@phdthesis{Zirbs2008, author = {Zirbs, Dominik Sebastian}, title = {Untersuchungen zur Effizienz einer hochaktiven antiretroviralen Therapie bei Patienten mit HIV-Infektion}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28895}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Untersuchungen zur Effizienz einer hochaktiven antiretroviralen Therapie bei Patienten mit HIV-Infektion}, subject = {HIV}, language = {de} } @phdthesis{Welker2013, author = {Welker, Armin}, title = {Theoretische und experimentelle Wirkstoffsuche an den Zielproteinen SARS-Coronavirus-Papain-like-Protease und Elongin-C}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72500}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Um Wirkstoffe gegen das SARS-Coronavirus zu erhalten, wurden in dieser Arbeit Proteaseinhibitoren gegen die SARS-CoV-PLpro entwickelt. Ein Ansatz um neue Wirkstoffe gegen HIV zu finden, wurde {\"u}ber eine versuchte Blockade von Elongin-C beschritten. Bei der computergest{\"u}tzten Suche nach neuen SARS-CoV-PLpro-Inihibitoren wurde zun{\"a}chst die strukturell bekannte Ligand-Bindetasche analysiert, und nach Evaluation des Dockingprozesses wurden mehrere Screeningprojekte an den R{\"o}ntgenkristallstrukturen 3E9S und 3MJ5 durchgef{\"u}hrt. Von 24 kommerziell erworbenen Screening-Verbindungen riefen 7 eine St{\"o}rung des beim Enzymassay gemessenen Fluoreszenzsignals hervor (Quenching bzw. Eigenfluoreszenz). Letztlich konnte den beiden inhibitorisch aktiven Imidazolderivaten B6 und B9 je ein IC50-Wert von etwa 50 µM zugewiesen werden. Das Imidazolscaffold er{\"o}ffnet damit eine neue Substanzklasse zur Inhibition der SARS-CoV-PLpro. Im pr{\"a}parativ-chemischen Teil des SARS-Projekts wurden weitere Substanzklassen dargestellt, von denen die Inhibitoren vom Benzamid-Typ und Isoindolin-Typ eine Hemmung im einstelligen Mikromolaren Bereich (IC50) zeigten. Die Isoindolin-Derivate sind damit eine weitere, in dieser Arbeit entwickelte Leitstruktur zur Hemmung der SARS-CoV-PLpro. Bei der Suche nach einem Wirkstoff gegen HIV-1 wurde die neue Zielstruktur Elongin-C zur Inhibition durch niedermolekulare Liganden ausgew{\"a}hlt. Vier virtuelle Screeningprojekte f{\"u}hrten zur Bestellung von 27 Verbindungen. Die durchgef{\"u}hrten Untersuchungen lassen noch keine abschließende Beurteilung der Ergebnisse zu, und der bisherige Zellassay wird noch durch spezifischere Methoden zur Bestimmung einer Ligandbindung an Elongin-C erg{\"a}nzt werden. Falls es gelingt, einer der Verbindungen Elongin-C-blockierende Aktivit{\"a}t nachzuweisen, sind aufgrund des Eingriffs in einen zellul{\"a}ren Mechanismus neben der anti-HIV-Wirkung noch weitere pharmakologische Effekte denkbar, und das therapeutische Potenzial eines solchen Stoffs k{\"o}nnte in zuk{\"u}nftigen Experimenten erforscht werden.}, subject = {Proteaseinhibitor}, language = {de} } @phdthesis{vonBibra2019, author = {von Bibra, Mirjam}, title = {Lopinavir- und Efavirenz-Serumkonzentrationen bei antiretroviral behandelten HIV-infizierten Kindern in S{\"u}dafrika}, doi = {10.25972/OPUS-18463}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184635}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In der antiretroviralen Therapie bei Kindern bleibt die Rolle von Therapeutischem Drug Monitoring bisher unklar. Es war Ziel vorliegender Arbeit, bei Kindern unter antiretroviraler Therapie (ART) in S{\"u}dafrika die Lopinavir (LPV) und Efavirenz (EFV) Serumkonzentrationen in der klinischen Routine zu messen und Risikofaktoren f{\"u}r unzureichende Medikamentenexposition zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurde eine prospektive Erhebung im Tygerberg Hospital, Stellenbosch durchgef{\"u}hrt. Siebenundf{\"u}nfzig Serumkonzentrationen von 53 Patienten wurden mit einer etablierten High-performance liquid Chromatography (HPLC) Methode im Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg gemessen. F{\"u}r Efavirenz wird in der Literatur ein therapeutischer Bereich von 1.000-4.000 ng/ml empfohlen. Bei Lopinavir wurden die Serumkonzentrationen vorliegender Arbeit ins Verh{\"a}ltnis zu der pharmakokinetischen Gr{\"o}ße Cmin von 5.500 ng/ml gesetzt. Es wurde das Serum von 53 HIV-infizierten Kindern im Alter von 0,2-15,8 Jahren untersucht. Insgesamt zeigten 12 Kinder Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs bei EFV oder kleiner Cmin bei LPV. Eine LPV-haltige ART nahmen 29 der Kinder ein (Medianalter 1,83 Jahre). Eine Messung der Konzentration von Lopinavir zeigte eine mittlere Serumkonzentration von 8.618±6018 (nicht nachweisbar-24.629) ng/ml. 17\% der LPV-Serumkonzentrationen waren kleiner Cmin. Bei der Untersuchung folgender Faktoren zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der mittleren Serumkonzentrationen und keine Assoziation mit Serumkonzentrationen 12 Monate, HI-Viruslast, Komorbidit{\"a}ten, Untergewicht und angegebene Therapieadh{\"a}renz. Kinder mit CD4-Lymphozyten <350 Zellen/µl Blut zeigten signifikant h{\"a}ufiger Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs als Kinder mit >350 CD4-Lymphozyten/µl Blut. (p=0,016) Bei dem Vergleich des Anteils der EFV-Serumkonzentrationen im therapeutischen Bereich zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen ambulant vorgestellten versus hospitalisierten Patienten (p=0.009). Es ließ sich eine Assoziation zwischen hospitalisierten Patienten und nicht-therapeutischen Serumkonzentrationen finden. Es zeigte sich außerdem bei Kindern, die eine Rifampicin-haltige tuberkulostatische Therapie gleichzeitig zur ART einnahmen, ein Trend zu nicht therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen (p=0,076) bei sehr kleiner Fallzahl. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, zusammen mit den Ergebnissen anderer Studien, dass mithilfe von Therapeutischem Drug Monitoring von Efavirenz und Lopinavir Risikosituationen f{\"u}r Therapieversagen oder Medikamententoxizit{\"a}t fr{\"u}hzeitig erkannt werden k{\"o}nnen.}, subject = {HIV}, language = {de} } @phdthesis{Tomaschuetz2009, author = {Tomasch{\"u}tz, Lena}, title = {Probleme angepasster HIV-Diagnostik in ressourcenarmen L{\"a}ndern am Beispiel Gikonkos, Ruanda - Situationsanalyse und potentielle L{\"o}sungsans{\"a}tze}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-39981}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Nachdem im Rahmen einer engen Zusammenarbeit zwischen dem Missions{\"a}rztlichen Institut in W{\"u}rzburg und dem Centre de Sant{\´e} in Gikonko, Ruanda bereits im Vorfeld dieser Arbeit erhebliche Probleme mit falsch positiven HIV-Schnelltestergebnissen aufgefallen waren, wurden 162 Patienten bez{\"u}glich ihres HIV-Status untersucht und bei einer kleineren Gruppe (46 Patienten) eine eingehende serologische Analyse durchgef{\"u}hrt. Dabei waren Ziele dieser Arbeit (1) den HIV-Status aller in Gikonko als HIV-positiv gef{\"u}hrten Patienten zu {\"u}berpr{\"u}fen, um so das diagnostische Problem genauer einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen; (2) die Reaktionsmuster der Tests zu analysieren, um m{\"o}gliche Schwachpunkte der einzelnen Schnelltests zu finden; (3) nach Ursachen sowie potentiellen Kreuzreaktivit{\"a}ten f{\"u}r uneindeutige oder falsch positive Testergebnisse zu suchen; (4) Risikogruppen zu definieren, in denen HIV-Schnelltests weniger aussagekr{\"a}ftig sind und (5) die angepasste HIV-Diagnostik in einigen ausgew{\"a}hlten F{\"a}llen mit genaueren Verfahren in Deutschland zu {\"u}berpr{\"u}fen und nach weiteren serologischen Auff{\"a}lligkeiten zu suchen. Hierf{\"u}r wurden Blutproben mithilfe der im ruandischen Testalgorithmus verwendeten Schnelltests (DetermineTM, UnigoldTM, CapillusTM, First ResponseTM) vor Ort auf HIV getestet. Von Patienten mit zu Voruntersuchungen abweichenden bzw. wider-spr{\"u}chlichen Ergebnissen wurden Serumproben nach Deutschland zu genaueren serologischen Analyse transportiert. Diese umfasste die virologische Untersuchung auf HIV mittels ELISA, Western Blot (im positiven Fall zur Best{\"a}tigung) sowie PCR, eine immunologische und autoimmunologische Untersuchung (Bestimmung von IgG, IgM, Rheumafaktor sowie ANCA), sowie eine parasitologische Untersuchung (Bestimmung von Malaria-Antik{\"o}rper) und die Messung von Werten der klinischen Chemie (Kreatinin, GOT, GPT). Erg{\"a}nzt wurde die serologische Analyse durch die Erhebung von Daten aus der Kartei des Krankenhauses sowie der Schwangerenambulanz in Gikonko. Es zeigte sich, dass unter Verwendung von HIV-Schnelltests bei nur 79\% der Patienten (n = 112) der HIV-positive Status best{\"a}tigt werden konnte, 15\% (n = 21) erhielten ein klar negatives Ergebnis und in 6\% (n = 8) f{\"u}hrten die HIV-Schnelltests zu keinem eindeutigen Ergebnis. Bei der virologischen Untersuchung in Deutschland wurden alle negativen Ergebnisse best{\"a}tigt; unter den acht uneindeutig getesteten Seren wurde in zwei F{\"a}llen eine HIV-Infektion nachgewiesen. Um Schwachpunkte oder Anf{\"a}lligkeiten einzelner Tests auf St{\"o}rfaktoren aufzeigen, wurden die Reaktionsmuster der HIV-Schnelltests entsprechend der genaueren serologischen Untersuchungen dargestellt und analysiert. Es zeigte sich, dass besonders DetermineTM und CapillusTM urs{\"a}chlich f{\"u}r uneindeutige Testergebnisse waren. Bei der genaueren Analyse von Seren von Patienten mit zu Voruntersuchungen abweichenden bzw. widerspr{\"u}chlichen Ergebnissen wurden bei 7\% (n = 3) Rheumafaktoren und bei 16\% (n = 5) ANCAs nachgewiesen. Außerdem zeigten 48\% der Proben (n = 22) stark erh{\"o}hte IgM-Werte. Es waren wiederum vornehmlich die Tests DetermineTM und CapillusTM, welche Probleme bei der Testung der entsprechenden Seren aufwiesen. Der Einfluss zweier {\"a}ußerer Faktoren hingegen war evident: Zum einen f{\"u}hrte die Interpretationsvorschrift der Hersteller, jegliche Reaktion als positiv zu werten, zu vielen falsch positiven Ergebnissen und zum anderen gen{\"u}gten die zur Verf{\"u}gung stehenden HIV-Schnelltests im l{\"a}ndlich gelegenen Gikonko, mit einer HIV-Pr{\"a}valenz von 4\%, den biomathematischen Anforderungen nicht. Die erhobenen Daten aus der Kartei des Centre de Sant{\´e} erh{\"a}rteten die Annahme, dass die Neutralit{\"a}t der interpretierenden Person durch eine verd{\"a}chtige Familien- oder Eigenanamnese bzw. eine entsprechende Klinik gef{\"a}hrdet wird. Die Analyse der Kartei der Schwangerenambulanz zeigte eine signifikante H{\"a}ufung falsch positiver Testergebnisse im letzten Trimenon.}, subject = {HIV}, language = {de} } @phdthesis{Stocker2003, author = {Stocker, Hartmut}, title = {Untersuchungen zum Pathomechanismus des T-Helferzellverlusts bei der HIV-Infektion}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12052}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Der Pathomechanismus des T-Helferzellverlusts bei der HIV-Infektion ist bisher ungekl{\"a}rt. Diese Arbeit zeigt, dass prim{\"a}re, HIV-uninfizierte CD4+ Zellen in Kontakt mit HIV-infizierten Zellen zugrundegehen. Zur Aufkl{\"a}rung des Mechanismus dieses Zelltodes wurden einzelne Schritte der Zellfusion zwischen infizierten und uninfizierten Zellen mit Antik{\"o}rpern und Peptiden blockiert, und die Auswirkung dieser Blockade auf den Zelltod bestimmt. Dabei zeigte sich dass die Blockade jedes Schritts der Fusion von nicht-infizierten und infizierten Zellen den Zelltod der uninfizierten Zellen verhindert. Weiter wurde gezeigt, dass im Verlauf des Zelluntergangs Apoptose auftritt, diese aber f{\"u}r den Zellverlust keine notwendige Voraussetzung ist.}, language = {de} } @article{SporbertCseresnyesHeidbrederetal.2013, author = {Sporbert, Anje and Cseresnyes, Zoltan and Heidbreder, Meike and Domaing, Petra and Hauser, Stefan and Kaltschmidt, Barbara and Kaltschmidt, Christian and Heilemann, Mike and Widera, Darius}, title = {Simple Method for Sub-Diffraction Resolution Imaging of Cellular Structures on Standard Confocal Microscopes by Three-Photon Absorption of Quantum Dots}, series = {PLoS ONE}, volume = {8}, journal = {PLoS ONE}, number = {5}, doi = {10.1371/journal.pone.0064023}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-130963}, pages = {e64023}, year = {2013}, abstract = {This study describes a simple technique that improves a recently developed 3D sub-diffraction imaging method based on three-photon absorption of commercially available quantum dots. The method combines imaging of biological samples via tri-exciton generation in quantum dots with deconvolution and spectral multiplexing, resulting in a novel approach for multi-color imaging of even thick biological samples at a 1.4 to 1.9-fold better spatial resolution. This approach is realized on a conventional confocal microscope equipped with standard continuous-wave lasers. We demonstrate the potential of multi-color tri-exciton imaging of quantum dots combined with deconvolution on viral vesicles in lentivirally transduced cells as well as intermediate filaments in three-dimensional clusters of mouse-derived neural stem cells (neurospheres) and dense microtubuli arrays in myotubes formed by stacks of differentiated C2C12 myoblasts.}, language = {en} } @article{SpinnerWilleSchwerdtfegeretal.2015, author = {Spinner, Christoph D and Wille, Florian and Schwerdtfeger, Christiane and Thies, Philipp and Tanase, Ursula and Von Figura, Guido and Schmid, Roland M and Heinz, Werner J and Klinker, Hartwig Hf}, title = {Pharmacokinetics of chewed vs. swallowed raltegravir in a patient with AIDS and MAI infection: some new conflicting data}, series = {AIDS Research and Therapy}, volume = {12}, journal = {AIDS Research and Therapy}, number = {1}, doi = {10.1186/s12981-014-0041-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144058}, year = {2015}, abstract = {Background: While HIV, AIDS and atypical Mycobacterium infections are closely linked, the use of Integrase-Inhibitor based cART, notably raltegravir-based regimens is more widespread. RAL should be double-dosed to 800 mg semi-daily in situation of rifampicin co-medication, because RAL is more rapidly metabolized due to rifampicin-induced Uridine-5'-diphosph-gluronosyl-transferase (UGT1A1). Recently, it was speculated that chewed RAL might lead to increased absorption, which might compensate the inductive effect of rifampicin-rapid metabolized RAL, as part of cost-saving effects in countries with high-tuberculosis prevalence and less economic power. Methods: We report measurement of raltegravir pharmacokinetics in a 34-year AIDS-patient suffering from disseminated Mycobacterium avium infection with necessity of parenteral rifampicin treatment. RAL levels were measured with HPLC (internal standard: carbamazepine, LLQ 11 ng/ml, validation with Valistat 2.0 program (Arvecon, Germany)). For statistical analysis, a two-sided Wilcoxon signed rank test for paired samples was used. Results: High intra-personal variability in raltegravir serum levels was seen. Comparable C\(_{max}\) concentrations were found for 800 mg chewed and swallowed RAL, as well as for 400 mg chewed and swallowed RAL. While C\(_{max}\) seems to be more dependent from overall RAL dosing than from swallowed or chewed tablets, increased AUC(12) is clearly linked to higher RAL dosages per administration. Anyway, chewed raltegravir showed a rapid decrease in serum levels. Conclusions: We found no evidence that chewed 400 mg semi-daily raltegravir in rifampicin co-medication leads to optimized pharmacokinetics. There is need for more data from randomized trials for further recommendations.}, language = {en} } @phdthesis{Sippel2010, author = {Sippel, Martin}, title = {Computational Structure-based Design Approaches: Targeting HIV-1 Integrase and the Macrophage Infectivity Potentiator of Legionella pneumophila}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51247}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Die vorliegende Arbeit thematisiert das computergest{\"u}tzte strukturbasierte Design auf dem Gebiet der HIV-1-Integrase und des Macrophage Infectivity Potentiator (MIP) von Legionella pneumophila. Die durchgef{\"u}hrten Studien geben wertvolle Aufschl{\"u}sse {\"u}ber den Wirk-mechanismus einer bekannten Integrase-Inhibitorenklasse and zeigt dar{\"u}ber hinaus einen neuartigen Ansatz zur Integrase-Inhibition auf. Im Falle des MIP-Enzyms konnten zwei niedermolekulare Inhibitoren ermittelt werden. Die Integrase-Studien ergaben wertvolle Informationen im Hinblick auf das Design neuer Inhibitoren. Docking-Experimente konnten die Hypothese weiter untermauern, nach der die Klasse der Diketos{\"a}ure-Inhibitoren nicht als freie Liganden, sondern als Metallion-Komplexe an das aktive Zentrum der Integrase binden. Die Ergebnisse dieser Studie helfen dabei, das Verst{\"a}ndnis {\"u}ber den Wirkmechanismus dieser wichtigen Klasse von Integrase-Inhibitoren weiter zu vertiefen. Um der Entwicklung von Integrase-Inhibitoren einen neuen Impuls zu geben, wurde eine neue Strategie zur Inhibition dargelegt: Anstatt an das aktive Zentrum soll eine neue Inhibitor-Klasse an das Dimerisierungs-Interface eines Integrase-Monomers binden, die katalytisch notwendige Dimerisierung verhindern und somit die enzymatische Aktivit{\"a}t st{\"o}ren. Das Hauptproblem hierbei bestand in den fehlenden Strukturdaten des freien Monomers. Hierzu wurden Molekulardynamik-Simulationen durchgef{\"u}hrt, um n{\"a}here strukturelle Informationen zu erhalten. Momentaufnahmen unterschiedlicher Konformationen dienten als Input-Strukturen f{\"u}r eine Docking-Studie mit dem peptidischen Inhibitor YFLLKL, um dessen Bindemodus aufzukl{\"a}ren. Hierbei zeigte sich, dass dieser Ligand an eine Interface-Konformation bindet, die durch eine Y-f{\"o}rmige Bindestelle charakterisiert ist. Im n{\"a}chsten Schritt sollte diese Protein-Konformation mit kleinen, nicht-peptidischen Molek{\"u}len adressiert werden. Die erste Strategie bestand darin, ein Pharmakophor-Modell zu erstellen, das zur Suche nach Molek{\"u}len mit einer guten Komplementarit{\"a}t zur Y-f{\"o}rmigen Bindetasche geeignet ist. Das folgende virtuelle Screening ergab zehn Verbindungen, die eine gute Komplementarit{\"a}t und g{\"u}nstige hydrophobe Wechselwirkungen aufwiesen. Leider zeigte keine der Verbindungen eine reproduzierbare Aktivit{\"a}t im Integrase-Assay. Hierbei verbleiben jedoch gewisse Zweifel, da in dem Assay die Zugabe von BSA vorgeschrieben war, das m{\"o}glicherweise die hydrophoben Inhibitor-Kandidaten gebunden hat. Die erw{\"a}hnte erste Strategie wurde {\"u}berdacht: In einem zweiten Ansatz galt die Hauptaufmerksamkeit der Abs{\"a}ttigung von wasserstoffbr{\"u}ckenbildenden Resten. Diese waren zuvor von den eher hydrophoben Verbindungen nicht optimal abges{\"a}ttigt worden. Zwei Pharmakophor-Modelle wurden erstellt und in einem virtuellen Screening eingesetzt: Docking-Studien der Hits zeigten jedoch, dass nach wie vor viele wasserstoffbr{\"u}ckenbildende Reste des Proteins nicht vom Liganden abges{\"a}ttigt wurden. Nach abschließender eingehender Betrachtung der Bindemoden der verbliebenen Molek{\"u}le aus dem virtuellen Screening konnten nur acht f{\"u}r weitere Testungen ausgew{\"a}hlt werden (Ergebnisse der experimentellen Testung durch Kooperationspartner stehen noch aus). Diese geringe „Ausbeute" an geeigneten Verbindungen f{\"u}r das Integrase-Dimerisierungsinterface zeigt, wie schwer dieses Target zu adressieren ist: Das Interface weist eine schnell wechselnde Abfolge von basischen, sauren und hydrophoben Resten auf. Im Gegensatz zu anderen Protein-Protein-Interfaces zeigt das Integrase-Interface keine „aufger{\"a}umte" Bindetasche mit klar voneinander getrennten hydrophoben und hydrophilen Bereichen. F{\"u}r das zweite Enzym, MIP, konnten mit Hilfe des strukturbasierten Designs zwei niedermolekulare Inhibitoren gefunden werden. Beide Verbindungen f{\"u}hrten zu einer deutlichen Abnahme der katalytischen Aktivit{\"a}t. Soweit bekannt, sind bisher keinerlei niedermolekulare MIP-Inhibitoren ver{\"o}ffentlicht. Der Vergleich von MIP mit der humanen PPIase FKBP12 zeigte eine gr{\"o}ßtenteils {\"a}hnliche Tasche, die jedoch einen entscheidenden Unterschied aufweist, n{\"a}mlich in der Orientierung des Restes Tyr109. Die detaillierte Betrachtung der Strukturdaten beider Enzyme konnte schließlich eine Erkl{\"a}rung liefern, warum ein ketoacyl-substituiertes Pipecolinderivat nicht an MIP bindet, ein sulfonsubstituiertes Pipecolinderivat hingegen das Enzym inhibiert. Die Erkenntnisse {\"u}ber das Inhibitoren-Design f{\"u}r Legionella-MIP k{\"o}nnen auch auf andere Organismen (z.B. Trypanosomen) {\"u}bertragen werden, bei denen ebenfalls (homologes) MIP ein Pathogenit{\"a}tsfaktor ist.}, subject = {Legionella pneumophila}, language = {en} } @phdthesis{Sienz2004, author = {Sienz, Michael}, title = {Therapeutisches Drug-Monitoring von Nevirapin : Bedeutung in der Therapie der HIV-Infektion}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15153}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Nevirapin ist ein Nicht-Nukleosidaler Reverse Transkriptase Inhibitor, welcher seit 1996 in der Therapie der HIV-Infektion eingesetzt wird. Im wissenschaftlichen Labor des Schwerpunktes Hepatologie/Infektiologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg werden im Rahmen der therapiebegleitenden Diagnostik bei Patienten mit HIV-Infektion regelm{\"a}ßig Nevirapin-Plasmakonzentrationen bestimmt. Anhand einer statistischen Auswertung der von 1996 bis 7/2002 gemesssenen Nevirapinspiegel werden in der vorliegenden Arbeit zun{\"a}chst Einflussgr{\"o}ßen auf inter- und intraindividuelle Variabilit{\"a}t der Plasmakonzentrationen identifiziert. Den st{\"a}rksten Einfluss auf die interindividuelle Streuung hat dabei das Patientengewicht, weitere Einflussfaktoren sind Rauchen und Compliance der Patienten. Auf Grundlage der Ergebnisse werden Kriterien f{\"u}r eine Dosisanpassung in bestimmten klinischen Situationen erarbeitet. Im zweiten Teil der Arbeit werden akute und langfristige Nebenwirkungen der Nevirapintherapie untersucht. Hautausschlag und Leberwerterh{\"o}hung treten vor allem in den ersten Wochen der Therapie auf. Weibliches Geschlecht und hohe CD 4-Zellzahl am Therapiebeginn k{\"o}nnen als Risikofaktoren f{\"u}r das Auftreten dieser Nebenwirkungen identifiziert werden. Eine Steroidtherapie erscheint aufgrund der vorliegenden Einzelfalldarstellungen vorteilhaft und damit indiziert. Im langfristigen Verlauf steigt die GGT-Aktivit{\"a}t auf etwa das doppelte des Ausgangswertes an, GOT- und GPT-Aktivit{\"a}ten {\"a}ndern sich kaum und bei der LDH und der AP kann ein Anstieg in den ersten acht Therapiewochen beobachtet werden. Hepatitis B- und C-Koinfetion haben in dieser Auswertung keinen Einfluss auf nevirapinbedingte Leberwerterh{\"o}hung. In {\"U}bereinstimmung mit Daten aus der Literatur wird ein deutlicher Anstieg des HDL unter der Nevirapintherapie gefunden. Schließlich wird im dritten Teil dieser Untersuchung die Wirksamkeit der NVP-Therapie anhand von Viruslast- und CD4-Ver{\"a}nderungen analysiert. Bei der Mehrzahl der Patienten kann eine gute Wirksamkeit mit anhaltender Suppression der Viruslast und kontinuierlichem Anstieg der CD4-Zellzahl beobachtet werden.}, language = {de} } @article{ShityakovFoersterRethwilmetal.2014, author = {Shityakov, Sergey and F{\"o}rster, Carola and Rethwilm, Axel and Dandekar, Thomas}, title = {Evaluation and Prediction of the HIV-1 Central Polypurine Tract Influence on Foamy Viral Vectors to Transduce Dividing and Growth-Arrested Cells}, doi = {10.1155/2014/487969}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-112763}, year = {2014}, abstract = {Retroviral vectors are potent tools for gene delivery and various biomedical applications. To accomplish a gene transfer task successfully, retroviral vectors must effectively transduce diverse cell cultures at different phases of a cell cycle. However, very promising retroviral vectors based on the foamy viral (FV) backbone lack the capacity to efficiently transduce quiescent cells. It is hypothesized that this phenomenon might be explained as the inability of foamy viruses to form a pre-integration complex (PIC) with nuclear import activity in growth-arrested cells, which is the characteristic for lentiviruses (HIV-1). In this process, the HIV-1 central polypurine tract (cPPT) serves as a primer for plus-strand synthesis to produce a "flap" element and is believed to be crucial for the subsequent double-stranded cDNA formation of all retroviral RNA genomes. In this study, the effects of the lentiviral cPPT element on the FV transduction potential in dividing and growth-arrested (G1/S phase) adenocarcinomic human alveolar basal epithelial (A549) cells are investigated by experimental and theoretical methods. The results indicated that the HIV-1 cPPT element in a foamy viral vector background will lead to a significant reduction of the FV transduction and viral titre in growth-arrested cells due to the absence of PICs with nuclear import activity.}, subject = {Evaluation}, language = {en} }