@phdthesis{Ketz2008,
  author    = {Ketz, Verena},
  title     = {Analyse der relevanten Parameter bei der Nachsorge der akuten myeloischen Leuk{\"a}mie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29428},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde untersucht, ob es bei der Nachsorge von Patienten in erster kompletter Remission (CR) einer akuten myeloischen Leuk{\"a}mie (AML) Parameter gibt, deren Ver{\"a}nderung ein Rezidiv ank{\"u}ndigen und ob die Struktur des Nachsorgeprogramms geeignet ist, ein Rezidiv fr{\"u}hzeitig zu erkennen. Bei 29 Patienten der 52 analysierten Patienten kam es zu einem Rezidiv. Bei 48\% dieser Patienten war der Rezidivverdacht bereits aufgrund klinischer Beschwerden wie Leistungsabfall und Dyspnoe oder durch ein pathologisches Blutbild bei der haus{\"a}rztlichen Kontrolle zu stellen. Am Rezidivtermin zeigten alle Rezidivpatienten pathologische Ver{\"a}nderungen von LDH, H{\"a}moglobin, Leuko- oder Thrombozyten. Der Rezidivverdacht wurde also nicht erst durch eine Knochenmarkpunktion gestellt. F{\"u}r viele AML Patienten in erster CR sind regelm{\"a}ßige Kontrolluntersuchungen beim Hausarzt ausreichend, eine Knochenmarkpunktion ist nicht routinem{\"a}ßig erforderlich.},
  subject      = {Akute Leuk{\"a}mie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schlosser2008,
  author    = {Schloßer, Irmgard Juliane},
  title     = {Auftreten von Clostridium difficile Infektionen bei AML-Patienten in der medizinischen Klinik und Poliklinik II von Januar 2000 bis Juni 2005},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28343},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde das Auftreten von Clostridium difficile Infektionen bei AML-Patienten in der medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg zwischen Januar 2000 und Juni 2005 untersucht. Es wurden retrospektiv die Akten von 116 Patienten ausgewertet. Davon entwickelten 36 Patienten, als 31\% mindestens einmal eine Infektion mit Clostridium difficile. Bei 329 verabreichten Zyklen Polychemotherapie kam es in 53 F{\"a}llen, also in 16\% zu einer Infektion mit Clostridium difficile. In allen F{\"a}llen ging der Clostridium difficile Infektion zus{\"a}tzlich zur Polychemotherpie auch eine Antibiotikatherapie voraus. Clostridium difficile Infektionen unabh{\"a}ngig von einer Antibiotikatherapie wurden nicht beobachtet. Insbesondere beim zweiten verabreichten Zyklus einer Chemotherapie kam es geh{\"a}uft zu Clostridium difficile Infektionen. Bei Patienten unter 60 Jahren kam es in 39\% aller verabreichten Zyklen zu einer Clostridium difficile Infektion, bei Patienten, die {\"a}lter waren als 60 Jahre, nur in 11\%. M{\"o}glicherweise sind hier die intensiveren Chemotherapieschemata verantwortlich, die j{\"u}ngeren Patienten verabreicht wird. Es konnten Schwankungen in der Inzidenz von Clostridium difficile in Abh{\"a}ngigkeit vom verwendeten Chemotherapieprotokoll festgestellt werden. Besonders deutlich zeigte sich dies beim Vergleich der Doppel-Induktion nach dem DA-Protokoll und der Induktion nach dem MAV-MAMAC Protokoll. Bei der Doppelinduktion nach dem DA-Protokolle kam es bei 15\% der Patienten zu einer Clostridium difficile induzierten Diarrh{\"o}, bei Doppelinduktion nach dem MAV- MAMAC- Protokoll in 60\% der F{\"a}lle. R{\"u}ckf{\"a}lle der Clostridium difficile Infektion stellen ein h{\"a}ufiges Problem dar. Bei einem Drittel der Patienten mit Clostridium difficile Infektion, die mehr als einen Zyklus Chemotherapie erhielten kam es zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung. Die Inzidenz der Clostridium difficile Infektionen in den verschiedenen Jahren schwankte erheblich zwischen 4\% und 32\% der F{\"a}lle. Besonders auff{\"a}llig war eine hohe Inzidenz im Jahr 2000. Dabei kann retrospektiv nicht mehr festgestellt werden, was die Ursache war. M{\"o}glicherweise handelte es sich hier um einen besonders virulenten Stamm. Eine weitere Ursache k{\"o}nnte sein, dass es im Jahr 2000 Probleme bei der Einhaltung der Hygienemaßnahmen gab.},
  subject      = {Clostridium-difficile-Infektion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Freislederer2008,
  author    = {Freislederer, Kathrin},
  title     = {Befunde und Wertigkeit der Kapselendoskopie : Auswertung der ersten Patienten an der Medizinischen Klinik I und II in W{\"u}rzburg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-30349},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Retrospektive Studie zur Wertigkeit und Befunden des Einsatzes der Kapselendoskopie bei unklaren gastrointestinalen Blutungen der Patienten an der medizinischen Klinik in W{\"u}rzburg mit Erfahrungen der Patienten und guten Ergebnissen bei unklarer gastrointestinaler Blutung des Magen- Darm Traktes.},
  subject      = {Videokapselendoskopie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Joha2008,
  author    = {Joha, Cornelia},
  title     = {Die Rolle des alphaV-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie am Mausmodell, nach Aortenkonstriktion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29040},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In dieser Arbeit sollen die funktionellen Zusammenh{\"a}nge zwischen Integrinrezeptoren und myokardialer Hypertrophieentwicklung am Maus-Model nach aortic-banding untersucht werden. Durch den Einsatz eines Integrin-alphaV/Beta3 und alphaV/beta5-Inhibitors (EMD 270179 der Fa. Merck) konnten gezielt diese Integrinrezeptoren gehemmt werden. Mittels morphologischen, histologischen, immunhistochemischen, biochemischen und bildgebenden Verfahren konnten bekannte Signalwegskaskaden reproduziert und eben auch eine mangelhaft einsetzende Hypertrophieentwicklung unter Integrin-Blockade nachgewiesen werden. Innerhalb von 2-7 Tagen (Untersuchungszeitraum) setzte in der Gruppe der behandelten Tiere eine myokardiale Dilatation ein, die mit einer deulich eingeschr{\"a}nkten linksventrikul{\"a}ren Funktion einherging. Nahezu die H{\"a}lfte der Tiere verstarben konsekutiv, w{\"a}hrend die unbehandelten Tiere deutlich bessere {\"U}berlebenschancen zeigten. Ein zur transthorakalen Aortenkonstriktion vergleichbares Ereignis beim Menschen w{\"a}re eine langj{\"a}hrig bestehende, unbehandelte arterielle Hypertonie oder eine Aortenstenose. Beides sind jedoch Ereignisse, die in der Regel nicht derart akut einsetzen, sondern sich entwickeln. Demnach w{\"a}re ein m{\"o}glicher Einsatz beim Menschen nach entsprechenden Studien zur Ermittlung des optimalen Therapie-Fensters zu diskutieren.},
  subject      = {Integrin aV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Berg2008,
  author    = {Berg, Daniela},
  title     = {Entwicklung von TRAIL-Fusionsproteinen und ihre Wirkung auf Myelomzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27430},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {1. Zusammenfassung L{\"o}sliche humane TRAIL-Varianten (hTRAIL), die nur die "TNF homology domain" (THD) beinhalten, binden sowohl den TRAILR1 aus auch den TRAILR2, stimulieren jedoch nur den TRAILR1. Nach sekund{\"a}rem Quervernetzen des Liganden wird dann aber auch der TRAILR2 effektiv aktiviert. Entsprechende murine TRAIL-Varianten (mTRAIL) dagegen zeigen nur eine schwache Rezeptorbindung und sind selbst nach sekund{\"a}rem Quervernetzen nur wenig aktiv. Interessanterweise kann ein Fusionsprotein aus der THD von mTRAIL und der Trimerisierungsdom{\"a}ne von Tenascin-C (TNC), das wie mTRAIL selbst auch als Trimer vorligt, effizient an TRAIL-Rezeptoren binden und nach sekund{\"a}rem Quervernetzen den TRAILR2 gut stimulieren. Weiterhin kann eine mTRAIL-Variante, die neben der THD auch die Stammregion des Molek{\"u}ls enth{\"a}lt, die die THD von der Transmembrandom{\"a}ne trennt, nach sekund{\"a}rem Quervernetzen Apoptose induzieren, jedoch nicht so effektiv wie das TNC-mTRAILFusionsprotein. Die spezifische Bioaktivit{\"a}t der humanen TRAIL-Varianten wird gleichfalls, wenn auch weniger stark, durch Fusion mit der Tenascin-C-Trimerisierungsdom{\"a}ne gesteigert. Die Fixierung des N-Terminus der THD, die hier durch die TNCDom{\"a}ne sonst jedoch durch die Stamm- oder Transmembrandom{\"a}ne gew{\"a}hrleistet wird, k{\"o}nnte demnach f{\"u}r mTRAIL f{\"u}r eine gute Rezeptorbindung und effektive Apoptoseinduktion n{\"o}tig sein. Dies deutet auf eine bisher nicht erkannte Rolle der Stammregion f{\"u}r die Aktivit{\"a}t dieser Liganden hin und bietet die M{\"o}glichkeit, rekombinante l{\"o}sliche Liganden der TNF-Familie mit erh{\"o}hter Aktivit{\"a}t zu generieren. Die TRAIL-induzierte Apoptose kann f{\"u}r die Behandlung von Tumorzellen n{\"u}tzlich sein. Es wurde jedoch k{\"u}rzlich gezeigt, dass TRAIL neben Apoptose auch proinflammatorische, d. h. potentiell tumorf{\"o}rdernde Signalwege, insbesondere in apoptoseresistenten Zellen induzieren kann. Im Folgenden sollte untersucht werden, inwiefern TRAIL solche Signalwege in Myelomzellen stimuliert. Oligomerisiertes TRAIL kann bei allen analysierten Zelllinien Caspasen aktivieren und Apoptose induzieren. Werden die Zelllinien mit dem pan-Caspaseinhibitor ZVAD behandelt, kann die Caspase- Aktivierung bei allen Zellen blockiert werden, die Apoptoseinduktion jedoch nur bei zwei Zelllinien. Im Gegensatz dazu sch{\"u}tzt ZVAD drei andere Myelomzelllinien nur partiell vor der TRAIL-induzierten Apoptose. Dies zeigt, dass TRAIL in Myelomzellen auch caspaseunabh{\"a}ngigen Zelltod induzieren kann. TRAIL induziert in den Myelomzellen auch proinflammatorische Signalwege wie den NF\&\#1082;B-, den JNK-, den p38- und den p42/44-Signalweg. Die Stimulation des JNK- und des p38-Signalwegs erwies sich hierbei in zelltypspezifischer Weise caspaseabh{\"a}ngig, die Aktivierung des NF\&\#1082;B- und p42/44-Signalwegs immer als caspaseunabh{\"a}ngig. Zusammenfassend geht aus diesen Ergebnissen hervor, dass zur Behandlung des multiplen Myeloms, TRAIL in Kombination mit anti-inflammatorisch wirkenden Mitteln eingesetzt werden sollte, insbesondere um m{\"o}gliche proinflammatorische Nebenwirkungen durch TRAIL zu minimieren.},
  subject      = {TRAIL},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hohloch2008,
  author    = {Hohloch, Silke},
  title     = {Etablierung eines hochsensitiven liposomalen Transfektionssystems zur Untersuchung der Aktivit{\"a}t des humanen Insulingenpromotors in ß-Zelllinien und prim{\"a}ren ß-Zellen des endokrinen Pankreas des Menschen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-36407},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Insulinbiosynthese in ß-Zellen des endokrinen Pankreas wird auf transkriptioneller Ebene durch die Aktivit{\"a}t des Insulingenpromotors reguliert. Die detaillierte Analyse der Aktivit{\"a}t des humanen Insulingenpromotors erfolgte bisher nur in speziesdifferenten ß-Zelllinien, da glukosesensitive ß-Zelllinien aus dem Pankreas des Menschen nicht verf{\"u}gbar sind. Es ist jedoch bekannt, dass signifikante Unterschiede in der transkriptionellen Regulation der Genexpression in unterschiedlichen Spezies existieren. Deshalb wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Methode entwickelt, mit deren Hilfe die spezifische Untersuchung der Regulation des humanen Insulingenpromotors hochsensitiv in prim{\"a}ren humanen ß-Zellen des endokrinen Pankreas des Menschen m{\"o}glich ist. Dazu wurde ein Vektor kloniert, der das SEAP (secreted alkaline phosphatase)-Reportergen unter der Kontrolle des -336 bp langen humanen Insulingenpromotors enth{\"a}lt. Im Laufe verschiedener Transfektionsexperimente mit dem Vektor p-336hInsP-SEAP, pSEAP2-Control (Positivkontrolle) und pSEAP2-Basic (Negativkontrolle) sowohl in INS-1-ß-Zellen, in beta-TC3-Zellen als auch in prim{\"a}ren humanen ß-Zellen, zeigten sich in den luminometrisch bestimmten SEAP-Aktivit{\"a}ten, die als Maß f{\"u}r die Aktivit{\"a}t des humanen Insulingenpromotors dienen, deutliche Unterschiede zwischen den transkriptionellen Aktivit{\"a}ten der einzelnen Vektoren. Dieses System eignet sich also ausgezeichnet f{\"u}r die hochsensitive Analyse der Insulingenpromotoraktivi{\"a}t. Zur detaillierteren Analyse wurden 5'-Deletionskonstrukte des Vektors p-336hInsP-SEAP konstruiert und damit INS-1- und beta-TC3-Zellen transient transfiziert. In beiden Zelllinien wurden Experimente bei unterschiedlichen Glukosekonzentrationen durchgef{\"u}hrt, um daraus R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die Glukoseresponsivit{\"a}t des humanen Insulingenpromotors ziehen zu k{\"o}nnen. Dabei zeigte der humane Insulingenpromotor die aus Versuchen mit dem RattenInsulingenpromotor 1 erwartete Glukoseresponsivit{\"a}t. Allerdings ließ sich keine Abnahme der transkriptionellen Aktivit{\"a}t des Promotors bei Abnahme der L{\"a}nge der Konstrukte beobachten. Unter Verwendung von Effectene® als Transfektionsreagenz eignet sich das SEAP-System zur Analyse der Aktivit{\"a}t des humanen Insulingenpromotors in prim{\"a}ren insulinproduzierenden Zellen aus dem menschlichen Pankreas.},
  subject      = {Insulin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Maisch2008,
  author    = {Maisch, Stefanie Maria},
  title     = {Etablierung und spektrale Karyotypisierung von prim{\"a}ren Kolonadenom- und Kolonkarzinomzelllinien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29877},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die in-vitro Kultivierung von epithelialen Tumorzellen ist schwierig und die Metaphasengewinnung an prim{\"a}rem Material nicht in ausreichender Menge und Qualit{\"a}t m{\"o}glich. Bislang werden meist kommerzielle Kolonkarzinomzelllinien f{\"u}r Studien zur Kolonkarzinogenese verwendet. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden zwei Kolonkarzinomzelllinien und eine Adenomzelllinie etabliert. Der native Prim{\"a}rtumor und die korrespondierende Normalschleimhaut sind verf{\"u}gbar. Damit steht nun ein Modell der Adenom-Karzinom-Sequenz zur Verf{\"u}gung und Ergebnisse. Die neuetablierten Kolonkarzinomzelllinien Geki-3 und -4 und die Adenomzelllinie Geki-2 wurden mit den kommerziellen Zelllinien Colo206F und Colo678 verglichen. Dazu wurde eine Charakterisierung mittels der spektralen Karyotypisierung (SKY) sowie einer Mikrosatellitenanalyse durchgef{\"u}hrt. Im Gegensatz zu der Adenomzelllinie finden sich in allen untersuchten Kolonkarzinomzelllinien multiple chromosomale Aberrationen. Dabei zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen den kommerziell erh{\"a}ltlichen Zelllinien, die schon Jahre in Kultur sind und den neuetablierten Linien. Obwohl die chromosomale Instabilit{\"a}t in-vivo wichtig f{\"u}r die Karzinomentstehung und -metastasierung ist, kommt es unter Kulturbedingungen offenbar nicht zu einer Progression der chromosomalen Instabilit{\"a}t. Neben Adenom- und Karzinomzelllinien w{\"a}ren normale Kolonepithelzelllinien f{\"u}r Studien zur Kolonkarzinogenese ebenfalls von großer Wichtigkeit. Die Etablierung von normalen Epithelzelllinien ist allerdings noch schwieriger als die Etablierung von Adenomzelllinien. Aus normalen Kolonepithelzellen wurde bisher nur die Etablierung einer Epithelzelllinie, der NCOL-1, beschrieben. Ebenfalls im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Zelllinie der mikrosatelliteninstabilen Kolonkarzinomzelllinie Lovo entspricht, so dass zurzeit keine normale Kolonepithelzelllinie verf{\"u}gbar ist.},
  subject      = {Dickdarmkrebs},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lazariotou2008,
  author    = {Lazariotou, Maria},
  title     = {Gentechnologische Reduktion der Expression des Autoantigens Glutamatdecarboxylase (GAD) in insulinproduzierenden Zellen des endokrinen Pankreas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-30878},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte gepr{\"u}ft werden ob durch Reduktion der Glutamatdecarboxylase (GAD) Expression eine Reduktion des autoimmunogenen Potenzials in insulinproduzierenden Beta-Zellen des endokrinen Pankreas erreicht werden kann. Aus der Literatur ist bekannt, dass GAD als Autoantigen eine zentrale Stellung bei der Induktion der T-Zell vermittelten Insulitis einnimmt. Der Prozess, welcher zur Beta-Zell-Apoptose des Typ 1 Diabetes f{\"u}hrt, ist ein bislang wenig verstandener komplexer Vorgang. Ein besseres Verst{\"a}ndnis dieses Prozesses k{\"o}nnte zur Pr{\"a}vention der Beta-Zell-Zerst{\"o}rung in der fr{\"u}hen Phase des Typ 1 Diabetes beitragen. In den f{\"u}r die Untersuchungen verwendeten INS-1 Zellen werden die beiden Isoformen der GAD exprimiert. Durch einen antisense Ansatz sollte in INS-1 Zellen die GAD Expression beider Isoformen supprimiert werden. In dieser Arbeit wurden zwei Methoden zur gezielten Suppression der Expression des Autoantigens GAD65 etabliert. Es konnte ein antisense Klon identifiziert werden, bei dem die endogene GAD65 mRNA fast nicht mehr detektierbar war. Auf Protein Ebene, im Westernblot konnte dieses Ergebnis jedoch nicht best{\"a}tigt werden. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Funktion der INS-1 Zellen mit supprimierter GAD65 Expression charakterisiert. Dieser Punkt beinhaltet die Analyse der Expression von Genen, welche die Beta-Zell-Funktion definieren, die Glukose-abh{\"a}ngige Insulinsekretion sowie die Regulation der Zytokin-induzierten Apoptose. Dabei zeigte sich aus Daten der RT-PCR, dass die mRNAs von anderen Beta-Zell-spezifischen Genen wie GLUT2, Glukokinase, Proinsulin, IDX1 und Nkx6.1 in unver{\"a}nderter Menge nachweisbar sind. Also bleibt die Funktion der INS-1 Beta-Zellen erhalten, da selbst durch forcierte Reduktion der Expression des Autoantigens GAD65 die Glukose-induzierte Insulinsekretionskapazit{\"a}t im Wesentlichen nicht beeintr{\"a}chtigt wird. In vitro Untersuchungen zeigten eine unver{\"a}nderte Sensitivit{\"a}t der Zytokin-induzierten Apoptose nach GAD65 Suppression in INS-1 Zellen. Die zuvor genannten Resultate und die Tatsache, dass die GAD wohl eines der wichtigsten Autoantigene im Rahmen der Immunpathogenese des Typ 1 Diabetes ist, stellen die Grundlage f{\"u}r die Generierung GAD-supprimierter transplantierbarer Beta-Zellen mit guter Transplantatfunktion dar. Im Hinblick auf eine m{\"o}gliche therapeutische Anwendung bei der Behandlung dieser humanen Autoimmunerkrankung demonstrieren die vorliegenden Daten, dass im Rahmen einer Inselzelltransplantation die Verwendung von GAD-supprimierten Beta-Zellen bei der Transplantation in das endokrine Pankreas des Menschen zu einer Verminderung von Autoimmunreaktionen f{\"u}hren k{\"o}nnte.},
  subject      = {Glutamat-Decarboxylase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Theiss2008,
  author    = {Theiß, Regina},
  title     = {Modulation des genetischen Imprint der Immunglobulinrezeptoren durch passagere B- Zelldepletion mit anti-CD20 Antik{\"o}rpern bei Rheumatoider Arthritis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-33545},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die zentrale Rolle von B- Zellen in der Pathogenese und Therapie von Autoimmunerkrankungen hat in den letzten Jahren zu unterschiedlichen therapeutischen Ans{\"a}tzen gef{\"u}hrt, B- Zellen direkt oder indirekt zu targetieren. Der bisher effektivste Ansatz stellt der monoklonale anti- CD20 Antik{\"o}rper Rituximab dar. Nach Gabe von Rituximab kommt es zu einer passageren, in der Regel sechs bis neun Monate anhaltenden peripheren B- Zelldepletion. Die anti- CD20 vermittelte B- Zelldepletion stellt zwar ein vielversprechendes Therapieverfahren in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis dar, derzeit ist noch wenig {\"u}ber das Regenerationsverhalten von B- Zellen nach Therapie mit Rituximab bekannt. Daher wurde in dieser Arbeit die B-Zellrepopulation insbesondere hinsichtlich der Modulation des Mutationsmusters des B- Zellrezeptors untersucht. Dazu wurde die VH4- Familie des Immunglobulinrezeptors- prospektiv vor und nach anti- CD20 vermittelter B- Zelldepletion analysiert. Bei drei Patienten (A-C) wurden die Ig-VH4 Gene aus genomischer DNA peripherer B- Zellen amplifiziert, subkloniert und sequenziert. Die Analyse erfolgte zu drei verschiedenen Zeitpunkten: Vor Therapie, in der fr{\"u}hen Regenerationsphase mit einem B- Zellanteil von 1\% bis 1,3\% im peripheren Blut und in der sp{\"a}ten Regenerationsphase, zwei bis drei Monate nach der fr{\"u}hen Regenerationsphase Mini Gene wie VH4-34 und VH4-39, die in Verbindung mit Autoimmunit{\"a}t stehen, waren vor Einleitung der Therapie relativ {\"u}berexprimiert. Die Behandlung mit Rituximab f{\"u}hrte bei allen drei Patienten zu einer Ver{\"a}nderung des Repertoires der regenerierenden B- Zellen mit einer reduzierten Benutzung der VH4-39 Gene, außerdem bei Patient A zus{\"a}tzlich der VH4-34 Gene. Tief greifende Ver{\"a}nderungen fanden sich w{\"a}hrend der fr{\"u}hen Regenerationsphase durch den Nachweis einer rezirkulierenden Population hochmutierter B- Zellen, die in einer durchgef{\"u}hrten Immunoph{\"a}notypisierung mit spezifischen Oberfl{\"a}chenmarkdern als Plasmazellen identifiziert wurden. Da Plasmazellen kein CD20 Molek{\"u}l exprimieren, werden sie durch eine anti-CD20 vermittelte Therapie nicht direkt eliminiert. Sie zirkulieren w{\"a}hrend der Phase der B- Zelldepletion aber auch nicht im peripheren Blut. Interessanterweise sind sie in der fr{\"u}hen Regenerationsphase in der Peripherie als erste mit hohem relativem Anteil nachweisbar. Daher wurde untersucht, ob auch Plasmazellen durch die Therapie moduliert werden, obwohl sie durch Rituximab nicht direkt targetiert werden. Hierf{\"u}r wurden die Sequenzen mit hochmutiertem Ig- Rezeptor (>9 Mutationen/Sequenz) im Verlauf einer detaillierten Analyse zugef{\"u}hrt. Dabei wurde insbesondere das Mutationsmuster in RGYW/WRCY Hotspot Motiven und in den CDR- Regionen untersucht. Die Analyse der Mutationsh{\"a}ufigkeit in RGYW/WRCY Hotspot Motiven erlaubt eine Absch{\"a}tzung, in wieweit die somatische Hypermutation der B- Zellen durch T- Zell abh{\"a}ngige Differenzierung erfolgte. Die als Plasmazellen identifizierten hochmutierten Sequenzen zeigten vor der Therapie Charakteristika einer aktiven Erkrankung mit einem verminderten Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dagegen zeigte sich in den rezirkulierenden Plasmazellen w{\"a}hrend der fr{\"u}hen Regenerationsphase ein zunehmendes Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dies spricht f{\"u}r einen Repertoire Shift zu mehr T- Zell abh{\"a}ngigen B- Zell Mutationen. Ein Zustand, wie er bei Gesunden beobachtet wird. Um die Hypothese einer Rituximab- induzierten Modulation des Plasmazellkompartimentes weiter zu untermauern, wurde der R/S Quotient, d.h. das Verh{\"a}ltnis von Silent zu Replacement Mutationen in den hypervariablen Regionen (CDRs) der hochmutierten Plasmazell-Ig Sequenzen bestimmt. Interessanterweise fanden sich in der Regenerationsphase signifikant erh{\"o}hte R/S Ratios in den rezirkulierenden Plasmazellen.. Die signifikante Zunahme an Replacement Mutationen in den CDR- Regionen, welche sich in einer Zunahme des R/S Verh{\"a}ltnisses wiederspiegelt, kann als Entwicklung des Ig- Repertoires durch positive Antigenselektion interpretiert werden und weist somit eine Rituximab- induzierte Ver{\"a}nderung auf, wie man sie sonst bei gesunden Individuen findet. Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass die transiente anti- CD20 vermittelte B- Zelldepletion auch zu einer indirekten Modulation des Plasmazellkompartimentes f{\"u}hrt. Insbesondere werden postrekombinatorische Imprints des B- Zell Rezeptors, wie somatische Hypermutation und Antigen Selektion, ver{\"a}ndert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit f{\"u}r die Entstehung von Autoimmunit{\"a}t bei der Rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielen. Zus{\"a}tzlich kann die Modulation des genetischen Imprints der Ig Rezeptoren bei der Rheumatoiden Arthritis eventuell als m{\"o}glicher Biomarker entwickelt werden, um ein Ansprechen auf die Therapie vorherzusagen. Dies bedarf weiterer Untersuchungen, um tiefer greifende Einblicke in Prozesse zu erlangen, die durch zuk{\"u}nftige Therapien beeinflussbar werden.},
  subject      = {Rheumatoide Arthritis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sauerhoefer2008,
  author    = {Sauerh{\"o}fer, Elisabeth},
  title     = {Prognostische Signifikanz allelischer Verluste der chromosomalen Bereiche 2p16.3 und 5q22.2 beim kolorektalen Karzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38960},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Verluste der Heterozygosit{\"a}t (LOH=loss of heterocygosity)in den chromosomalen Abschnitten 2p16.3 und 5q22.2 von Kolonkarzinomen treten geh{\"a}uft auf und sind ein indirekter Hinweis auf dort lokalisierte Tumorsupressorgene mit zum Teil prognostischer Relevanz f{\"u}r den Patienten. In einer fr{\"u}heren Publikation konnte gezeigt werden, dass ein LOH im Bereich 2p16.3 mit einer signifikant schlechteren Patienten{\"u}berlebensprognose assoziiert ist. In der N{\"a}he der Region 5q.22 befindet sich das bei der Kolonkarzinogenes beteiligte APC-Tumorsupressorgen, welches bei einer Deletion in diesem Bereich mit großer Wahrscheinlich von einem Ausfall betroffen ist, und die Patienten{\"u}berlebensprognose beeinflussen kann. Ziel dieser Arbeit war es diese Hypothese anhand zweier f{\"u}r die Regionen 2p16.3 und 5q22.2 spezifischer Mikrosatellitenmarker zu {\"u}berpr{\"u}fen. Als Untersuchungskollektiv wurden 165 DNA-Probenpaare jeweils von korrespondierendem Tumor- und Normalschleimhautgewebe herangezogen. Es wurde eine Korrelation der allelischen Verluste mit der Patientenprognose und mehreren klinischen Parametern durchgef{\"u}hrt. Dabei ließ sich in Bezug auf einen Heterozygosit{\"a}tsverlust weder f{\"u}r die Region 2p16.2 noch f{\"u}r die Region 5q22.2 ein signifikanter Einfluss auf die Patientenprognose feststellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit k{\"o}nnen deshalb keinen Hinweis auf ein in den Regionen 2p16.3 und 5q22.2 lokalisiertes Tumorsupressorgen geben.},
  subject      = {Dickdarmkrebs},
  language  = {de}
}