@article{HeiserUlrichsGieretal.1993,
  author    = {Heiser, A. and Ulrichs, Karin and Gier, C. and M{\"u}ller-Ruchholtz, W.},
  title     = {Isolierung Langerhans'scher Inseln aus dem Pankreas von Schweinen: Einfluss biologischer und technischer Parameter auf die Inselausbeite und -integrit{\"a}t},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73223},
  year      = {1993},
  abstract  = {No abstract available.},
  subject      = {Langerhans-Inseln},
  language  = {de}
}
@article{UlrichsEcksteinTibelletal.1994,
  author    = {Ulrichs, Karin and Eckstein, V. and Tibell, A. and Groth, C. G. and Korsgren, O. and M{\"u}ller-Ruchholtz, W. and Thiede, A.},
  title     = {Nat{\"u}rliche und induzierte xenoreaktive Antik{\"o}rper vor und nach klinischer Transplantation f{\"o}taler porziner Pankreasinselzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72967},
  year      = {1994},
  abstract  = {No abstract available.},
  subject      = {Antik{\"o}rper},
  language  = {de}
}
@article{HeiserUlrichsWinotoMorbachetal.1992,
  author    = {Heiser, A. and Ulrichs, Karin and Winoto-Morbach, S. and Vanucchi, A. and J{\"a}ger, H. and M{\"u}ller-Ruchholtz, W.},
  title     = {Erste Kieler Erfahrungen mit 45 Isolierungen von Langerhansinseln aus Schweinepankreas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73205},
  year      = {1992},
  abstract  = {No abstract available.},
  subject      = {Langerhans-Inseln},
  language  = {de}
}
@article{UlrichsKellerMuellerRuchholtz1986,
  author    = {Ulrichs, Karin and Keller, R. and M{\"u}ller-Ruchholtz, W.},
  title     = {Vorkommen und Manipulation von MHC Klasse II Antigenen auf Zellen isolierter Langerhans-Inseln},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-45499},
  year      = {1986},
  abstract  = {No abstract available},
  subject      = {Langerhans-Inseln},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Herbst2008,
  author    = {Herbst, Andreas Sebastian},
  title     = {Untersuchungen zu in vitro modifizierten humanen Blutmonozyten : Immunhistochemisch-morphologische Charakterisierung und funktioneller Nachweis von Insulin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28404},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Insulin-produzierende Zellen als Ersatz f{\"u}r die beim Diabetes mellitus Typ 1 zerst{\"o}rten Betazellen stellen einen hochattraktiven Forschungsansatz dar. Ziel dieser Arbeit war, Insulin-positive Zellen aus in vitro modifizierten Blutmonozyten zu gewinnen. Blutmonozyten sind nicht nur, wie bereits seit l{\"a}ngerem bekannt, in der Lage, sich in Makrophagen und dendritischen Zellen zu differenzieren, sondern auch in eine Vielzahl nicht-phagozytierender Zellen, wie z.B. Insulin-produzierender Zellen. F{\"u}r die optimale Zelltherapie ist zu fordern, dass die gew{\"u}nschten Zellen in vivo nicht nur ihre Funktion beibehalten, sondern dass von diesen Zellen auch kein immunologisches Risiko f{\"u}r den Patienten ausgeht. Eine dauerhafte Immunsuppression, wie sie f{\"u}r die Vollorgantransplantation notwendig ist, ist f{\"u}r Zelltransplantate nicht angebracht. Hier besteht {\"U}bereinkunft, dass Immunsuppressiva, wenn {\"u}berhaupt, nur kurzfristig einzusetzen sind. Blutmonozyten lassen sich einfach gewinnen und st{\"u}nden somit als autologer Zellersatz f{\"u}r eine m{\"o}gliche Zelltherapie zur Verf{\"u}gung. Ein wesentlicher Aspekt dieser Arbeit war, die in vitro Differenzierung von Blutmonozyten zu charakterisieren. Dabei sollte die Expression von Insulin, Gluka¬gon und dem Glukosetransporter Glut-2 nachgewiesen werden. Auch morpho¬logische Ver{\"a}nderungen w{\"a}hrend der Kultur sollten beobachtet werden. Die kultivierten Monozyten entwickelten sich mit zunehmender Kulturdauer eindeutig zu Makrophagen. Dabei waren zwei verschiedene Zellmorphologien zu unterscheiden: Der erste Zelltyp (Typ 1) war oval mit Ausl{\"a}ufern. Der zweite Zelltyp (Typ 2) war sehr groß, teilweise mit einem Durchmesser von {\"u}ber 500 \&\#956;m, h{\"a}ufig von ovaler Form und polynukle{\"a}r. Dieser Zelltyp wies zudem h{\"a}ufig einen breiten, um das Kerngebiet gruppierten Saum auf. Mit zunehmender Kulturdauer dominierte dieser Zelltyp die Kultur. Der Großteil der Typ 1-Zellen blieb CD14 positiv. Gab es CD14-negative Zellen in der Kultur, so geh{\"o}rten sie mit großer Wahrscheinlichkeit zu den Typ 2-Zellen. Nur in den in vitro modifizierten, nicht aber in den frisch isolierten Monozyten waren Insulin, C-Peptid, Glukagon und GLUT-2 immunhistochemisch nachzu¬weisen. Mit zunehmender Kulturdauer dominierten stark adh{\"a}rente Makrophagen die Kultur. Das aus ca. 5x106 Monozyten isolierte Insulin senkte den Blutzuckerspiegel diabetischer M{\"a}use innerhalb einer Stunde nach Injektion um 66,1±12,8 Prozent (n=5). Zum Vergleich: 170 pg Humaninsulin senkten den Blutzuckerspiegel um 84,2±8,4 Prozent (n=4). Insulin-negative Monozyten beeinflussten nicht den Blutzuckerspiegel diabeticher M{\"a}use. Zudem lassen erste elektronenmikroskopische Aufnahmen von in vitro modifizierten Monozyten Insulin-haltige Vesikel erkennen. Zum jetzigen Zeitpunkt ist gesichert, dass in vitro modifizierte Monozyten {\"u}ber biologisch aktives Insulin verf{\"u}gen, das den Blutzuckerspiegel diabetischer Tiere senkt. Der Nachweis von C-Peptid deutet zudem darauf hin, dass es sich hierbei um de novo Insulin handelt. Dies bedeutet, dass das Insulin-Gen in den in vitro modifizierten Monozyten aktiv ist und sie Insulin mRNA exprimieren, die anschließend in Insulin translatiert wird. Der elektronenmikroskopische Nachweis Insulin-haltiger Granula deutet außerdem darauf hin, dass diese Zellen Insulin speichern k{\"o}nnen. Inwieweit sie jedoch auch zur Glukose-ab¬h{\"a}ngigen Insulin-Aussch{\"u}ttung in der Lage sind, ist in weiteren Experimenten zu {\"u}berpr{\"u}fen.},
  subject      = {Insulin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Breuer2004,
  author    = {Breuer, Susanne},
  title     = {Etablierung des Modells "Ratte-anti-Schwein" zur xenogenen Transplantation mikroverkapselter Langerhans-Inseln},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14027},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Etablierung des Modells „Ratte-anti-Schwein" zur xenogenen Transplantation mikroverkapselter Langerhans-Inseln. Funktionelle und histologische Analysen geben Auskunft {\"u}ber das Schicksal der Inselzell-Transplantate in den diabetischen Ratten. Isolierung, Kultivierung und die Mikroverkapselung der porzinen Langerhans-Inseln mit hochreinen Alginaten erfolgen in der eigenen Arbeitsgruppe. 8-12 Wochen alte, m{\"a}nnliche Wistar Ratten wurden mittels Streptozotozin (STZ) diabetisiert und erhielten mikroverkapselte porzine Langerhans-Inseln unter die linke Nierenkapsel und intraperitoneal. Weder vor noch nach Transplantation erfolgte eine medikament{\"o}se Immunsuppression. Zur Beurteilung des metabolischen Verlaufes wurden nach Transplantation regelm{\"a}ssig Blutzuckerwerte und Gewicht bei den Empf{\"a}ngertieren bestimmt. Zus{\"a}tzlich erfolgte der orale Glukose-Toleranztest. Zur histologischen und immunhistochemischen Beurteilung wurden Leber, Pankreas, beide Nieren, Magen, D{\"u}nndarm, Dickdarm, Omentum, Mesenterium, sowie intra-peritoneal verbliebene Mikrokapseln explantiert. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: 1.In-Vitro-Funktionsanalysen porziner Langerhans Inseln zeigten, dass diese nach Glukose-Stimulation Insulin reguliert freisetzen. Eine Langzeitkultur der Inseln wirkt sich nachteilig auf die Inselfunktion aus. Durch Zugabe von Nicotinamid zum Kulturmedium kann die Inselfunktion restauriert und somit eine Verbesserung der Inselvitalit{\"a}t erzielt werden. Nach der Isolierung der porzinen Langerhans-Inseln erfolgte deren 1-2 t{\"a}gige Kultivierung unter sterilen Bedingungen und unter Zusatz von Nicotinamid zum Kulturmedium. Sodann wurden die porzinen Langerhans-Inseln mit hochreinem Barium-Alginat mikro-verkapselt und erneut f{\"u}r 24 Stunden steril in selbigem Medium kultiviert. Kurz vor der Transplantation wurde eine weitere Vitalit{\"a}tspr{\"u}fung der mikroverkapselten Langerhans-Inseln durchgef{\"u}hrt. So wurde gew{\"a}hrleistet, dass nur ausreichend vitale Transplantate {\"u}bertragen wurden. 2.Um die Sicherheit der STZ-Behandlung zur Diabetesinduktion einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen, wurde eine Kontrollgruppe von Wistar Ratten mit STZ behandelt und sodann deren Blutzucker- und Gewichtsverl{\"a}ufe {\"u}ber mehrere Tage, in einem Fall sogar bis zu 75 Tagen dokumentiert. Bei keinem Tier kam es zu einer spontanen Normalisierung der Blutzucker- und Gewichtswerte. Mittels immunhistochemischer Insulinf{\"a}rbung am Pankreas dieser Tiere wurden keine restliche Insulin-positive Zellen identifiziert. Damit war sichergestellt, dass STZ einen stabilen Diabetes induziert. 3.Die Transplantation mikroverkapselter Langerhans-Inseln f{\"u}hrte bei Empf{\"a}ngertieren zu Normoglyk{\"a}mien unterschiedlicher Dauer. Bereits 24 Stunden nach erfolgreicher Trans-plantation zeigten die Empf{\"a}ngertiere in der Regel physiologische Blutzuckerwerte. Die typischen Symptome des Diabetes mellitus, wie Polyurie und Polydipsie wurden nicht mehr beobachtet und es konnte in der folgenden Zeit eine deutliche Gewichtszunahme verzeichnet werden. Bei einigen Empf{\"a}ngertieren kam es nach Transplantation der mikroverkapselten Langerhans-Inseln nicht zur Normoglyk{\"a}mie. Drei Gruppen kristallisierten sich heraus: (a) Empf{\"a}ngertiere mit prim{\"a}rer Non-Funktion des Transplantates, (b) Em-f{\"a}ngertiere mit Transplantat-Kurzzeitfunktion (Transplantat-Funktion bis zu 20 Tagen) und (c) Empf{\"a}ngertiere mit Transplantat-Langzeitfunktion (Transplantat-Funktion mehr als 20 Tage und bis zu mehr als 500 Tagen). Im Vergleich dazu wurden auch Wistar Ratten mit unverkapselten porzinen Langerhans-Inseln transplantiert. Hier zeigte sich stets eine fehlende bzw. nur wenige Tage andauernde Transplantatfunktion. Bei erfolgreich transplantierten Empf{\"a}ngertieren m{\"u}ndete die orale Glukosebelastung in einer physiologischen Blutzuckerregulation. Diese unterschied sich nicht von jener gesunder Kontrolltiere. 4.Nach dem Versagen der Transplantatfunktion erfolgten Organentnahmen und makroskopische Inspektionen: Sie zeigten die Unversehrtheit der abdominellen Organe und die Unversehrtheit der transplantierten Mikrokapseln. Die Mikrokapseln waren in nahezu allen F{\"a}llen stark kapillarisiert. Die histologischen Untersuchungen der explantierten Mikro-kapseln zeigten unterschiedlich stark ausgepr{\"a}gte Fibrosierungen der Mikrokapseln, sowie Infiltrationen von CD4+ und CD8+ T-Zellen, Makrophagen, Granulozyten, NK-Zellen und Fibroblasten im interkapsul{\"a}ren Spalt. Insulinf{\"a}rbungen der Pankreata der Empf{\"a}ngertiere zeigten nur wenige bzw. keine Insulin-positiven Zellen, was einerseits die zuverl{\"a}ssige Wirkung des STZ best{\"a}tigt, andererseits f{\"u}r die Wirkung des transplantierten Gewebes spricht. 5.Die Implantation leerer Alginat-Mikrokapseln f{\"u}r bis zu 250 Tage und deren anschliessende histologische Untersuchung zeigte, dass hier keine Fibrosierungen und nur ein ge-ringer Besatz mit Empf{\"a}ngerzellen stattfindet - im Gegensatz zu Mirokapseln, die porzine Langerhans-Inseln enthalten. Damit konnte gezeigt werden, dass das Kapselmaterial per se biokompatibel ist. Die Transplantation von Langerhans-Inseln stellt eine attraktive M{\"o}glichkeit der Therapie des Typ I Diabetes mellitus dar. Durch Mikoverkapselung des Gewebes kann dieses vom Emp-f{\"a}nger-Immunsystem abgeschirmt werden und so kann auf die herk{\"o}mmliche Immunsuppressiva nach Transplantation verzichtet werden. Die xenogene Transplantation von Langerhans-Inseln des Schweins bietet zudem die M{\"o}glichkeit, den gravierenden Mangel an menschlichen Spenderorganen zu {\"u}berwinden. Die verbesserte Isolierung der porzinen Inseln ist ein wesent-licher Beitrag zu diesem Transplantations-Konzept. Im experimentellen Rattenmodell konnte gezeigt werden, dass nach Transplantation mikroverkapselter porziner Langerhans-Inseln eine dauerhafte Normalisierung der Blutzuckerwerte m{\"o}glich ist. Weitere Untersuchungen m{\"u}ssen nun dazu beitragen, die Transplantation der xenogenen Langerhans-Inseln noch effizienter zu machen, damit sich dieses Verfahren in Zukunft zu einer leicht zu handhabenden und sicheren Therapieoption f{\"u}r Typ I Diabetiker entwickeln kann.},
  language  = {de}
}