@phdthesis{Fieber2024, author = {Fieber, Tabea}, title = {Retrospektive unizentrische Analyse des Komplikationsmanagements bei Anastomoseninsuffizienz nach linksseitiger Kolon- und Rektumresektion}, doi = {10.25972/OPUS-36073}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360730}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {Eine gef{\"u}rchtete Komplikation nach Resektionen am Kolon mit Wiederherstellung der Kontinuit{\"a}t ist das Auftreten einer Anastomoseninsuffizienz (AI). Der Prozess der Diagnosestellung und das therapeutische Vorgehen sind zentrumsspezifisch und sehr heterogen. Ziel dieser Promotionsarbeit war die deskriptive Darstellung der Pr{\"a}valenz, Diagnostik und Therapie von AI, um anhand dieser Daten ein bestimmtes zu favorisierendes Vorgehen zur AI-Behandlung herauszuarbeiten. Es wurde eine retrospektive unizentrische Analyse durchgef{\"u}hrt. Diese umfasste eine Kohorte von 744 Patienten, welche von 2009 bis 2013 am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg unter Kontinuit{\"a}tserhalt kolorektal reseziert wurden. Es erfolgte eine deskriptive und statistische Auswertung mittels uni- und multivariater Analysen in Bezug auf Demographie, Risikofaktoren f{\"u}r die Entwicklung einer AI und den Erfolg der einzelnen Therapiekonzepte. W{\"a}hrend der Nachbeobachtungsphase vom im Mittel 2,5 Jahren entwickelten 10,48\% der Patienten eine AI. 60\% der Insuffizienzen wurden w{\"a}hrend der ersten 7 postoperativen Tage detektiert. Als Risikofaktoren konnten indikationsunabh{\"a}ngig m{\"a}nnliches Geschlecht, offener Zugangsweg und pulmonale Erkrankungen herausgearbeitet werden. Indikationsspezifisch zeigte sich eine Zunahme des AI-Risikos bei Divertikulitis-Patienten mit pulmonalen Erkrankungen (OR 4,5) und Cortisoneinnahme (OR 5,4). Auff{\"a}llig wurden Patienten mit AI durch heterogene und teils unspezifische Symptome - am h{\"a}ufigsten durch Fieber (28,21\%) und auff{\"a}llige Laborwerte (48,72\%). Eine folgende CT-Diagnostik best{\"a}tigte die Diagnose in 76,32\% der F{\"a}lle und war in 24,48\% falsch negativ. Patienten mit schlechtem AZ bei Diagnose der AI zeigten eine signifikant h{\"o}here Mortalit{\"a}t. Ein protektives Stoma konnte eine AI nicht verhindern, aber ihre Symptome und die Schwere des Verlaufs abmildern. Gemessen an der {\"U}berlebensrate und der Revisionspflichtigkeit unterschieden sich die durchgef{\"u}hrten Maßnahmen beim Versuch der kontinuit{\"a}tserhaltenden Therapie nicht in Bezug auf den Erfolg der Therapie. Wie Insuffizienz- und Mortalit{\"a}tsrate nach AI zeigen, ist diese unizentrische Analyse international vergleichbar. Die Ableitung einer generellen Empfehlung zur therapeutischen Vorgehensweise bei AI ist nicht m{\"o}glich. Vielmehr sind alle dargestellten Maßnahmen zur Beherrschung der AI sinnvoll, w{\"a}hrend die Wahl der Vorgehensweise weiterhin eine Individualentscheidung bleibt.}, subject = {Darmanastomose}, language = {de} } @phdthesis{StratmanngebHirster2024, author = {Stratmann [geb. Hirster], Tizia}, title = {Ver{\"a}nderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualit{\"a}t nach leberchirurgischen Operationen}, doi = {10.25972/OPUS-35997}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-359977}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {Es zeigte sich, dass die unmittelbare postoperative gesundheitsbezogene Lebensqualit{\"a}t erwartungsgem{\"a}ß deutlich eingeschr{\"a}nkt, jedoch nach circa sechs Monaten wieder auf dem Ausgangsniveau der pr{\"a}operativen Ebene angekommen war. Sowohl die Symptomskalen als auch die Funktionsskalen zeigten statistisch signifikante Unterschiede der erhobenen Werte bez{\"u}glich des Vergleichs der pr{\"a}operativen zu den postoperativen Daten, dasselbe ließ sich {\"u}ber die Werte im Rahmen der Verlaufskontrolle nach circa sechs Monaten erheben. Eine kurzfristige Einbuße der Lebensqualit{\"a}t durch einen station{\"a}ren Krankenhausaufenthalt sowie einer operativen Versorgung erscheint logisch. F{\"u}r die zuk{\"u}nftige Entscheidung vor allem auch f{\"u}r Personen, welche aufgrund einer benignen Leberraumforderung eine operative Versorgung erhalten sollen, ist zu sagen, dass die globale gesundheitsbezogene Lebensqualit{\"a}t postoperativ nach circa sechs Monaten gleich bzw. etwas gebessert ausfiel und somit eine Rechtfertigung der operativen Versorgung auch bei benignen Erkrankungen darstellen kann. Ein wesentlicher Aspekt der Arbeit ist, dass gezeigt werden konnte, dass auch bei komplexen Lebereingriffen eine schnelle Rekonvaleszenz - mindestens auf das Niveau vor dem Eingriff - innerhalb der ersten sechs Monate zu erwarten ist. Die systematische Erfassung der Lebensqualit{\"a}t hilft die postoperativen Einschr{\"a}nkungen und die Rekonvaleszenz zu normieren.}, subject = {Leberresektion}, language = {de} } @phdthesis{MeyerSautter2024, author = {Meyer-Sautter, Pascal Willy}, title = {Evaluation der postoperativen empirischen antibiotischen Therapie intraabdomineller Infektionen aus Sicht des Antimicrobical Stewardships (AMS)}, doi = {10.25972/OPUS-35920}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-359201}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {Ziele: Das Ziel dieser Dissertation ist es, die empirischen antibiotische Therapien (PAT) bei komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI) in den Jahren 2016 - 2018 in einem großen deutschen Maximalversorger zu evaluieren. Aktuelle Studien legen nahe, dass viele Patienten keine Nachteile durch k{\"u}rzere Therapien mit schmaler wirksamen Antibiotika oder das vermeiden einer nicht notwendigen antibiotischen Therapie haben. Methoden: Es wurde eine retrospektive Kohortenstudie durch Analyse von elektronischen Patientenakten an einem 1500-Betten-Universit{\"a}tsklinikum in Deutschland durchgef{\"u}hrt, bei der die Dauer der Antibiotikatherapie nach Notfalloperationen erhoben und mit antibiotischen Leitlinien durch die hausinterne Antibiotic-Stewardship-Abteilung (AMS) verglichen. Ergebnisse: 767 Patienten konnten eingeschlossen werden, davon erhielten 404 (52.7\%) eine PAT. Die Gesamtanzahl der Therapietage pro 100 Patiententagen ging von 47,0 auf 42,2 Tage zur{\"u}ck (p = 0,035) ohne einen Anstieg an Komplikationen. Patienten ohne Sepsis, bei denen eine initiale chirurgischer Fokuskontrolle m{\"o}glich war profitierten nicht von einer Therapiedauer {\"u}ber 4 Tage (160 vs 100 Patienten). Bei Patienten, bei denen diese Bedingungen nicht gegeben waren, zeigte sich ebenfalls kein Vorteil bei l{\"a}ngeren Behandlungen ({\"u}ber >7 Tage, 74 lang vs. 32 kurz behandelte Patienten). Es zeigte sich ebenfalls kein Vorteil von empirischen Therapien mit Carbapenem statt mit Piperacillin-Tazobactam (n=51 C vs n=40 vs Pip/Taz). Schlussfolgerung: Die Reduktion unn{\"o}tiger, zu breiter und zu langer antibiotischer Therapien bei cIAI ist ohne einen Anstieg der postoperativen Komplikationen m{\"o}glich. Weitere RCTs sind notwendig, um das Wissen um sichere Behandlungen zu vergr{\"o}ßern.}, subject = {Bakterielle Infektion}, language = {de} } @phdthesis{Kusan2024, author = {Kusan, Simon Ferdinand}, title = {Keimspektrum und antibiotische Therapie bei Morbus Crohn-assoziierten Abszessen : Eine retrospektive monozentrische Analyse}, doi = {10.25972/OPUS-35946}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-359467}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {In dieser monozentrischen retrospektiven Analyse wurde das Keimspektrum und die antibiotische Therapie bei Morbus Crohn- assoziierten Abszessen untersucht.}, subject = {Antibiotikum}, language = {de} } @phdthesis{Eichlinger2024, author = {Eichlinger, Robin}, title = {Retrospektive monozentrische Analyse des Krankheitsverlaufs und Prognosefaktoren von Patient*innen mit Ileitis terminalis Crohn}, doi = {10.25972/OPUS-35255}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-352555}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {Die Erkrankung MC z{\"a}hlt zusammen mit der Colitis Ulcerosa zu den CED. In Deutschland liegt die Pr{\"a}valenz bei ca. 100-200 Personen pro 100000 Einwohner und steigt stetig. {\"U}berwiegend sind Menschen im jungen Erwachsenenalter betroffen, die fest im Berufsleben stehen. Die Erkrankung f{\"u}hrt im Verlauf immer wieder zu Arbeitsausf{\"a}llen und verursacht neben den gesundheitlichen Kosten f{\"u}r Medikamente und Therapie auch wirtschaftliche Ausf{\"a}lle. Trotz der hohen sozio{\"o}konomischen Bedeutung und des Vorliegens gesicherter Erkenntnisse zu Risikofaktoren, anatomischen / histologischen Ver{\"a}nderungen, Symptomkomplexen und zahlreicher Hypothesen bez{\"u}glich der Entstehung, ist die Pathogenese nicht g{\"a}nzlich verstanden. Ebenso komplex wie das Erkrankungsbild selbst ist der Prozess der Diagnosefindung. Ein Goldstandard ist nicht etabliert. Die Diagnose MC ist meist eine klinische, in Zusammenschau mit endoskopischen, histologischen, laborchemischen und radiologischen Befunden. In dieser Arbeit wurde die Versorgungsrealit{\"a}t der MC Erkrankten {\"u}ber die letzten 15 Jahre betrachtet. Es konnte ein Wandel in der chirurgischen Operations- und Anastomosentechnik gezeigt werden. Die Zukunft ist eine minimalinvasive und darmsparende Chirurgie. Im retrospektiven Vergleich der Therapiealgorithmen erfolgte nach damaliger S3-Leitlinie in der Mehrzahl der MC F{\"a}lle initial eine medikament{\"o}se Therapie, alle untersuchten F{\"a}lle erhielten jedoch eine ICR. In der Subgruppenanalyse wurden F{\"a}lle mit isolierter Ileitis terminalis Crohn untersucht. Es konnte die Effektivit{\"a}t der chirurgischen Prim{\"a}rtherapie gegen{\"u}ber einer medikament{\"o}sen Prim{\"a}rtherapie gezeigt werden, was die Daten der aktuellen Literatur st{\"u}tzt. So bestand ein Vorteil hinsichtlich des verringerten Bedarfs an einer medikament{\"o}sen Therapie im postoperativen Verlauf von zwei Jahren und bez{\"u}glich der rezidiv- und medikamentenfreien Zeit. Die Ergebnisse zeigten zudem, dass eine pr{\"a}ventive, postoperative medikament{\"o}se Therapie bei pr{\"a}operativ vorliegenden Risikofaktoren f{\"u}r ein klinisches Rezidiv nicht zwingend notwendig ist und {\"u}berdacht werden sollte. Diese Arbeit konnte den Stellenwert der Chirurgie als wichtige S{\"a}ule der Therapie bei isolierter Ileitis terminalis Crohn untermauern.}, subject = {Crohn-Krankheit}, language = {de} } @article{DewulfDietzMontgomeryetal.2022, author = {Dewulf, Maxime and Dietz, Ulrich A. and Montgomery, Agneta and Pauli, Eric M. and Marturano, Matthew N. and Ayuso, Sullivan A. and Augenstein, Vedra A. and Lambrecht, Jan R. and K{\"o}hler, Gernot and Keller, Nicola and Wiegering, Armin and Muysoms, Filip}, title = {Robotische Hernienchirurgie Teil IV : Roboterassistierte endoskopische parastomale Hernienversorgung. Videobericht und Ergebnisse}, series = {Chirurgie}, volume = {93}, journal = {Chirurgie}, number = {11}, doi = {10.1007/s00104-022-01715-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323882}, pages = {1051-1062}, year = {2022}, abstract = {Die chirurgische Behandlung parastomaler Hernien gilt als komplex und ist bekanntermaßen komplikationstr{\"a}chtig. In der Vergangenheit wurden diese Hernien durch die Relokation des Stomas oder Nahtverfahren der Austrittstelle versorgt. In den letzten Jahren wurden verschiedene netzbasierte Techniken vorgeschlagen, die heute in der minimal-invasiven Chirurgie eingesetzt werden. Mit der Verbreitung der roboterassistierten Hernienchirurgie wurden die Netzverfahren weiterentwickelt und die Ergebnisse f{\"u}r die Patienten erheblich verbessert. In diesem Beitrag wird ein {\"U}berblick {\"u}ber die verf{\"u}gbaren Techniken der roboterassistierten Versorgung parastomaler Hernien pr{\"a}sentiert. Es werden technische {\"U}berlegungen und erste Ergebnisse des roboterassistierten modifizierten Sugarbaker-Verfahrens, der roboterassistierten Pauli-Technik und der Verwendung des trichterf{\"o}rmigen Netzes IPST vorgestellt. Dar{\"u}ber hinaus werden die Herausforderungen bei der roboterassistierten Versorgung parastomaler Hernien am Ileum-Conduit diskutiert. Die Operationstechniken werden durch Foto- und Videomaterial veranschaulicht.}, language = {de} } @phdthesis{Kannapin2023, author = {Kannapin, Felix}, title = {Untersuchungen zur Bedeutung des neurotrophen Faktors GDNF f{\"u}r die Interaktion zwischen enterischen Gliazellen und Enterozyten f{\"u}r die Regulation der Darmbarriere}, doi = {10.25972/OPUS-34471}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-344719}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {In der vorliegenden Dissertation wurde das Zusammenspiel von enterischen Gliazellen (EGC) und Darmepithelzellen (Caco-2) thematisiert, wobei der Fokus auf der Bedeu-tung des neurotrophen Faktors GDNF f{\"u}r die Interaktion zwischen den beiden genann-ten Zelltypen lag. Weiterhin wurde evaluiert, ob die Tyrosinkinase RET auch in Darme-pithelzellen f{\"u}r die GDNF-Signaltransduktion unter Ruhebedingungen und bei Entz{\"u}n-dungen verantwortlich ist. Als Grundlage diente ein Ko-Kultur-Modell mit Caco-2 und EGC. Durch Permeabili-t{\"a}ts- und Widerstandsmessungen wurden die Auswirkungen von GDNF auf Zell-Monolayer ermittelt. Effekte auf die Barrieredifferenzierung wurden anhand subkon-fluenter Zell-Monolayer charakterisiert, wohingegen die Auswirkungen auf Entz{\"u}n-dungsstimuli an konfluenten Zellen untersucht wurden. Ver{\"a}nderungen von Junktions-proteinen wurden mit Immunfluoreszenzf{\"a}rbungen und Western-Blot-Analysen aufge-zeigt. Abschließend erfolgte eine Analyse humaner Gewebeproben von Patienten mit und ohne chronisch-entz{\"u}ndlichen Darmerkrankungen (CED) in Bezug auf deren GDNF-Expression. Die verwendeten intestinalen Epithelzellen exprimieren die GDNF-Rezeptoren GFRα1, GFRα2, GFRα3 und RET. Nach Etablierung des Kultursystems zeigten Permeabilit{\"a}ts-messungen, Messungen des Epithelwiderstandes sowie Immunfluoreszenz-F{\"a}rbungen, dass die Differenzierung der Darmepithelzellen in der Ko-Kultur mit EGC durch GDNF vermittelt wird. Zudem war eine GDNF-abh{\"a}ngige, barrierestabilisierende Wirkung in einem Inflammationsmodell zu beobachten. Weiterhin wurde nachgewiesen, dass GDNF-Effekte auf Enterozyten auch im Darmepithel {\"u}ber die RET-Tyrosinkinase mit nachfolgender Hemmung des p38-MAPK-Signalwegs bedingt werden. Eine Stimulation der EGC mit Zytokinen best{\"a}tigte eine Hochregulation der GDNF-Expression und Sek-retion. In humanen Proben war intestinales GDNF bei schwerer Entz{\"u}ndung reduziert. Zusammenfassend wurde erstmalig der Nachweis erbracht, dass von EGC sezerniertes GDNF die Differenzierung der Barriere in Darmepithelzellen induziert und diese gegen einen Zytokin-vermittelten Zusammenbruch sch{\"u}tzt. Dies wird {\"u}ber eine RET-abh{\"a}ngige Regulation der p38-MAPK vermittelt. Die Reduktion der GDNF-Konzentration in transmuralen Gewebeproben von Patienten mit CED tr{\"a}gt m{\"o}glicher-weise zur Pathogenese der CED bei.}, subject = {Crohn-Krankheit}, language = {de} } @phdthesis{Knop2023, author = {Knop, Juna-Lisa}, title = {Untersuchungen zur Bedeutung von Spaltprodukten des vaskul{\"a}r endothelialen (VE-) Cadherin als Ausl{\"o}ser f{\"u}r die Schrankenst{\"o}rung des Gef{\"a}ßendothels}, doi = {10.25972/OPUS-34468}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-344687}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Ein Schl{\"u}sselereignis, welches dem prognosebestimmenden Organversagen bei systemi-schen Entz{\"u}ndungsprozessen und Sepsis vorangeht, ist die Entwicklung einer mikrovas-kul{\"a}ren endothelialen Schrankenst{\"o}rung. Das vaskul{\"a}re endotheliale (VE-) Cadherin als mechanischer Stabilisator der Endothelbarriere spielt dabei eine wichtige Rolle. In der Inflammation werden Spaltprodukte von VE-Cadherin (sVE-Cadherin) gebildet. Ge-genstand der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Hypothese ob diese Spalt-produkte selbst an der St{\"o}rung der endothelialen Barrierefunktion beteiligt sind. Es wurde hierf{\"u}r humanes sVE-Cadherin bestehend aus den extrazellul{\"a}ren Dom{\"a}nen EC1-5 (sVE-CadherinEC1-5) generiert. In Messungen des transendothelialen elektrischen Widerstands (TER), mit Immunfluoreszenzf{\"a}rbungen und Western Blot Analysen wird gezeigt, dass sVE-Cadherin dosisabh{\"a}ngig die Barriere Integrit{\"a}t in prim{\"a}ren humanen dermalen Endothelzellen st{\"o}rt. Dies f{\"u}hrt zu einer Reduktion von VE-Cadherin und den assoziierten Proteinen α-, γ- und δ-Catenin und ZO-1, die nach der Applikation von sVE-Cadherin an den Zellgrenzen reduziert sind. Die Interaktion zwischen VE-PTP und VE-Cadherin wird durch sVE-CadherinEC1-5 reduziert. Durch pharmakologische Hem-mung der Phosphataseaktivit{\"a}t von VE-PTP mittels AKB9778 wird der durch sVE-CadherinEC1-5-induzierte Verlust der Endothelbarriere aufgehoben. Dagegen zeigt die direkte Aktivierung von Tie-2 mittels Angiopoetin-1 keinen protektiven Effekt auf die durch sVE-CadherinEC1-5 gest{\"o}rte Endothelbarriere. Weitere Analysen zeigen eine erh{\"o}h-te Expression von GEF-H1 durch sVE-CadherinEC1-5. Diese ist ebenfalls durch AKB9778 hemmbar. Zus{\"a}tzlich zu diesen Untersuchungen wurden die Konstrukte EC1-4 und EC3-5 in ver-schiedene Vektoren kloniert, um zu bestimmen, ob die extrazellul{\"a}re Dom{\"a}ne 5 von VE-Cadherin die dominante Rolle bei den sVE-Cadherin-vermittelten Effekten spielt. Zusammenfassend zeigen diese Untersuchungen zum ersten Mal, dass sVE-CadherinEC1-5 unabh{\"a}ngig von proinflammatorischen Ausl{\"o}sern {\"u}ber die Aktivierung des VE-PTP/RhoA-Signalweges den Zusammenbruch der Endothelbarriere mitversursacht. Dies stellt einen neuen pathophysiologischer Mechanismus dar, der zum Gesamtverst{\"a}ndnis der entz{\"u}ndungsinduzierten Barrierever{\"a}nderungen des Endothels beitr{\"a}gt.}, subject = {Endothel}, language = {de} } @phdthesis{Kloos2023, author = {Kloos, Kerstin}, title = {{\"U}ber die Effekte von Hyperthermie und Zytostatika auf die Tumorzellproliferation, Apoptose und Expression von Heat Shock Proteinen im Kolonkarzinom}, doi = {10.25972/OPUS-32710}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-327101}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie und einer anschließenden hyperthermen intraperitonealen Chemoperfusion (HIPEC) stellt sich als vielversprechende Therapiestrategie bei ausgesuchten Patienten mit Peritonealkarzinose, z. B. des kolorektalen Karzinoms, dar. Die intraperitoneale Chemoperfusion kombiniert eine lokale Hochdosis-Chemotherapie mit einer Hyperthermie. Hitzeschockproteinen (HSP) kommt dabei eine bedeutende Rolle zu, da sie infolge von zellul{\"a}ren Stressfaktoren wie Hitze oder Zytostatika-bedingter Chemotoxizit{\"a}t induziert werden. HSPs setzen Reparatur- und Zellschutzmechanismen in Gang und vermindern so in einzelnen {\"u}berlebenden Tumorzellen m{\"o}glicherweise den gew{\"u}nschten Therapieerfolg der HIPEC. Ziel der Arbeit war es, mithilfe eines bereits etablierten in vitro HIPEC-Modells die Auswirkungen der {\"a}ußeren Stressoren Hyperthermie und Zytostatika auf die Expression von Hitzeschockproteinen (HSP27, HSP70 und HSP90) in drei humanen Kolonkarzinomzelllinien zu untersuchen. Dazu wurden die Zelllinien HT29, SW480 und SW620 jeweils mit und ohne Zytostatika (Mitomycin C, MMC und Oxaliplatin, OXA) f{\"u}r eine Stunde drei verschiedenen Temperaturstufen von 37°C als Normothermie, 41°C und 43°C als Hyperthermie ausgesetzt und nach einer Regenerationszeit von 30 min, 24 h, 48 h und 72 h mit Hilfe von RT-qPCR-Analysen und Western Blots untersucht. Zudem wurden nach gleichem Ablauf Effekte der HIPEC auf die Tumorzellproliferation und Apoptose mittels Proliferationsmarkern Ki-67, PCNA und MTS-Tests sowie dem antiapoptotischen Protein Bcl-xL in in vitro Tumorzellans{\"a}tzen sowie in ex vivo Patientenproben vor und nach HIPEC analysiert. Sowohl die einst{\"u}ndige Chemotherapie mit Mitomycin C oder Oxaliplatin unter hyperthermen Bedingungen als auch die isolierte Hyperthermiebehandlung f{\"u}hrte im Vergleich zu normothermen Kontrollbedingungen bei 37°C zu einer signifikanten {\"U}berexpression der untersuchten HSPs in RTq-PCR-Analysenaller drei Kolonkarzinomzelllinien. Interessanterweise wurden vermehrte HSP Genexpressionsmuster noch drei Tage nach Behandlung beobachtet. Eine verst{\"a}rkte Proteinexpression zeigte sich best{\"a}tigend insbesondere f{\"u}r HSP27 und HSP70 unter zytostatischer Behandlung mit MMC oder OXA und f{\"u}hrte zu einer bis zu 3-fachen Expressionssteigerung wenn die Zellen hyperthermen Bedingungen ausgesetzt waren. Tumorzellen, die zuvor der hyperthermen Chemotherapie unterzogen wurden, zeigten interessanterweise zudem proliferative anstelle von anti-proliferativen Effekten. In durchgef{\"u}hrten MTS-Tests f{\"u}hrte sowohl die Hyperthermie allein als auch die zus{\"a}tzliche Zytostatikagabe zu einer deutlich erh{\"o}hten Zellviabilit{\"a}t im Vergleich zu normothermer Chemotherapie im Modellansatz. {\"U}bereinstimmend mit den Ergebnissen der MTS-Tests konnte eine Induktion der Proliferationsmarker PCNA und Ki-67 durch Hyperthermie und Chemotherapie auf Gen- und Proteinebene beobachtet werden. Im Falle von PCNA ließ sich eine verst{\"a}rkte Proteinexpression in ex vivo Proben von Patienten nach klinisch durchgef{\"u}hrter HIPEC best{\"a}tigen. Zus{\"a}tzliche Untersuchungen des anti-apoptotisch wirkenden Regulatorproteins Bcl-xL in in vitro Tumorzellans{\"a}tzen sowie in ex vivo Proben von Patienten nach hyperthermer Chemotherapie, zeigten zudem eine deutlich gesteigerte Proteinexpression unter alleiniger Hyperthermie sowie insbesondere in Kombination mit Zytostatika. Durch die Induktion von HSP27, HSP70 und HSP90 infolge von hyperthermem und zytotoxischem Stress werden in {\"u}berlebenden Zellen nach hyperthermer Chemotherapie, unerw{\"u}nschte antiapopotische sowie proliferative Effekte im Sinne von Reparatur- und Zellschutzmechanismen induziert und nehmen negativen Einfluss auf den Therapieerfolg der HIPEC. Schlussfolgernd w{\"a}re der Einsatz von HSP-Inhibitoren um die beschriebenen, unerw{\"u}nschten Zellmechanismen zu verhindern, zu {\"u}berpr{\"u}fen. Diese bieten eine interessante M{\"o}glichkeit die Effizienz der im klinischen Einsatz g{\"a}ngigen Zytostatika zu steigern und somit einen positiven Einfluss auf den Erfolg der Therapie und die {\"U}berlebenszeit von Patienten mit Peritonealkarzinose zu nehmen. Weiterf{\"u}hrende Studien der eigenen Arbeitsgruppe mit kombinierten HSP70/HSP90-Inhibitoren zeigten bereits eine signifikant reduzierte Zellviabilit{\"a}t in Kolonkarzinomzellen, die zuvor der hyperthermen Chemotherapie unterzogen wurden.}, subject = {Dickdarmkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Langseder2023, author = {Langseder, Theresa Christina}, title = {Charakterisierung intestinaler Barrierever{\"a}nderungen bei Ratten nach Roux-en-Y Magenbypass}, doi = {10.25972/OPUS-30575}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305756}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die bariatrische Chirurgie ist momentan die einzige Therapieoption der morbiden Adipositas mit der eine langfristige Gewichtsreduktion erreicht werden kann. Unter den Operationsmethoden gilt der RYGB als eine der wirksamsten Behandlungen bezogen auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung von Begleiterkrankungen wie dem Diabetes mellitus Typ 2. Dar{\"u}ber hinaus belegt eine wachsende Zahl an Ver{\"o}ffentlichungen, dass der RYGB den Zustand chronischer Entz{\"u}ndung, wie er typischerweise mit Adipositas einhergeht, verringern kann. Diese sogenannte Endotox{\"a}mie geht unter anderem mit einer gest{\"o}rten Integrit{\"a}t der intestinalen Epithelbarriere einher. Ziel der vorliegenden Arbeit war es eine Analyse der Ver{\"a}nderungen von f{\"u}r die Darmbarriere wichtigen Junktionsproteinen vorzunehmen, um eine Grundlage f{\"u}r k{\"u}nftige mechanistische Untersuchungen zu schaffen. Daf{\"u}r wurden die Ver{\"a}nderungen von Barriereproteinen in Vollwandresektaten des Duodenums, des Jejunums, des Ileums sowie des Kolons von Ratten, die einen RYGB erhalten hatten, mittels Western Blot Untersuchungen quantifiziert. Als Kontrollgruppe dienten schein-operierte Ratten. Es kam zu tiefgreifenden Ver{\"a}nderungen der analysierten Barriereproteine in den Vollwandresektaten. Interessanterweise unterschieden sich die Verteilungsmuster der Ver{\"a}nderungen der Barriereproteinte deutlich zwischen den einzelnen Darmregionen. Um herauszufinden, ob diese Ver{\"a}nderungen durch regionale Ver{\"a}nderungen der Mikroumgebung nach RYGB- Operation induziert wurden, wurden im reduktionistischen Zellkultursystem Stuhl- Transferexperimente durchgef{\"u}hrt. Caco2-Zellkulturen dienten hierbei als Modell f{\"u}r die intestinale epitheliale Barriere. Es wurden funktionelle Messungen und quantitative Analysen der Ver{\"a}nderungen der Barriereproteine der Zellkultur durchgef{\"u}hrt. Die Funktionsmessungen zeigten, dass der Inhalt des Duodenums, des Jejunums sowie des Kolons deutliche barrierestabilisierende Effekte auf die Caco2-Zellmonolayer hatte. Zudem zeigten sich tiefgreifende Ver{\"a}nderungen der untersuchten Barriereproteine. Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals eine regionenspezfische Regulation der intestinalen Barriereproteine in Korrelation mit funktionellen Messungen nach RYGB nachgewiesen.}, subject = {Operation}, language = {de} }