@phdthesis{Mathes2014,
  author    = {Mathes, Denise Sandra},
  title     = {Die Rolle von T-Lymphozyten im myokardialen Reperfusionsschaden},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-110802},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Der Myokardinfarkt (MI) geh{\"o}rt nach wie vor zu den f{\"u}hrenden Todesursachen weltweit. Eine Minimierung der Infarktgr{\"o}ße, die durch die Dauer der Isch{\"a}mie bestimmt wird, ist wesentlich f{\"u}r das {\"U}berleben und die Lebensqualit{\"a}t des Myokardinfarkt-Patienten. Die Reperfusion stellt aktuell eine zentrale klinische Intervention dar, um den myokardialen Schaden einzugrenzen. Dennoch f{\"u}hrt die Reperfusion per se zu zus{\"a}tzlichem Schaden am Herzen. Somit ist die Erforschung neuer Strategien zur Minimierung des myokardialen Reperfusionsschadens international von Interesse. Die Pathophysiologie des myokardialen Reperfusionsschadens ist vielschichtig und einige Komponenten sind auch heute in ihrer Wirkweise noch nicht vollst{\"a}ndig mechanistisch verstanden. Die vorliegende Arbeit untersucht die Rolle von CD4+ T-Zellen und insbesondere deren Subpopulation der regulatorischen T-Zellen im myokardialen Reperfusionsschaden und stellt neue, auf T-Zellen abzielende, Therapien in Erg{\"a}nzung zur myokardialen Reperfusion vor. Zun{\"a}chst wurde eine Infiltration von T-Zellen in das Myokard nach Isch{\"a}mie-Reperfusion (I/ R) untersucht. Nach der Isch{\"a}mie-Reperfusion wurden infiltrierende CD4+ T-Zellen als quantitativ f{\"u}hrend und aktiviert identifiziert und erwiesen sich in der Infarktgr{\"o}ßenbestimmung als relevante Mediatoren des Reperfusionsschadens. CD25+Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Treg) stellen eine Subpopulation von CD4+ T-Zellen mit immunsuppressiven Eigenschaften dar, die schnell und niederschwellig aktiviert werden k{\"o}nnen und kommen somit als zum Reperfusionsschaden beitragend in Frage. Mit Hilfe des DEREG (DEpletion of REGulatory T cells) -Mausmodells wurde gezeigt, dass regulatorische T-Zellen zum myokardialen Reperfusionsschaden beitragen; Treg-depletierte DEREG-M{\"a}use waren vor dem Reperfusionsschaden gesch{\"u}tzt und zeigten kleinere Infarktgr{\"o}ßen als die Kontrolltiere. Zudem wurde mittels Transferexperimenten gezeigt, dass f{\"u}r den Treg-vermittelten Reperfusionsschaden die Anwesenheit von CD25- konventionellen T-Zellen (Tconv) erforderlich ist. Regulatorische T-Zellen stellen also einen in der vorliegenden Arbeit identifizierten potentiellen Angriffspunkt zur Reduktion des myokardialen Reperfusionsschadens dar. Anhand von T-Zell-Rezeptor transgenen OT-II M{\"a}usen und MHC (Major Histocompatibility Complex) Klasse II Knockout (KO) Tieren wurde gezeigt, dass Autoantigenerkennung im myokardialen Reperfusionsschaden eine Rolle spielt. Zur vollen T-Zell-Aktivierung notwendig ist neben dem MHC Klasse II-Signalweg und Kostimulatoren auch das Molek{\"u}le CD154 (CD40L). Die Gabe eines inhibitorischen anti-CD154-Antik{\"o}rpers reduzierte die Infarktgr{\"o}ße in Wildtyp-Tieren sigifikant. Der myokardiale Reperfusionsschaden kann neben Zellen der adaptiven Immunit{\"a}t auch durch Neutrophile Granulozyten, Pl{\"a}ttchen oder Inflammation des Endothels verst{\"a}rkt werden. Knockout M{\"a}use mit einer Defizienz an CD4+ T-Zellen verf{\"u}gten {\"u}ber eine verbesserte Mikroperfusion. Mechanistisch war nach 24h Reperfusion die absolute Zellzahl an Neutrophilen Granulozyten im CD4 KO im Vergleich zu Wildtyp-M{\"a}usen unver{\"a}ndert; in Endothelzellen war die Regulation bestimmter Gene (VEGFα, TIMP-1 und Eng) nach I/ R im CD4 KO jedoch ver{\"a}ndert. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Arbeit eine zentrale Rolle der Antigen-Erkennung durch den T-Zell-Rezeptor zur Aktivierung von CD4+ T-Zellen im myokardialen Reperfusionsschaden. In Anwesenheit von CD4+Foxp3+ T-Zellen ist der Reperfusionsschaden erh{\"o}ht. Somit k{\"o}nnen CD4+Foxp3+ T-Zellen potentiell als Ziel f{\"u}r neuartige Therapien des Myokardinfarkts genutzt werden.},
  subject      = {Reperfusion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kurtz2014,
  author    = {Kurtz, Stefanie Corinne},
  title     = {Die Anwendung von Donor-Score-Systemen am Beispiel des Nierentransplantationsprogrammes W{\"u}rzburg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-118579},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Aufgrund der erreichbaren h{\"o}heren Lebenserwartung und der im Vergleich deutlich verbesserten Lebensqualit{\"a}t hat sich die Nierentransplantation als derzeit bestes Nierenersatzverfahren etabliert. Allerdings kann aufgrund des massiven Spenderorganmangels eine Transplantation h{\"a}ufig nur nach langer Wartezeit realisiert werden. Ein m{\"o}glicher Ausweg besteht in der Transplantation von Organen, die erweiterte Spenderkriterien aufweisen. Um das Outcome nach Transplantation eines solchen Organs mit hoher Genauigkeit und m{\"o}glichst standardisiert vorhersagen zu k{\"o}nnen, wurden an großen US-amerikanischen Patientenkollektiven auf dem Boden multivariater Analysen post hoc sogenannte Donor-Scores erstellt. In der vorliegenden Arbeit wurde nun am Beispiel des Nierentransplantationsprogramm W{\"u}rzburg {\"u}berpr{\"u}ft, ob derartige Score-Systeme auch an einem mitteleurop{\"a}ischen Patientenkollektiv ausreichend Vorhersagekraft aufweisen. Hierzu wurden das Score-System von Schold et al. (41) sowie das DDS-Score-System von Nyberg et al. (40) retrospektiv auf das Spenderkollektiv f{\"u}r W{\"u}rzburger Organempf{\"a}nger angewendet und die Spender entsprechend eingruppiert. Es erfolgte dann die Auswertung relevanter Parameter zur Beurteilung des Transplantationserfolgs. Sowohl das Transplantat- und Patienten{\"u}berleben als auch das verz{\"o}gerte Einsetzen der Transplantatfunktion korrelierte dabei mit der Einteilung in die prognostisch ung{\"u}nstigeren Spendergrade C (DDS-Score) und IV (Schold). Keine signifikanten Korrelationen fanden sich bez{\"u}glich der Inzidenz an einer prim{\"a}r fehlenden Transplantatfunktion („primary non function"), Tod mit Funktion sowie der Inzidenz an akuten Abstoßungen und chronischer Transplantatdysfunktion in diesem Kollektiv. Trotz unterschiedlicher erfasster Spenderrisikofaktoren erlauben beide Score- Systeme eine Risikostratifizierung vor Organentnahme. Da nur sehr wenig Organe in die prognostisch besonders ung{\"u}nstigen Spendergrade eingeteilt wurden ( DDS° D: n= 15 und Schold °V: n = 13), konnte hier keine signifikante Korrelation beobachtet werden. Aufgrund der geringeren Zahl der Eingangsparameter zeigte sich der DDS-Score an unserem Patientenkollektiv praktikabler. Neben der Pr{\"a}diktion des zu erwartenden Transplantationsergebnisses erm{\"o}glicht die Anwendung von Donor-Score-Systemen, das Transplantationsprotokoll spenderspezifisch anzupassen, den Transport zu optimieren sowie die immunsuppressive Therapie des Empf{\"a}ngers in Zukunft anzupassen.},
  subject      = {Nierentransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pfeifroth2014,
  author    = {Pfeifroth, Nora},
  title     = {Untersuchungen zur TRIB3 abh{\"a}ngigen Modulation des hepatischen HDL-Stoffwechsels},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116173},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Die Pseudoproteinkinase TRIB3 wurde als ein wichtiger Mediator der Insulinresistenz bei Typ 2 Diabetikern erkannt. Ein TRIB3 Knockdown f{\"u}hrte in verschiedenen Zell- und Tiermodellen zu einer Verbesserung der Insulinsensitivit{\"a}t. Zudem wurde in einem Tierexperiment mit insulinresistenten Ratten gesehen, dass ein TRIB3 Knockdown zu einem Anstieg von SREBP-2 und HDL und somit zu einer Verbesserung der diabetischen Dyslipid{\"a}mie f{\"u}hrt. In HepG2 Zellen wurde der Einfluss von TRIB3 auf die SREBP-2 Expression und weitere zentrale Regulatoren des reversen Cholesterintransportes untersucht. Wir konnten zeigen, dass SREBP-2 durch einen TRIB3 Knockdown in insulinsensiblen Zellen induziert wird. Passend hierzu zeigte sich auch eine Modifikation von SREBP-1c, welches ebenfalls durch einen TRIB3 Knockdown induziert wird. Als weitere M{\"o}glichkeit der Beeinflussung der diabetischen Dyslipid{\"a}mie haben wir Marker der Cholesterinsynthese, sowie des Cholesterin-Importes und -Exportes untersucht. Hierbei zeigte sich infolge eines TRIB3 Knockdowns ein Anstieg von SR-B1 und Apo-A1. Die Induktion von SR-B1 und Apo-A1 k{\"o}nnte {\"u}ber eine F{\"o}rderung des reversen Cholesterintransportes und {\"u}ber eine vermehrte Ausscheidung von Cholesterin aus dem K{\"o}rper zu einer Verbesserung der diabetischen Dyslipid{\"a}mie und zu einer Reduktion der Atherosklerose beitragen. Zur Induktion einer Insulinresistenz wurden HepG2 Zellen mit Palmitins{\"a}ure inkubiert. Hier zeigte sich sowohl ein Anstieg von TRIB3 wie auch von SREBP-2. Hingegen hatte eine alleinige {\"U}berexpression von TRIB3 keinen signifikanten Einfluss auf die SREBP-2 Expression. Es konnte gezeigt werden, dass Palmitins{\"a}ure eine Insulinresistenz vor allem {\"u}ber ER-Stress induziert und in diesem Modell somit ein anderer molekularer Mechanismus der Insulinresistenz zugrunde liegt, als f{\"u}r die aliment{\"a}re Insulinresistenz postuliert wird. Die Inkubation mit Palmitins{\"a}ure f{\"u}hrt zu einer Induktion von TRIB3, welche mit siRNA nicht antagonisiert werden konnte. Methodisch war es somit nicht m{\"o}glich einen stabilen TRIB3 Knockdown in insulinresistenten HepG2 Zellen nach Palmitins{\"a}ure-Inkubation zu generieren, so dass eine Aussage {\"u}ber den Einfluss von TRIB3 auf die SREBP-2 Expression in diesem Modell nicht m{\"o}glich ist. Zusammenfassend kann man sagen, dass ein TRIB3 Knockdown in insulinsensiblen Zellen zu einer Induktion von SREBP-2, SREBP-1c, SR-B1 und Apo-A1 f{\"u}hrt und somit Einfluss auf den Cholesterinstoffwechsel haben k{\"o}nnte. In den eingesetzten in vitro Modellen f{\"u}r eine Insulinresistenz haben wir jedoch keinen Hinweis auf einen g{\"u}nstigen Effekt eines TRIB3 Knockdowns finden k{\"o}nnen.},
  subject      = {Insulinresistenz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Habbaba2014,
  author    = {Habbaba, Yasmin},
  title     = {Charakterisierung des zirkulierenden FAPalpha in humanem Plasma bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-117112},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {FAPα ist ein Membranglykoprotein mit Dipeptidyl-Peptidase- und Typ I Kollagenase-Aktivit{\"a}t, das eine wichtige Rolle im Rahmen des Gewebeumbaus und der Angiogenese spielt. Die Expression von FAPα wurde f{\"u}r eine Reihe von Geweben gezeigt. So konnte bereits gezeigt werden, dass FAPα nach Myokardinfarkt auf humanen kardialen Fibroblasten (HCF) verst{\"a}rkt exprimiert wird. Ausgehend von der Erkenntnis, dass eine im Blut zirkulierende Form von FAPα, APCE, gefunden wurde, sollte in der vorliegenden Arbeit eine m{\"o}gliche Assoziation des in HCF exprimierten FAPα mit dem zirkulierenden APCE untersucht werden. Hierf{\"u}r wurden ebenfalls die Signalwege, die zur Induktion von FAPα f{\"u}hren, n{\"a}her untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass das von humanen kardialen Fibroblasten exprimierte FAPα ebenfalls im Zellkultur{\"u}berstand nachgewiesen werden kann. Wie bereits beschrieben, f{\"u}hrte eine Stimulation mit TGFβ1 zur Expression von FAPα. Diese ist abh{\"a}ngig von Smad-3 und konnte durch Zugabe des Inhibitors SB431542 blockiert werden. Auch Smad-2 scheint die FAPα-Expression zu beeinflussen. Ein Effekt von EGR-1, CTGF und TNFα auf die FAPα-Expression konnte hingegen nicht nachgewiesen werden. Dar{\"u}ber hinaus wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein ELISA zur Messung von humanem FAPα im Plasma erstmalig etabliert. In der Evaluation des ELISA wurden die Grenzwerte f{\"u}r die Detektion und Quantifizierung bestimmt, die Intra- und Intervariabilit{\"a}t des ELISAs berechnet und die Linearit{\"a}t der Wiederfindung von humanem rekombinantem FAPα bewertet, sowie die Stabilit{\"a}t von FAPα nach mehrfachen Einfrier-Auftau-Zyklen und nach der Lagerung bei verschiedenen Temperaturen evaluiert. Da hier nur kommerziell erwerbliche Materialien verwendet wurden, ist eine Anwendung durch Dritte leicht durchf{\"u}hrbar. Es wurde weiterhin eine klinische Studie zur Messung der FAPα-Plasmaspiegel in 101 gesunden Blutspendern und 407 Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) sowie von 25 Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung (KHK) durchgef{\"u}hrt. Hierbei konnten erstmals Referenzwerte f{\"u}r zirkulierendes FAPα im Plasma beschrieben werden. Die FAPα-Plasmaspiegel der gesunden Kontrollgruppe unterschieden sich nicht von denen der Patienten mit stabiler KHK. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom war die FAPα-Konzentration im Vergleich mit den FAPα-Plasmaspiegeln der Kontrollgruppe hingegen signifikant erniedrigt. Auch zeigte sich bei den Patienten mit FAPα-Spiegeln im kleinsten Quartil eine erh{\"o}hte Mortalit{\"a}t. Die biologische Funktion von FAPα bzw. dessen m{\"o}gliche Pathophysiologie im Rahmen eines ACS sowie die mit niedrigen FAPα-Spiegeln assoziierte Mortalit{\"a}t sind noch unklar und bleiben Gegenstand der weiteren Forschung.},
  subject      = {akutes Koronarsyndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dexneit2014,
  author    = {Dexneit, Thomas},
  title     = {Regulatorische T-Zellen und Glukokortikoide - bei Gesunden und bei Nebennierenkarzinompatienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-116522},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Das Nebennierenkarzinom ist eine seltene Erkrankung mit einer limitierten Prognose. Bei zahlreichen Tumorentit{\"a}ten wurde gezeigt, dass das Immunsystem entscheidenden Einfluss auf den Erkrankungsverlauf und die Prognose hat. Aufgrund der geringen Pr{\"a}valenz gab es entsprechende Studien beim Nebennierenkarzinom bisher nicht. Dabei lag die Vermutung nahe, dass die Interaktion Tumor - Immunsystem beim Nebennierenkarzinom besonders ausgepr{\"a}gt ist, da dieses h{\"a}ufig Glukokortikoide sezerniert, die bekanntermaßen stark die unterschiedlichen Immunzellen beeinflussen. Im ersten Teil der Arbeit zeigte sich, dass Patienten mit Nebennierenkarzinom (n=163) im Vergleich zu gesunden Probanden (n=19) eine signifikant erh{\"o}hte Frequenz regulatorischer T-Zellen im peripheren Blut aufweisen (9,25\% vs. 4,4\%). Das Ausmaß des Glukokortikoid-Exzesses dagegen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Anzahl dieser Immunzellen. Bezogen auf die Prognose war eine gr{\"o}ßere Anzahl regulatorischer T-Zellen im Blut mit einer schlechteren Prognose beim Nebennierenkarzinom assoziiert (HR f{\"u}r Tod: 1,8854 (95\% CI 1,088-3,158), p=0,023). Bei der Analyse des Tumorimmuninfiltrats (n=58) zeigte sich, dass Nebennierenkarzinome, ihre Rezidive und Metastasen durch CD8 positive zytotoxische T-Zellen, CD4 positive T-Helfer-Zellen, FoxP3 positive regulatorische T-Zellen und CD209 positive dendritische Zellen infiltriert werden. Insgesamt ist die Anzahl der Immunzellen im Tumor allerdings als relativ gering anzusehen. In der Korrelation des Immuninfiltrats mit dem Gesamt- und Rezidiv-freien {\"U}berleben zeigten sich keine signifikanten Ergebnisse. Es zeigte sich lediglich bei den T-Helferzellen ein leichter Trend zu einem l{\"a}ngeren {\"U}berleben, je gr{\"o}ßer das Immuninfiltrat war (HR f{\"u}r Tod 0,63 (95\% CI: 0,305-1,291), p=0,205). Im zweiten Teil der Arbeit wurde speziell die Rolle von Glukokortikoiden in vivo auf regulatorische T-Zellen untersucht. Hierbei zeigte sich in einem Mausmodell, entgegen der Hypothese, dass Glukokortikoide Treg induzieren, dass die Behandlung gesunder M{\"a}use mit Dexamethason zu einem dosisabh{\"a}ngigen Abfall der absoluten Zahl der regulatorischen T-Zellen f{\"u}hrte (z. B. im Blut nach 3 Tagen: 1,3x104 in der 0,8 mg/kg Kohorte vs. 0,07x104 in der 100 mg/kg Kohorte), und sich dies auch bei der relativen Zahl der FOXP3-positiven T-Zellen best{\"a}tigte. {\"A}hnlich fielen dann auch die Ergebnisse bei immunkompetenten Menschen aus. Hierbei kam es durch die 14-t{\"a}gige Steroidgabe zwar zu einer milden T-Zell-Lymphozytose, allerdings war keine relevante Ver{\"a}nderung der Anzahl der zirkulierenden regulatorischen T-Zellen zu erkennen; insbesondere kein Anstieg der Selben (z. B. Anteil der FOXP3-positiven T-Zellen 4,0\% vs. 3,4\%; p<0.05). Damit widerlegen diese in vivo Daten die weitl{\"a}ufige Vermutung, dass eine kurzfristige Glukokortikoid-Gabe zu einer Induktion von regulatorischen T-Zellen f{\"u}hrt. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass - wie bei anderen Tumoren auch - regulatorische T-Zellen bei Patienten mit Nebennierenkarzinom geh{\"a}uft vorkommen. Allerdings spielt hierbei der Glukokortikoid-Exzess der Tumore scheinbar keine wesentliche Rolle. Diese fehlende Interaktion zwischen den Steroiden und dieser Immunzell-Subpopulation best{\"a}tigt sich dann auch bei den in vivo Arbeiten an gesunden M{\"a}usen und Menschen. Aus diesem Grund ist der Einfluss von Glukokortikoiden auf regulatorische T-Zellen zumindest teilweise neu zu bewerten.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Petri2014,
  author    = {Petri, Nils},
  title     = {Verbessert Virtual-Reality-Simulationstraining die Fertigkeiten interventioneller Kardiologen? Eine stratifiziert randomisierte Studie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-115285},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Studie sollte der Effekt von Virtual-Reality (VR)-Simulation auf die Untersuchungs¬qualit{\"a}t angehender interventioneller Kardiologen untersucht werden. Hierzu wurden 18 Studienteilnehmer rekrutiert, die mindestens 50 diagnostische Herzkatheteruntersuchungen, aber noch keine Intervention eigenst{\"a}ndig durchgef{\"u}hrt hatten. Die H{\"a}lfte der Teilnehmer erhielt ein 7 ½ st{\"u}ndiges Training an drei VR-Simulatoren: Cath Lab VR (CAE), VIST-C (Mentice) und AngioMentor Express (Simbionix) (Gruppe S). Die andere H{\"a}lfte diente als Kontrollgruppe (Gruppe K) und erhielt lediglich eine theo-retische Wissensvermittlung. Die Evaluation der Probanden fand an einem pulsatilen Herzmodell im Katheterlabor statt (CoroSim™, Mecora). Das Modell weist eine hohe Konstruktvalidit{\"a}t auf, was im Rahmen dieser Studie dokumentiert werden konnte. Jeder Teilnehmer musste initial (Pr{\"a}) und abschließend (Post) eine Intervention an die-sem Modell durchf{\"u}hren, wobei die Komplexit{\"a}t der zu behandelnden Koronarstenose von Pr{\"a} zu Post anstieg. Jede Prozedur wurde auf Video aufgezeichnet und von 3 er-fahrenen interventionellen Kardiologen verblindet ausgewertet. Um die Leistung der Teilnehmer zu beurteilen, wurde ein Skills Score ermittelt, der 14 Einzelparameter umfasste (s. Tabelle, 5er Likert-Skala, Maximalpunktzahl 70). Zudem wurden die Kon-trastmittelmenge, die ben{\"o}tigte Zeit f{\"u}r die Intervention, die Durchleuchtungszeit und das Fl{\"a}chendosisprodukt gemessen. Zur Bestimmung der Konstruktvalidit{\"a}t nahmen 5 Experten an der Postevaluation teil. Bei vergleichbaren Ausgangswerten im Skills Score (S: 47,2±8,5 K: 50,3±4,5) verbesser-te sich die Simulationsgruppe um 5,8 Punkte auf 53,0±5,6, w{\"a}hrend sich die Kontroll-gruppe um 6,7 Punkte verschlechterte (K: 43,6±7,0). Dieser Unterschied zeigte sich statistisch signifikant (p=0,003) ANCOVA, abh{\"a}ngige Variable = Ver{\"a}nderung von Pr{\"a}-zu Postevaluation; Gruppe als Faktor, Ausgangswerte als Kovariate. Schlussfolgerung: VR-Simulationstraining verbessert die kathetertechnischen Fertigkeiten angehender interventioneller Kardiologen.},
  subject      = {Simulation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zubrod2014,
  author    = {Zubrod, Ann-Katrin},
  title     = {Etablierung des kathetergest{\"u}tzten Aortenklappenersatzverfahrens (TAVI) an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-114611},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Ziel dieser Studie ist die Darstellung des kurz- und mittelfristigen Outcomes von Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer hochgradiger Aortenstenose nach TAVI sowie im Speziellen die Untersuchung des Outcomes von Patienten mit Low-Gradient-Aortenstenose nach TAVI. Methoden: 50 Patienten (TAVI-Gruppe) wurde eine Aortenklappe {\"u}ber einen transapikalen (49 Patienten)- beziehungsweise transfemoralen (1 Patient) Zugangsweg implantiert. Es wurden perioperative- sowie unmittelbar postoperative und mittelfristige Daten nach 6 Monaten ermittelt. Dabei f{\"u}hrten wir eine konventionelle- und spezielle echokardiographische Untersuchung-, den Lebensqualit{\"a}tsfragebogen SF-36- sowie einen 6-Minuten-Gehtest durch und befragten die Patienten nach ihrem subjektiven Empfinden und Symptomatik. Eine Kontroll-Gruppe, die ebenfalls Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer hochgradiger Aortenstenose beinhaltete, wurde konservativ-medikament{\"o}s therapiert und diente als Vergleichsgruppe. Zur n{\"a}heren Untersuchung der Patienten mit Low-Gradient-Aortenstenose unterteilten wir die TAVI-Gruppe in LG-AS und HG-AS und bestimmten deren Outcome nach 6 Monaten. Ergebnisse: Bei allen Patienten konnte die Aortenklappe erfolgreich implantiert werden. Die 30-Tages-Mortalit{\"a}t lag bei 4,0\%, die Mortalit{\"a}t nach 6 Monaten bei 12\%. Die echokardiographischen Untersuchungen ergaben im Follow-up eine signifikante Verbesserung der h{\"a}modynamischen Funktion (AVA: 0,69±0,15cm2 vs. 2,27±2,15cm2, mittlerer aortaler Druckgradient: 54,4±15,3mmHg vs. 13,3±5,5mmHg, maximale aortale Geschwindigkeit: 4,5±0,6m/s vs. 2,3±0,5m/s). Die Patienten zeigten 6 Monate nach TAVI eine signifikante Verbesserung der Lebensqualit{\"a}t, der Gehstrecke (189,4m vs. 362,9m) sowie eine subjektive Verbesserung ihrer Beschwerden. Die Patienten mit LG-AS hatten eine h{\"o}here Mortalit{\"a}t als Patienten ohne LG-AS (21.4\% vs. 8,3\%), die {\"u}berlebenden Patienten zeigten jedoch ebenfalls eine signifikante Verbesserung der h{\"a}modynamischen Funktion, der Lebensqualit{\"a}t und der Gehstrecke. Zusammenfassung: Diese Daten belegen gute kurz- und mittelfristige Ergebnisse bei Hochrisiko-Patienten nach TAVI und stellen eine Alternative zur konventionellen Therapie dar. Die Mortalit{\"a}t nach 6 Monaten war in der TAVI-Gruppe signifikant geringer als in der Kontroll-Gruppe, die myokardiale Funktion verbesserte sich und ein symptomatischer Benefit konnte gezeigt werden. Es wurde bei Patienten mit LG-AS eine h{\"o}here Mortalit{\"a}t erfasst, die {\"u}berlebenden Patienten zeigten jedoch eine signifikante Verbesserung der myokardialen Funktion, der Ausdauerf{\"a}higkeit sowie eine signifikant verbesserte Lebensqualit{\"a}t.},
  subject      = {TAVI},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Muenker2014,
  author    = {M{\"u}nker, Claudia},
  title     = {Einfluss der TRIB3 Expression auf die Insulinsensitivit{\"a}t von HepG2 Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-112065},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Epidemiologische Studien sagen einen starken Anstieg der Pr{\"a}valenz des Diabetes mellitus voraus. Da der Diabetes mellitus Typ 2 mit einem Anteil von 90-95\% die weitaus h{\"a}ufigste Entit{\"a}t dieser Erkrankungsgruppe darstellt, ist es von entscheidender Bedeutung, die molekularen Mechanismen zu erforschen, die zu diesem Krankheitsbild beitragen. Die Insulinresistenz stellt ein sehr fr{\"u}hes Ereignis in der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 dar und kann nachgewiesen werden, lange bevor das Krankheitsbild in Erscheinung tritt. Tribbles Pseudokinase 3 (TRIB3) steht in der Diskussion eine Insulinresistenz zu erzeugten. Es soll durch direkte Protein-Protein-Interaktion den intrazellul{\"a}ren Insulinsignalweg blockieren, indem es die Phosphorylierung des Schl{\"u}sselpro-teins AKT verhindert. Da die Rolle von TRIB3 bei der Entstehung einer Insulinresistenz allerdings kontrovers diskutiert wird, sollte in der vorliegenden Arbeit die Bedeutung des TRIB3 Expressionsniveaus bez{\"u}glich einer hepatischen Insulinresistenz besser charakterisiert werden. In der Leber diabetischer M{\"a}use und insulinresistenter Menschen wurde eine TRIB3 {\"U}berexpression bis auf das 10-fache gegen{\"u}ber den Kontrollen nachgewiesen. Aus diesem Grund wurde zun{\"a}chst untersucht, ob eine isolierte TRIB3 {\"U}berexpression in unserem Zellmodell eine Insulinresistenz schaffen kann. Hierf{\"u}r wurden die HepG2 Zellen mit einem TRIB3 Plasmid chemisch transfiziert und anschließend mit Insulin stimuliert. Es konnte gezeigt werden, dass eine selektive {\"U}berexpression von TRIB3 zu einer verminderten Phosphorylierung von AKT und damit zu einer Insulinresistenz f{\"u}hrt. Im Umkehrschluss sollte anschließend untersucht werden, ob ein Knockdown von TRIB3 die Insulinsensibilit{\"a}t weiter verbessern kann. Hierf{\"u}r wurde TRIB3-siRNA mittels Elektroporation in die HepG2 Zellen transfiziert und diese im Anschluss mit Insulin stimuliert. Es zeigte sich, dass ein TRIB3 Knockdown keinen Einfluss auf die Phosphorylierung von AKT nach Insulinstimulation hat und die Insulinempfindlichkeit von insulinsensiblen Zellen demnach nicht weiter steigern kann. Da die intrazellul{\"a}ren Mechanismen in einer insulinresistenten Stoffwechsellage jedoch auf andere Weise reguliert werden, ist dieses Ergebnis klar von einer diabetischen Stoffwechsellage abzugrenzen. Um diese zu simulieren, wurde ein neues Zellmodell etabliert. Wir inkubierten HepG2 Zellen mit Palmitins{\"a}ure und konnten nachweisen, dass anschließend sowohl eine TRIB3 {\"U}berexpression als auch eine Insulinresistenz (verminderte Phosphorylierung von AKT) vorliegt. Um zu {\"u}berpr{\"u}fen, ob ein Knockdown von TRIB3 die Palmitins{\"a}ure vermittelte Insulinresistenz verbessern kann, wurde TRIB3 mittels Einsatz von siRNA herabreguliert, die Zellen anschließend mit Palmitins{\"a}ure inkubiert und letztlich mit Insulin stimuliert. Es zeigte sich, dass ein TRIB3 Knockdown nicht zu einer vermehrten Phosphorylierung von AKT und damit zu einer besseren Insulinsensibilit{\"a}t f{\"u}hrt. TRIB3 scheint demnach die Palmitins{\"a}ure vermittelte Insulinresistenz nicht zu vermitteln. Nichtsdestoweniger konnten wir nachweisen, dass durch die Palmitins{\"a}ureinkubation die Expression von CHOP, einem proapoptotischem Protein des Endoplasmatischen Retikulum Stresses, steigt. In der Literatur ist beschrieben, dass TRIB3 durch CHOP induziert werden kann und so l{\"a}sst sich diskutieren, ob TRIB3 m{\"o}glicherweise in diesem Zusammenhang induziert wird und in unserem Zellmodell zur Apoptose beitr{\"a}gt. Die Rolle von TRIB3 in Stresssituationen bedarf aber noch weiterer Erforschung, da ihm sowohl zytoprotektive als auch zytotoxische Eigenschaften nachgesagt werden.},
  subject      = {Insulinresistenz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Neuser2014,
  author    = {Neuser, Jonas Georg},
  title     = {Pentaerythrityltetranitrat-Therapie bei experimentellem chronischem Herzinfarkt durch Koronarligatur in Ratten : Einfluss auf Remodeling, H{\"a}modynamik und Redox-Stoffwechsel},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-103670},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Obwohl die Herzinsuffizienz eine sehr h{\"a}ufige Erkrankung darstellt, ist deren Entwicklung nicht vollst{\"a}ndig verstanden und die Notwendigkeit f{\"u}r weitere Therapieoptionen gegeben. Die Forschungen der letzten Jahre haben dem Redox-­- Stoffwechsel eine f{\"u}hrende Rolle zugeschrieben. Ziel dieser Arbeit war es, das kardiale Remodeling bei Herzinsuffizienz sowie die M{\"o}glichkeit der therapeutischen Beeinflussung mit dem organischen Nitrat Pentaerythrityltetranitrat zu untersuchen. Hierf{\"u}r wurde bei Ratten ein Infarkt induziert und ab dem achten Tag nach der Infarzierung ein Placebo beziehungsweise das Verum Pentaerythrityltetranitrat verabreicht. Nach neun Wochen wurden h{\"a}modynamische Messungen durchgef{\"u}hrt, in einem Aortensegment die Superoxidanionenspiegel erfasst, Immunhistologische Studien des Myokards angefertigt und Aortengewebe mittels Gelelektrophorese und Western Blotting molekulargenetisch untersucht. Bei letzterem lag ein Schwerpunkt auf am Redox-­-Stoffwechsel beteiligten Enzymen. Bei den Ergebnissen der h{\"a}modynamischen Messungen wiesen die scheinoperierten Tiere in nahezu allen Parametern signifikant bessere Werte als die infarzierten Tiere auf. Jedoch zeigte sich, dass unter Verum Kontraktilit{\"a}t, Ejektionsfraktion sowie das LVESV der infarzierten Tiere signifikant besser waren als unter Placebo. Die Kollagenablagerung war durch die Pentaerythrityltetranitrattherapie vermindert, die Angiogenese erh{\"o}ht. Die Superoxidanionenspiegel im Herzen und der Aorta lagen bei Verumgabe nahezu auf dem Niveau der scheinoperierten Tiere. Die Expression der antioxidativ wirkenden Enzyme HO-­-1, MnSOD und eNOS war durch Pentaerythrityltetranitrat signifikant gesteigert. Die erhobenen Daten lassen somit einen erg{\"a}nzenden therapeutischen Effekt von Pentaerythrityltetranitrat in der Herzinsuffizienztherapie vermuten.},
  subject      = {Pentaerythrityltetranitrat},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pelka2014,
  author    = {Pelka, Theresia Angela},
  title     = {Die Auswirkungen bariatrischer Eingriffe bei Kraniopharyngeom-Patienten mit morbider Adipositas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-109181},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Kraniopharyngeome sind seltene hypothalamische Tumore, die vor allem im Kindes- und Jugendalter auftreten. Bei hohen {\"U}berlebensraten ist die Prognose des Tumors gut, jedoch leiden viele Patienten in der Folge unter einer reduzierten Lebensqualit{\"a}t, bedingt durch Sch{\"a}den des Nervus opticus, Hypophyseninsuffizienz und hypothalamischer Fehlfunktion. Sch{\"a}den an hypothalamischen Kerngebieten als wichtige Steuerungszentralen der Energiehom{\"o}ostase f{\"u}hren bei einem Teil der Kraniopharyngeom-Patienten zur Ausbildung einer morbiden Adipositas. Es wird angenommen, dass vor allem eine Fehlfunktion des ventromedialen Hypothalamus zu einer Hyperphagie bzw. einer autonomen Dysregulation mit einer nachfolgenden unkontrollierbaren und stetigen Gewichtszunahme f{\"u}hrt. Bisher fehlen etablierte Konzepte {\"u}ber eine ad{\"a}quate Therapie der kraniopharyngeom-assoziierten hypothalamischen Adipositas. Bei nutritiver morbider Adipositas k{\"o}nnen bariatrische Eingriffe das K{\"o}rpergewicht sowie Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t anhaltend senken. Auch f{\"u}r junge Kraniopharyngeom-Patienten mit morbider Adipositas erhoffte man sich hier in Ermangelung anderer Optionen einen erfolgreichen Therapieansatz. In Einzelfallberichten zeigten erste Studien vielversprechende Ergebnisse nach Magenband sowie einen effektiven Gewichtsverlust nach Magenbypass. In unserer Studie verglichen wir retrospektiv die Ergebnisse von neun Kraniopharyngeom-Patienten nach Magenbandanlage, sleeve gastrectomy oder Magenbypass mit den Ergebnissen einer Kontrollgruppe, bestehend aus 150 Patienten, davon 46 Patienten mit einem Magenband, 49 Patienten nach einer sleeve gastrectomy und 55 Patienten nach einem Magenbypass. Der Gewichtsverlust der Patienten mit Kraniopharygeom war nach Magenband und sleeve gastrectomy im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant niedriger. Nur nach Anlage eines Magenbypasses waren die Ergebnisse in beiden Gruppen vergleichbar. Wir folgern daraus, dass Verfahren der Adipositas-Chirurgie wie das Magenband und die sleeve gastrectomy keine ausreichende Wirkung zur Reduktion des {\"U}bergewichtes bei Kraniopharygeom-Patienten haben. Im Gegensatz dazu k{\"o}nnte der Magenbypass eine geeignete Therapieoption darstellen. Durch die geringe Patientenzahl ist diese Ergebnis unserer Studie jedoch limitiert. Weitere, prospektive Studien mit h{\"o}heren Fallzahlen sind notwendig, um definitiv zu kl{\"a}ren, dass die Bypasschirurgie eine wirksame Therapie der hypothalamischen Adipositas bei Kraniopharygeom-Patienten ist.},
  subject      = {Kraniopharyngiom},
  language  = {de}
}