@phdthesis{Siegmund2018,
  author    = {Siegmund, Constanze},
  title     = {Klinische Bedeutung der Regulation von L-Arginin sowie deren Derivate SDMA und ADMA im Akuten Nierenversagen - eine prospektive monozentrische Kohortenstudie (CASA-AKI Studie)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164300},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit untersucht die Regulation von SDMA/ADMA sowie L-Arginin im akuten Nierenversagen beim Menschen. Da SDMA ausschließlich renal eliminiert wird, ist der Fragestellung nachgegangen worden, ob SDMA als Marker der renalen Funktion herangezogen werden k{\"o}nnte. Des Weiteren wurde gepr{\"u}ft ob ein Zusammenhang von SDMA/ ADMA und L-Arginin mit der Mortalit{\"a}t besteht. Die Derivate von L-Arginin, Symmetrisches und asymmetrischen Dimethylarginin (SDMA/ ADMA) vermindern die NO Verf{\"u}gbarkeit, außerdem ist NO an der Gef{\"a}ßrelaxation beteiligt, dessen Abwesenheit f{\"o}rdert die Pl{\"a}ttchenaggregation und Inflammation. So k{\"o}nnte ein NO-Mangel {\"u}ber einen Anstieg von ADMA und SDMA eine endotheliale Dysfunktion bewirken und somit im akuten Nierenversagen das Mortalit{\"a}tsrisiko steigern. Die Hypothese war, dass SDMA analog zum chronischen Nierenversagen ein endogener Marker der renalen Funktion ist und gegebenenfalls Risikomarker f{\"u}r eine erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t sein k{\"o}nnte. Hierf{\"u}r wurden Patienten mit der Diagnose „Akutes Nierenversagen" rekrutiert. Bei diesen wurde zu zwei Zeitpunkten Blutproben gewonnen. Die erste Blutentnahme erfolgte im akuten Nierenversagen. Eine zweite Blutentnahme zur Re-evaluation erfolgte wenn sich laborchemisch eine Besserung des Nierenversagens zeigte (Abfall des Serum-Creatinins >0.3mg/dl). Zudem wurden die Patienten 6 Monate nach Entlassung nochmals kontaktiert um das Gesamt{\"u}berleben zu ermitteln. L-Arginin und die Dimethylarginine wurden mit Nierenfunktionsparametern sowie weiteren Laborwerten, demographischen Daten sowie der Mortalit{\"a}t assoziiert. 120 Patienten (Durchschnittsalter 65±18 Jahre) mit der Diagnose eines akuten Nieren-versagens wurden in die Studie eingeschlossen. Definitionsgem{\"a}ß waren zum Zeitpunkt der ersten Messung s{\"a}mtliche Nierenretentionsparameter erh{\"o}ht: Serum-Creatinin lag bei 3.1 mg/dl (2.13-4.18). Der mediane L-Arginin-Serumwert lag mit 71.85 (53-104) μmol/l leicht unter dem Referenzwert, der f{\"u}r eine nierengesunde Population definiert ist (77.4 (59.2 - 95.6) μmol/l). Der durchschnittliche ADMA-Serumwert lag mit 0.65±0.19 μmol/l leicht {\"u}ber dem Referenzwert (0.53±0.12 (0.41-0.65) μmol/l). SDMA-Serumwerte waren mit 1.8 (1.34-2.29) μmol/l deutlich erh{\"o}ht (Normalwerte: 0.225-0.533 μmol/l). Bei Studieneinschluss korrelierte Serum SDMA deutlich mit den Nierenfunktionsparametern Creatinin, Harnstoff und Harns{\"a}ure. Dies unterst{\"u}tzt die Hypothese, dass SDMA auch im akuten Nierenversagen ein Marker der renalen Funktion ist. Die positive Korrelation mit CRP, LDH und inversem Albumin mit SDMA zeigt dessen zus{\"a}tzliche Funktion als Indikator f{\"u}r den Schweregrad einer septischen Erkrankung. Außerdem korrelierte SDMA positiv mit der Mortalit{\"a}t. 70 Personen erf{\"u}llten die Kriterien einer Erholung der Nierenfunktion und konnten f{\"u}r eine Zweitmessung (t2) eingeschlossen werden. Im Vergleich zu t1 sank Serum-Creatinin bei t2 um mehr als die H{\"a}lfte (3.7 mg/dl (Zeitpunkt t1) auf 1.7 mg/dl (Zeitpunkt t2)). L-Arginin-Werte blieben unver{\"a}ndert, w{\"a}hrend SDMA deutlich (35\%) und ADMA-Spiegel leicht (10\%) signifikant fielen. Analog zum Zeitpunkt t1, zeigte sich auch in der Zweitmessung eine ausgepr{\"a}gte positive Korrelation von SDMA (t2) und Creatinin (t2). Außerdem zeigte SDMA 2 eine signifikante Korrelation mit dem Alter, mit anderen Vorerkrankungen (Hypertonie, chronische Niereninsuffizienz) sowie mit der Mortalit{\"a}t. Letzteres deutet auf eine potentielle prognostische Relevanz hin und wurde eingehender untersucht. Hierf{\"u}r wurden die Studienteilnehmer in die Untergruppen der {\"U}berlebenden und Nicht-{\"U}berlebenden eingeteilt. Follow-up Informationen konnten von 118 Patienten erhoben werden. Von diesen waren insgesamt 17\% (n=20) innerhalb des Beobachtungszeitraumes verstorben. Die verstorbenen Patienten waren im Durchschnitt mit 76.8 Jahren signifikant {\"a}lter als die {\"u}brigen Patienten (63.7 Jahre) und h{\"a}ufiger an Hypertonus, CKD und Diabetes mellitus erkrankt. Zudem zeigte sich bei diesen Patienten SDMA zum Zeitpunkt t2 mit 1.84 μmol/l um ein Drittel signifikant h{\"o}her, als bei den {\"U}berlebenden (1.21 μmol/l). L-Arginin war mit 66.7 μmol/l um ca. 30\% niedriger, als bei Patienten, die das ANV {\"u}berlebten (92.4 μmol/l). Somit war auch die L-Arginin/ SDMA Ratio (t2) signifikant erniedrigt, was durch das inhibitorische Potential von SDMA eine geringere intrazellul{\"a}re L-Arginin Verf{\"u}gbarkeit und damit eine verminderte Produktion von NO bedingen k{\"o}nnte. Dies k{\"o}nnte einen pathophysiologischen Mechanismus darstellen. In univariaten Cox-Regressionsanalysen zeigte sich, dass SDMA (t1), SDMA (t2) und L-Arginin/SDMA Ratio (t2) sowie das Alter und die L{\"a}nge der Hospitalisationsdauer mit einer erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t assoziiert waren. Außerdem korrelierten Begleiterkrankungen, wie Hypertonus, Diabetes mellitus und chronische Niereninsuffizienz (CKD) mit der Mortalit{\"a}t. Weiterhin zeigte sich, dass SDMA 1 ein unabh{\"a}ngiger mit der Mortalit{\"a}t korrelierender Parameter war, f{\"u}r den ein prognostischer Grenzwert existiert. Bei Patienten mit einem Serum-SDMA-Spiegel (t1) {\"u}ber 2.26 μmol/l war das kumulative {\"U}berleben signifikant vermindert im Vergleich zu Patienten mit einem Serumspiegel unter diesem SDMA cut-off-Wert. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals einen Zusammenhang zwischen der H{\"o}he des Serum-SDMA-Spiegels und dem Ausmaß der renaler Funktionseinschr{\"a}nkung sowie der {\"U}berlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit akutem Nierenversagen. Aufgrund der guten Korrelation mit den Creatinin-Serum-Spiegeln scheint Serum-SDMA auch im akuten Nierenversagen ein ad{\"a}quater endogener Marker der renalen Funktion zu sein. Zus{\"a}tzlich durch die unabh{\"a}ngige Assoziation mit der Mortalit{\"a}t im follow-up sowie seiner Assoziation mit prognostisch relevanten nicht-renalen Laborparametern, wie Albumin und CRP k{\"o}nnte Serum-SDMA in Zukunft im klinischen Alltag zur Risikostratifizierung von Patienten im akuten Nierenversagen beitragen.},
  subject      = {Arginin},
  language  = {de}
}