@inproceedings{AndersSchartlScholl1981, author = {Anders, F. and Schartl, Manfred and Scholl, E.}, title = {Evaluation of environmental and hereditary factors in carcinogenesis, based on studies in Xiphophorus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72741}, year = {1981}, abstract = {Neoplasia in Xiphophorus can be classified into a) a large group that is triggered by carcinogens; b) a large group triggered by promoters; c) a small group that develops "spontaneously" following interpopulational and interracial hybridizations; and d) a small group that develops "spontaneously" following germ line mutation. The process leading to susceptibility for neoplasia is represented by the disintegration of gene systems that normally protect the fish from neoplasia. Hybridization is the most effective process that leads to disintegration of the protection gene systems. Environmental factors may complete disintegration and thus may trigger neoplasia. It is discussed whether the findings on Xiphophorus may also apply to humans.}, subject = {Schwertk{\"a}rpfling}, language = {en} } @inproceedings{AndersSchollSchartl1981, author = {Anders, F. and Scholl, E. and Schartl, Manfred}, title = {Environmental and hereditary factors in the causation of neoplasia, based on studies of the Xiphophorus fish melanoma system}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-86402}, year = {1981}, abstract = {Neoplasia in Xiphophorus can be classified into: a) a Jarge group triggered by carcinogens; b) a large group triggered by promoters; and c) a small group that develops "spontaneously" according to Mendelian Jaw. The process leading to susceptibility for neoplasia is represented by the disintegration of gene systems that normally protect the fish from neoplasia. Interpopulational arid interracial hybridization is the most effective process that Ieads to disintegration of the protective gene systems. Environmental factors may complete disintegration in somatic cells and thus may trigger neoplasia. The applications of the findings on Xiphophorus to humans are discussed.}, subject = {Schwertk{\"a}rpfling}, language = {en} } @phdthesis{CardosoeCastro2012, author = {Cardoso e Castro, In{\^e}s Sofia}, title = {Epigenetic switch induced by MYC in Non-Small-Cell Lung Cancer}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76713}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) is the most frequent human lung cancer and a major cause of death due to its high rate of metastasis1. These facts emphasize the urgent need for the investigation of new targets for anti-metastatic therapy. Up to now a number of genes and gene products have been identified that positively or negatively affect the probability of established human tumor cell lines to metastasize2. Previously, together with the group of Professor Ulf Rapp, we have described the first conditional mouse model for metastasis of NSCLC and identified a gene, c-MYC, that is able to orchestrate all steps of this process. We could identify potential markers for detection of metastasis and highlighted GATA4, which is exclusively expressed during lung development, as a target for future therapeutic intervention2. However, the mechanism underlying this metastatic conversion remained to be identified, and was therefore the focus of the present work. Here, GATA4 is identified as a MYC target in the development of metastasis and epigenetic alterations at the GATA4 promoter level are shown after MYC expression in NSCLC in vivo and in vitro. Such alterations include site-specific demethylation that accompanies the displacement of the MYC-associated zinc finger protein (MAZ) from the GATA4 promoter, which leads to GATA4 expression. Histone modification analysis of the GATA4 promoter revealed a switch from repressive histone marks to active histone marks after MYC binding, which corresponds to active GATA4 expression. This work identifies a novel epigenetic mechanism by which MYC activates GATA4 leading to metastasis in NSCLC, suggesting novel potential targets for the development of anti-metastatic therapy.}, subject = {Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom}, language = {en} } @article{HannigOttilieSchartl1991, author = {Hannig, Gerhard and Ottilie, Sabine and Schartl, Manfred}, title = {Conservation of structure and expression of the c-yes and fyn genes in lower vertebrates}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-86723}, year = {1991}, abstract = {The src-gene family in mammals and birds consists of 9 closely related protein tyrosine kinases. We have cloned the c-yes and fyn bomologues of the src-family from the teleost fish Xiphophorus helleri. Both genes show a high degree of sequence conservation and exhibit all structural motifs diagnostic for functional src-like protein tyrosine kinases. Sequence comparisons revealed three domains (exon 2, exons 3--6, exons 7-12) which evolve at different rates. Both genes exhibit an identical expression pattern, with preferential expression in neural tissues. No transcripts of c-yes were found in liver wbich is contrary to the situation in higher vertebrales. In malignant melanoma, elevated Ieveis of c-yes andfyn were detected indicating a possible function during secondary steps of tumor progression for src-related tyrosine kinases.}, subject = {Konservierung}, language = {en} } @phdthesis{Larsen2015, author = {Larsen, Mirjam}, title = {Zur genetischen Heterogenit{\"a}t der Muskeldystrophien: alternative genetische Ursachen der Myotonen Dystrophie und FSHD}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123431}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die klinische Symptomatik verschiedener erblicher Muskelerkrankungen verl{\"a}uft oft erstaunlich {\"a}hnlich mit Muskelschw{\"a}che und -schwund als den hervorstechenden Alltagsproblemen. Dem gegen{\"u}ber sind die genetischen Grundlagen sehr vielf{\"a}ltig mit > 250 bisher identifizierten Genen (musclegenetable.org). Auch innerhalb eines definierten Krankheitsbildes werden verschiedene genetische Ursachen nebeneinander gefunden, was durch die Verkn{\"u}pfung in einem gemeinsamen Pathomechanismus begr{\"u}ndet sein kann. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit verschiedenen Aspekten dieser genetischen Heterogenit{\"a}t am Beispiel der beiden h{\"a}ufigen Muskelerkrankungen Myotone Dystrophie (DM) und Facioscapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD), bei denen alternative genetische Ursachen, sowie ankn{\"u}pfende Fragestellungen untersucht wurden. Das erste Projekt dieser Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit Fragestellungen, welche die DM betreffen. Die DM Typ 1 und Typ 2 (DM1 und DM2) bilden zusammen die h{\"a}ufigste Muskelerkrankung im Erwachsenenalter. Sie ist durch die gemeinsamen Symptome Myotonie, Muskelschw{\"a}che und Katarakt sowie die Beteiligung weiterer Organsysteme gekennzeichnet, was sie zu einer multisystemischen Erkrankung macht. Die genetische Ursache liegt f{\"u}r beide Formen in einer Repeatexpansion eines Mikrosatelliten in der untranslatierten Region zweier Gene (DMPK in DM1, CNBP in DM2). Dem gemeinsamen Pathomechanismus liegt eine toxische Funktionsgewinn-Mutation des expandierten RNA-Transkripts zugrunde. Die beiden bekannten Formen der DM sind ph{\"a}notypisch h{\"a}ufig nicht unterscheidbar, weshalb in vielen F{\"a}llen beide Erkrankungen molekulargenetisch untersucht werden m{\"u}ssen. Dabei ist die Diagnostik der DM durch die Notwendigkeit des Nachweises von sehr großen Repeatexpansionen recht aufw{\"a}ndig und die Bestimmung der Repeatl{\"a}nge im Fall der DM2 nur eingeschr{\"a}nkt m{\"o}glich. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Test zum Nachweis der Repeatexpansionen auf der Basis der Methode des Molecular Combing entwickelt, welche den gleichzeitigen Nachweis der beiden Loci von DM1 und DM2 erlaubt und zus{\"a}tzlich eine direkte Messung der Repeatl{\"a}nge erm{\"o}glicht. Das Molecular Combing ist eine fluoreszenz-mikroskopische Einzelmolek{\"u}l-Analysemethode, durch die es erstmals m{\"o}glich wurde, die vermutete somatische Instabilit{\"a}t bei DM2 darzustellen. Das zweite DM-Teilprojekt besch{\"a}ftigt sich mit der Identifikation m{\"o}glicher alternativer genetischer Ursachen f{\"u}r die Erkrankung. Dies wurde anhand einer Kohorte von 138 DM1- und DM2-negativen Indexpatienten mit dem typischen DM-Ph{\"a}notyp untersucht. Ausgehend von dem gemeinsamen Pathomechanismus wurden die prim{\"a}ren Krankheitsgene DMPK und CNBP, sowie CELF1 und MBNL1, welche wichtige Rollen auf sekund{\"a}rer Ebene des Pathomechanismus spielen, mittels Next Generation Sequencing untersucht. Dabei wurde eine auff{\"a}llige Variante in DMPK gefunden, keine Varianten in CNBP oder CELF1 und drei Varianten in MBNL1, was auf MBNL1 als Kandidatengen einer alternativen Ursache f{\"u}r DM hinweist. MBNL1 ist ein gewebespezifischer Spleißregulator, welcher einen Wechsel von einem fetalen zu einem adulten Spleißmuster im Muskel steuert. Die Pathogenit{\"a}t einer der Varianten wurde in einem RNA-Spleißassay mit MBNL1-Targetgenen untersucht. Dabei konnten keine spezifischen Spleiß-Effekte festgestellt werden, aber eine Verminderung des Expressionsniveaus im Sinne einer Haploinsuffizienz. Die 3D-Modellierung dieser Variante deutet auf {\"A}nderungen der Oberfl{\"a}chenladungen in MBNL1 hin. Der Nachweis der Pathogenit{\"a}t der Varianten und somit die Urs{\"a}chlichkeit von MBNL1-Mutationen f{\"u}r DM konnte hiermit nicht abschließend gekl{\"a}rt werden. Die gefundenen Ergebnisse regen jedoch hoffentlich zu nachfolgenden Studien an. Das zweite Projekt dieser Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit Fragestellungen um die FSHD. Diese bildet die dritth{\"a}ufigste Muskelerkrankung, charakterisiert durch eine oft asymmetrische Schw{\"a}che der Muskulatur von Gesicht, Schulterg{\"u}rtel und Oberarmen. Genetisch ist die FSHD Typ 1 (FSHD1) mit einer Kontraktion des Makrosatelliten D4Z4 verkn{\"u}pft, was eine Relaxation der Chromatinstruktur der Region mit sich bringt und damit die ektopische Expression des apoptotisch wirkenden Proteins DUX4 erm{\"o}glicht. Die pathogene Auspr{\"a}gung dieser Funktionsgewinn-Mutation findet dabei nur in Verbindung mit einem FSHD-permissiven Haplotyp statt. Auf der Grundlage des gleichen Pathomechanismus wurde eine zweite Form der FSHD (FSHD2) vorgestellt, bei der die Chromatinrelaxation unabh{\"a}ngig von der L{\"a}nge von D4Z4 durch einen Defekt in dem an der DNA-Methylierung beteiligten Gen SMCHD1 assoziiert sein soll. Die Vererbung von FSHD2 verl{\"a}uft digenisch mit Mutationen in SMCHD1 und dem FSHD-permissiven Haplotyp auf zwei unabh{\"a}ngigen Loci. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Kohorte von 55 FSHD1-negativen Patienten mit dem typischen FSHD-Ph{\"a}notyp untersucht. Dabei wurden der Haplotyp, die Methylierung von D4Z4 sowie das SMCHD1-Gen analysiert. Es konnten neun Patienten mit einem Defekt in SMCHD1 identifiziert werden. In einer zweiten Kohorte von 45 FSHD1-positiven Patienten wurde untersucht, ob SMCHD1-Mutationen auch in Kombination mit einer Kontraktion von D4Z4 vorkommen. Dieser Fall von FSHD1+2 konnte f{\"u}r drei Patienten gezeigt werden, welche außerdem einen auff{\"a}llig schweren Ph{\"a}notyp zeigten. SMCHD1 kann also als Modifier-Gen f{\"u}r die Schwere der Erkrankung bei FSHD1 angesehen werden. Damit wurden insgesamt zw{\"o}lf SMCHD1-Mutationstr{\"a}ger identifiziert, davon sind zehn der Varianten noch nicht beschrieben worden. F{\"u}r alle erkrankten Mutationstr{\"a}ger konnte eine Methylierung von D4Z4 ≤ 20 \% ermittelt werden, was als diagnostisches Kriterium verwendet werden kann. Mit einem Anteil von 16,3 \% Mutationstr{\"a}ger in der FSHD1-negetiven Kohorte bildet FSHD2 einen bedeutenden Anteil an dem Krankheitsbild der FSHD, weshalb die entwickelten Analysen in die Routinediagnostik eingegliedert wurden. Das zweite Teilprojekt der FSHD besch{\"a}ftigt sich mit der Funktion des SMCHD1-Gens bei der X-Inaktivierung (XI). Es ist bekannt, dass SMCHD1 bei weiblichen M{\"a}usen an der Aufrechterhaltung der XI mitwirkt. Die Untersuchung der XI bei FSHD2-Frauen ergab eine extreme Verschiebung der erwarteten XI von 50:50 auf 0:100 oder 100:0 bei sechs von 13 Patientinnen. Die {\"u}brigen sieben zeigten eine XI im Normalbereich von > 20:80 oder < 80:20. Der Befund der einseitigen Verschiebung k{\"o}nnte auf einen negativen Selektionsdruck gegen{\"u}ber Zellen mit unvollst{\"a}ndiger XI hindeuten. Es w{\"a}re interessant zu untersuchen, ob sich der gleiche Effekt auch in einer gr{\"o}ßeren Kohorte wiederfindet und ob er sich mit der Art der Mutation korrelieren l{\"a}sst.}, subject = {Myotonische Dystrophie}, language = {de} }