@phdthesis{Dittert2020,
  author    = {Dittert, Natalie Christine},
  title     = {Modulation der Furchtextinktion durch transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS)},
  doi       = {10.25972/OPUS-21095},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-210954},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Angsterkrankungen sowie die posttraumatische Belastungsst{\"o}rung sind weit verbreitete psychische Erkrankungen. Trotz gut evaluierter Therapiemethoden gibt es immer noch therapierefrakt{\"a}re oder rezidivierend erkrankende Patienten, f{\"u}r die nicht-invasive Hirnstimulationsverfahren wie die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) eine zus{\"a}tzliche Option darstellen k{\"o}nnen. Diese Studie untersuchte daher die f{\"o}rderliche Wirkung der tDCS auf das Extinktionslernen, dem neuronalen Hintergrundmechanismus der Expositionstherapie. F{\"u}r die Untersuchung der Extinktionsprozesse wurde ein Ein-Tages-Furchtkonditionierungsparadigma mit weiblichen Gesichtern als konditionierte Stimuli (CS) und einem 95 dB lauten weiblichen Schrei als unkonditionierten Stimulus verwendet. Die tDCS zielte darauf ab den ventromedialen pr{\"a}frontalen Kortex (vmPFC), ein wichtiges Kontrollareal der Extinktion, zu aktivieren, wohingegen furchtgenerierende dorsomediale Hirnareale von der Stimulation ausgespart bleiben sollten. Hierf{\"u}r wurden zwei ca. 4 x 4 cm große Elektroden in bitemporaler Anordnung etwas unterhalb der EEG 10-20-Positionen F7 und F8 appliziert und ein Gleichstrom mit einer St{\"a}rke von 1.5 mA verwendet. Die 20- min{\"u}tige Stimulation startete w{\"a}hrend einer 10-min{\"u}tigen Pause zwischen Akquisition und Extinktion und lief bis zum Ende der Extinktion durch. Die gesunden Probanden wurden randomisiert und doppelt verblindet zwei sham- und zwei real-Stimulationsgruppen mit jeweils entgegengesetzten Stromflussrichtungen zugeordnet. Zur Messung der Furchtreaktion dienten die elektrodermale Reaktion sowie subjektive Arousal- und Valenzbewertungen. Zus{\"a}tzlich wurde die Kontingenzerwartung sowie verschiedene Frageb{\"o}gen zu Depressivit{\"a}t, Affekt, State- und Trait-Angst, Angstsensitivit{\"a}t und H{\"a}ndigkeit erhoben. Die Untersuchung der Effekte von tDCS und Stromflussrichtung erfolgte bei allen erfolgreich konditionierten Probanden (N = 84) mittels generalisierten Sch{\"a}tzgleichungen. Erwartet wurde insbesondere eine Verbesserung des fr{\"u}hen Extinktionslernens in den real-Stimulationsgruppen, wobei vermutetet wurde, dass rechts und links anodaler Stromfluss nicht zu identischen Resultaten f{\"u}hren w{\"u}rde. Die Ergebnisse wiesen auf eine Verbesserung der fr{\"u}hen Extinktion unter tDCS hin. Der Effekt spiegelte sich in den Maßen der elektrodermalen Aktivit{\"a}t in einer st{\"a}rkeren Reduktion der CS+/CS- Diskrimination und einem beschleunigten Reaktionsverlust auf CS+ wider. Der vermittelnde Mechanismus kann im intendierten Aktivit{\"a}tsanstieg des vmPFC liegen, eine Steigerung der dopaminergen Neurotransmission ist jedoch ebenso denkbar. Zus{\"a}tzlich ist auch die Verbesserung der Prozessierung von prediction errors durch die Ver{\"a}nderung der Dopaminsekretion bzw. Aktivit{\"a}tssteigerung im vmPFC, Orbitofrontalkortex und mittleren temporalen Gyrus m{\"o}glich. Die subjektiven Valenz- und Arousalbewertungen zeigten sich w{\"a}hrend des gesamten Experiments unbeeinflusst von der tDCS. Neben diesem Haupteffekt kam es zu weiteren nicht erwarteten Effekten. Einer dieser bedeutsamen Nebeneffekte war ein kurzer initialer Reaktionsanstieg auf den CS- zu Beginn des ersten und zweiten Extinktionsblocks in beiden real-Stimulationsgruppen, der u. a. mitverantwortlich f{\"u}r deren st{\"a}rkeren Verlust der CS+/CS- Diskrimination war. Auch negative Auswirkungen auf die stimulierten Personen - insbesondere in Kombination mit Angsterkrankungen - k{\"o}nnen eine denkbare Folge hiervon sein. Daher stellt dieser Nebeneffekt eine wichtige Limitation des Hauptergebnisses dar, dessen Ursachen dringend in weiteren Studien evaluiert werden sollten. Als m{\"o}gliche Gr{\"u}nde werden ein Verlust der Sicherheitsinformation des CS-, Angstgeneralisierungseffekte sowie ein erh{\"o}htes Maß an sustained fear vermutet. Dar{\"u}ber hinaus wurden unerwarteterweise auch keinerlei Unterschiede der Stromflussrichtung w{\"a}hrend der fr{\"u}hen Extinktion manifest, in der sp{\"a}ten bzw. gesamten Extinktion zeigten sich jedoch verschiedene Vor- und Nachteile. Vorteilhaft an der rechts anodalen im Vergleich zur links anodalen Stimulation war ein geringerer gemittelter Reaktionsanstieg auf CS+ und CS- zu Beginn des zweiten Extinktionsblocks. Dieser Effekt beruhte vermutlich auf einer Steigerung der Emotionsregulation durch Stimulation des rechten inferioren frontalen Gyrus. Als nachteilig erwies sich jedoch, dass die Reduktion der State-Angst w{\"a}hrend der Extinktion unter rechts anodaler tDCS geringer ausfiel. Bei Angstpatienten gibt es Hinweise auf eine Unteraktivierung des linken Frontalkortex, sodass angstreduzierende Effekte durch linksfrontale Aktivierung denkbar sind. Die Wahl der Stromflussrichtung sollte demnach je nach gew{\"u}nschten Effekten und Angstausmaß der stimulierten Probanden abgewogen werden. Aufgrund der experimentellen Anordnung ergeben sich einige Limitationen dieser Studie. Der gesamte Extinktionsvorgang war in allen Gruppen nur von sehr kurzer Dauer, dadurch hielten auch die positiven Effekte in den real-Stimulationsgruppen nicht lange an. Zudem fand keine Testung des Extinktionsrecalls statt, sodass keine Aussage {\"u}ber die langfristige Wirkung der tDCS gemacht werden kann. Da die Stimulation direkt nach der Akquisition gestartet wurde, kann es neben bzw. anstelle einer Verbesserung des Extinktionslernens auch zu einer St{\"o}rung der Furchtkonsolidierung und dadurch zu einer geringeren Furchtexpression gekommen sein. Zudem ist der vmPFC, das Hauptstimulationsziel dieser Studie, ebenso an der Suppression von Furchtreaktionen beteiligt, somit k{\"o}nnte auch dieser Mechanismus f{\"u}r die gefundenen Effekte verantwortlich sein. Eine Replikation der Studienergebnisse in einem mehrt{\"a}gigem Konditionierungsparadigma w{\"a}re damit sinnvoll, um die Dauer und Hintergr{\"u}nde der gefundenen Effekte besser zu verstehen. Insgesamt bilden die Ergebnisse dieser Studie eine gute Basis zur Anwendung der tDCS des vmPFC zur Verbesserung des Extinktionslernens. Die Schw{\"a}chen des hier getesteten Stimulationsprotokolls sollten jedoch in k{\"u}nftigen Studien weiter evaluiert und reduziert werden. Falls Testungen an Angstpatienten schließlich zu Erfolgen f{\"u}hren, k{\"o}nnte die tDCS des vmPFC als g{\"u}nstige und leicht anwendbare Erg{\"a}nzung zu Expositionstherapien bei Patienten mit bisher therapieresistenten oder rezidivierenden Angsterkrankungen eingesetzt werden.},
  subject      = {Hirnstimulation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Balk2020,
  author    = {Balk, Stefanie Margarete},
  title     = {Der Einfluss des Kalziumkanalagonisten R-Roscovitine auf die zellul{\"a}re Differenzierung von Motoneuronen eines Mausmodells f{\"u}r Spinale Muskelatrophie Typ 1 (SMA)},
  doi       = {10.25972/OPUS-18986},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-189861},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine monogenetische Erkrankung, bei der es durch den Verlust des SMN Proteins zur Degeneration der α-Motoneurone im R{\"u}ckenmark kommt. Abh{\"a}ngig vom Schweregrad zeigen die Patienten bereits innerhalb der ersten Lebensmonate ausgepr{\"a}gte L{\"a}hmungen der Skelettmuskulatur und eine Zwerchfellparese einhergehend mit einer reduzierten Lebenserwartung. Mithilfe von Mausmodellen f{\"u}r die SMA konnte gezeigt werden, dass der Motoneuronenverlust bei Smn-defizienten M{\"a}usen mit St{\"o}rungen der Neurotransmission an der motorischen Endplatte und mit Differenzierungsst{\"o}rungen der Motoneurone einhergeht. Die Differenzierungs-st{\"o}rungen prim{\"a}rer Smn-defizienter Motoneurone sind eng gekoppelt mit einer verminderten Clusterbildung spannungsabh{\"a}ngiger Kalziumkan{\"a}le im distalen axonalen Bereich. Dies wiederum f{\"u}hrt zu einer verminderten Frequenz spontaner Kalziumeinstr{\"o}me am Axonterminus und hat eine ver{\"a}nderte axonale Elongation zur Folge. Es wurden folgende Aspekte in Bezug auf die Verst{\"a}rkung und die Induktion spontaner Kalziumeinstr{\"o}me in Mausmodellen f{\"u}r spinale Muskelatrophien in dieser Arbeit adressiert: 1) Lassen sich spontane Kalziumeinstr{\"o}me in Smn-defizienten Motoneuronen durch die externe Applikation von Kalziumkanalagonisten verst{\"a}rken? 2) Sind spontane Kalziumeinstr{\"o}me in prim{\"a}ren Motoneuronen durch den Brain-derived-neurotrophic-factor (BDNF) induzierbar? 3) Zeigen prim{\"a}re Motoneurone eines Mausmodells f{\"u}r spinale Muskelatrophie mit Ateminsuffizienz Typ 1 (SMARD1) ebenfalls ver{\"a}nderte Kalziumtransienten? Die Ergebnisse meiner Arbeit zeigen, dass durch den Kalziumkanalagonisten R-Roscovitine die Frequenz der spontanen Kalziumeinstr{\"o}me im distalen Axon von Smn-defizienten Motoneuronen signifikant erh{\"o}ht wird. Dies hat wiederum einen regulierenden Effekt auf die Differenzierung der SMA Motoneurone zur Folge. Smn-defiziente Motoneurone zeigen somit keine Unterschiede mehr in Bezug auf Axonl{\"a}ngen und Wachstumskegelfl{\"a}chen im Vergleich zu Kontrollzellen. F{\"u}r R- 10 Roscovitine ist neben der agonistischen Wirkung am Kalziumkanal auch ein inhibitorischer Effekt auf die Cyclin-abh{\"a}ngige Kinase 5 beschrieben. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die erh{\"o}hten Kalziumtransienten unter der Behandlung mit R-Roscovitine durch eine direkte Bindung an die Cav2 Kalziumkan{\"a}le verursacht werden und nicht durch eine Cdk5 Blockade. Daf{\"u}r spricht die schnelle und reversible Wirkung von R-Roscovitine, sowie die Aufhebung des R-Roscovitines Effekts bei gleichzeitiger Gabe des Cav2.2 Antagonisten ω-Conotoxin MVIIC. Der zweite Aspekt dieser Arbeit behandelt den Einfluss der neurotrophen Faktoren BDNF, CNTF und GDNF auf die Kalziumtransienten am Wachstumskegel wildtypischer Motoneurone. Der Vergleich der neurotrophen Faktoren zeigt, dass nur BDNF eine induzierende Wirkung auf spontane Kalziumtransienten am Wachstumskegel hat. Der letzte Abschnitt dieser Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit den Kalziumtransienten bei Motoneuronen aus dem Nmd2J (SMARD1) Mausmodell. Die SMARD1 gilt als eigenst{\"a}ndige Form der spinalen Muskelatrophien mit unterschiedlicher Genetik und unterschiedlichen klinischen Merkmalen. Die Motoneurone weisen in Bezug auf die Kalziumtransienten keine Unterschiede zwischen Wildtyp und Nmd2J Mutante auf. Es ergibt sich somit kein Hinweis darauf, dass die Degeneration der Motoneurone bei der SMARD1 von einer St{\"o}rung der Kalziumhom{\"o}ostase im distalen axonalen Bereich ausgeht.},
  subject      = {Spinal muscular atrophy (DLC)},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bandleon2020,
  author    = {Bandleon, Sandra},
  title     = {Der Einfluss von FKBP52 auf die Funktion von TRPC3 Kan{\"a}len im Herzen},
  doi       = {10.25972/OPUS-21008},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-210083},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Transient Receptor Potential (TRP; C-classical; TRPC) Kan{\"a}le sind Ionenkan{\"a}le in der Plasmamembran und erlauben einen nicht selektiven Ca2+-Einstrom in die Zelle. Durch die Stimulation von Gq-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GqPCRs) wird dieser Ca2+-Einstrom erh{\"o}ht, wodurch {\"u}ber Calmodulin, die Phosphatase Calcineurin aktiviert wird. Der Transkriptionsfaktor nuclear factor of activated T-cells (NFAT) wird durch Calcineurin dephosphoryliert und wandert in den Nucleus, wo er mit anderen Transkriptionsfaktoren interagiert und Hypertrophie-induzierende Gene aktiviert. TRPC3 ist hierbei eine der relevantesten Isoformen f{\"u}r die Entwicklung einer Myokardhypertrophie, wie sie im Rahmen zahlreicher kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen zu finden ist. Eine kardiale Hypertrophie ist an der Pathogenese der Herzinsuffizienz beteiligt und stellt somit einen wichtigen Risikofaktor f{\"u}r den pl{\"o}tzlichen Herztod dar. Aus diesem Grund ist es von besonderer Bedeutung die Regulation von TRPC3 Kan{\"a}len und deren Einfluss auf hypertrophe Prozesse genauer zu untersuchen. In Vorversuchen wurde FK506 bindendes Protein 52 (FKBP52) als neuer Interaktionspartner von TRPC3 im Herzen gefunden. Die dabei gefundene FKBP52-Bindestelle von TRPC3 lag erstaunlicherweise außerhalb der zu erwartenden Bindestelle mit den vermeintlichen FKBP Bindemotiven. FKBP52 ist ein Immunophilin, das als cis/trans Isomerase fungiert und dadurch an der Regulation von verschiedenen Ionenkan{\"a}len beteiligt ist, darunter auch TRPC-Kan{\"a}le. Es zeigte sich, dass alle Dom{\"a}nen von FKBP52, bis auf die TPR3-Dom{\"a}ne und der C Terminus, in der Lage waren, mit TRPC3 zu interagieren. Aufgrund der Funktion der FKBPs und der Tatsache, dass TRPC3 eine Rolle in der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie spielt, sollte in dieser Arbeit untersucht werden, ob FKBP52 die Aktivit{\"a}t und die nachgeschalteten hypertrophen Signalwege von TRPC3 beeinflusst. Die Downregulation von FKBP52 f{\"u}hrte zu einer verst{\"a}rkten TRPC3-abh{\"a}ngigen hypertrophen Antwort in neonatalen Rattenkardiomyozyten (engl. neonatal rat cardiomyocytes, NRCs). Der gleiche Effekt war sowohl in NRCs und in adulten Rattenkardiomyozyten (engl. adult rat cardiomyocytes, ARCs) zu sehen, wenn Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase (PPIase) defiziente Mutanten von FKBP52 {\"u}berexprimiert wurde. Verk{\"u}rzte FKBP52 Mutanten erh{\"o}hten ebenfalls die TRPC3-abh{\"a}ngige Aktivit{\"a}t von Calcineurin, was durch eine verst{\"a}rkte Translokation von NFAT in den Nucleus von NRCs zu sehen war. Außerdem konnte in NRCs und in menschlichen embryonalen Nierenzellen (engl. human embryonic kidney cells, HEK 293 Zellen), die die PPIase defizienten Mutanten exprimierten, ein erh{\"o}hter Ca2+-Einstrom in die Zelle beobachtet werden. Das gleiche war nach Downregulation von FKBP52 in HEK 293 Zellen, die TRPC3 {\"u}berexprimieren (T3.9 Zellen), zu sehen. Eine funktionelle Interaktion von FKBP52 und TRPC3 konnte auch in elektrophysiologischen Messungen best{\"a}tigt werden. Nach der Interaktion von TRPC3 mit den FKBP52 Mutanten zeigte sich eine erh{\"o}hte TRPC3-Aktivit{\"a}t. Die Daten zeigen somit, dass TRPC3-Kan{\"a}le durch FKBP52 reguliert werden und diese Regulation abh{\"a}ngig von der PPIase Funktion ist. Eine Interaktion von TRPC3 mit vollfunktionsf{\"a}higem FKBP52 k{\"o}nnte vor einer Ca2+-{\"U}berlastung und einer damit einhergehenden pathologischen Hypertrophie des Herzens sch{\"u}tzen.},
  subject      = {Hypertrophie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dennstaedt2020,
  author    = {Dennst{\"a}dt, Fabio Stefan},
  title     = {Modulation CD4+ humaner Treg- und Tconv-Zellen durch Inhibition der sauren Sphingomyelinase in vitro},
  doi       = {10.25972/OPUS-20542},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205420},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die saure Sphingomyelinase (ASM) stellt durch die Umwandlung von Sphingomyelin in Ceramid und Phosphorylcholin ein zentrales, fein reguliertes Enzym im Sphingolipidmetabolismus dar. Dadurch nimmt es Einfluss auf verschiedene zellul{\"a}re Mechanismen wie Signalvermittlung, Endo- und Exozytose und Zellaktivierung. Dementsprechend weitreichend ist auch die Bedeutung der ASM bei verschiedenen Krankheiten wie Arteriosklerose, Depression oder Neoplasien. Auch auf das Immunsystem, insbesondere auf die Signalvermittlung durch T-Zellen innerhalb des adaptiven Immunsystems, nimmt die saure Sphingomyelinase Einfluss. Aufbauend auf fr{\"u}heren Forschungsarbeiten zur pharmakologischen und genetischen Hemmung der ASM im Mausmodell untersuchten wir, welche Auswirkungen die Hemmung dieses Enzyms in humanen Zellkulturen auf die Population regulatorischer und konventioneller T-Zellen haben. Hierzu verwendeten wir die beiden selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Sertralin und Citalopram; zwei antidepressiv wirksame Medikamente, die durch eine Verdr{\"a}ngung der ASM von der lysosomalen Membran eine hemmende Wirkung aus{\"u}ben. Wir konnten zeigen, dass diese beiden Substanzen sowohl in Maus-T-Zellen, als auch in humanen T-Zellen, in der Lage sind, die Aktivit{\"a}t der sauren Sphingomyelinase zu inhibieren. Durch Kultivierung von Immunzellen der Maus zusammen mit den Inhibitoren konnte dar{\"u}ber hinaus eine Erh{\"o}hung der Treg-Zellfrequenz erreicht werden. Verschiedene Zellkulturexperimente mit humanen PBMCs zeigten weiterhin, dass unter gewissen Umst{\"a}nden so auch eine Vermehrung regulatorischer T-Zellen im Menschen m{\"o}glich ist, und dass dies mutmaßlich durch Einbindung der ASM im CD3/CD28-Signalweg bedingt ist. In mit AntiCD3-Antik{\"o}rper stimulierten experimentellen Ans{\"a}tzen kam es jedoch nur bei einzelnen Individuen, die als Responder identifiziert werden konnten, zu einer Treg-Zellvermehrung. Umgekehrt kam es durch externe Zugabe von C6-Ceramid zu einer Verringerung des Anteils an regulatorischen T-Zellen. Des Weiteren wurden verschiedene Ver{\"a}nderungen im Expressionsverhalten von Treg- und Tconv-Zellen bez{\"u}glich CD25, CD69 und CTLA-4 in Anwesenheit der ASMInhibitoren beobachtet. Weiterhin best{\"a}tigte sich, dass die pharmakologische Hemmung der sauren Sphingomyelinase auch Auswirkungen auf die Effektorfunktion von T-Zellen hat. W{\"a}hrend die Proliferation der Zellen weitgehend unbeeintr{\"a}chtigt blieb, kam es zu einer verringerten Sekretion der Zytokine IFN-gamma, TNF, IL-5 und IL-10. In ihrer Gesamtheit sprechen diese Ergebnisse daf{\"u}r, dass Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase beg{\"u}nstigend auf Krankheitsgeschehen mit {\"u}berschießender oder dysregulierter Aktivit{\"a}t des Immunsystems einwirken k{\"o}nnten. Immunmodulatorischen Wirkungen durch Inhibition der ASM erkl{\"a}ren m{\"o}glicherweise auch Einfl{\"u}sse auf das Immunsystem, die f{\"u}r verschiedene Antidepressiva beschrieben wurden. Insgesamt ist die Bedeutung der sauren Sphingomyelinase innerhalb der Regulation des adaptiven Immunsystems jedoch noch ein weitgehend ungekl{\"a}rtes Thema mit vielen offenen Fragen. Daher ist auch in Zukunft weitere klinische und experimentelle Forschung erforderlich, um zu kl{\"a}ren, welchen Einfluss dieses Enzyms auf Immunzellen hat und wie sich dieser auch klinisch anwenden l{\"a}sst.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Tomasovic2020,
  author    = {Tomasovic, Angela},
  title     = {Die ERK-ERK Interaktionsfl{\"a}che als therapeutische Zielstruktur zur selektiven Inhibition nukle{\"a}rer ERK1/2-Funktionen zum Schutz vor pathologischer kardialer Hypertrophie},
  doi       = {10.25972/OPUS-15430},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154304},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen ERK1/2 (extrazellul{\"a}r Signal-regulierte Kinase 1 und 2) sind die Effektorkinasen der Raf/MEK/ERK-Kaskade und verkn{\"u}pfen externe Stimuli mit der intrazellul{\"a}-ren Antwort, wodurch sie wichtige Schl{\"u}sselmolek{\"u}le der zellul{\"a}ren Signaltransduktion darstellen. Zahlreiche Studien belegen die Beteiligung von ERK1/2 an der Entstehung pathologischer kardialer Hypertrophie. Genauso ist bekannt, dass ERK1/2 anti-apoptotische, kardioprotektive Eigenschaften besitzen. So f{\"u}hrte, wie in dieser Arbeit gezeigt, eine Hemmung der katalytischen ERK1/2-Aktivit{\"a}t durch den MEK-Inhibitor PD98059 zu einer signifikanten Reduktion der hypertrophen Antwort von Kardiomy-ozyten auf den Stimulus Phenylephrin. Dies war allerdings mit einem Anstieg der Apoptoserate in diesen Zellen verbunden, wodurch sich eine Hemmung der totalen ERK-Aktivit{\"a}t als nicht praktika-bel f{\"u}r die Behandlung pathologischer kardialer Hypertrophie herauskristallisierte. In fr{\"u}heren Un-tersuchungen wurde eine Autophosphorylierung von ERK an Threonin 188 (murines ERK2) entdeckt und als Trigger f{\"u}r ERK1/2-vermitteltes hypertrophes Wachstum identifiziert. Diese Autophospho-rylierung steuert die nukle{\"a}re Lokalisation von ERK1/2 und erm{\"o}glicht so die Aktivierung nukle{\"a}rer ERK-Zielproteine sowie hypertrophes Wachstum. Eine Interferenz mit der ERKThr188-Phosphorylierung konnte schon in vitro und in vivo erfolgreich einer pathologischen Hypertrophie entgegenwirken, ohne Einfluss auf physiologisches Herzwachstum oder die zytosolischen, anti-apoptotischen Effekte von ERK1/2 zu nehmen. Einen initialen Schritt f{\"u}r das Zustandekommen dieser Autophosphorylierung an Threonin 188 stellt dabei die Dimerisierung von ERK dar. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Inhibition der ERK-Dimerisierung im Hinblick auf die Behand-lung ERKThr188-vermittelter pathologischer Hypertrophie untersucht. Dabei sollte die endogene ERK-Dimerisierung mithilfe eines selbst generierten Peptids unterbunden werden. In {\"U}bereinstimmung mit den Ergebnissen zu einer dimerisierungsdefizienten ERK2-Mutante (ERK2-Δ4) konnte das Peptid in vitro und in vivo erfolgreich pathologisch hypertrophes Herzwachstum mindern. Dabei f{\"u}hrte es sogar zu einem R{\"u}ckgang des apoptotischen Zelltodes, ausgel{\"o}st durch eine Aortenligation, f{\"u}h-ren. Es zeigte sich, dass das Peptid die nukle{\"a}re Translokation von ERK2 verhindert und dadurch nukle{\"a}re ERK-Substrate geringer aktiviert werden. Da eine Dysregulation in der Raf/MEK/ERK-Kaskade auch die Entstehung von Tumoren beg{\"u}nstigen kann, sollte schließlich untersucht wer-den, ob das Prinzip der Hemmung nukle{\"a}rer ERK-Effekte auch die Proliferation von Krebszellen beeinflussen kann. Es stellte sich heraus, dass die Peptid-vermittelte Hemmung der ERK-Dimerisierung auch die Proliferation von Kolonkarzinomzelllinien mit unterschiedlichen Mutations-stadien der Raf/MEK/ERK-Kaskade reduziert. In der vorliegenden Arbeit konnte somit die Intervention mit der ERK-Dimerisierung als Target der ERKThr188-Autophosphorylierung als translationale Strategie zur Reduktion nukle{\"a}rer ERK-Effekte herausgearbeitet werden. Dies bietet die M{\"o}glichkeit ERK-vermittelte pathologische kardialer Hy-pertrophie und ERK-vermittelte Tumor-Proliferation zu behandeln, ohne kardiotoxische Nebenwir-kungen zu verursachen.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heitmann2020,
  author    = {Heitmann, Johanna Friederike},
  title     = {Signaltransduktionsweg nach rtPA-Behandlung im peripheren Nerven zur Barrieren{\"o}ffnung f{\"u}r hydrophile Analgetika in der Regionalan{\"a}sthesie},
  doi       = {10.25972/OPUS-20517},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205177},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Zur Durchf{\"u}hrung peripherer Nervenblockaden werden im klinischen Alltag nichtselektive Lokalan{\"a}sthetika verwendet, die neben sensorischen auch motorische Nervenfasern blockieren. Diese Arbeit untersucht und beschreibt Grundlagen f{\"u}r die Verwendung selektiv wirksamer Co-Analgetika. Ziel dieser Arbeit war in diesem Kontext die Analyse der intrazellul{\"a}ren Signalwege, welche nach Applikation von rtPA am peripheren Nerven zur {\"O}ffnung der perineuralen Barriere und so zu einer opiat- vermittelten Analgesie f{\"u}hren. Gem{\"a}ß unserer Hypothese bindet rtPA an den LRP-1- Rezeptor und l{\"o}st eine intrazellul{\"a}re Signalkaskade aus: Erk wird phosphoryliert und inhibiert {\"u}ber bislang unklare Mechanismen die Claudin-1-Transkription. Claudin-1 wird weniger in die Zellmembran eingebaut und/oder verl{\"a}sst durch Endozytose/ Internalisierung die Zellmembran, was zur {\"O}ffnung der perineuralen Barriere f{\"u}hrt und den Durchtritt selektiv wirksamer Analgetika erlaubt. In der sp{\"a}teren Phase steht die Analyse der Wiederherstellung der Barrierefunktion der Zellmembran im Vordergrund. Die ist von zentraler Bedeutung um eine Sch{\"a}digung des Nervens durch das Umgebungsmilieu zu verhindern. Vermutlich wird die Wiederherstellung der Barrierefunktion {\"u}ber den Wnt-Signalweg gesteuert. Die Akkumulation von b-Catenin und Cdx2 f{\"u}hrt zu einem erneuten Anstieg der Claudin-1-Transkription. Der Claudin-1- Gehalt steigt in Western Blot-Untersuchungen jedoch bereits zu einem fr{\"u}heren Zeitpunkt in der Zellmembran wieder an. Dies legt nahe, dass weitere von der Transkription unabh{\"a}ngige Mechanismen zur Wiederherstellung der Barrierefunktion beitragen. Eine m{\"o}gliche Alternative zu rtPA stellt katalytisch inaktives rtPAi dar, welches in Untersuchungen {\"a}hnliche Ergebnisse wie rtPA zeigte. Dabei k{\"o}nnte die Verwendung von rtPAi anstatt rtPA pathophysiologisch denkbare Komplikationen wie beispielsweise Blutungen verhindern. In Versuchen anderer Mitglieder der Arbeitsgruppe wurde die {\"O}ffnung der perineuralen Barriere mittels immunhistochemischer und funktioneller Untersuchungen best{\"a}tigt. Auch konnten keine akute Neurotoxizit{\"a}t oder Blutungsgefahr beobachtet werden. Somit stellt rtPA in Kombination mit Opioiden eine m{\"o}gliche Alternative zur Verbesserung der postoperativen Analgesie dar, die jedoch weiterer Untersuchungen hinsichtlich von Nutzen, Risiken und Nebenwirkungen bedarf.},
  subject      = {Schmerz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hausmann2020,
  author    = {Hausmann, Michael},
  title     = {Analyse der Genexpression verschiedener Kandidatengene und der Methylierung im Xiphophorus Melanom},
  doi       = {10.25972/OPUS-20525},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205258},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Das Melanom ist eine der aggressivsten Formen von malignen Tumoren beim Menschen. Bei Fischen der Gattung Xiphophorus kommt es zur spontanen Tumorformation, welche auch durch zwischenartliche Kreuzung herbeif{\"u}hrbar ist. Hybride mit angeborenem Melanom stellen ein n{\"u}tzliches Tiermodell zur Untersuchung der genetischen Grundlage der Tumorentwicklung dar. Ihre Tumorigenese hängt mit der pigmentzellspezifischen Überexpression der durch eine Mutation aktivierten Rezeptortyrosinkinase Xmrk zusammen. In reinrassigen Fischen wird die onkogene Funktion des xmrk durch den Genlocus R, welcher molekular noch nicht identifiziert wurde, unterdr{\"u}ckt. Zusammen mit der Überexpression von xmrk konnten mittels einer RNA-Seq Analyse weitere Gene gefunden werden, welche differenziell in den Proben von malignen und benignen Geweben des Xiphophorus exprimiert werden. Des Weiteren ist bekannt, dass die Methylierung des xmrk Promotors Einfluss auf die Expression des Genes hat. Um die Daten der durch RNA-Seq gefundenen Kandidatengene zu validieren, wurde deren Expression in malignen und benignen Geweben der Flossen und des Rumpfes mittels qPCR quantifiziert. Zusätzlich dazu wurde die Expression einiger humaner Orthologe dieser Gene in Proben aus humanen Melanomzelllinien gemessen. Mir war es möglich zu zeigen, dass mit Ausnahme von cdkn2ab, mitfb und xirp2b alle Kandidatengene signifikant unterschiedlich in mindestens einem Vergleich von benignem und malignem Gewebe exprimiert waren. Das mit xmrk verglichen gegensätzliche Expressionsmuster von pdcd4a macht es zu einem vielversprechenden Kandidaten als vom R-Locus codierten Tumorsuppressorgen. In den humanen Melanomzelllinien konnte ausschließlich von PDGFRB keine erhöhte Expression in irgendeiner Probe nachgewiesen werden. Während die Expression von PDCD4, C-MYC und MITF in mindestens drei der vier Zelllinien mittelstark erhöht war, ließ sich bei KIT eine enorm gesteigerte Überexpression in Zellen der Linie Hermes3a nachweisen. Da drei der f{\"u}nf analysierten Gene und ihre Orthologen ähnliche Expressionsmuster in Proben des Xiphophorus und der humanen Melanomzelllinien zeigen, deuten diese Ergebnisse auf die N{\"u}tzlichkeit des Tiermodells zur Identifizierung entscheidender Gene und Signalwege im malignen Melanom hin. Ein zweites Ziel der Arbeit war das Erlangen tieferer Einblicke in die Methylierung des Xiphophorus Melanoms auf einer globalen und promotor- spezifischen Ebene. Um die Hypothese einer Reduzierung der globalen Methylierung zu testen, f{\"u}hrte ich eine kolorimetrische Quantifizierung der 5-mC DNA in Kontroll- und Tumorgeweben aus. Diese Vorgehensweise zeigte zum ersten Mal eine signifikante Verminderung der methylierten globalen DNA in den benignen Läsionen und malignen Melanomen der Flossen verglichen mit dem Kontrollgewebe. Um herauszufinden, on diese Demethylierung direkt mit der Überexpression des xmrk verbunden ist, analysierte ich als nächstes die Methylierung eines CpG Dinukleotids des xmrk Promotors mithilfe von methylierungssensitiven Restriktionsendonukleasen. Obwohl nur in den Proben des exophytischen Tumorwachstums als Krebsgewebe eine verringerte Methylierung des CpG Dinukleotids verglichen mit den Kontrollen nachgewiesen werden konnte, zeigte sich die Stelle in Zellen der Xiphophorus Melanomzelllinie PSM komplett unmethyliert. Diese Ergebnisse deuten stark daraufhin, dass eine differenzierte Methylierung das onkogene Potential dieser Zellen bewirkt. Um die Effekte veränderter globaler und promotor-spezifischer Methylierung auf die Tumorigenese besser zu verstehen, sind weitere Untersuchungen nötig.},
  subject      = {Xiphophorus Melanom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Strunz2020,
  author    = {Strunz, Patrick-Pascal Holger},
  title     = {Interaktion von TRPC-Ionenkan{\"a}len mit dem Immunophilin FKBP52},
  doi       = {10.25972/OPUS-20429},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-204298},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Einleitung: TRPC-Kan{\"a}le spielen eine wichtige Rolle in der Pathologie der Herzinsuffizienz und kardialen Hypertrophie. Diese Effekte werden unter anderem {\"u}ber den Calcineurin-NFAT-Signalweg vermittelt. Ein wichtiger Interaktionspartner und Regulator von TRPC-Kan{\"a}len ist das Protein FKBP52. Mittels eines Yeast Two-Hybrid Systems wurde in einer kardialen cDNA library eine Interaktion zwischen einem C-terminalen Fragment von TRPC3 (AS 742-848), welches außerhalb der bekannten FKBP-Bindungsdom{\"a}ne (AS 703-714) liegt, und FKBP52 beobachtet. Da dies eine weitere Bindungsstelle in FKBP52 vermuten ließ, erzeugten wir ein Fragment von FKBP52, welches FKBP52s genannt wurde und dem die funktionell relevante PPIase I-Dom{\"a}ne mit der bekannten Bindungsstelle fehlt. Eine erste Co-IP zwischen diesem Fragment und TRPC3 war erfolgreich. Ziel: Die Bestimmung, ob die Anwesenheit des verk{\"u}rzten FKBP52 in vivo die Komplexbildung aus TRPC3 bzw. TRPC4 und dem Wildtyp-FKBP52 unterdr{\"u}ckt. Zus{\"a}tzlich, ob FKBP52s die Interaktion zwischen TRPC3 bzw. TRPC4 und Calcineurin in vivo unterbricht und damit die Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signalweges hemmt. Methoden: Co-Immunopr{\"a}zipitationen (Co-IP) wurden mit HEK-293-Zellen durchgef{\"u}hrt, die mit cDNA transfiziert wurden, welche Gene f{\"u}r TRPC3, TRPC4, Calcineurin A und FKBP52s enthielt. Zur Bestimmung der nukle{\"a}ren Translokation von NFATc1 mittels Fluoreszenzmikroskopie wurden HEK-293-Zellen mit TRPC3, TRPC4, GFP-NFATc1 ± FKBP52s transfiziert. Die statistische Analyse erfolgte mit einer One-Way ANOVA. Ergebnisse: In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass FKBP52 sowohl mit TRPC3 als auch mit TRPC4 interagiert. Ebenso wurde festgestellt, dass FKBP52 auch ohne seine katalytische PPIase I-Dom{\"a}ne Bindungen mit TRPC3 bzw. TRPC4 eingeht. Dieses FKBP52-Konstrukt nimmt ebenso an der Komplexbildung mit TRPC3 bzw. TRPC4 und Calcineurin teil. Des Weiteren ließ sich f{\"u}r TRPC3 zeigen, dass unter Stimulation mit Carbachol (GPCR-Agonist) bei Anwesenheit dieses gek{\"u}rzten FKBP52 eine signifikant geringere Aktivierung und Wanderung des Transkriptionsfaktors NFAT in den Nucleus erfolgte. Schlussfolgerung: FKBP52 spielt daher eine wichtige Rolle in dieser Signalkaskade, indem es entscheidend an der Aktivierung von Calcineurin und dessen Rekrutierung zum TRPC-Kanalkomplex beteiligt ist und damit auch an der Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signalweges.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dufner2020,
  author    = {Dufner, Vera Christine},
  title     = {Effektivit{\"a}t und Sicherheit von Blinatumomab im Long-term Follow-up bei Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten},
  doi       = {10.25972/OPUS-18476},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184762},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) steht an siebter Stelle der Inzidenzen aller Krebserkrankungen, mit j{\"a}hrlich steigender Tendenz. Wie kann einer so gef{\"a}hrlichen und heterogenen Krankheitsentit{\"a}t in der heutigen Medizin angemessen begegnet werden? Neben etablierten Therapien, die geraden bei rezidivierten oder refrakt{\"a}ren NHL an ihre Grenzen stoßen, bieten experimentelle Therapieans{\"a}tze neue Hoffnung: Blinatumomab ist ein bispezifischer Antik{\"o}rper, der durch seine beiden Dom{\"a}nen als Adapter f{\"u}r die T-Zelle und die Tumor-Zelle fungiert und eine Zytolyse der malignen B-Zelle induziert. Bei der ALL fand Blinatumomab schon Anwendung in mehreren klinischen Studien und wurde im Dezember 2014 von der FDA in den USA zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierten/ refrakt{\"a}ren B-Zell Vorl{\"a}ufer-ALL zugelassen. Als erste klinische Studie an NHL-Patienten wurde von 2004-2011 die MT103/104-Studie veranlasst. Im Zuge dieser unverblindeten, multizentrischen Phase I/II Studie wurden 76 Patienten mit refrakt{\"a}rem und rezidiviertem NHL vier bis acht Wochen mit Blinatumomab als Dauerinfusion behandelt und hierbei Informationen zu Toxizit{\"a}t und Tolerabilit{\"a}t gesammelt. Mit der Langzeitbeobachtung der W{\"u}rzburger Kohorte aus dieser Studie befasst sich die vorliegende Arbeit. Ziel ist es zun{\"a}chst, festzustellen, wie lange die Patienten nach Blinatumomab-Therapie im Zuge der MT103/104 Studie gesamt, rezidiv- oder therapiefrei {\"u}berlebten und ob bei einem bestimmten Patientensubkollektiv ein besonders vorteilhaftes Langzeit{\"u}berleben gezeigt werden kann. Die Frage nach der Sicherheit von Blinatumomab beantwortet die Erfassung des Langzeitnebenwirkungsspektrums: Somit werden als zweiter Endpunkt die h{\"a}ufigsten Gr{\"u}nde f{\"u}r Krankenhausaufenthalte nach Blinatumomabtherapie, eventuelle H{\"a}ufungen einer spezifischen Nebenwirkungsentit{\"a}t und die Reversibilit{\"a}t der unter der Therapie aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem selbst entwickelten Fragebogen erfasst. Der MoCA-Test soll neurokognitive Langzeittoxizit{\"a}ten ausschließen. Die Arbeit konnte nicht nur zeigen, dass Patienten, die auf Blinatumomab ansprachen gegen{\"u}ber den Patienten ohne Ansprechen ein deutlich l{\"a}ngeres {\"U}berleben zeigten, sie best{\"a}tigte die Wichtigkeit des Erhalts der effektiven Dosis von 60 µg/m²/24h f{\"u}r das Erreichen und den Erhalt der Progressionsfreiheit. Sechs Patienten waren bei Beobachtungsende noch in Remission. Die unterschiedlichen Eindosierungsmodi hatten keinen Effekt auf das Langzeit{\"u}berleben, k{\"o}nnen aber nebenwirkungsbedingte Therapieabbr{\"u}che w{\"a}hrend der Therapie minimieren. Alle w{\"a}hrend der Therapie aufgetretenen Nebenwirkungen waren in der Langzeitnachbeobachtung vollst{\"a}ndig reversibel. Am h{\"a}ufigsten mussten Patienten auf Grund von Infektionen im Verlauf hospitalisiert werden, bei zwei Patienten traten zus{\"a}tzliche Tumorerkrankungen auf, die allerdings nicht mit der Blinatumomab-Therapie assoziiert waren. Die Rate der Transformationen von indolenten in aggressive NHL war nicht erh{\"o}ht. Im MoCA-Test lassen sich keine H{\"a}ufungen von neurokognitiven Defiziten finden. Blinatumomab zeigt sich auch in der Langzeitbeobachtung als ein f{\"u}r die Behandlung von rezidivierten und refrakt{\"a}ren NHLs effektives und sicheres Medikament.},
  subject      = {Non-Hodgkin-Lymphom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Geiger2020,
  author    = {Geiger, Maximilian Johannes},
  title     = {Das neuronale Aufmerksamkeitsnetzwerk aus dem Gleichgewicht - Ein ‚imaging genetics' Modell der Panikst{\"o}rung},
  doi       = {10.25972/OPUS-16178},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161787},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Hintergrund: Eine Panikattacke beginnt typischerweise mit der Wahrnehmung einer physiologischen oder psychischen Ver{\"a}nderung, die von der Person als bedrohlich eingestuft wird. W{\"a}hrend in klassischen neuroanatomischen Modellen der Panikst{\"o}rung die Amygdala in der sich anschließenden aufschaukelnden Symptomatik in den Mittelpunkt gestellt wurde, erweitern aktuelle Studien dieses amygdalozentrische Bild und lenken die Aufmerksamkeit auf extratemporale neuronale Netzwerke. Dysfunktionen im neuronalen Aufmerksamkeitsnetzwerk, relevant f{\"u}r die Wahrnehmung und Regulierung exterozeptiver und interozeptiver Prozesse, k{\"o}nnten zur Entstehung einer Panikst{\"o}rung beitragen. Weiterhin scheinen bestimmte Risikogenotypen f{\"u}r die Panikst{\"o}rung wie z.B. im Adenosin Rezeptor 2A (ADORA2A) oder dem Neuropeptid S Rezeptor (NPSR1) Gen und die entsprechenden Neurotransmittersysteme in der Regulierung der Aufmerksamkeitsnetzwerke involviert zu sein. Fragestellung: Dysfunktionen im noradrenergen bottom-up Alertingnetzwerk und in der dopaminergen exekutiven top-down Aufmerksamkeitskontrolle k{\"o}nnten in einem neurokognitiven Entstehungsmodell der Panikst{\"o}rung eine wichtige Rolle spielen. Mit Hilfe funktioneller Bildgebung soll die Funktion des neuronalen Aufmerksamkeitsnetzwerkes in einer nichtklinischen Stichprobe abh{\"a}ngig von genetischen Risikofaktoren und einer klinischen Stichprobe von und nach einer kognitiven Verhaltenstherapie untersucht werden. Methoden: Im nichtklinischen Teil der Untersuchung wurden in Studie 1 47 gesunde Versuchspersonen f{\"u}r die NPSR1 rs324981 Variante stratifiziert rekrutiert. Mittels fMRT wurde die Aktivit{\"a}t des Alertingnetzwerks und des Executive Control Netzwerks auf neuronaler Ebene mit dem Attentional Networt Test (ANT) untersucht. In Studie 2 wurde bei N=65 Versuchspersonen stratifiziert f{\"u}r die ADORA2A rs5751876 Variante als zus{\"a}tzliches Verhaltensmaß die F{\"a}higkeit zur interozeptiven Wahrnehmung in Bezug zur Konnektivit{\"a}t im insul{\"a}ren Ruhenetzwerk untersucht. Im klinischen Teil der Untersuchung (Studie 3) wurden 44 Patienten mit Panikst{\"o}rung sowie eine entsprechend große und gematchte Kontrollgruppe rekrutiert. Es wurden fMRT Ruhemessungen vor und nach Abschluss einer kognitiven Verhaltenstherapie erhoben. Als zus{\"a}tzliches Verhaltensmaß wurde die selbstberichtete Aufmerksamkeitskontrolle zwischen der Patienten- und der Kontrollgruppe verglichen. Ergebnisse: Tr{\"a}ger des NPSR1 TT und des ADORA2A TT Risikogenotyps f{\"u}r Angst und Angsterkrankungen zeigten eine erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t in Teilen des Alertingnetzwerks. Die Aktivit{\"a}t im Executive Control Netzwerk war arealabh{\"a}ngig teilweise erh{\"o}ht, teilweise reduziert. Innerhalb eines interozeptiven Netzwerks zeigten Tr{\"a}ger des ADORA2A TT Genotyps Hinweise auf eine dysfunktionale fronto-striatale-insul{\"a}re Interaktion. Im klinischen Teil der Studie zeigten Patienten mit Panikst{\"o}rung eine reduzierte Konnektivit{\"a}t des dorsolateralen Pr{\"a}frontalkortex (dlPFC) im fronto-parietalen Aufmerksamkeitsnetzwerk. Die Konnektivit{\"a}t innerhalb dieses Netzwerks korrelierte mit Defiziten in selbstberichteter Aufmerksamkeitskontrolle bei Patienten mit Panikst{\"o}rung. Nach Abschluss der Therapie zeigte sich bei Patienten, die von der Therapie profitiert hatten, wieder eine Zunahme oder Verbesserung der Konnektivit{\"a}t mit dem dlPFC. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Untersuchung betonen die Rolle dysfunktionaler interozeptiver und exterozeptiver Aufmerksamkeitsnetzwerke in der Entstehung von Angsterkrankungen. Bei Patienten mit Panikst{\"o}rung sowie gesunden Versuchspersonen mit bestimmten pr{\"a}disponierenden genetischen Variationen scheint eine Dysbalance des neuronalen Aufmerksamkeitsnetzwerks bzgl. der Abstimmung von bottom-up und top-down Netzwerken vorzuliegen.},
  subject      = {Angstst{\"o}rung},
  language  = {de}
}