@phdthesis{Rieger2011,
  author    = {Rieger, Reinhard},
  title     = {Einflussfaktoren auf die Thrombozytenregeneration nach Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation - Untersuchung anhand multipler Regressionsanalysen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76288},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Das Verfahren der Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation ist eine etablierte, gut untersuchte Therapieoption in der Behandlung h{\"a}matoonkologischer Erkrankungen. Die sich dabei entwickelnde Thrombozytopenie stellt einen der therapielimitierenden Faktoren dar, wobei sich hier große interindividuelle Unterschiede zeigen. Das Ziel dieser Arbeit war es, m{\"o}gliche Einflussfaktoren auf die Regeneration der Thrombozytenzahlen nach Hochdosistherapie und autologer Transplantation zu untersuchen. Hierzu erfolgte eine retrospektive Untersuchung von 110 Patientendaten, die von 1994 bis 2003 an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universit{\"a}tsklinikums behandelt wurden. Die Thrombozytenzahlen wurden vier Wochen, drei Monate und sechs Monate nach Transplantation dokumentiert, außerdem wurde die Dauer in Tagen bis zu dem Erreichen der beiden Thrombozytenschwellenwerte 10.000/µl und 20.000/µl untersucht. An potentiellen Einflussfaktoren gingen das Alter zum Zeitpunkt der Transplantation, der body mass index zum Zeitpunkt der Transplantation, das Geschlecht, das Vorhandensein einer vorausgegangenen Ganzk{\"o}rperbestrahlung, das Vorhandensein einer Antibiotikagabe aufgrund einer transplantationsassoziierten Infektion, die Aplasiedauer, die Anzahl der transfundierten CD34+-Zellen, die Anzahl der transfundierten colony forming units (CFUs), die Anzahl der transfundierten blood forming units (BFUs), das Vorliegen eines Rezidivs und der Thrombozytenausgangswert vor Hochdosistherapie in die Analyse ein. An statistischen Testverfahren wurde der Mann-Whitney-U-Test, der Kruskal-Wallis-Test und der Korrelationskoeffizient nach Spearman verwendet, bei nachgewiesenem potentiellen Zusammenhang erfolgte eine Quantifizierung mittels multipler Regressionsanalysen. Anhand der beiden nichtparametrischen Testverfahren und der Bestimmung des Korrelationskoeffizienten nach Spearman konnte gezeigt werden, dass f{\"u}r die Parameter „Ausgangswert der Thrombozyten vor Hochdosistherapie", „Dauer der Aplasie" und „Vorliegen einer Ganzk{\"o}rperbestrahlung" ein systematischer Zusammenhang zu den Thrombozytenwerten nach vier Wochen, drei Monaten bzw. sechs Monaten vorliegt. An den beiden Schwellenwerten „Dauer bis Thrombozytenzahl 10.000/µl" und „Dauer bis Thrombozytenzahl 20.000/µl" galt das f{\"u}r die Variablen „Dauer der Aplasie", „Vorhandensein einer Antibiotikatherapie" und „Geschlecht". F{\"u}r die restlichen Parameter konnte keine signifikante Korrelation zu den Thrombozytenzahlen gezeigt werden, was insbesondere f{\"u}r Anzahl der transfundierten CD34+-Zellen, CFUs bzw. BFUs {\"u}berraschte und anhand klinischer Vor{\"u}berlegungen nicht zu erwarten war. Mit Hilfe der oben genannten Parameter, f{\"u}r die ein nichtzuf{\"a}lliger Zusammenhang zu den Thrombozytenzahlen gezeigt werden konnte, erfolgten zu den drei Messpunkten und den zwei Schwellenwerten separate multiple Regressionsanalysen. Im Ergebnis konnten f{\"u}nf Gleichungen formuliert werden, die, nach Einsetzen der Pr{\"a}diktoren „Dauer der Aplasie", „Thrombozytenausgangswert vor Transplantation" und „Geschlecht" eine Prognose der Thrombozytenzahlen zu den entsprechenden Zeitpunkten und Zielwerten erm{\"o}glichen. Ein m{\"o}glicher klinischer Einsatz dieser Ergebnisse w{\"a}re die Identifikation von Risiko- und Hochrisikogruppen im Vorfeld einer Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation anhand prognostizierter Thrombozytenwerte. Dies w{\"u}rde ein angepasstes therapeutisches und diagnostisches Vorgehen erm{\"o}glichen, wodurch die Sicherheit des Verfahrens und der Krankheitsverlauf verbessert werden k{\"o}nnten.},
  subject      = {Regeneration},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jank2011,
  author    = {Jank, Christoph},
  title     = {Die Bedeutung von Osteoklasten f{\"u}r das Wachstum des Multiplen Myeloms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74692},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Das Multiple Myelom ist eine Neoplasie die (fast) ausschließlich im Knochenmark lokalisiert ist. Verschiedene l{\"o}sliche Faktoren und Zellinteraktionen sind f{\"u}r das Wachstum der Myelomzellen notwendig. Gute Untersuchungen zum Support der Myelomzellen gibt es f{\"u}r die Knochenmarkstromazellen. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass auch Osteoklasten zum Zellwachstum der Myelomzellen beitragen. Es gibt Hinweise darauf dass dies z.T. durch Zell-zell-Interaktionen vermittelt wird. In der Analyse der Signalwege (MAPK-ERK-, STAT-3-, NF-Kappa-B- und AKT-Signalweg)zeigt sich ein unterschiedliches Aktivierungsmuster bei Support durch Osteoklasten oder Knochenmarkstromazellen. Weitere Signalwege sind wahrscheinlich an der Unterst{\"u}tzung des Wachstums der Myelomzellen beteiligt. Diese bed{\"u}rfen einer weiteren Analyse.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Riehle2011,
  author    = {Riehle, Verena},
  title     = {Regulation von Hepatoma-derived Growth Factor durch Zytokine},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72607},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Das Ziel dieser Arbeit war die Darstellung der Einfl{\"u}sse verschiedener Interleukine auf die HDGF-Expression in verschiedenen Kolonzelllinien. HDGF stellt einen Wachstumsfaktor dar, der nicht nur physiologisch bei der Entwicklung einiger Gewebe wie der Niere, der Leber und des Darms von Be-deutung ist, sondern auch eine wichtige Rolle in der Karzinogenese verschie-dener Tumoren spielt. Hierzu z{\"a}hlen unter anderem das hepatozellul{\"a}re Karzi-nom, das NSCLC und das Melanom. Von besonderer Relevanz ist seine Rolle in der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms. Die verwendeten Interleukine (1beta, 4, 5, 8 und 13) zeigen sowohl inhibierende als auch f{\"o}rdernde Eigenschaften in Bezug auf die Karzinogenese von kolorektalen Tumoren. Dies steht im Einklang mit fr{\"u}heren Resultaten der Literatur. Die vier verschiedenen Zelllinien, eine Adenomzelllinie, zwei Adenokarzinomzelllinien sowie eine Zelllinie aus Lymphknotenmetastasenzellen wurden mit den verschiedenen Interleukinen inkubiert und mittels REAL TIME-RT-PCR analysiert. Die Ergebnisdarstellung in Blockdiagrammen zeigt semiquantitativ die relative HDGF-Expression. So lassen sich Aussagen {\"u}ber Anstieg oder Abfall der Expression durch den Einfluss der verschiedenen Interleukine machen. Die hier gezeigten Ergebnisse lassen, wie auch schon teilweise in der Literatur beschrieben, f{\"u}r alle Interleukine außer f{\"u}r IL 1beta, sowohl hemmende als auch tumorunterst{\"u}tzende Effekte beobachten. Interleukin 1beta zeigt in Kongruenz der vorbeschriebenen Studien, im Gegensatz zu den anderen Zytokinen, in allen Zelllinien tumorf{\"o}rdernde Eigenschaften. F{\"u}r IL 4 ist zun{\"a}chst in den Adenomzellen ein antitumor{\"o}ser Effekt zu erkennen, dieser kehrt sich in der Metastasenzelllinie in eine f{\"o}rderndene Wirkung um. In den Adenokarzinomzelllinien sind weder eindeutige suppressive noch unterst{\"u}tzende Wirkungen zu verzeichnen. {\"U}ber einen Zusammenhang zwischen dem Grad der malignen Transformation und unterschiedlichem Ansprechen auf IL 4 l{\"a}sst sich jedoch bisher nur spekulieren. F{\"u}r IL 5 ist ein {\"a}hnliches Verhalten zu beobachten. Eine anf{\"a}ngliche inhibitorische Wirkung auf die HDGF-Expression in den Adenomzellen sowie Adenokarzinomzellen kehrt sich in der Metastasenzelllinie in den gegenteiligen Effekt um. Auch hier l{\"a}sst sich eine Umkehr der ausgel{\"o}sten Effekte mit fortschreitender maligner Transformation vermuten. IL 8 zeigt kongruente Effekte zu IL 4 und IL 5, jedoch lassen sich f{\"u}r IL 8 in der Literatur bisher nur tumorunterst{\"u}tzende Wirkungen finden. Hier l{\"a}sst sich in den Adenomzellen eine suppressive Wirkung verzeichnen, wohingegen in den beiden Adenokarzinomzelllinien f{\"o}rdernde Effekte beobachtet werden. In der Metastasenzelllinie lassen sich jedoch weder positive noch negative Auswirkungen feststellen. Des Weiteren spiegeln auch die Ergebnisse des Einflusses von IL 13 die Vielgestaltigkeit der Wirkweisen dieses Interleukins dar, mit tumorhemmenden Effekten in den Adenom- sowie Metastasenzellen und f{\"o}rdernder Wirkung in den HT29-Zellen. {\"U}ber die genauen Mechanismen, inwiefern ein Interleukin die Expression von HDGF hochreguliert oder supprimiert, kann zum momentanen Zeitpunkt nur spekuliert werden. Es kann jedoch vermutet werden, dass ein gewisser Zu-sammenhang zwischen dem Grad der malignen Transformation und der Wirk-weise der Interleukine existiert. Entscheidend sind hier sicherlich klonal erwor-bene Alterationen einzelner Signalkaskaden. Festzuhalten ist zum einen, dass bis auf IL 1beta f{\"u}r alle Zytokine der Einfluss auf HDGF vom jeweiligen Zellsystem abh{\"a}ngt. Diese Ergebnisse machen eine Schl{\"u}sselrolle von HDGF eher unwahrscheinlich, vielmehr scheint seine Regulation hier in teilweise komplexe Regulationsmechanismen mit eingebunden zu sein. Dass diese Alterationen m{\"o}glicherweise auch im Rahmen der Karzinogenese bzw. der Akquise der Metastasierungsf{\"a}higkeit entstehen k{\"o}nnten, zeigen die teilweise bestehenden Unterschiede zwischen der verwendeten Adenomzelllinie und den Karzinomzelllinien respektive zwischen Karzinom- und Metastasenzelllinie. Die beschriebenen Ergebnisse geben einen Anhaltspunkt, in welche Richtung die einzelnen Interleukine wirken, zumindest in wie weit hier ein Einfluß auf die Transkription von HDGF als Surrogatmarker der Mitogenese erfolgt. Um die Komplexit{\"a}t und Vielfalt der Effekte von Interleukinen in Bezug zu Tumorstadium, Invasivit{\"a}t sowie Metastasierungsf{\"a}higkeit in Einklang zu bringen, bedarf es jedoch weiterf{\"u}hrender Studien. Es lies sich zeigen, dass die angewendeten Interleukine generell Einfluss auf die Expressionsh{\"o}he von HDGF in verschiedenen Kolonzelllinien haben und als exogene Faktoren in die Regulation eingreifen k{\"o}nnen. Dies k{\"o}nnte ein weiterer Ansatz zur Etablierung immunmodulatorischer Therapieoptionen in soliden Neoplasien in der Zukunft sein.},
  subject      = {Hepatoma-derived Growth Factor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bauer2011,
  author    = {Bauer, Ruth},
  title     = {Interaktionen von humanen Immuneffektorzellpopulationen mit dem humanpathogenen Pilz Aspergillus fumigatus, sowie der Einfluss von40-0-[2-Hydroxyethyl]rapamycin (RAD) auf deren Funktionen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65499},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Durch die Immunsuppression bei Patienten nach Stammzell- oder Organtransplantation erh{\"o}ht sich das Risiko f{\"u}r opportunistische Infektionen wie invasive Aspergillose (IA). IA wird haupts{\"a}chlich durch den Schimmelpilz Aspergillus fumigatus, der durch die Luft {\"u}bertragen wird, verursacht. Deshalb haben Erkennung und Therapie von IA in den letzten Jahren eine immer gr{\"o}ßere Bedeutung erlangt. F{\"u}r eine erfolgreiche Behandlung sind die Mechanismen des Immunsystems nach Kontaktaufnahme mit dem Pathogen von zentraler Bedeutung. Die Erstinfektion mit A. fumigatus findet in der Lunge statt. Als Bewohner der Alveolen wurden deshalb dendritische Zellen (DCs) auf ihre F{\"a}higkeiten hin untersucht, das Immunsystem anzuregen. DCs besitzen vor allem die wichtigen Aufgaben, das Immunsystem zu modulieren und T-Lymphozyten zur Proliferation anzuregen. Ein Großteil dieser Arbeit befasst sich mit der Analyse des Einflusses des Immunsuppressivums 40-0-[2-Hydroxyethyl]rapamycin (RAD) auf neutrophile Granulozyten und auf die in vitro Generierung von moDCs sowie deren F{\"a}higkeit mit dem Pathogen A. fumigatus zu interagieren. RAD bindet an das zytosolische FK506 bindende Protein (FKBP12), wodurch die Kinase mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibiert und somit die T-Zellantwort unterdr{\"u}ckt wird. Klinische Anwendung findet RAD bereits, um eine Immunsuppression bei Patienten nach Stammzell- oder Organtransplantation zu erhalten. Der oxidative Burst neutrophiler Granulozyten war nach RAD-Behandlung und Konfrontation mit A. fumigatus signifikant verringert. Die Generierung der moDCs aus Monozyten erfolgte {\"u}ber 7 Tage, wobei ab dem Tag der Isolation der Monozyten 10 nM RAD oder EtOH zur Kontrolle hinzugegeben wurde. RAD zeigte vielf{\"a}ltige Effekte auf die Immunfunktion dendritischer Zellen. Obwohl sich keine {\"A}nderung in der Differenzierung der moDCs fand, was durch die Oberfl{\"a}chenmarker CD1a+, CD14- und HLA-DR+ {\"u}berpr{\"u}ft wurde, zeigte sich eine signifikante Reduktion der Rezeptoren TLR4 und Dectin-1 sowie der kostimulatorischen Molek{\"u}le CD40, CD83 und CD86. Nach Konfrontation mit A. fumigatus verblieb CD40 unter RAD Behandlung signifikant reduziert, w{\"a}hrend CD83 genau dieses Schema als Trend aufwies. Ferner wies CD86 sowohl in der Kontrolle als auch mit RAD-Behandlung die gleiche Expression auf. Nach 6 h Konfrontation der moDCs mit A. fumigatus waren die Zytokine IL-12, TNF-α und CCL20 auf Genexpressionsebene unter RAD reduziert, was sich auf Proteinebene teilweise best{\"a}tigen ließ, da sich hier erst nach 12 h eine signifikante Reduktion von IL-12, TNF-α und CCL20 in RAD-behandelten Zellen im Vergleich zu Kontrollzellen zeigte. Des Weiteren war das anti-inflammatorische Zytokin IL-10 signifikant reduziert. Die Phagozytose sowohl von FITC-Dextran-Beads als auch von A. fumigatus Konidien und zugleich die Sch{\"a}digung von A. fumigatus Keimschl{\"a}uchen war in unreifen RAD-behandelten moDCs signifikant reduziert. Ob moDCs, die mit RAD behandelt wurden, schlechter in der Lage waren, CD8+-T-Lymphozyten zur Proliferation anzuregen, geht nicht mit Sicherheit aus dieser Studie hervor, da große spenderabh{\"a}ngige Unterschiede auftraten. Es wurde zudem ein Vergleich von in vitro aus Monozyten differenzierten DCs (moDCs) und myeloiden DCs (mDCs) angefertigt. Mittels eines home-made Microarrays, der vor allem Gene mit einschloss, die f{\"u}r Zytokine und Rezeptoren von Immunzellen kodieren, konnten in einem Modell der fr{\"u}hen IA in der Lunge differentiell regulierte Gene nach Konfrontation mit A. fumigatus identifiziert werden. Es wurden insgesamt 30 Gene mehr als 2-fach reguliert, wie zum Beispiel die Interleukine und Chemokine IL-1β, IL-8, CXCL2, CCL3, CCL4 und CCL20, der Immunrezeptor PTX3 und der Transkriptionsfaktor Nf-κB. Generell konnte beobachtet werden, dass moDCs mehr regulierte Gene aufwiesen als mDCs. Zuletzt wurde betrachtet, ob der Knock-down von CXCL10, dessen Fehlen ein erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r IA nach sich zieht, einen Einfluss auf moDCs hat, so dass sie schlechter auf A. fumigatus reagieren k{\"o}nnen. Diese Hypothese konnte in dieser Studie nicht best{\"a}tigt werden, da kein Unterschied in der Zytokinproduktion oder Expression kostimulatorischer Molek{\"u}le zwischen Kontroll-moDCs und moDCs, in denen das CXCL10-Gen ausgeschaltet wurde, festgestellt werden konnte. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass durch die Microarray-Analyse wichtige Gene in moDCs und mDCs identifizierbar waren, die nach Konfrontation mit A. fumigatus reguliert wurden. Zudem fanden sich lediglich minimale Unterschiede zwischen artifiziellen DCs und myeloiden DCs, die direkt aus dem K{\"o}rper isoliert wurden. Eine Behandlung mit RAD erh{\"o}ht das Risiko eines Patienten an invasiver Aspergillose zu erkranken unabh{\"a}ngig von der Eigenschaft des RAD, die Proliferation von T-Lymphozyten zu inhibieren.},
  subject      = {Aspergillus fumigatus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Winterberg2011,
  author    = {Winterberg, Torsten},
  title     = {Klinische Parameter und deren Einfluss auf den Verlauf der prim{\"a}ren Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71203},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurden die Daten von 90 konsekutiven Patienten mit Multiplem Myelom, welche im Zeitraum vom 11.04.2005 bis zum 08.11.2010 mit einer Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation in den Kliniken Essen S{\"u}d behandelt wurden, retrospektiv untersucht und statistisch ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass ein gutes Ansprechen nach den Induktionstherapien mit einem guten Ansprechen sechzig Tage nach der Transplantation korreliert. Einen Zusammenhang zwischen dem initialen Ausmaß der Endorgansch{\"a}den und dem Verlauf oder dem Ansprechen der Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation konnte nicht gefunden werden. Das kalendarische Alter spielt im Gegensatz zum Allgemeinzustand und den Vorerkrankungen bei der Einsch{\"a}tzung der zu erwartenden Toxizit{\"a}t eine untergeordnete Rolle. Die beiden Hauptfaktoren, die den Verlauf einer Hochdosischemotherapie mit anschließender peripherer Stammzelltransplantation beeinflussten, waren die Dauer der G-CSF Therapie und die Anzahl der {\"u}bertragenen Stammzellen. W{\"a}hrend die unterschiedlich lange G-CSF Gabe (ab Tag „+3" vs. Tag „+7") nur zu einer schnelleren Regeneration der Leukozyten f{\"u}hrt und keinen relevanten Effekt auf die untersuchten klinischen Parameter Fieber, Dauer der intraven{\"o}sen Antibiotikatage, Ausmaß der Mukositis und die Aufenthaltsdauer der Patienten hatte, f{\"u}hrte die Steigerung der Anzahl der {\"u}bertragenen Stammzellen zu einer signifikant schnelleren Regeneration von Thrombozyten und Leukozyten, einem R{\"u}ckgang der Transfusionsh{\"a}ufigkeit an Erythrozyten und einem geringeren Verbrauch an intraven{\"o}sen Antibiotika. Zusammenfassend ist die G-CSF Gabe ab Tag „+7" nach Hochdosistherapie ausreichend, eine l{\"a}ngere Gabe erbringt keinen relevanten klinischen Vorteil. Zudem sollte auf eine ausreichende Menge an {\"u}bertragenen Stammzellen geachtet werden. Zur Beurteilung der zu erwartenden Toxizit{\"a}t ist die Anwendung des HCT-CI-Score einfach und praktikabel.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eller2011,
  author    = {Eller, David Michael},
  title     = {Einfluss und Wirkung des HDAC-Inhibitors LBH589 auf Proliferation und Differenzierung der kolorektalen Karzinomzelllinien SW480 und SW620},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70659},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Zahlreiche Studien schreiben Histondeacetylase-Inhibitoren einen Anti-Tumor-Effekt auf verschiedene h{\"a}matologische und solide Tumoren durch Apoptoseinduktion, vermehrte Zelldifferenzierung und verminderte Zellproliferation zu. Als Mechanismus wird eine Einflussnahme auf die Genexpression durch Modulation von Histondeacetylasen und deren Auswirkung auf den Acetylierungsstatus von Histonen und Nicht-Histon-Proteinen angenommen. Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen des Histondeacetylase-Inhibitors LBH589 auf Proliferation und Differenzierung von Kolonkarzinomzellen und dessen Metastasenzellen in Zellkulturexperimenten zu untersuchen. Die Untersuchungen wurden an Zellen der Zellkulturlinien SW480 (kolorektales Karzinom) und SW620 (Metastase des kolorektalen Karzinoms) durchgef{\"u}hrt. F{\"u}r die Zellproliferation wurden die Zellen nach entsprechender Vorbehandlung in einer Neubauer-Zellz{\"a}hlkammer ausgez{\"a}hlt. Zur Feststellung des Verlaufs der Zelldifferenzierung diente die Bestimmung der Intestinalen Alkalischen Phosphatase als Marker. Unter LBH589-Inkubation kam es zu einer Hemmung der Zellproliferation sowohl bei SW480-Zellen als auch bei SW620-Zellen. Allerdings ergab sich kein signifikanter Unterschied bei der Auswertung der Kontrolll{\"o}sungen mit jeweils {\"a}quimolaren Mengen DMSO. Daher konnte dem HDAC-Inhibitor LBH589 im Rahmen dieser Arbeit kein sicherer Effekt auf die Inhibition der Zellproliferation zugeschrieben werden. LBH589 hatte keinen nachweisbaren relevanten Einfluss auf die Differenzierung von Zellen der beiden Zelllinien. Allenfalls konnte ein leicht hemmender Einfluss auf die Zelldifferenzierung gezeigt werden, der jedoch nicht signifikant ausfiel. Weitere Untersuchungen sind anzustreben, um den Verlauf der Zellproliferation und weiterer Differenzierungsmarker unter dem Einfluss von LBH589 sowie {\"a}quimolaren Mengen DMSO detaillierter zu charakterisieren. Zuk{\"u}nftige Arbeiten zu Histondeacetylase-Inhibitoren und deren Effekt auf Zellen des kolorektalen Karzinoms, sowie Histondeacetylase-Inhibitoren in der Kombinationstherapie von kolorektalen Tumoren sind sicher sinnvoll.},
  subject      = {Dickdarmkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Oberueck2011,
  author    = {Ober{\"u}ck, Stephan Matthias},
  title     = {Entwicklung und Evaluation eines fall- und webbasierten Trainingsprogrammes (d3web.Train) als begleitender Kurs zur Vorlesung der klinischen Immunologie / Rheumatologie an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg im Wintersemester 2004/2005},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70096},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines fallbasierten Online-Trainingssystems auf der Basis des d3web.Train zur Eingliederung in die Lehre im Fach Rheumatologie sowie dessen Evaluation. Der Trainer wurde als Pflichtkomponente sukzessive in die Lehre eingef{\"u}hrt und dessen Einsatz in drei Stufen evaluiert. Ziel der Integration war eine Verbesserung der studentischen Ausbildung. Das Programm d3web.Train ist ein Werkzeug zur Erstellung, Darstellung und Vermittlung von medizinischem Wissen. Um dem klinischen Alltag und einer m{\"o}glichst realit{\"a}tsnahen Lehre gerecht zu werden, wurden Trainingsf{\"a}lle nach dem Prinzip des Problem-orientierten-Lernens (POL) auf der Basis echter anonymisierter Patientengeschichten entwickelt und darin die wichtigsten Diagnosen des rheumatologischen Formenkreises abgebildet. Bei der (durch entsprechende Tools unterst{\"u}tzten) Erstellung der F{\"a}lle aus ausf{\"u}hrlichen Fallberichten auf der Basis von Arztbriefen und der Falldokumentation in den Krankenhausakten sollte sowohl der Aufwand f{\"u}r die Dozenten im Verh{\"a}ltnis zum Nutzen f{\"u}r die Studenten untersucht werden. Im Lernmodus pr{\"a}sentiert der Trainer den Fall nach der im Klinikalltag typischen diagnostischen Vorgehensweise anhand von Text- und Multimediamaterial, wozu die Studenten Fragen beantworten und Verdachtsdiagnosen eingeben m{\"u}ssen. Das Programm reagiert mit entsprechendem Feedback sowie der Pr{\"a}sentation von Hintergrundwissen und begleitet den Lernenden auf diese Weise durch den Fall bis am Ende eine definitive Diagnose gestellt werden muss. Zum Fallabschluss wird durch das System der komplette Fall erl{\"a}utert, alle Fragen richtig beantwortet und eine Zusammenfassung geliefert. Insgesamt sind die F{\"a}lle eher kurz gehalten, um die Studenten zu motivieren eine gr{\"o}ßere Anzahl an F{\"a}llen zu l{\"o}sen und deshalb durch mehr Wiederholungen eine Verfestigung des Wissens zu erreichen.   Die 62 an dem Kurs teilnehmenden Studenten erhielten zu Beginn des Kurses eine Einf{\"u}hrung in das System. Der Zugriff erfolgte von extern {\"u}ber eigene oder Universit{\"a}tscomputer. Die Trainingsf{\"a}lle wurden parallel zu den Themen der Vorlesung freigeschaltet. Am Ende des Kurses erfolgte eine Wissens{\"u}berpr{\"u}fung anhand einer Multiple-Choice-Abschlussklausur, welche an die Trainingskasuistiken angelehnt war. Zwingende Vorbedingung f{\"u}r die Zulassung zur Klausur waren 20 richtig gel{\"o}ste (Score im Fall ≥ 60\%) Kasuistiken. Diese Klausurvoraussetzung wurde von allen 60 Kursteilnehmern erreicht. Gesamthaft wurden knapp 3000 Fallbearbeitungen durch das System gez{\"a}hlt, durchschnittlich wurden pro Teilnehmer im Trainingsmodus 47 F{\"a}lle gel{\"o}st. Die gemittelte Note pro Fall lag bei rund 2,34. Die Klausur zum erfolgreichen Abschluss des Kurses enthielt 4 Kasuistiken und zus{\"a}tzlich 10 Multiple-Choice-Fragen zum Gegenstandskatalog der Vorlesung. Alle zugelassenen Studenten bestanden die Klausur. Die zu Beginn erhobenen Daten zeigen initial generell eine hohe Akzeptanz des Systems, der F{\"a}lle und der Lehrmethode sowie aus Gespr{\"a}chen mit den Teilnehmern heraus w{\"a}hrend der Einf{\"u}hrungsveranstaltung eine gewissen Neugierde gegen{\"u}ber des neuen Kursdesigns. Aber es gab auch ablehnende und zweifelnde Haltungen. Im Speziellen zeigten die vor dem Kurs erhobenen Umfragewerte eine große Erwartungshaltung von seitens der Studenten gegen{\"u}ber dem Lern- und Trainingssystem als Erg{\"a}nzung der Lehre. Am Ende des Kurses wurden die gleichen Fragen noch einmal gestellt: Es zeigte sich dabei, dass die initial schon recht hohen Erwartungen an das System erf{\"u}llt und sogar {\"u}bertroffen werden konnten. Insbesondere „Zweifler", die dem Programm zuerst ablehnend gegen{\"u}berstanden, konnten „{\"u}berzeugt" werden. Eine weiteres Kernelement des Kurses und der Evaluation war der Erwerb praktischen Wissens. Zu Semesterbeginn waren die meisten Studenten davon {\"u}berzeugt, dass die neue Lehrmethode das f{\"u}r den erfolgreichen Abschluss des Kurses geforderte praktische Wissen gut vermitteln k{\"o}nne. Bei der Schlussumfrage nahm die Zahl derjenigen Studenten, die in diesen Lern- und Trainingssystemen ein geeignetes Werkzeug f{\"u}r den Wissenserwerb sehen, zu. Auch hier zeigen die Daten, dass es zum Ende hin weniger ablehnende Haltungen gab. Zusammenfassend l{\"a}sst sich festhalten, dass nach Kursabschluss unter den Studenten eine hohe Akzeptanz des Systems, der F{\"a}lle und der Lehrmethode herrscht und diese im Kursverlauf noch gesteigert werden konnte. Die Ergebnisse der Abschlussklausur unterstreichen die N{\"u}tzlichkeit des Einsatzes und den Wissenserwerb durch die Teilnehmer. Es zeigte sich auch, dass die technische Ausstattung und Computerkompetenz der Studenten zum Zeitpunkt der Kursdurchf{\"u}hrung ein Niveau erreicht hat, auf dem fall- und webbasierte Trainingssysteme mit eher geringem Aufwand in die medizinischen Curricula integriert werden k{\"o}nnen. Von Dozentenseite her zeigten sich die gr{\"o}ßten Vorteile des Systems durch eine relativ einfach und schnell zu erstellende Fallbasis anhand bestehender echter Patienten-geschichten. Einmal erstellte Kasuistiken sind mit geringem Aufwand aktualisier- und ver{\"a}nderbar.},
  subject      = {Computerunterst{\"u}tztes Lernen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zopf2011,
  author    = {Zopf, Waltraud},
  title     = {Identifikation von uniparentaler Disomie bei mikrosatellitenstabilen und mikrosatelliteninstabilen kolorektalen Karzinomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69620},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Arbeit wurden Gewebe von jeweils 15 kolorektalen MSI- und CSIPrim{\"a}rtumoren, sowie 3 MSI- und 2 CSI-Tumorzelllinien mittels SNP-Arrayanalyse molekulargenetisch auf uniparentale Disomie (UPD) untersucht. Es konnte best{\"a}tigt werden, dass die uniparentale Disomie ein wichtiger Mechanismus zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen zu sein scheint. Die Ergebnisse zeigen, dass nicht nur in MSI-Tumoren, sondern auch in CSI-Tumoren UPD nachgewiesen werden konnte, wobei der UPD-Anteil an identifizierten LOH-Regionen in MSI-Tumoren mit 94\% gegen{\"u}ber 41\% in CSI-Tumoren deutlich h{\"o}her lag. Interessanterweise wurde auch in 68\% der korrespondierenden MSI- und in 27\% der entsprechenden CSINormalgewebe UDP festgestellt, was daraufhin deutet, dass hier m{\"o}glicherweise schon kanzerogene Vorstufen vorliegen. Die Verteilung der UPDs in den 15 Tumorproben der jeweiligen Tumortypen (MSI und CSI) war innerhalb der einzelnen Proben und innerhalb der einzelnen Chromosomen sehr heterogen, es wurden jedoch gemeinsam Regionen mit UPD gefunden. Bei 27\% der MSI-Tumoren wurde eine neue Kandidatenregion auf Chromosom 6 (6pter-p22) identifiziert, die auch einige potentielle Tumorkandidatengene, wie das Tumorsuppressorgen NOL7 oder den Transkriptionsfaktor AP2a enth{\"a}lt. In CSI-Tumoren waren die monoallelischen Regionen mit 59\% haupts{\"a}chlich durch Deletionen charakterisiert, w{\"a}hrend die MSITumore im Gegensatz nur 3\% Deletionen aufwiesen. In CSI-Tumoren fielen insbesondere vier Bereiche auf den Chromosomen 18, 17, 8 und 22 durch allelische Verluste auf und best{\"a}tigen damit eine Reihe von fr{\"u}heren Ergebnissen. In bestimmten Regionen (z.B. 22q12.1) wurden sowohl Deletionen als auch UPD festgestellt. Die Region 5q22.2 war fast auschließlich von uniparentaler Disomie betroffen. Ob die UPD vor allem in fr{\"u}hen Stadien der Kolonkarzinogenese eine Rolle spielt und in sp{\"a}teren Stadien eher in chromosomaler, bzw. Mikrosatelliteninstabilit{\"a}t vorkommt, werden weitere Studien zeigen m{\"u}ssen.},
  subject      = {Colonkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hassold2011,
  author    = {Hassold, Nicole},
  title     = {Dasatinib moduliert Effektorfunktionen Nat{\"u}rlicher Killerzellen {\"u}ber Einfl{\"u}sse auf die Signaltransduktion und CD16-Regulation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66927},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {NK-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Erkennung und Eliminierung von virusinfizierten Zellen aber vor allem auch von Tumorzellen. Neue Therapieformen wie die autologe NK-Zell-Therapie versuchen sich diese Eigenschaften der NK-Zellen zu Nutze zu machen. Allerdings zeigten diese Methoden bisher nur m{\"a}ßige Erfolge. Als weitere Strategie w{\"a}re die direkte Modulation der NK-Zellen denkbar. Dasatinib ist ein potenter Inhibitor einer Vielzahl von Kinasen, welche maßgeblich an der Vermittlung und Regulation von NK-Zell-Effektorfunktionen beteiligt sind. Bisher ist einerseits eine unmittelbare Inhibition der NK-Zell-Funktionen in Gegenwart von Dasatinib beschrieben, andererseits finden sich aber in klinischen Studien Hinweise auf eine Erh{\"o}hung der anti-leuk{\"a}mischen NK-Zell-Aktivit{\"a}t bei mit Dasatinib behandelten Patienten. Um ein besseres Verst{\"a}ndnis dieser differenten Effekte zu erlangen, wurden im Rahmen dieser Arbeit neben der Zytotoxizit{\"a}t, Degranulation und Zytokinproduktion auch die m{\"o}glichen Dasatinib-Einfl{\"u}sse auf NK-Zell-Rezeptoren sowie auf molekularer Ebene die Einfl{\"u}sse auf Signalmolek{\"u}le untersucht. W{\"a}hrend in Gegenwart von Dasatinib eine Inhibition der NK-Zell-Effektorfunktionen gezeigt werden konnte, wurde nach 24 h Vorbehandlung eine signifikante Steigerung der Zytotoxizit{\"a}t gegen{\"u}ber Daudi-Lymphomzellen als auch eine Zunahme der Zytokinproduktion und NK-Zell-Degranulation beobachtet. Diese aktivierenden Effekte waren unabh{\"a}ngig von der MHC-Klasse-I-Expression der Zielzellen nachweisbar. W{\"a}hrend die Expression der NK-Rezeptoren NKG2D und LFA-1 durch Dasatinib nicht beeinflusst wurde, wurde CD16 nach der Stimulation mit K562- oder Daudi-Zellen auf Dasatinib- vorbehandelten NK-Zellen schneller herunterreguliert. Auf Proteinebene wurde die Phosphorylierung von Tyrosinresten, insbesondere auch von Lck, welches in der fr{\"u}hen Signaltransduktion von NK-Zellen eine wichtige Rolle spielt, in Gegenwart von Dasatinib inhibiert, w{\"a}hrend sich nach 24 h Vorbehandlung und nach Stimulation mit Zielzellen kaum Unterschiede im Phosphorylierungsniveau von p38, Akt und Erk zwischen unbehandelten und Dasatinb-behandelten NK-Zellen finden ließen. Zum Teil f{\"u}hrte die Vorbehandlung sogar zu einer leichten Erh{\"o}hung der Phosphorylierung der Signalmolek{\"u}le Akt und Vav. Insgesamt scheint die Erh{\"o}hung der NK-Zell-Aktivit{\"a}t in erster Linie ein Reboud-Effekt zu sein. Die Ergebnisse der funktionellen Untersuchungen verdeutlichen die Wichtigkeit des Zeitpunktes der Dasatinib-Gabe um sich die immunmodulatorischen Effekte dieses Medikaments in der Lymphom bzw. Leuk{\"a}mietherapie zu Nutze zu machen.},
  subject      = {Nat{\"u}rliche Killerzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hessdoerfer2011,
  author    = {Heßd{\"o}rfer, Stefan},
  title     = {Einfluss einer niedrig-glyk{\"a}mischen Ern{\"a}hrungsmodulation auf kardiovaskul{\"a}re Risikoparameter in Typ 2 Diabetikern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66434},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Isomalt ist ein niedrig-glyk{\"a}mischer Zuckeraustausschstoff. In dieser offenen Studie wurde untersucht, wie sich ein Austausch glyk{\"a}mischer Zutaten wie Glukose und Saccharose durch Isomalt auf kardiovaskul{\"a}re Risikoparameter und Adipositas assoziierte Parameter bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auswirkt. {\"U}ber 12 Wochen erhielten 33 Patienten mit Typ 2 Diabetes zus{\"a}tzlich zu ihrer gewohnten Kost 30g/d Isomalt und wurden angewiesen auf weiter s{\"u}ße Lebensmittel zu verzichten. Vor Beginn der Studie, nach 6 Wochen und nach 12 Wochen wurden Blutproben und 24-Stundenurin entnommen und auf kardiovaskul{\"a}re und Adipositas assoziierte Parameter, sowie Mannitgehalt untersucht. 31 Patienten beendeten die Studie. Die Di{\"a}t wurde gut akzeptiert und toleriert. Die 12-w{\"o}chige Intervention erwies sich mit Ausnahme auf eine signifikante Reduktion der Serumtriglyceride weitestgehend neutral auf die Blutlipide Gesamtcholesterin, LDL und HDL. Einzig in einer Subgruppe von 7 Patienten mit pathologisch erh{\"o}htem Gesamtcholesterin konnten signifikant reduzierte Serumspiegel nachgewiesen werden. Weiterhin waren die nicht-veresterten freien Fetts{\"a}uren signifikant reduziert. Vor allem die Teilnehmerinnen profitierten von dieser Reduktion. Auch f{\"u}r oxLDL konnten im 12-w{\"o}chigen Verlauf eine signifikante Reduktion nachgewiesen werden. Bei den Gerinnungsfaktoren waren Fibrinogen unbeeinflusst, PAI-1 leichtgradig, t-PA signifikant reduziert. Das CRP war unbeeinflusst. Bei den Adipositas assoziierten Parametern war eine tendenzielle nicht signifikante Abnahme des Adiponektin- und Leptinspiegels bei M{\"a}nnern und Frauen zu beobachten. Die gezeigte Studie ist in {\"U}bereinstimmung mit den Beobachtungen fr{\"u}herer Studien, die unter niedrig-glyk{\"a}mischer Ern{\"a}hrung nur geringe Effekte auf die Blutlipide zeigten. G{\"u}nstige Effekte waren auf kardiovaskul{\"a}re Risikofaktoren wie NEFA und oxLDL nachzuweisen. Auch die in fr{\"u}heren Studien gezeigte Verbesserung der Fibrinolyseaktivit{\"a}t konnte best{\"a}tigt werden.},
  subject      = {Zuckeraustauschstoff},
  language  = {de}
}