedoch waren ann{\"a}hernd normale Glukosespiegel des Tumormikromilieus f{\"u}r eine nennenswerte HIF-1alpha-{\"U}berexpression erforderlich. Dies k{\"o}nnte erkl{\"a}ren, warum immunhistochemische Schnitte von HIF-1alpha und von exogenen Hypoxiemarkern bez{\"u}glich der angef{\"a}rbten Areale differieren. Sowohl die mangelnde Spezifit{\"a}t der HIF-1alpha-Expression f{\"u}r Hypoxie, als auch die f{\"u}r klinische Routinearbeiten ung{\"u}nstige Kinetik des endogenen Hypoxiemarkers HIF-1alpha, lassen an seiner praktischen Einf{\"u}hrung in der Klinik zweifeln. Da noch kein endogener Hypoxiemarker gefunden werden konnte, der spezifisch bei Hypoxie akkumulieren w{\"u}rde, und dar{\"u}ber hinaus alle bekannten endogenen Hypoxiemarker bei Sauerstoffmangel unterschiedlich reagieren, scheint es derzeit am sinnvollsten zu sein, neben der Kombination von verschiedenen Markern außerdem andere Faktoren, wie die Vaskularisierungsdichte zu bestimmen. Die Tatsache, daß nicht alle hypoxischen Zellen HIF-1alpha exprimieren, und die, daß aufgrund der nicht-hypoxischen Aktivierung von HIF-1alpha unter Umst{\"a}nden auch nicht hypoxische Zellen gesteigerte HIF-1alpha-Spiegel aufweisen, k{\"o}nnte ein therapeutisches Eingreifen auf Ebene von HIF-1alpha - als vermeintlich tumorspezifische Therapieform - in Frage stellen. Die Ergebnisse zahlreicher Studien zeigen deutlich, daß HIF-1alpha weder hypoxiespezifisch noch tumorspezifisch in der Zelle akkumuliert. Die Zukunft wird zeigen, ob es eine neue Substanzklasse der „HIF-1-Inhibitoren" geben wird. Derzeit laufen mehrere klinische Studien zur Evaluierung denkbarer Substanzen.},
  subject      = {Hypoxie},
  language  = {de}
}