@phdthesis{Uehlein2022,
  author    = {Uehlein, Sabrina},
  title     = {Expression und Funktion von CD28 im Schwein},
  doi       = {10.25972/OPUS-24551},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-245512},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Trotz zahlreicher Fortschritte im Verst{\"a}ndnis der Funktionsweise des kostimulatorischen Rezeptors CD28 in Mensch, Maus, Ratte und Makake ist nach wie vor wenig hier{\"u}ber in Bezug auf das Tiermodell Schwein bekannt. Die vorliegende Arbeit untersucht die Funktion und Expression von CD28 in Schweine-T-Zellen sowie die Regulierbarkeit der T-Zellaktivierung durch anti-pCD28 mAb. Die Ergebnisse zeigen, dass hierbei vor allem CD4+ und CD8+ T-Zellen differenziert betrachtet werden m{\"u}ssen. Grunds{\"a}tzlich unterscheiden sich die beiden T-Zellpopulationen in der CD28 mRNA Expression, im Expressionsverh{\"a}ltnis zwischen CD28 mRNA und Protein, sowie im proliferativen Ansprechen auf anti-pCD28mAb. So reagierten CD4+ im Vergleich zu CD8+ T-Zellen auf die kostimulatorische Inkubation mit anti-pCD28 mAb des Klons 3D11 sensibler. In direkt stimulatorischen Ans{\"a}tzen zeigte sich, dass CD4+ und CD8+ T-Zellen durch unterschiedliche anti-pCD28 mAb differentiell angesprochen werden k{\"o}nnen. Eine superagonistische Funktion konnte f{\"u}r CD4+ T-Zell aktivierende anti-pCD28 mAb in den bisherigen Versuchen noch nicht beobachtet werden. Letzteres ist hierbei vor allem f{\"u}r den Transfer von vielversprechenden Therapiestrategien vom Kleintier- zum Großtiermodell auf dem Weg zur Entwicklung neuer Therapieoptionen f{\"u}r Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen mit starker proinflammatorischer Aktivit{\"a}t und dem Myokardinfarkt von Bedeutung.},
  subject      = {Antigen CD28},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Troge2012,
  author    = {Troge, Anja},
  title     = {Studien am Flagellensystem des Escherichia coli Stammes Nissle 1917 (EcN) im Hinblick auf seine Funktion als Probiotikum},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74201},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) geh{\"o}rt zu den am besten untersuchten und charakterisierten probiotischen Bakterienst{\"a}mmen. Seit Beginn des letzten Jahrhunderts wird er als Medikament eingesetzt, um verschiedene Darmerkrankungen wie z.B. Diarrh{\"o}e, entz{\"u}ndliche Darmerkrankungen und Verstopfung zu behandeln. Die Flagelle des EcN vermittelt Beweglichkeit und kann die Produktion von humanem β-Defensin 2 (hBD2) durch Epithelzellen induzieren. Somit ist dieses Organell direkt in die probiotische Funktion des EcN involviert. Es konnte gezeigt werden, dass die Flagellen anderer Bakterien, wie z.B. dem probiotischen Stamm Bacillus cereus CH oder den pathogenen St{\"a}mmen Pseudomonas aeruginosa und Clostridium difficile, die Adh{\"a}sion an intestinalen Mucus, welcher von Epithelzellen sekretiert wird, vermitteln. Allerdings blieb unklar, welcher Teil der Flagelle an welche Mucuskomponente bindet. Die F{\"a}higkeit effizient an Wirtgewebe zu adh{\"a}rieren wird als wichtiges Attribut eines probiotischen Stammes angesehen. Ex vivo Adh{\"a}sionsstudien mit Kryoschnitten humaner Darmbiopsien haben gezeigt, dass die Flagelle des EcN in die effiziente Adh{\"a}sion an humanes Darmgewebe involviert sein muss. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit die Funktion der Flagelle des EcN als Adh{\"a}sin untersucht. Zun{\"a}chst wurde die hyperflagellierte Variante EcN ATHF isoliert und durch verschiedene Experimente, z.B. Schw{\"a}rmagartests und Elektronenmikroskopie, charakterisiert. Weitere ex vivo Adh{\"a}sionsstudien mit EcN ATHF zeigten eine h{\"o}here Adh{\"a}sionseffizienz dieser hyperflagellierten Variante und best{\"a}tigten damit die Rolle der Flagelle bei der effizienten Adh{\"a}sion von EcN an die Kryoschnitte der humanen Darmbiopsien. Interessanterweise fungierte die Flagelle in in vitro Studien mit den humanen Epithelzellen Caco-2 und T24 nicht als Adh{\"a}sin. Diese Unterschiede zwischen den in vitro und ex vivo Studien f{\"u}hrten zu der Annahme, dass die Flagelle des EcN in vivo die Adh{\"a}sion an Mucus vermittelt, welcher von den Caco-2- und T24-Zellen nicht produziert wird, aber in den Kryoschnitten der Darmbiopsien nachgewiesen wurde. Diese Vermutung wurde durch in vitro Adh{\"a}sionsstudien mit der Mucin-produzierenden Epithelzelllinie LS174-T best{\"a}tigt, da die Flagellen f{\"u}r eine effektive Adh{\"a}sion an diese Zellen essentiell waren. Zudem reduzierte die Pr{\"a}inkubation flagellierter EcN-St{\"a}mme mit Mucin2 ihre Adh{\"a}sionseffizienz an Kryoschnitte humaner Darmbiopsien. Um die direkte Interaktion zwischen Flagellen des EcN Wildtyps und Mucus zu zeigen, wurde ein ELISA etabliert. Es konnte eine direkte konzentrationsabh{\"a}ngige Interaktion zwischen isolierten Flagellen des EcN Wildtyps und Mucin2, bzw. humanem Mucus (Kolon) beobachtet werden. Interessanterweise konnte keine Interaktion zwischen isolierten Flagellen des EcN Wildtyps und murinem Mucus (Duodenum, Ileum, Caecum, Colon) festgestellt werden. Dies weist darauf hin, dass die Mucuszusammensetzung zwischen verschiedenen Spezies variiert. Verschiedene Kohlenhydrate, welche bekannte Mucusbestandteile sind, wurden auf ihre Interaktion mit der Flagelle von EcN getestet und Gluconat wurde als ein Rezeptor identifiziert. Die Pr{\"a}inkubation isolierter Flagellen mit Gluconat reduzierte ihre Interaktion mit Mucin2, bzw. humanem Mucus signifikant. Zudem wurde die oberfl{\"a}chenexponierte Dom{\"a}ne D3 des Flagellins, der Hauptuntereinheit der Flagelle, als m{\"o}glicher Interaktionspartner von Mucin2, bzw. humanem Mucus ausgeschlossen. Flagellen, die aus einer Dom{\"a}ne D3 Deletionsmutante isoliert wurden, zeigten sogar eine effizientere Bindung an Mucin2, bzw. humanen Mucus. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass {\"A}nderungen des pH-Wertes signifikante Effekte auf die Interaktion zwischen Mucus und isolierten Flagellen hatten, vermutlich aufgrund von Konformations{\"a}nderungen. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit die Flagelle als neues und scheinbar wichtigstes Adh{\"a}sin in vivo f{\"u}r den probiotischen Stamm EcN identifiziert. Hierf{\"u}r wurden sowohl eine hyperflagellierte Variante, eine ΔfliC Mutante, sowie der dazugeh{\"o}rige komplementierte Stamm verwendet. EcN ist zudem der erste probiotische Stamm f{\"u}r den eine direkte Bindung der Flagellen an humanen Mucus nachgewiesen werden konnte. Die Mucuskomponente Gluconat konnte dabei als wichtiger Rezeptor identifiziert werden. Da einige pathogene Bakterien ihre Flagelle zur Adh{\"a}sion an Wirtsgewebe nutzen, k{\"o}nnte dieses Organell EcN dazu bef{\"a}higen, mit Pathogenen um die erfolgreiche Kolonisierung des Darms zu konkurrieren, was als wichtige Eigenschaft eines Probiotikums betrachtet wird.},
  subject      = {Escherichia coli},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Tomasovic2020,
  author    = {Tomasovic, Angela},
  title     = {Die ERK-ERK Interaktionsfl{\"a}che als therapeutische Zielstruktur zur selektiven Inhibition nukle{\"a}rer ERK1/2-Funktionen zum Schutz vor pathologischer kardialer Hypertrophie},
  doi       = {10.25972/OPUS-15430},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154304},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen ERK1/2 (extrazellul{\"a}r Signal-regulierte Kinase 1 und 2) sind die Effektorkinasen der Raf/MEK/ERK-Kaskade und verkn{\"u}pfen externe Stimuli mit der intrazellul{\"a}-ren Antwort, wodurch sie wichtige Schl{\"u}sselmolek{\"u}le der zellul{\"a}ren Signaltransduktion darstellen. Zahlreiche Studien belegen die Beteiligung von ERK1/2 an der Entstehung pathologischer kardialer Hypertrophie. Genauso ist bekannt, dass ERK1/2 anti-apoptotische, kardioprotektive Eigenschaften besitzen. So f{\"u}hrte, wie in dieser Arbeit gezeigt, eine Hemmung der katalytischen ERK1/2-Aktivit{\"a}t durch den MEK-Inhibitor PD98059 zu einer signifikanten Reduktion der hypertrophen Antwort von Kardiomy-ozyten auf den Stimulus Phenylephrin. Dies war allerdings mit einem Anstieg der Apoptoserate in diesen Zellen verbunden, wodurch sich eine Hemmung der totalen ERK-Aktivit{\"a}t als nicht praktika-bel f{\"u}r die Behandlung pathologischer kardialer Hypertrophie herauskristallisierte. In fr{\"u}heren Un-tersuchungen wurde eine Autophosphorylierung von ERK an Threonin 188 (murines ERK2) entdeckt und als Trigger f{\"u}r ERK1/2-vermitteltes hypertrophes Wachstum identifiziert. Diese Autophospho-rylierung steuert die nukle{\"a}re Lokalisation von ERK1/2 und erm{\"o}glicht so die Aktivierung nukle{\"a}rer ERK-Zielproteine sowie hypertrophes Wachstum. Eine Interferenz mit der ERKThr188-Phosphorylierung konnte schon in vitro und in vivo erfolgreich einer pathologischen Hypertrophie entgegenwirken, ohne Einfluss auf physiologisches Herzwachstum oder die zytosolischen, anti-apoptotischen Effekte von ERK1/2 zu nehmen. Einen initialen Schritt f{\"u}r das Zustandekommen dieser Autophosphorylierung an Threonin 188 stellt dabei die Dimerisierung von ERK dar. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Inhibition der ERK-Dimerisierung im Hinblick auf die Behand-lung ERKThr188-vermittelter pathologischer Hypertrophie untersucht. Dabei sollte die endogene ERK-Dimerisierung mithilfe eines selbst generierten Peptids unterbunden werden. In {\"U}bereinstimmung mit den Ergebnissen zu einer dimerisierungsdefizienten ERK2-Mutante (ERK2-Δ4) konnte das Peptid in vitro und in vivo erfolgreich pathologisch hypertrophes Herzwachstum mindern. Dabei f{\"u}hrte es sogar zu einem R{\"u}ckgang des apoptotischen Zelltodes, ausgel{\"o}st durch eine Aortenligation, f{\"u}h-ren. Es zeigte sich, dass das Peptid die nukle{\"a}re Translokation von ERK2 verhindert und dadurch nukle{\"a}re ERK-Substrate geringer aktiviert werden. Da eine Dysregulation in der Raf/MEK/ERK-Kaskade auch die Entstehung von Tumoren beg{\"u}nstigen kann, sollte schließlich untersucht wer-den, ob das Prinzip der Hemmung nukle{\"a}rer ERK-Effekte auch die Proliferation von Krebszellen beeinflussen kann. Es stellte sich heraus, dass die Peptid-vermittelte Hemmung der ERK-Dimerisierung auch die Proliferation von Kolonkarzinomzelllinien mit unterschiedlichen Mutations-stadien der Raf/MEK/ERK-Kaskade reduziert. In der vorliegenden Arbeit konnte somit die Intervention mit der ERK-Dimerisierung als Target der ERKThr188-Autophosphorylierung als translationale Strategie zur Reduktion nukle{\"a}rer ERK-Effekte herausgearbeitet werden. Dies bietet die M{\"o}glichkeit ERK-vermittelte pathologische kardialer Hy-pertrophie und ERK-vermittelte Tumor-Proliferation zu behandeln, ohne kardiotoxische Nebenwir-kungen zu verursachen.},
  subject      = {Herzinsuffizienz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Tiffe2019,
  author    = {Tiffe, Theresa},
  title     = {Pr{\"a}valenz und Determinanten f{\"u}r die Einhaltung der leitliniengerechten Therapie kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren in der Prim{\"a}r- und Sekund{\"a}rpr{\"a}vention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Deutschland},
  doi       = {10.25972/OPUS-19272},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-192723},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Einhaltung eines gesunden Lebensstils, einschließlich der Behandlung modifizierbarer kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren, beeinflusst maßgeblich die Entstehung und Progression von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKE). So reduziert eine ausgewogene Ern{\"a}hrungsweise, ausreichend k{\"o}rperliche Aktivit{\"a}t, Tabakverzicht, das Halten des Normalgewichtes sowie die Behandlung einer Hypertonie, Hyperlipid{\"a}mie und Diabetes mellitus, die kardiovaskul{\"a}re Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t. Die vorliegende Arbeit widmet sich (a) der Pr{\"a}valenz und leitliniengerechten Kontrolle kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren von Teilnehmern aus der Allgemeinbev{\"o}lkerung der STAAB Kohortenstudie („H{\"a}ufigkeit und Einflussfaktoren auf fr{\"u}he Stadien A und B der Herzinsuffizienz in der Bev{\"o}lkerung") sowie der Sch{\"a}tzung des 10-Jahres Risikos f{\"u}r t{\"o}dliche HKE in diesem Kollektiv. Weiterhin wurde (b) der Einfluss von medikamentenbezogenen {\"U}berzeugungen auf die Blutdruckkontrolle von Teilnehmern der STAAB Kohortenstudie untersucht. Schließlich wurde (c) der Erhalt von {\"a}rztlichen Lebensstilempfehlungen sowie deren Determinanten bei Teilnehmern der STAAB Kohortenstudie sowie der EUROASPIRE IV Studie („European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events") in Deutschland betrachtet. Die STAAB Kohortenstudie untersucht die fr{\"u}hen asymptomatischen Formen der Herzinsuffizienz-Stadien A und B in einer repr{\"a}sentativen Stichprobe von 5.000 Personen ohne symptomatische Herzinsuffizienz im Alter von 30 bis 79 Jahren aus der Allgemeinbev{\"o}lkerung mit Wohnsitz in der Stadt W{\"u}rzburg. Die EUROASPIRE IV Studie untersuchte bei 7.998 Koronarpatienten im Alter von 18 bis 79 Jahren aus insgesamt 24 Europ{\"a}ischen L{\"a}ndern (536 Patienten aus Deutschland) im Zeitraum 2012 bis 2013 die Risikofaktoren sowie die Umsetzung der leitliniengerechten Versorgung und Pr{\"a}vention von HKE im europ{\"a}ischen Vergleich. Die Datenerhebung beider Studien erfolgte durch ein geschultes Studienpersonal nach standardisierten Vorgaben. Die Pr{\"a}valenz und Kontrolle kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren nach den aktuellen Vorgaben der „European Society of Cardiology" (ESC) wurde bei insgesamt 1.379 Teilnehmern, die zwischen Dezember 2013 und April 2015 an der STAAB Kohortenstudie teilgenommen haben, untersucht. Es zeigte sich eine hohe Pr{\"a}valenz der kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren Hypertonie (31.8\%), Hyperlipid{\"a}mie (57.6\%) und Diabetes mellitus (3.5\%). Hierbei erreichten trotz Pharmakotherapie {\"u}ber die H{\"a}lfte der Teilnehmer mit einem Bluthochdruck (52.7\%) oder erh{\"o}hten LDL-Cholesterinwerten (56.7\%) sowie 44.0\% der Personen mit einem Diabetes mellitus die empfohlenen Grenzwerte nicht. Weiterhin wurde erstmalig zu Studienbesuch eine Hypertonie (36.0\%), Hyperlipid{\"a}mie (54.2\%) oder ein Langzeitzuckerwert (HbA1c) >6.5\% (23.3\%) detektiert. In der j{\"u}ngsten Altersgruppe (30-39 Jahre) fand sich der h{\"o}chste Anteil von unbekanntem Bluthochdruck (76.5\%) sowie hohem LDL-Cholesterin (78.0\%) und die Altersgruppe 60-69 Jahren wies mit 43.5\% die h{\"o}chste Pr{\"a}valenz f{\"u}r einen bislang nicht detektierten HbA1c >6.5\% auf. Die Akkumulation von drei oder mehr kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren war mit dem m{\"a}nnlichen Geschlecht, einem h{\"o}heren Alter und einem niedrigeren Bildungsgrad assoziiert. Von 980 mittels SCORE („Systematic Coronary Risk Evaluation") Risiko-Chart untersuchten Teilnehmern befanden sich jeweils 56.6\%, 35.8\% und 7.5\% in der niedrigen, mittleren und hohen bis sehr hohen SCORE-Risikogruppe f{\"u}r t{\"o}dliche HKE. Das Hochrisiko-Kollektiv f{\"u}r t{\"o}dliche HKE war vorwiegend m{\"a}nnlich und wies h{\"a}ufiger eine Hypertonie oder ein hohes LDL-Cholesterin auf. Der Einfluss von {\"U}berzeugungen gegen{\"u}ber antihypertensiver Medikation auf die Blutdruckkontrolle wurde an 293 Teilnehmern, die von Oktober 2014 bis M{\"a}rz 2017 an der STAAB Kohortenstudie teilgenommen haben, untersucht. Auf ihre Medikamente gesundheitlich angewiesen zu sein gaben 87\% der Teilnehmer an, 78.1\% stimmten der Aussage zu, dass ihre Medikamente sie vor einer Verschlechterung ihrer Gesundheit sch{\"u}tzen. Es zeigte sich ein inverser Zusammenhang zwischen einem h{\"o}heren Maß an Bedenken gegen{\"u}ber der verordneten blutdrucksenkenden Medikation und einer besseren Blutdruckkontrolle bei Frauen. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen Bedenken gegen{\"u}ber einer antihypertensiven Medikation und der Blutdruckkontrolle bei M{\"a}nnern ließ sich hingegen nicht feststellen. Es konnten keine statistisch signifikanten Assoziationen f{\"u}r die Notwendigkeit von Medikation in der vorliegen Untersuchung gezeigt werden. Die H{\"a}ufigkeit und Determinanten f{\"u}r die Empfehlung eines {\"a}rztlichen Lebensstils wurde bei 665 Teilnehmern der STAAB Kohortenstudie ohne vorbestehende HKE (Prim{\"a}rpr{\"a}vention) und bei 536 Koronarpatienten der EUROASPIRE IV Studie (Sekund{\"a}rpr{\"a}vention) untersucht. Mit Ausnahme der Empfehlung zum Rauchverzicht erhielten die Patienten der EUROASPIRE IV Studie h{\"a}ufiger {\"a}rztliche Lebensstilempfehlungen verglichen mit Teilnehmern der STAAB Kohortenstudie: (Rauchverzicht: STAAB 44.0\%, EUROASPIRE 36.7\%; Gewichtsreduktion: STAAB 43.9\%, EUROASPIRE 69.2\%; k{\"o}rperliche Aktivit{\"a}t steigern: STAAB 52.1\%, EUROASPIRE 71.4\%; gesundes Ern{\"a}hrungsverhalten: STAAB 43.9\%, EUROASPIRE 73.1\%). Die Chance f{\"u}r den Erhalt von mindestens 50\% aufgrund der individuellen Risikofaktoren ad{\"a}quaten {\"a}rztlichen Lebensstilempfehlungen war bei STAAB Teilnehmern mit offensichtlichen oder beobachtbaren kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren signifikant erh{\"o}ht (BMI >25kg/m2, Hypertonie, Hyperlipid{\"a}mie und Diabetes mellitus). Hingegen erhielten Patienten mit einer vorbestehenden HKE signifikant h{\"a}ufiger eine {\"a}rztliche Lebensstilempfehlung bei einem Diabetes mellitus, wobei die Empfehlungsh{\"a}ufigkeit mit zunehmendem Alter abnahm. Die weitergehende nicht publizierte Analyse des Interaktions Modells zeigte, dass der Zusammenhang zwischen dem Alter und der Empfehlungsh{\"a}ufigkeit bei Patienten mit bereits bestehender HKE st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt war, als bei Teilnehmern der STAAB Kohortenstudie ohne koronare HKE. Weiterhin war der Zusammenhang zwischen einer ad{\"a}quaten Lebensstilempfehlung und Hyperlipid{\"a}mie bei Teilnehmern ohne koronares Ereignis signifikant st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt, im Vergleich zu Patienten mit einer bereits bestehender HKE. Die Ergebnisse zeigten ein erhebliches Potenzial f{\"u}r eine verbesserte Umsetzung leitliniengerechter Behandlung modifizierbarer kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren in der Prim{\"a}r- und Sekund{\"a}rpr{\"a}vention. Vor dem Hintergrund einer hohen Anzahl kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren bei jungen Erwachsenen sollte die Bedeutung der Langzeitfolgen im Arzt Patienten-Gespr{\"a}ch hervorgehoben und bei der Erarbeitung von Pr{\"a}ventionsstrategien, insbesondere f{\"u}r junge Altersgruppen, Beachtung finden. Geschlechtsspezifische Determinanten hinsichtlich der Kontrolle kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktoren sowie Bef{\"u}rchtungen gegen{\"u}ber der Medikation sollten st{\"a}rker im Arzt-Patientengespr{\"a}ch ber{\"u}cksichtigt werden. Zur St{\"a}rkung der Compliance des Patienten bei der Umsetzung eines gesunden Lebensstils, sollte der Arzt hinsichtlich der Bedeutung von Lebensstilintervention, aber auch im Umgang mit schwierigen Situationen, wie die Empfehlung einer Gewichtsreduktion, sensibilisiert und bei der richtigen Handhabung der Leitlinienempfehlung st{\"a}rker unterst{\"u}tzt werden.},
  subject      = {Kardiovaskul{\"a}re Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Thielen2021,
  author    = {Thielen, Vanessa Elisabeth},
  title     = {Charakterisierung des Beitrags von \(Pattern-Recognition-Receptors\) bei der Einleitung einer proinflammatorischen Immunantwort gegen den Schimmelpilz \(Rhizopus\) \(arrhizus\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-24940},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-249408},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {W{\"a}hrend der letzten Jahrzehnte ist eine steigende Inzidenz von Infektionen durch Pilze der Ordnung Mucorales zu beobachten. Rhizopus arrhizus ist der h{\"a}ufigste Erreger dieser lebensbedrohlichen Infektionen, die vor allem immunsupprimierte Patienten betreffen. Aufgrund der oft schwierigen Diagnosestellung und limitierter therapeutischer Optionen liegt derzeit die Letalit{\"a}t von Mucormykosen zwischen 50 bis 100 \%. Eine Voraussetzung f{\"u}r die Etablierung neuer Biomarker oder immuntherapeutischer Strategien ist ein verbessertes Verst{\"a}ndnis der immunpathologischen Prozesse bei der Abwehr von Mucorales. In dieser Arbeit wurden daher verschiedene Immunzellpopulationen durch ruhende und ausgekeimte Stadien von R. arrhizus stimuliert und anschließend deren proinflammatorische Immunantwort gemessen. Als Vergleich diente die proinflammatorische Immunantwort der untersuchten Immunzellen nach Stimulation mit Aspergillus fumigatus. Dar{\"u}ber hinaus war es Gegenstand dieser Arbeit, zu charakterisieren welche Pattern Recognition Receptors (PRRs) an der Erkennung von Mucorales durch verschiedene innate Immunzellen beteiligt sind. Zugleich wurde untersucht, ob unterschiedliche Morphotypen der Pilzspezies Auswirkungen auf die Stimulation der jeweiligen PRRs haben. Hierf{\"u}r wurden Koinkubations-Experimente mit neutrophilen Granulozyten sowie Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMCs), Monozyten und monocyte derived dendritic cells (moDCs) mit verschiedenen Morphotypen von R. arrhizus durchgef{\"u}hrt. Die Rezeptoren TLR2, TLR4 und/oder Dectin-1 wurden dabei durch neutralisierende Antik{\"o}rper oder RNA-Interferenz blockiert. Ausgekeimte Stadien von A. fumigatus sowie R. arrhizus induzierten eine erh{\"o}hte ROS-Freisetzung in Neutrophilen, die durch isolierte oder kombinierte Blockade von TLR2, TLR4 und Dectin-1 abgeschw{\"a}cht wurde. Ebenso wurde die Phagozytoseaktivit{\"a}t neutrophiler Granulozyten gegen{\"u}ber R. arrhizus-Konidien durch Blockade von TLR4 und Dectin-1 deutlich reduziert. Im Gegensatz zu A. fumigatus induzierten sowohl ruhende Konidien als auch ausgekeimte Stadien (Keimschl{\"a}uche und Hyphen) von R. arrhizus eine robuste pro-inflammatorische Zytokinantwort durch moDCs. Nach Inhibition der Dectin-1 Expression durch RNA-Interferenz zeigte sich die Transkription und Sekretion von Interleukin-1β in Gegenwart aller drei untersuchten Morphotypen von R. arrhizus deutlich vermindert (Transkription um 46 bis 68 \% und Sekretion um 75 bis 79 \% vermindert). Diese Ergebnisse legen nahe, dass Dectin-1 ein wichtiger Mediator bei der Einleitung der innaten Immunantwort verschiedener Zelltypen gegen R. arrhizus ist. Diese Beobachtung sollte in weiteren Studien eingehender untersucht werden, z. B. um die Eignung von Dectin-1 als Rezeptor f{\"u}r zelltherapeutische Ans{\"a}tze wie T-Zell-Konstrukte mit chim{\"a}ren Antigen-Rezeptoren zu evaluieren.},
  subject      = {Pattern-Recognition-Receptors},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Taschik2016,
  author    = {Taschik, Julia},
  title     = {Zytokingenpolymorphismen bei Kindern mit akuter lymphatischer Leuk{\"a}mie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133312},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Die akute lymphatische Leuk{\"a}mie ist die h{\"a}ufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Trotz systematischer Erhebung und Auswertung von Daten im Rahmen der ALL-BFM-Studiengruppe und der damit verbundenen kontinuierlichen Verbesserung der Prognose hat man noch immer keine Ursache f{\"u}r eine ALL gefunden. Daher nimmt eine umfangreiche Risikostratifizierung eine zentrale Rolle in der Behandlungsplanung einer ALL ein. Basierend auf einer exakten Stratifizierung kann die Therapie risikoadaptiert und individualisiert werden, um eine {\"U}bertherapie zu vermeiden und letztlich die Heilungschancen zu verbessern. Pro- und antiinflammatorische Zytokine kommt in den komplexen Wirkungsmechanismen des Immunsystems eine Schl{\"u}sselrolle zu. Viele Infektions-, Auto-immun- oder Tumorerkrankungen werden durch das Produktionsprofil der Zyto-kine beeinflusst. Da genetisch determinierte Zytokingenpolymorphismen Krank-heitsverl{\"a}ufe beeinflussen und ver{\"a}ndern, wurde untersucht, ob Zytokine einen Einfluss auf p{\"a}diatrische Patienten mit einer ALL haben. Im Zuge dieser Arbeit wurden 95 p{\"a}diatrische Patienten mit ALL auf Polymorphismen der Zytokine TNF-α, TGF-β1, IL-10, IL-6 und IFN-γ analysiert, die im Zeitraum vom 21.06.2004 bis zum 30.04.2014 an der Kinderklinik des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg behandelt wurden. Mittels DNA-Extraktion, sequenz-spezifischer PCR und Gelelektropherese wurden 35 Proben bei Erstdiagnose und 93 zum Zeitpunkt der Remission mit folgender zentralen Fragestellung untersucht: Gibt es genetische Risikofaktoren, die Einfluss auf • die Risikogruppe • die Art der Leuk{\"a}mie • die Genfrequenz • die Rezidivrate und • das Gesamt{\"u}berleben einer akuten lymphatische Leuk{\"a}mie im Kindesalter haben und sich zudem durch Einzelnukleotidpolymorphismen in pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auszeichnen? Im Rahmen dieser Studie konnte festgestellt werden, dass das immunsuppressive Zytokin IL-10 einen Einfluss auf die Genfrequenz, die Risikogruppe, die Rezidivrate sowie die Prognose bei Kindern mit ALL hat. Patienten mit niedrigen Zytokinexpressionsraten (Genotypen ACC/ACC und ACC/ATA) wurden h{\"a}ufiger in der Hochrisikogruppe therapiert, hatten mehr Rezidive und eine schlechtere Prognose als Patienten mit hohen Zytokinexpressionsraten. Dar-{\"u}ber hinaus ist der Genotyp GCC/ACC signifikant h{\"a}ufiger bei ALL-Patienten anzutreffen als im gesunden Kollektiv. Beim immunsuppressiven IL-6 konnte festgestellt werden, dass der Genotyp C/C signifikant h{\"a}ufiger bei Patienten mit einer ALL auftritt als bei gesunden Patienten. Ferner zeigte sich, dass es so-wohl f{\"u}r IL-6 als auch f{\"u}r TNF-α eine {\"A}nderung des Genotyps zwischen Erstdiagnose und in Remission auftrat, die Hinweise auf einen blastenspezifischen „immune-escape"-Mechanismus geben. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass das immunmodulatorische Zytokin TGF-β1 einen Einfluss auf die Risikogruppe sowie die Rezidivrate hat. Patienten, die eine T/T Kombination am Codon 10 aufwiesen wurden h{\"a}ufiger im Hochrisikozweig therapiert als Patienten mit den Genotypen T/C oder C/C. Des Weiteren wurde demonstriert, dass Patienten mit einem C/C an Codon 25 h{\"a}ufiger an Rezidiven erkrankten als Patienten mit ei-nem G/C oder G/G. F{\"u}r die TH1 Zytokine IFN-γ sowie TNF-α wurde kein Zusammenhang zwischen der Genfrequenz, der Risikogruppe, der Art der Leuk{\"a}mie, der Rezidivrate oder dem Gesamt{\"u}berleben gefunden. Auch wenn man bisher noch nicht genau weiß, wie Zytokingenpolymorphismen Einfluss auf p{\"a}diatrische ALL nehmen, wird anhand dieser Arbeit gezeigt, dass Zytokine einen Beitrag zur Pathogenese der ALL leisten und daher zuk{\"u}nftig f{\"u}r eine umfassendere Risikostratifizierung geeignet sind. Dar{\"u}ber hinaus k{\"o}nnen diese Ergebnisse dazu beitragen, dass Zytokine als biologische Marker etabliert werden, um eine weniger toxische immunmodulierende bzw. -suppressive Therapie zu gew{\"a}hrleisten. Dies f{\"u}hrt dazu, dass eine Therapie anhand des Risikoprofils individuell und prognoseverbessernd abgestimmt werden kann. Je-doch w{\"a}re f{\"u}r eine nachfolgende Untersuchung eine gr{\"o}ßere multizentrische Stichprobe sowie eine prospektive Evaluation der Daten erstrebenswert. Gera-de bei heredit{\"a}ren Erkrankungen haben einzelne Gene nur einen geringen Einfluss auf das Gesamtrisiko, sodass gr{\"o}ßere Fallzahlen erforderlich w{\"a}ren, um auch schwache Effekte zu detektieren.},
  subject      = {Cytokine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stuerzebecher2024,
  author    = {St{\"u}rzebecher, Paulina Elena},
  title     = {Die Rolle von LASP1 in der Pathogenese der Atherosklerose im murinen Modell},
  doi       = {10.25972/OPUS-23935},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-239353},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Das regulatorische Ger{\"u}st-Protein LASP1, welches aus der Krebsforschung bekannt ist, wurde 2012 in humanen Makrophagen, den Protagonisten der Atherosklerose nachgewiesen. LASP1 ist durch seine Lokalisation an dynamischen Aktinskelettkonstruktionen (vgl. Invadopodien, Podosomen), nachweislich an Zellmigration, Proliferation und Invasionsf{\"a}higkeit bestimmter Tumorzellen beteiligt. Aufgrund einer großen Schnittmenge der Entstehungsmechanismen und zugrundeliegenden Signalwegen von Krebserkrankungen und Atherosklerose wurde LASP1 im Zusammenhang der Atherosklerose untersucht. In einem 16 Wochen Hochfettdi{\"a}tversuch zeigten LASP1.Ldlr-/--M{\"a}use mehr atherosklerotische L{\"a}sionen in der Gesamtaorta als Ldlr-/--Tiere, was eine athero-protektive Rolle von LASP1 nahelegt. Passend hierzu f{\"u}hrte Stimulation mit oxLDL in Makrophagen zu einer Hochregulation von LASP1. Zus{\"a}tzlich internalisierten LASP1-/--Makrophagen signifikant mehr oxLDL im Vergleich zu LASP1-exprimierenden Zellen. Analog zu den Daten aus der Krebsforschung konnte eine reduzierte endotheliale Adh{\"a}sion sowie chemotaktische Migration von Ldlr.LASP1-/--Monozyten im Vergleich zu Ldlr-/-- Monozyten festgestellt werden. Dies ließe isoliert betrachtet eine pro-atherogene Rolle von LASP1 vermuten. Ein Nachweis von LASP1 im Zellkern von BMDMs konnte, zus{\"a}tzlich zum fehlenden Shuttelproteinpartner ZO-2, nicht erbracht werden. Die Interaktion von LASP1 mit Transkriptionsfaktoren scheint daher unwahrscheinlich. Kongruent mit diesen Ergebnissen zeigte sich keine Ver{\"a}nderung der Transkription, der Proteinexpression sowie Sekretion von TNF! und ADAM17 durch den LASP1-KO. Insgesamt kommt LASP1 eine zweifellos komplexe Rolle in der Atherogenese zu. Die Ergebnisse der HFD-Versuche legen nahe, dass die prim{\"a}r anti-atherosklerotischen Einfl{\"u}sse von LASP1 in vivo gegen{\"u}ber den eher pro-atherosklerotischen Effekten des Proteins in vitro {\"u}berwiegen.},
  subject      = {Arteriosklerose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stroemsdoerfer2023,
  author    = {Str{\"o}msd{\"o}rfer, Johanna},
  title     = {Einfluss von Vibrationstraining auf k{\"o}rperliche Leistungsf{\"a}higkeit, Alltagsaktivit{\"a}t und Lebensqualit{\"a}t von Patienten mit monoklonaler Gammopathie},
  doi       = {10.25972/OPUS-32089},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-320895},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz haben ein erh{\"o}htes Risiko an einer Osteoporose, Knochenbr{\"u}chen oder einer reduzierten Leistungsf{\"a}higkeit zu leiden. Bisher hat sich noch keine Therapie zur Pr{\"a}vention dieser Komplikationen etabliert. Das Ziel unserer Studie war es, WBV als eine m{\"o}gliche Trainingsmethode zu pr{\"u}fen und den Einfluss auf die Fitness, Alltagsaktivit{\"a}t und Lebensqualit{\"a}t von Patienten mit monoklonaler Gammopathie zu untersuchen. Hierf{\"u}r haben 15 Probanden mit MGUS/SMM ein Trainingsprogramm {\"u}ber 3 bzw. 6 Monate mit zwei Trainingseinheiten pro Woche f{\"u}r jeweils 30 Minuten absolviert. Die k{\"o}rperliche Leistungsf{\"a}higkeit wurde anhand verschiedener Funktionstests sowie der Erhebung von K{\"o}rpermaßen betrachtet. Die Alltagsaktivit{\"a}t wurde mittels Fitnesstrackern untersucht. Anhand von 3 verschiedenen Frageb{\"o}gen wurde zudem der Einfluss auf die Lebensqualit{\"a}t der Probanden durch das Training ermittelt. Zusammenfassend zeigte sich eine deutliche Verbesserung der Fitness und Ausdauer der Probanden, die Alltagsaktivit{\"a}t und die Lebensqualit{\"a}t wurden nicht durch das Vibrationstraining beeinflusst.},
  subject      = {Vibrationstraining},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Strunz2020,
  author    = {Strunz, Patrick-Pascal Holger},
  title     = {Interaktion von TRPC-Ionenkan{\"a}len mit dem Immunophilin FKBP52},
  doi       = {10.25972/OPUS-20429},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-204298},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Einleitung: TRPC-Kan{\"a}le spielen eine wichtige Rolle in der Pathologie der Herzinsuffizienz und kardialen Hypertrophie. Diese Effekte werden unter anderem {\"u}ber den Calcineurin-NFAT-Signalweg vermittelt. Ein wichtiger Interaktionspartner und Regulator von TRPC-Kan{\"a}len ist das Protein FKBP52. Mittels eines Yeast Two-Hybrid Systems wurde in einer kardialen cDNA library eine Interaktion zwischen einem C-terminalen Fragment von TRPC3 (AS 742-848), welches außerhalb der bekannten FKBP-Bindungsdom{\"a}ne (AS 703-714) liegt, und FKBP52 beobachtet. Da dies eine weitere Bindungsstelle in FKBP52 vermuten ließ, erzeugten wir ein Fragment von FKBP52, welches FKBP52s genannt wurde und dem die funktionell relevante PPIase I-Dom{\"a}ne mit der bekannten Bindungsstelle fehlt. Eine erste Co-IP zwischen diesem Fragment und TRPC3 war erfolgreich. Ziel: Die Bestimmung, ob die Anwesenheit des verk{\"u}rzten FKBP52 in vivo die Komplexbildung aus TRPC3 bzw. TRPC4 und dem Wildtyp-FKBP52 unterdr{\"u}ckt. Zus{\"a}tzlich, ob FKBP52s die Interaktion zwischen TRPC3 bzw. TRPC4 und Calcineurin in vivo unterbricht und damit die Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signalweges hemmt. Methoden: Co-Immunopr{\"a}zipitationen (Co-IP) wurden mit HEK-293-Zellen durchgef{\"u}hrt, die mit cDNA transfiziert wurden, welche Gene f{\"u}r TRPC3, TRPC4, Calcineurin A und FKBP52s enthielt. Zur Bestimmung der nukle{\"a}ren Translokation von NFATc1 mittels Fluoreszenzmikroskopie wurden HEK-293-Zellen mit TRPC3, TRPC4, GFP-NFATc1 ± FKBP52s transfiziert. Die statistische Analyse erfolgte mit einer One-Way ANOVA. Ergebnisse: In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass FKBP52 sowohl mit TRPC3 als auch mit TRPC4 interagiert. Ebenso wurde festgestellt, dass FKBP52 auch ohne seine katalytische PPIase I-Dom{\"a}ne Bindungen mit TRPC3 bzw. TRPC4 eingeht. Dieses FKBP52-Konstrukt nimmt ebenso an der Komplexbildung mit TRPC3 bzw. TRPC4 und Calcineurin teil. Des Weiteren ließ sich f{\"u}r TRPC3 zeigen, dass unter Stimulation mit Carbachol (GPCR-Agonist) bei Anwesenheit dieses gek{\"u}rzten FKBP52 eine signifikant geringere Aktivierung und Wanderung des Transkriptionsfaktors NFAT in den Nucleus erfolgte. Schlussfolgerung: FKBP52 spielt daher eine wichtige Rolle in dieser Signalkaskade, indem es entscheidend an der Aktivierung von Calcineurin und dessen Rekrutierung zum TRPC-Kanalkomplex beteiligt ist und damit auch an der Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signalweges.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stonawski2020,
  author    = {Stonawski, Saskia},
  title     = {Emotionale Informationsverarbeitungsprozesse als Pr{\"a}diktoren und Korrelate des Therapieoutcomes bei Patienten mit Depression},
  doi       = {10.25972/OPUS-18869},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-188691},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Depressionen geh{\"o}ren zu den h{\"a}ufigsten psychischen Erkrankungen. Neben Symptomen wie Niedergeschlagenheit, Interessenlosigkeit oder Schlafst{\"o}rungen sind Depressionen auch durch Defizite in kognitiven Funktionen, wie z.B. Aufmerksamkeitsprozessen oder der Wahrnehmung, und eine negativ verzerrte Informationsverarbeitung gekennzeichnet. Aufgrund der hohen Pr{\"a}valenz, der starken psychosozialen Funktionseinschr{\"a}nkungen durch depressive Erkrankungen und deren rezidivierenden Charakter besteht die Notwendigkeit, die therapeutischen Interventionen zur Behandlung affektiver St{\"o}rungen zu verbessern, dadurch die Krankheitsphase der Patienten zu verk{\"u}rzen und letztendlich auch die Kosten f{\"u}r das Gesundheitssystem zu reduzieren. In diesem Zusammenhang werden in den letzten Jahren verst{\"a}rkt m{\"o}gliche Pr{\"a}diktoren und Korrelate des Therapieerfolgs untersucht. Hierf{\"u}r k{\"o}nnten negativ verzerrte Informationsverarbeitungsprozesse und Defizite in kognitiven Funktionen objektive Marker darstellen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde der Covariation Bias, der als {\"U}bersch{\"a}tzung des Zusammenhangs zwischen einem krankheitsrelevanten Stimulus und einer aversiven Konsequenz definiert wird, in einem Querschnittsdesign bei schwer depressiven Patienten zu Behandlungsbeginn im Vergleich zu einer Gruppe von Patienten nach einer sechsw{\"o}chigen Behandlung sowie einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Diese kognitive Verzerrung war bei Patienten mit schwererer Symptomatik unabh{\"a}ngig vom Behandlungszeitpunkt st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt. Zudem pr{\"a}dizierte der Covariation Bias zu Behandlungsbeginn das Therapieoutcome nach sechs Behandlungswochen dahingehend, dass Patienten mit einer st{\"a}rkeren kognitiven Verzerrung ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie zeigten. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde das Emotional Processing Paradigma, das aus Aufgaben zur Emotionserkennung und zur Aufmerksamkeitslenkung besteht, zum ersten Mal bei schwer depressiven Patienten im intraindividuellen Verlauf der Behandlung eingesetzt und in Zusammenhang mit dem Therapieerfolg gestellt. Neben Hinweisen darauf, dass Patienten, bei denen sich in den ersten Behandlungswochen unter anderem die Salienz negativer Emotionen verringerte, mit h{\"o}herer Wahrscheinlichkeit remittierten, zeigten sich vor allem zeitlich stabile Unterschiede im Sinne einer Trait-Variablen zwischen Patienten, die auf die initiale Therapie ansprachen, und Patienten, die keine bedeutsame Verbesserung erfuhren, in den globalen kognitiven Funktionen: Patienten, bei denen es zu keiner klinisch relevanten Verbesserung durch die Therapie kam, wiesen st{\"a}rkere Defizite auf. Zusammengenommen weisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf ein stabiles Muster von Defiziten in globalen kognitiven Funktionen bei Patienten mit Depressionen hin. Diese Abweichungen liegen jedoch nicht bei allen schwer depressiven Patienten gleichermaßen vor. Bei Patienten mit Defiziten scheint das Therapieoutcome schlechter zu sein. Somit k{\"o}nnten diese Prozesse der Informationsverarbeitung und kognitive Defizite auf neuropsychologischer Ebene Pr{\"a}diktoren und Korrelate des Therapieoutcomes darstellen. Im Sinne der personalisierten Medizin k{\"o}nnte in Zukunft die Diagnostik um die Parameter der Informationsverarbeitungsprozesse erg{\"a}nzt werden und so die Prognose des Therapieerfolgs verbessert und die Behandlung der Patienten individualisiert werden.},
  subject      = {Depression},
  language  = {de}
}