@phdthesis{Kirchmaier2010, author = {Kirchmaier, Bettina Carmen}, title = {Characterization of the Popeye domain containing gene family in zebrafish}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49413}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {The Popeye domain containing (Popdc) gene family of membrane proteins is predominantly expressed in striated and smooth muscle tissues and has been shown to act as novel cAMP-binding proteins. In mice, loss of Popdc1 and Popdc2, respectively, affects sinus node function in the postnatal heart in an age and stress-dependent manner. In this thesis, I examined gene expression pattern and function of the Popdc gene family during zebrafish development with an emphasis on popdc2. Expression of the zebrafish popdc2 was exclusively present in cardiac and skeletal muscle during cardiac development, whereas popdc3 was expressed in striated muscle tissue and in distinct regions of the brain. In order to study the function of these genes, an antisense morpholino-based knockdown approach was used. Knockdown of popdc2 resulted in aberrant development of facial and tail musculature. In the heart, popdc2 morphants displayed irregular ventricular contractions with 2:1 and 3:1 ventricular pauses. Recordings of calcium transients using a transgenic indicator line Tg(cmlc2:gCaMP)s878 and selective plane illumination microscopy (SPIM) revealed the presence of an atrioventricular (AV) block in popdc2 morphants as well as a complete heart block. Interestingly, preliminary data revealed that popdc3 morphants developed a similar phenotype. In order to find a morphological correlate for the observed AV conduction defect, I studied the structure of the AV canal in popdc2 morphants using confocal analysis of hearts of the transgenic line Tg(cmlc2:eGFP-ras)s883, which outlines individual cardiac myocytes with the help of membrane-localized GFP. However, no evidence for morphological alterations was obtained. To ensure that the observed arrhythmia phenotype in the popdc2 morphant was based on a myocardial defect and not caused by defective valve development, live imaging was performed revealing properly formed valves. Thus, in agreement with the data obtained in knockout mice, popdc2 and popdc3 genes in zebrafish are involved in the regulation of cardiac electrical activity. However, both genes are not required for cardiac pacemaking, but they play essential roles in AV conduction. In order to elucidate the biological importance of cAMP-binding, wild type Popdc1 as well as mutants with a significant reduction in binding affinity for cAMP in vitro were overexpressed in zebrafish embryos. Expression of wild type Popdc1 led to a cardiac insufficiency phenotype characterized by pericardial edema and venous blood retention. Strikingly, the ability of the Popdc1 mutants to induce a cardiac phenotype correlated with the binding affinity for cAMP. These data suggest that cAMP-binding represents an important biological property of the Popdc protein family.}, subject = {Zebrab{\"a}rbling}, language = {en} } @misc{OPUS4-4487, title = {Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg. Ausgabe 2/2002. Schwerpunktthema: Das Herz-Kreislaufzentrum der Uni W{\"u}rzburg}, volume = {2/2002}, organization = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-45069}, year = {2002}, abstract = {Inhalts{\"u}bersicht zum Schwerpunktthema: - Herzkranke brauchen viele Spezialisten zur Betreuung - Angeborene Herzfehler werden mit Schirmchen kuriert - Die Durchblutung kleinster Adern messbar gemacht - Georg Ertl: "Herzkatheter, besser als sein Ruf?" u.a.}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @phdthesis{Fischer2010, author = {Fischer, Thomas Horst}, title = {Die transkriptionelle Regulation der microRNA-21 im Herzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50702}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {MicroRNAs sind kleine, nicht kodierende RNA-Molek{\"u}le, die posttranskriptionell die Genexpression regulieren. Sie binden hierf{\"u}r spezifisch an 3'-UTRs von messenger-RNAs und f{\"u}hren entweder direkt zu deren Abbau oder inhibieren deren Translation. {\"U}ber die Mechanismen, die die Expression von microRNAs regulieren, ist jedoch noch wenig bekannt. Die Tatsache, dass sie als lange Vorl{\"a}ufermolek{\"u}le (pri-microRNAs) durch die RNA-Polymerase-II transkribiert werden, legt die Existenz eines Promotorbereiches nahe, der dem proteinkodierender Gene {\"a}hnelt. Mit Hilfe von microRNA-Arrays konnten wir im linksventrikul{\"a}ren Myokard mehrere bei Herzinsuffizienz deutlich ver{\"a}ndert exprimierte microRNAs identifizieren. Die microRNA-21 ist dabei bereits im Fr{\"u}hstadium der Herzinsuffizienz verst{\"a}rkt exprimiert (Northern Blot). Auch in prim{\"a}ren, kardialen Zellen (Fibroblasten, Kardiomyozyten) wird die microRNA-21 nach Induktion einer Hypertrophie verst{\"a}rkt exprimiert. Weiterf{\"u}hrendes Ziel dieser Arbeit war es nun, diejenigen Mechanismen aufzukl{\"a}ren, die der starken Induktion der microRNA-21 im erkrankten Myokard zu Grunde liegen. Durch bioinformatische Analyse des zugeh{\"o}rigen Promotorbereiches (Trans-Spezies-Konservierung) und Klonierung danach ausgerichteter Fragmente in Luciferase-basierte Reporter-Plasmide konnte ein 118 Basen langer Bereich identifiziert werden, der maßgeblich die Expression der microRNA-21 im Herzen bedingt. Durch Deaktivierung einzelner cis-Elemente konnte die kardiale Expression auf zwei essentielle Transkriptionsfaktorbindungsstellen zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Es handelt sich dabei um Erkennungssequenzen f{\"u}r die im Herz bedeutsamen Transkriptionsfaktoren CREB und SRF. Sie liegen in enger r{\"a}umlicher Nachbarschaft ungef{\"a}hr 1150 bp vor der Transkriptionsstartstelle. Die Suppression der Expression dieser beiden Transkriptionsfaktoren mittels geeigneter siRNAs f{\"u}hrte jeweils zu einer signifikanten Aktivit{\"a}tsminderung des microRNA-21-Promotors und konnte somit die vorangehenden Ergebnisse validieren. Durch Generierung einer transgenen Tierlinie, die lacZ unter der Kontrolle des microRNA-21-Promotors exprimiert, werden in naher Zukunft n{\"a}here Aufschl{\"u}sse {\"u}ber die gewebsspezifische Verteilung der microRNA-21-Expresssion in vivo m{\"o}glich sein. Zusammenfassend beschreiben wir hier erstmals den Mechanismus der transkriptionellen Regulation der microRNA-21 im Herzen. Dieser Mechanismus bedingt wahrscheinlich die starke Induktion dieser microRNA bei kardialer Hypertrophie und Herzinsuffizienz.}, subject = {Small RNA}, language = {de} } @phdthesis{Stamm2010, author = {Stamm, Heimo Helmut}, title = {Parallele Echtzeitbildgebung zur Quantifizierung der linksventrikul{\"a}ren Herzfunktion bei freier Atmung mittels MRT}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47900}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {MRT-Untersuchungen des Herzens haben in den letzten Jahren an H{\"a}ufigkeit und Bedeutung zugenommen. Die Nachfrage nach schnelleren und f{\"u}r den Patienten komfortableren Sequenzen steigt. Diese Arbeit untersucht, ob es mit Hilfe von parallelen Echtzeitsequenzen ohne EKG-Triggerung m{\"o}glich ist, die Untersuchungszeit deutlich zu verk{\"u}rzen und dabei gut reproduzierbare Messwerte zu erhalten. Hierzu wurden 9 Probanden und 21 Patienten mit A) paralleler Echtzeitbildgebung bei freier Atmung und B)einer Standard CINE Sequenz mit Atemstopp untersucht. Zur statistischen Analyse beider Methoden dienten Bland-Altman-Plots. Um Aussagen {\"u}ber die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse treffen zu k{\"o}nnen wurde außerdem die Variabilit{\"a}t der Messungen bestimmt. Die Messzeit der neuen Echtzeitsequenz war um mehr als das zehnfache k{\"u}rzer als die einer herk{\"o}mmlichen CINE Sequenz. Die Ergebnisse waren mit der Standard CINE Sequenz vergleichbar und zeigten nur einen geringe Variabilit{\"a}t. Lediglich die linksventrikul{\"a}re Masse wurde im Gesamtkollektiv leicht {\"u}bersch{\"a}tzt. Insgesamt scheint die Echtzeitbildgebung aufgrund der zuverl{\"a}ssigen Ergebnisse f{\"u}r den Klinikalltag geeignet. Insbesondere Patienten mit Atemnot, Herzrhythmusst{\"o}rungen oder aber Kinder k{\"o}nnten profitieren.}, subject = {MRT}, language = {de} } @phdthesis{Meyer2008, author = {Meyer, Klaus}, title = {Erh{\"o}hte Anf{\"a}lligkeit von Creatinkinase-defizienten Mausherzen gegen{\"u}ber Isch{\"a}mie und Reperfusionschaden bei ver{\"a}nderter Calcium-Hom{\"o}ostase}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35015}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Durch die Konzeption des Versuchsaufbaus und der Wahl der Komponenten konnte die aktuelle Arbeit an intakten isolierten M{\"a}useherzen zeigen, dass unter weitgehend physiologischen in-vitro-Bedingungen die M{\"o}glichkeit besteht, mit Hilfe des Biolumineszenzproteins Aequorin Messungen der intrazytoplasmatischen Ca2+- Konzentration w{\"a}hrend eines einzelnen Herzschlages mit einer Frequenz von 420 Schl{\"a}gen pro Minute zu gewinnen und diese gleichzeitig in die linksventrikul{\"a}re Funktion integrieren zu k{\"o}nnen. Das wesentliche Ergebnis dieser Arbeit ist dabei, dass w{\"a}hrend moderater Arbeitsbelastung der Verlust eines effizienten CK-Systems transgener CK-defizienter- Herzen (CKM/Mito-/) hinsichtlich des intramyokardialem Calciumstoffwechsels und der linksventrikul{\"a}ren Funktion durch Adaptionsmechanismen offensichtlich gut kompensiert wird. Allerdings wird in Situationen des Ungleichgewichtes zwischen Energieversorgung und Energieverbrauch, ausgel{\"o}st durch Isch{\"a}mie und anschließende Reperfusion, eine signifikante Verschlechterung der linksventrikul{\"a}ren Funktion und gleichzeitig der Ca2+-Hom{\"o}ostase sichtbar, was einen weiteren Beweis f{\"u}r die enge Beziehung zwischen myokardialer Energetik und des Ca2+-Haushaltes insbesondere in CK-defizienten Herzen unter metabolischem Stress darstellt. Schließlich zeigt die simultane Aufzeichnung des Ca2+-Signals und die Druckentwicklung des linken Ventrikels, dass es schon vor der Entwicklung der isch{\"a}mischen Kontraktur zur intrazytoplasmatischen Ver{\"a}nderung der Ca2+-Hom{\"o}ostase kommt, die durch eine unzureichende Bereitstellung durch ATP ausgel{\"o}st wird und maßgeblich durch das Fehlen eines effizienten Energietransportsystem in Form der Kreatinkinase bedingt sein k{\"o}nnte.}, subject = {Kreatin Kinase}, language = {de} } @phdthesis{ReissZimmermann2008, author = {Reiß-Zimmermann, Martin}, title = {Entwicklung und Erprobung eines standardisierten Auswerteverfahrens f{\"u}r die Bestimmung der Myokardperfusion mit der MRT}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-34560}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Mit dem hier vorgestellten Untersuchungs- und Auswertealgorithmus konnte die Myokardperfusion weitgehend automatisiert semiquantitativ und quantitativ bestimmt werden. Daf{\"u}r wurden zun{\"a}chst die Bilddaten segmentiert und in Signalintensit{\"a}ts-Zeit-Kurven transferiert. Durch eine Basislinien- und Kontaminationskorrektur wurden Artefakte minimiert. Mit Anwendung des Parallel-Bildgebungs-Verfahrens Auto-SENSE konnte zus{\"a}tzlich eine Erh{\"o}hung der Schichtanzahl erreicht werden. Durch die angewendete Basislinienkorrektur konnten Inhomogenit{\"a}ten verringert werden, welche durch Verwendung einer Oberfl{\"a}chenspule methodenbedingt auftreten. Partialvolumeneffekte, die durch die Morphologie des Herzens insbesondere basis- und spitzennah auftraten, f{\"u}hrten durch eine Mischung aus KM-Anflutung im Myokard und Kontamination aus dem Ventrikellumen zu einer Beeinflussung der Perfusionsergebnisse. Durch die Verwendung der vorgestellten Kontaminationskorrektur konnten diese Artefakte erheblich minimiert werden. Die so errechneten Perfusionswerte korrelierten gut mit den in der Literatur angegebenen Daten, welche sowohl in tierexperimentellen als auch Probanden- und auch Patientenstudien mit unterschiedlichen Modalit{\"a}ten ermittelt wurden. Eine regionale Heterogenit{\"a}t konnte nicht signifikant nachgewiesen werden. Molekular-physiologische Untersuchungen legen zwar nahe, dass es diese Heterogenit{\"a}t gibt, die regionale Verteilung der Perfusion wird jedoch kontrovers und noch keinesfalls abschließend in der Literatur diskutiert. Durch Anwendung von Auto-SENSE konnte mit einer Erh{\"o}hung der Schichtanzahl bei gleichbleibender Schichtdicke das gesamte linksventrikul{\"a}re Myokard untersucht werden. Trotz verringertem SNR waren die Ergebnisse vergleichbar mit der konventionellen Turbo-FLASH-Technik. Ob das Potential der Parallelbildgebung f{\"u}r eine Abdeckung des gesamten Herzens oder f{\"u}r eine h{\"o}here Aufl{\"o}sung von 3-4 Schichten pro Untersuchungen genutzt werden soll, ist in der aktuellen Literatur noch Gegenstand der Diskussion. Die hochaufgel{\"o}sten Untersuchungen scheinen jedoch derzeit vorteilhafter aufgrund geringerer Partialvolumeneffekte sowie der besseren Beurteilbarkeit einer subendokardialen Zone und eines transmuralen Perfusionsgradienten. Die MR-Perfusionsbildgebung ist ein aktives und rasch wachsendes Gebiet innerhalb der kardialen Bildgebung mit großem Entwicklungspotential. Durch Einbindung in ein umfassendes Herz-MR-Untersuchungsprotokoll (z.B. Morphologie, Kinetik, evtl. MR-Koronarangiographie) ist in einem Untersuchungsgang eine umfassende Diagnostik bei Patienten mit Verdacht auf KHK m{\"o}glich.}, subject = {NMR-Tomographie}, language = {de} } @phdthesis{Machann2008, author = {Machann, Wolfram}, title = {MRT nach Myokardinfarkt - Wandfunktionsanalyse und metabolische Bildgebung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28457}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Die kardiale MRT konnte in dieser Arbeit f{\"u}r die Infarktdiagnostik und Therapiekontrolle erfolgreich eingesetzt werden. Auf Grund einer Vielzahl von Sequenztechniken, dem Vorteil der Nichtinvasivit{\"a}t und dem Fehlen von ionisierenden Strahlen hat sich die MRT zu einem wichtigen Diagnostikwerkzeug zur Bestimmung von Prognoseparametern bei kardialen Erkrankungen entwickelt.}, subject = {NMR-Tomographie}, language = {de} } @phdthesis{AriasLoza2008, author = {Arias-Loza, Anahi-Paula}, title = {Hormone Replacement Therapy and cardiovascular disease: Differential effects of the regimes Medroxyprogesterone Acetate plus 17ß- estradiol and unopposed 17ß- estradiol}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27660}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {A rising percentage of women with risk factors for cardiovascular disease (CVD) reach menopause and experience postmenopausal symptoms. In consequence they require assessment concerning the appropriate combination and safety of a hormone replacement therapy. Clinical trials using the combination of equine estrogens and medroxyprogesterone acetate (MPA) reported an increased risk of thromboembolic events and no cardiovascular protective effects in women receiving this type of hormone replacement therapy. However unopposed estradiol and different regimes estrogens/progestins in vitro and in animal studies have proved to be beneficial for the cardiovascular system. Thus it is possible that the negative outcomes of the clinical trials are an exclusive feature of the regime equine estrogens plus MPA. The present study was initiated to evaluate the cardiovascular effects and possible mechanism of damage of the regime MPA plus 17ß-estradiol in comparison to unopposed 17ß-estradiol during cardiac disease. The role of 17ß-estradiol and MPA during left ventricular dysfunction and chronic heart failure was studied in female Wistar rats that received myocardial infarction. After 8 weeks of treatment the combination of MPA plus estradiol aggravated left ventricular remodelling and dysfunction as judged by increased heart weight, elevated left ventricular end diastolic pressure and decreased left ventricular fractional shortening, effects that were accompanied by increase left ventricular oxidative stress and expression of rac 1 and p67phox regulatory subunits of the NADPH oxidase. In contrast ovariectomy as well as 17ß- estradiol supplementation conferred neutral effects on cardiac function and remodelling post myocardial infarction. Suggesting that the aggravating symptoms of the regime MPA plus 17ß -estradiol are inherent to this pharmacological regime and are not a class effect of the progesterone receptor ligands and are neither due to inhibition of estradiol beneficial effects. Considering that aldosterone plays an important role in the development and aggravation of cardiovascular disease the cardiovascular effects of MPA plus 17ß -estradiol was studied in a model of mineralocorticoid receptor activation and compared to the effects of regimes based in drospirenone, a new progestin with antimineralocorticoid properties. The complex pattern of cardiovascular injury in ovariectomized Wistar rats induced by 8 weeks of continuous chronic aldosterone infusion and high-salt diet was significantly attenuated in sham-ovariectomized rats and by coadministration of 17 ß-estradiol in ovariectomized animals. The beneficial role of 17 ß-estradiol on blood pressure, cardiac hypertrophy, vascular osteopontin expression and perivascular fibrosis was completely abrogated by coadministration of MPA. In contrast, drospirenone was either neutral or additive to 17 ß-estradiol in protecting against aldosterone salt-induced cardiovascular injury and inflammation. Taking into account that the kidney plays a major role for the development and aggravation of hypertension a further characterization of fluid balance, renal morphology and renal gene expression in the aldosterone salt treated rats was conducted. Aldo-salt treatment resulted in remnant kidney hypertrophy without structural damage, effects that were not modified by 17 ß-estradiol. However combination of MPA with 17 ß-estradiol enhanced kidney hypertrophy, fluid turnover, renal sodium retention and potassium excretion and was associated with increased renal ENaC expression, extensive renal lesions, tubular damage and enhanced p67phox expression and protein tyrosin nitrosylation. Different to the protective effects of drospirenone that included a complete blockade of kidney hypertrophy and sodium retention and enhanced renal expression of angiotensin II type-2 receptors. Therefore the loss of 17 ß-estradiol cardiovascular beneficial effects and the renal harmful effects in the aldosterone salt treated rats receiving MPA can not be extrapolated to other progestins. Indeed drospirenone conferred protective effects due to its antimineralocorticoid properties. In conclusion, the choice of specific synthetic progestins has profound implications on the development of cardiovascular and renal injury; MPA aggravated cardiac disease, which contributes to explain the adverse outcomes of clinical trials on the prevention of cardiovascular disease by combined estrogen and MPA treatment.}, subject = {Estradiol}, language = {en} } @phdthesis{Froese2008, author = {Froese, Alexander}, title = {The Popeye domain containing gene 2 (Popdc2): Generation and functional characterization of a null mutant in mice and promoter analysis}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26473}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {In the present study a knockout mouse model of the Popeye domain containing gene 2 (Popdc2) was generated and functionally characterized. The Popdc2 null mutants were viable with an apparent normal life span. ß-galactosidase staining to visualize the expression of the Popdc2-LacZ transgene revealed the presence of the Popdc2 in heart, bladder, smooth and skeletal muscles. In the heart LacZ was found to be present in cardiac myocytes with elevated levels in the myocytes of the cardiac conduction system. Holter ECGs records of the heart function of the 8 months (but not in 3 and 6 months) old mutant and WT littermates revealed a pronounced sinus bradycardia in the mutant mice in response to three different stress regimens: isoproterenol infusion, mental stress and a physical exercise. Histological examination of the Popdc2 null mutants SAN revealed structural alterations as was detected by HCN4 staining. Moreover, volume measurements using 3-D reconstructions of serial sections stained with HCN4 antibody revealed a volume reduction of about 30\% in the mutant SAN. Taken together data presented in this study suggest that the Popdc2 KO mouse line may serve as an animal model of human sick sinus syndrome. In the second part of this thesis the Popdc2 gene promoter was analyzed. Three transcription factors binding sites were predicted in the promoter region and characterized.}, subject = {Herz}, language = {en} } @phdthesis{KharrazianCharandabi2006, author = {Kharrazian Charandabi, Reza}, title = {Methoden der 23Na-NMR-Bildgebung zur Diagnose am isch{\"a}mischen und infarzierten Herzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21518}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Die Arbeit befaßt sich mit Methoden der 23Na-NMR-Bildgebung zur Diagnose am isch{\"a}mischen und infarzierten Herzmuskel. Der erste Teil beschreibt eine Methode zur lokalisierten Messung des intra- und extrazellul{\"a}ren Natriumgehaltes und T1. Die Methode kam in einer Studie zum Einsatz, in der intra- und extrazellul{\"a}rer Natriumgehalt sowie die T1-Werte an den Tagen 1, 3 und 21 nach Infarkt gemessen wurden.Im zweiten Teil der Arbeit wird die Dynamik des 23Na bei freier Pr{\"a}zession im station{\"a}ren Zustand (SSFP) sowohl in numerischen Simulationen als auch experimentell untersucht.}, subject = {Herzinfarkt}, language = {de} }