@phdthesis{Lutz2002,
  author    = {Lutz, Marion},
  title     = {Effects of nerve growth factor on TGF-Beta,Smad signal transduction in PC12 cells},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4248},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Transforming growth factor-ß (TGF-ß) is a multifunctional cytokine that is engaged in regulating versatile cellular processes that are pivotal for development and homeostasis of most tissues in multicellular organisms. TGF-ß signal transduction is initially propagated by binding of TGF-ß to transmembrane serine/threonine kinase receptors, designated TßRI and TßRII. Upon activation, the receptors phosphorylate Smad proteins which serve as downstream mediators that enter the nucleus and finally trigger transcriptional responses of specific genes. During the past years, it became evident that signaling cascades do not proceed in a linear fashion but rather represent a complex network of numerous pathways that mutually influence each other. Along these lines, members of the TGF-ß superfamily are attributed to synergize with neurotrophins. Together, they mediate neurotrophic effects in different populations of the nervous system, suggesting that an interdependence exists between TGF-ßs on the one hand and neurotrophins on the other. In the present work, the crosstalk of NGF and TGF-ß/Smad signaling pathways is characterized in rat pheochromocytoma cells (PC12) which are frequently used as a model system for neuronal differentiation. PC12 cells were found to be unresponsive to TGF-ß due to limiting levels of TßRII. However, stimulation with NGF results in initiation of Smad-mediated transcription independent of TGF-ß. Binding of NGF to functional TrkA receptors triggers activation of Smad3. This NGF-dependent Smad activation occurs by a mechanism which is different from being induced by TGF-ß receptors in that it provokes a different phosphorylation pattern of R-Smads. Together with an inferior role of TßRI, Smad3 is proposed to serve as a substrate for cellular kinases other than TßRI. Based on the presented involvement of components of both, the MAPK/Erk and the TAK1/MKK6 cascade, signal mediators of these pathways rank as candidates to mediate direct activation of Smad3. Smad3 is subsequently translocated to the nucleus and activates transcription in a Smad4-dependent manner. Negative regulation is provided by Smad7 which was found to act as a potent inhibitor of Smad signaling not only in TGF-ß- but also in NGF-mediated cascades. The potential of NGF to activate the Smad pathway independent of TGF-ß might be of special importance in regulating expression of genes that are essential for the development and function of neuronal cells or of other NGF-sensitive cells, in particular those which are TGF-ß-resistant.},
  subject      = {Transforming growth factor beta},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Rotzer2001,
  author    = {Rotzer, Diana},
  title     = {Biologische Charakterisierung der Rezeptoren f{\"u}r Transforming Growth Faktor-ß},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1180907},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Transforming growth factor-ß (TGF-ß) reguliert eine Vielzahl zellul{\"a}rer Funktionen, wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose. {\"U}ber membrangebundene Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren werden TGF-ß Signale durch Phosphorylierung an Smad-Proteine, die intrazellul{\"a}ren Signaltransduktoren, weitergeleitet, die im Kern die Transkription spezifischer Gene modulieren. Obwohl die drei TGF-ß Isoformen, TGF-ß1, -ß2 und -ß3, {\"a}ußerst homologe Proteine sind, unterscheiden sich die Ph{\"a}notypen ihrer Genknockouts stark. Variabilit{\"a}t und Spezifit{\"a}t k{\"o}nnen auf vielerlei Arten und Ebenen der TGF-ß Signal{\"u}bertragung erreicht werden. In der vorliegenden Arbeit wird eine alternativ gespleißte Variante des TGF-ß Typ II Rezeptors (TßRII), TßRII-B, charakterisiert. Dieser Rezeptor ist, im Gegensatz zum bisher bekannten TßRII, in der Lage alle drei TGF-ß Isoformen hochaffin zu binden und in Abwesenheit eines unterst{\"u}tzenden Typ III Rezeptors (TßRIII) Signale {\"u}ber den Smad-Pathway weiterzuleiten. TßRII-B ist außerdem f{\"a}hig ligandenabh{\"a}ngig mit den verschiedenen TGF-ß Rezeptortypen zu Oligomerisieren. Erste Hinweise auf Besonderheiten der TGF-ß2 Bindung an TßRII-B wurden mittels verschiedener zellbiologischer Ans{\"a}tzen gewonnen. Aus Untersuchungen zur gewebespezifischen Expression des Rezeptors geht hervor, daß TßRII-B, im Vergleich zu TßRII, ein distinktes Expressionsmuster aufweist und v.a. in TGF-ß2-beeinflußten Geweben nachgewiesen werden kann. In diesen Erkenntnissen spiegelt sich die Bedeutung dieses Rezeptors f{\"u}r eine TGF-ß Isoform-spezifische Signal{\"u}bertragung wider. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Rolle von TGF-ß und seinen Rezeptoren bei der Entstehung von Tumoren. B-Zellen einiger Patienten mit chronischer lymphatischer Leuk{\"a}mie (B-CLL), der h{\"a}ufigsten Form adulter Leuk{\"a}mie in westlichen L{\"a}ndern, zeigen Resistenz gegen{\"u}ber TGF-ß-vermittelter Wachstumsinhibierung und ein ver{\"a}ndertes Expressionsmuster der TGF-ß Rezeptoren an ihrer Zelloberfl{\"a}che. In dieser Arbeit wird die Identifizierung und Charakterisierung zweier Mutationen innerhalb der putativen Signalpeptidsequenz des TGF-ß Typ I Rezeptors (TßRI) in B-Zellen TGF-ß resistenter CLL-Patienten beschrieben. Hierbei handelt es sich um einen Aminos{\"a}ure-Austausch (L12Q) und eine ‚in-frame' Alanin-Deletion (A8) innerhalb einer aus 9 Alaninen bestehenden Sequenz. Es konnte gezeigt werden, daß diese Mutationen zwar keinen Einfluß auf Oberfl{\"a}chenexpression und Komplexbildungseigenschaften des TßRI haben, jedoch TGF-ß stimulierte Reportergeninduktion verringern, was eine kausale Beziehung bei der Entwicklung TGF-ß resistenter B-CLL-Zellen vermuten l{\"a}ßt. Ein Auftreten von Mutationen innerhalb der 9-Alanin-Sequenz des TßRI korreliert mit TGF-ß Insensitivit{\"a}t von B-CLL Zellen. Obwohl noch weitere Studien ben{\"o}tigt werden, um den pr{\"a}zisen molekularen Mechanismus zu verstehen, der zu TGF-ß Resistenz in B-CLL Zellen f{\"u}hrt, kann spekuliert werden, daß TßRI Mutationen das Voranschreiten von B-CLL und evtl. anderen Tumorarten unterst{\"u}tzen. Gezieltes Screenen nach TßRI Signalpeptidsequenz Mutationen k{\"o}nnte demnach als prognostischer Indikator f{\"u}r Tumorprogression eingesetzt werden.},
  subject      = {Transforming growth factor beta},
  language  = {de}
}