@phdthesis{Musacchio2017,
  author    = {Musacchio, Thomas Giuseppe},
  title     = {ALS und MMN mimics bei Patienten mit BSCL2 Mutationen - eine Erweiterung des klinischen Spektrums der heredit{\"a}ren Spinalparalyse SPG17},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-154224},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Die heredit{\"a}re Spinalparalyse SPG17 ist eine autosomal-dominant vererbte Motoneuronerkrankung, welche durch Mutationen im BSCL2 (Seipin) Gen verursacht wird. Klassischerweise {\"a}ußert sich die Krankheit durch eine spastische Paraparese der Beine und Amyotrophie der H{\"a}nde (Silver-Syndrom) oder eine vorwiegend periphere (senso-)motorische Neuropathie. F{\"u}r die vorliegende Arbeit wurden insgesamt sieben Patienten aus vier verschiedenen Familien, bei denen heterozygote Mutationen im BSCL2 Gen nachgewiesen werden konnten, klinisch sowie elektrophysiologisch und molekulargenetisch untersucht. Es gelang hierbei zwei bisher unbekannte ph{\"a}notypische Auspr{\"a}gungen zu beschreiben, welche die Symptomatik und den Verlauf einer Multifokalen Motorischen Neuropathie (MMN) bzw. einer Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) imitieren und hiervon nur durch den genetischen Befund zu unterscheiden sind. Anhand dieser Ergebnisse erfolgte dann nach extensiver Literaturrecherche eine Zusammenfassung aller bisher publizierten F{\"a}lle der SPG17 und eine Einordnung der hier erstbeschriebenen Ph{\"a}notypen in einen Vorschlag zur Erweiterung des bisher verwendeten Klassifikationssystems von BSCL 2 Mutationen.},
  subject      = {Heredit{\"a}re spastische Spinalparalyse},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mayer2006,
  author    = {Mayer, Christian},
  title     = {Alternative Keimbildner f{\"u}r transparente, farblose LAS-Glaskeramiken},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19206},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {In LAS-Glaskeramiken, die besondere Verbreitung bei Anwendungen als Kochfl{\"a}che, Brandschutzglas und Bauteil f{\"u}r pr{\"a}zise Optik gefunden haben, werden vorrangig die Keimbildner TiO2 und ZrO2 eingesetzt. Transparente Glaskeramiken weisen jedoch eine mehr oder weniger starke Gelbf{\"a}rbung auf, die vorrangig aus dem Einsatz von TiO2 zusammen mit unvermeidbaren Fe2O3-Verunreinigungen resultiert. Die Minimierung dieser Gelbf{\"a}rbung gewinnt zunehmend an Bedeutung. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Pr{\"u}fung, inwiefern die Verringerung der Eigenfarbe einer transparenten LAS-Glaskeramik durch Ersatz des f{\"a}rbenden Keimbildners TiO2 durch einen weniger f{\"a}rbenden Keimbildner m{\"o}glich ist, ohne dass das gute Keimbildungsverm{\"o}gen beeintr{\"a}chtigt wird. Verschiedene alternative Keimbildner zu TiO2 wurden stets in Kombination mit ZrO2 hinsichtlich Keimbildungsverm{\"o}gen und F{\"a}rbung/Transmission untersucht sowie andere Kerneigenschaften im Vergleich zu der Standardkeimbildnerkombination TiO2/ZrO2 diskutiert. Signifikante Vorteile bzgl. Eigenfarbe und Transmission gegen{\"u}ber dem TiO2/ZrO2-gekeimten Referenzmaterial konnten nur bei der Keimbildnerkombination SnO2/ZrO2 gefunden werden. Die Transmission ist mit 89\% statt 87\% beim Referenzmaterial h{\"o}her, die Eigenfarbe ist mit dem Farbort a*/b* = -0,1/+2,3 deutlich n{\"a}her am Unbuntpunkt als die Referenz a*/b* = -0,6/+5,1, der Yellowness Index reduziert sich von 9,5 auf 4,6.},
  subject      = {Glaskeramik},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Willmann2023,
  author    = {Willmann, Lukas},
  title     = {Altersabh{\"a}ngige Makuladegeneration - Regeneration des retinalen Pigmentepithels durch Anregung zur Proliferation durch den Transkriptionsfaktor E2F2},
  doi       = {10.25972/OPUS-29183},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-291833},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist weltweit die h{\"a}ufigste Ursache von irreversibler Erblindung des alternden Menschen. Mit der anti-VEGF-Behandlung steht f{\"u}r die deutlich seltenere feuchte AMD eine zugelassene Therapie bereit, die deutlich h{\"a}ufigere trockene AMD entzieht sich aktuell jedoch jeglicher Therapie. Ein zentraler Pathomechanismus der AMD ist der progrediente Untergang des retinalen Pigmentepithels (RPE). Die Rarifizierung und letztendlich Atrophie des RPEs f{\"u}hrt zum Untergang der funktionellen Einheit aus RPE, Photorezeptoren und Bruch'scher Membran und somit zum irreversiblen Funktionsverlust. Ein m{\"o}glicher therapeutischer Ansatz, der progredienten Atrophie des RPEs entgegenzuwirken, ist, das prinzipiell post- mitotischen RPE zur Proliferation anzuregen. Grundlage unserer in vitro Untersuchungen ist das ARPE-19 Zellmodell. Um die Proliferation anzuregen wurden die RPE-Zellen mit E2F2, einem Zellzyklus- regulierendem Transkriptionsfaktor, transfiziert. Zun{\"a}chst wurde ein nicht-proliferatives RPE-Zellmodell mit spontanem Wachstumsarrest etabliert. Innerhalb von zwei Wochen konnte die Ausbildung von Zonulae occludentes als Zeichen der Integrit{\"a}t des adh{\"a}renten Zellmonolayers beobachtet werden. Die chemische Transfektion von E2F2 unter einem CMV-Promoter f{\"u}hrte zur {\"U}berexpression von E2F2-Protein. Der proliferationssteigernde Effekt von E2F2 konnte durch die Proliferationsmarker Cyclin D1 sowie Ki67, dem Anstieg der BrdU-Aufnahme und der nach Transfektion mit E2F2 zunehmenden Gesamtzellzahl nachgewiesen werden. Der Zellzahlerh{\"o}hung standen jedoch potentiell qualitative und funktionelle Einbußen entgegen. So zeigten sich nach Behandlung mit E2F2 die Zellviabilit{\"a}t reduziert und die Apoptoserate sowie die Permeabilit{\"a}t des Epithels erh{\"o}ht. Diese Einschr{\"a}nkungen waren jedoch nur passager bis 7 Tage nach Transfektion sichtbar und reversibel. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass diese Defizite nicht durch E2F2 selbst, sondern durch das Transfektionsreagenz PEI bedingt waren. Weitere funktionelle Defizite k{\"o}nnten durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) verursacht werden. Hier zeigte sich durch E2F2 keine De-Differenzierung im Sinne einer typischen EMT-Marker- Expression. Die vorliegende Arbeit zeigt in einem in vitro Zellmodell die Grundlagen eines vielversprechenden Ansatzes zur Therapie der trockenen AMD: Durch {\"U}berexpression eines den Zellzyklus regulierenden Gens (hier E2F2) wurde die RPE-Regeneration angeregt. Analog zur schon zugelassenen Gentherapie des RPEs bei RPE65-assoziierten Netzhautdystrophien durch den Transfer von funktionst{\"u}chtigem RPE65-Gen mittels Adeno-assoziierten Viren k{\"o}nnte mittels E2F2, {\"u}bertragen mit einem lentiviralen Verktor, eine Stimulation des RPEs zur Proliferation m{\"o}glich sein. Entscheidend ist der m{\"o}glichst gute Struktur- und Funktionserhalt des Photorezeptor-Bruch-Membran-RPE Komplexes. Eine Therapie sollte daher in fr{\"u}hen Krankheitsstadien erfolgen, um die Progression zu fortgeschrittenen Erkrankungsstadien mit irreversiblem Funktionsverlust zu verz{\"o}gern oder zu verhindern.},
  subject      = {Netzhaut},
  language  = {de}
}
@phdthesis{vanElten2014,
  author    = {van Elten, Elisabeth},
  title     = {Altersabh{\"a}ngige Vulnerabilit{\"a}t f{\"u}r supraventrikul{\"a}re und ventrikul{\"a}re Arrhythmien bei Popdc2-Nullmutanten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-105507},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Im Rahmen der Suche nach genetischen Korrelaten f{\"u}r die Suszeptibilit{\"a}t f{\"u}r Herzrhythmusst{\"o}rungen wurde man auf die Genfamilie mit der sogenannten Popey-Dom{\"a}ne aufmerksam. Ein Gen aus dieser Familie ist das Popdc2-Gen, welches f{\"u}r Transmembranproteine codiert, die m{\"o}glicherweise eine Rolle in der Zell-Adh{\"a}sion und Zell-Interaktion spielen. Diese fanden sich sowohl in adulten M{\"a}usen als auch im Reizleitungssystem des menschlichen Herzens in h{\"o}herer Dichte. Eine systemische elektrophyiologische Charakterisierung der Podpc2-Nullmutanten erbrachte normale AV-{\"U}berleitungseigenschaften und Sinusknotenerholzeit. Im Vergleich zu den Wildtyp-M{\"a}usen zeigten die transgenen Tiere eine erh{\"o}hte ektope Aktivit{\"a}t im Ventrikel nach Katecholamin-Stimulation(z.B. Kammerflimmern), sowie {\"o}fter Vorhofflimmern nach Burstman{\"o}vern. Arrhythmien konnten signifikant h{\"a}ufiger bei Popdc2-Knockout-M{\"a}usen > 9 Monaten nachgewiesen werden, dies k{\"o}nnte auf eine altersabh{\"a}ngige Alteration hindeuten. M{\"o}glicherweise spielt das Popdc2-Gen eine wichtige Rolle in der Pathogenese des pl{\"o}tzlichen Herztods durch ventrikul{\"a}re Arrhythmien.},
  subject      = {Herzrhythmusst{\"o}rungen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Boeck2004,
  author    = {Boeck, Konstantin},
  title     = {Altersabh{\"a}ngigkeit der objektiven und quantitativen neurootologischen Funktionsmessergebnisse bei 350 Vertigo-Patienten aus der Neurootologie der W{\"u}rzburger Universit{\"a}ts-HNO-Klinik},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11236},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die Dissertation beschreibt, dass die menschliche Gleichgewichtsregulation zur Aufrechterhaltung der Stellung im Raume, zur Regulation der Blickmechanismen, aber auch zur inneren Erzielung eines gleichgewichtes auf komplizierten kybernetischen Regelkreisen beruht. Mit Hilfe eines umpfangreichen neurootometrischen Netzwerkes unter Einschaltung aequilibriometrischer Gleichgewichtsmessungen und audiometrischer Geh{\"o}rfunktionsmessungen l{\"a}sst sich nachweisen, dass die Regulationsmuster mindestens im quantitativen Bereich w{\"a}hrend des gesamten Lebens wechseln. sie sind netzwerkartig miteinander verkn{\"u}ft. Wenn aber dieses System im Alter nicht mehr passend einreguliert ist, empfinden die Patienten zahlreiche Symptome, die wir mit der Vorsilbe Alter (Presby) wie zum Beispiel Altersschwindel, Presbyvertigo, Alterstaumligkeit, Presbytaxie, Altersh{\"o}rst{\"o}rungen, Presbyakusis, Altersohrger{\"a}usche, Presbytnnitus usw., bezeichnen Aus medizinischer Sicht kommt es unter anderem darauf an, altersbedingte Fehlregulationen rechtzeitig messend zu erfassen, damit diesen durch entsprechende Behandlungen unter Einsatz von Physiotherapie, Psychtherapie, aber auch medikament{\"o}ser Therapie begegnet werden kann.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Maierhofer2018,
  author    = {Maierhofer, Anna},
  title     = {Altersassoziierte und strahleninduzierte Ver{\"a}nderungen des genomweiten DNA-Methylierungs-Profils},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-174134},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2018},
  abstract  = {Der Prozess des Alterns ist ein komplexer multifaktorieller Vorgang, der durch eine sukzessive Verschlechterung der physiologischen Funktionen charakterisiert ist. Ein hohes Alter ist der Hauptrisikofaktor f{\"u}r die meisten Krankheiten, einschließlich Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Verst{\"a}ndnis der epigenetischen Mechanismen, die in den Prozess des Alterns involviert sind, k{\"o}nnte zur Entwicklung pharmakologischer Interventionen beitragen, die nicht nur die Lebenserwartung erh{\"o}hen, sondern auch den Beginn des altersassoziierten funktionellen Abbaus verz{\"o}gern k{\"o}nnten. Durch die Langzeit-Kultivierung prim{\"a}rer humaner Fibroblasten wurde ein in vitro Modell f{\"u}r das Altern etabliert, das die Identifizierung altersassoziierter DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen erm{\"o}glichte. Die in vitro Alterung konnte mit einer globalen Hypomethylierung und einer erh{\"o}hten DNA-Methylierung der ribosomalen DNA assoziiert werden. Dar{\"u}ber hinaus konnten DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen in Genen und Signalwegen, die f{\"u}r das Altern relevant sind, und ein erh{\"o}htes epigenetisches Alter nachgewiesen werden. Das in vitro Modell f{\"u}r das Altern wurde verwendet, um neben den direkten Effekten ionisierender Strahlung auf die DNA-Methylierung auch deren Langzeit-Effekte zu untersuchen. Die Strahlentherapie ist ein entscheidendes Element der Krebstherapie, hat aber auch negative Auswirkungen und kann unter anderem das Risiko f{\"u}r die Entwicklung eines Zweittumors erh{\"o}hen. Bei externer Bestrahlung wird neben dem Tumor auch gesundes Gewebe ionisierender Strahlung ausgesetzt. Daher ist es wichtig zu untersuchen, wie Zellen mit intakten DNA-Reparatur-Mechanismen und funktionierenden Zellzyklus-Checkpoints durch diese beeinflusst werden. In der fr{\"u}hen Phase der DNA-Schadensantwort auf Bestrahlung wurden in normalen Zellen keine wesentlichen DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen beobachtet. Mehrere Populations-Verdoppelungen nach Strahlenexposition konnten dagegen eine globale Hypomethylierung, eine erh{\"o}hte DNA-Methylierung der ribosomalen DNA und ein erh{\"o}htes epigenetisches Alter detektiert werden. Des Weiteren zeigten Gene und Signalwege, die mit Krebs in Verbindung gebracht wurden, Ver{\"a}nderungen in der DNA-Methylierung. Als Langzeit-Effekte ionisierender Strahlung traten somit die mit der in vitro Alterung assoziierten DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen verst{\"a}rkt auf und ein epigenetisches Muster, das stark an das DNA-Methylierungs-Profil von Tumorzellen erinnert, entstand. Man geht davon aus, dass Ver{\"a}nderungen der DNA-Methylierung eine aktive Rolle in der Entwicklung eines Tumors spielen. Die durch ionisierende Strahlung induzierten DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen in normalen Zellen k{\"o}nnten demnach in die Krebsentstehung nach Strahlenexposition involviert sein und zu dem sekund{\"a}ren Krebsrisiko nach Strahlentherapie beitragen. Es ist bekannt, dass Patienten unterschiedlich auf therapeutische Bestrahlung reagieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass die individuelle Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber ionisierender Strahlung auch auf epigenetischer Ebene beobachtet werden kann. In einem zweiten Projekt wurden Gesamtblutproben von Patienten mit Werner-Syndrom, einer segmental progeroiden Erkrankung, und gesunden Kontrollen analysiert, um mit dem vorzeitigen Altern in Verbindung stehende DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen zu identifizieren. Werner-Syndrom konnte nicht mit einer globalen Hypomethylierung, jedoch mit einer erh{\"o}hten DNA-Methylierung der ribosomalen DNA und einem erh{\"o}hten epigenetischen Alter assoziiert werden. Das vorzeitige Altern geht demzufolge mit spezifischen epigenetischen Ver{\"a}nderungen einher, die eine Beschleunigung der mit dem normalen Altern auftretenden DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen darstellen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Bedeutung epigenetischer Mechanismen im Prozess des Alterns hervorgehoben werden und gezeigt werden, dass sowohl exogene Faktoren, wie ionisierende Strahlung, als auch endogene Faktoren, wie das in Werner-Syndrom-Patienten mutiert vorliegende WRN-Gen, altersassoziierte DNA-Methylierungs-Ver{\"a}nderungen beeinflussen k{\"o}nnen.},
  subject      = {Methylierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Backhaus2023,
  author    = {Backhaus, Roman},
  title     = {Altersbezogene Analyse polytraumatisierter Fahrradfahrer anhand des TraumaRegister DGU®},
  doi       = {10.25972/OPUS-31677},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-316771},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Anzahl an Fahrradfahrern steigt in allen Altersgruppen. Mit zunehmender Popularit{\"a}t erh{\"o}ht sich die Anzahl an Unf{\"a}llen mit zum Teil schweren Verletzungen. Im Zuge dessen stellt sich die Frage, welchen Einfluss das Alter auf die Art und Schwere der Verletzungen, die {\"U}berlebenswahrscheinlichkeit und die Krankenhausverweildauer bei schwerverletzten Fahrradfahrern hat. Methoden: Es wurde eine retrospektive Auswertung der Daten des TraumaRegisters DGU® der Jahre 2010-2019 durchgef{\"u}hrt. Alle schwerverletzten Fahrradfahrer mit einem MAIS 3+ (N=14.651) im TR-DGU wurden in diese Studie eingeschlossen und die vorliegenden Parameter ausgewertet. Es erfolgte eine Unterteilung in vier Altersgruppen (20 - 59, 60 - 69, 70 - 79 und ≥ 80 Jahre). Ergebnisse: Verletzungen des Sch{\"a}dels traten mit 64,2\% mit Abstand am h{\"a}ufigsten auf. Es zeigte sich eine deutliche Zunahme der schweren Kopfverletzungen in der Gruppe der {\"u}ber 60-J{\"a}hrigen. Mit steigendem Alter nahm des Weiteren die Wahrscheinlichkeit einer pr{\"a}klinischen Intubation, die Katecholaminpflichtigkeit, die Intensiv- und Krankenhausverweildauer sowie die Sterblichkeit zu. Schlussfolgerung: Kopfverletzungen stellen die h{\"a}ufigste schwere Verletzung bei Fahrradfahrern dar. Da das Helmtragen nicht erfasst wird kann auf dessen Effektivit{\"a}t kein R{\"u}ckschluss gezogen werden. Ein h{\"o}heres Alter korreliert des Weiteren mit einer h{\"o}heren Sterblichkeit, stellt jedoch keinen unabh{\"a}ngigen Risikofaktor zum Versterben bei einem schwerverletzten Patienten dar.},
  subject      = {Fahrrad},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kuehn2020,
  author    = {K{\"u}hn, Adrian Tobias},
  title     = {Altersbezogene Analyse von polytraumatisierten Motorradfahrern anhand eines deutschen, {\"u}berregionalen Traumazentrums und des TraumaRegister DGU®},
  doi       = {10.25972/OPUS-20799},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-207991},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Das Motorradfahren erfreut sich in der heutigen Gesellschaft nach wie vor einer großen Beliebtheit. Es ist jedoch unbestritten, dass es sich um ein sehr gef{\"a}hrliches Fortbewegungsmittel handelt. Motorradfahrer haben ein deutlich gr{\"o}ßeres Risiko von schweren Verletzungen betroffen zu sein oder t{\"o}dlich zu verungl{\"u}cken als andere Benutzer von Kraftfahrzeugen. Von insgesamt rund 400.000 Verletzten bei Straßenverkehrsunf{\"a}llen im Jahr 2016 verungl{\"u}ckten ca. 11\% (rund 44.000 Verletzte) auf einem Motorrad. Von insgesamt 3.206 Todesopfern waren 604 Motorradfahrer (ca. 19\%). Insbesondere die Analyse des bestandsbezogenen Risikos zeigt, was allgemein vermutet wird: Das Kraftradfahren birgt gr{\"o}ßere Risiken als das Autofahren. Je 100.000 Fahrzeuge wurden 2016 bei Straßenverkehrsunf{\"a}llen 16 Benutzer von Kraftr{\"a}dern mit amtlichen Kennzeichen und Kraftr{\"a}dern mit Versicherungskennzeichen t{\"o}dlich verletzt, w{\"a}hrend je 100.000 zugelassener Fahrzeuge nur 3 PKW-Insassen t{\"o}dlich verungl{\"u}ckten. Das bestandsbezogene Risiko auf einem Kraftrad t{\"o}dlich zu verungl{\"u}cken war im Jahr 2016 also mehr als f{\"u}nf Mal h{\"o}her als in einem PKW. Unf{\"a}lle mit einem motorisierten Zweirad sind h{\"a}ufig assoziiert mit Verletzungen multipler anatomischer Regionen und machen das Opfer eines solchen Unfalls zu einem komplexen Traumapatienten, der einer ad{\"a}quaten Einsch{\"a}tzung und eines entsprechenden Managements bedarf. Im klinischen Alltag f{\"a}llt auf, dass vermehrt „{\"a}ltere" Patienten mit dem Motorrad verunfallen und das behandelnde medizinische Personal vor Schwierigkeiten stellen, da aufgrund einer gr{\"o}ßeren Anzahl an Komorbidit{\"a}ten der Gesundheitszustand nicht dem j{\"u}ngerer Menschen entspricht. Analog hierzu zeigten sich bei der Auswertung der verungl{\"u}ckten Motorradfahrer des TraumaRegister DGU® zwei Altersgipfel. Die vorliegende altersbezogene Analyse von polytraumatisierten Motorradfahrern anhand eines deutschen, {\"u}berregionalen Traumazentrums und des TraumaRegister DGU® wurde durchgef{\"u}hrt, um die besonderen Herausforderungen in der Versorgung j{\"u}ngerer und {\"a}lterer schwerverletzter Motorradfahrer herauszuarbeiten und ihr Verletzungsmuster zu analysieren. Im Rahmen der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Versorgung {\"a}lterer schwerverletzter Motorradunfallopfer eine besondere Herausforderung darstellt. Trotz nahezu gleicher anatomischer Verletzungsschwere nach ISS konnten wir belegen, dass h{\"o}heres Alter im Rahmen eines Motorradunfalls, aufgrund eines ung{\"u}nstigeren biologischen Risikoprofils durch pr{\"a}traumatisch mehr chronische Begleiterkrankungen, mit einer erh{\"o}hten Morbidit{\"a}t, Mortalit{\"a}t und einer deutlich aufwendigeren medizinischen Versorgung einhergeht. Im Patientengut des TR-DGU fiel vor allem auf, dass die Kohorte der > 65-j{\"a}hrigen Opfer eines Motorradunfalls ein im Vergleich zur Allgemeinbev{\"o}lkerung erh{\"o}htes Sterblichkeitsrisiko hat. Des Weiteren konnte herausgearbeitet werden, dass {\"a}ltere Unfallopfer erst im Verlauf des Krankenhausaufenthalts t{\"o}dliche Komplikationen zu entwickeln scheinen, w{\"a}hrend j{\"u}ngere Patienten den Komplikationen des direkten Unfalltraumas fr{\"u}her erliegen. Es zeigte sich, dass im Rahmen eines Motorradunfalls mit einem breit gef{\"a}cherten Verletzungsmuster zu rechnen ist. So wurden bei den 70 eingeschlossenen Unfallopfern insgesamt 309 Verletzungen diagnostiziert, was einem Durschnitt von 4,4 Verletzungen pro verungl{\"u}cktem Motorradfahrer entspricht. Als besonders anf{\"a}llig f{\"u}r Verletzungen erwiesen sich die Extremit{\"a}ten und der Thorax. Insbesondere die oftmals lebensbedrohlichen schweren Thoraxverletzungen betrafen in beiden Patientenkollektiven signifikant h{\"a}ufiger {\"a}ltere Opfer von Motorradunf{\"a}llen. Kopfverletzungen hingegen, am h{\"a}ufigsten f{\"u}r den t{\"o}dlichen Ausgang eines Motorradunfalls verantwortlich, betrafen in beiden Kollektiven tendenziell h{\"a}ufiger j{\"u}ngere Patienten. Es sollten in Zukunft weiterhin pr{\"a}ventive Maßnahmen erforscht werden, um dem nachweislich erh{\"o}hten Risiko eines Motorradunfalls ad{\"a}quat begegnen zu k{\"o}nnen. Gegenstand zuk{\"u}nftiger Forschung kann es außerdem sein, das Thoraxtrauma und sekund{\"a}r eintretende Komplikationen im Rahmen eines Motorradunfalls zu verringern. Dies ist insbesondere f{\"u}r {\"a}ltere Motorradfahrer {\"u}ber 65 Jahre von grundlegender Bedeutung.},
  subject      = {Motorradfahrer},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mattern2016,
  author    = {Mattern, Felix},
  title     = {Alterungsbedingte Effekte auf DNA-Methylierungsprofile entwicklungsrelevanter Gene in Eizellen und Embryonen am Modellorganismus Bos taurus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144562},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Die postovulatorische Alterung sowie die ovarielle Alterung konnten bei der Anwendung assistierter Reproduktionstechniken (ARTs) als entscheidende Faktoren identifiziert werden, die den Reproduktionserfolg nachhaltig beeintr{\"a}chtigen. Die postovulatorische Alterung tritt ein, sobald die reife Eizelle nicht mehr innerhalb ihres physiologischen Zeitfensters befruchtet wird. Die ovarielle Alterung beschreibt hingegen die Abnahme des Follikel-Vorrats mit zunehmendem Alter des weiblichen Individuums bzw. des Ovars. Sowohl die postovulatorische Alterung als auch die ovarielle Alterung f{\"u}hren u.a. zu einer reduzierten Oozytenqualit{\"a}t und einer geringeren Blastozystenrate. Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand darin, den Einfluss der postovulatorischen Alterung und der ovariellen Alterung im Holstein-Rind (Bos taurus) auf die DNA-Methylierung entwicklungsrelevanter Gene in Eizellen und Embryonen zu untersuchen. Aus Schlachthof-Ovarien wurden Antralfollikeln unterschiedlicher Gr{\"o}ße (<2 mm, 3-5 mm und >6 mm) isoliert. Eizellen aus Follikeln der Gr{\"o}ße 3-5 mm wurden f{\"u}r 24h (physiologisch) und 48h (gealtert) in vitro gereift (IVM). Die gereiften Oozyten wurden anschließend in vitro fertilisiert und Embryonen im 4-6 Zellstadium generiert. Sowohl in den unreifen Eizellen aus Antralfollikeln unterschiedlicher Gr{\"o}ße als auch in den gereiften Oozyten und den Embryonen wurde die Promotormethylierung der Gene bH19, bSNRPN, bZAR1, bDNMT3A, bOCT4, bDNMT3Lo und bDNMT3Ls analysiert. Zur Untersuchung der ovariellen Alterung wurden mittelgroßen Antralfollikel aus Ovarien lebender Rinder (in vivo) unterschiedlichen Alters (9-12 Monate, 3-7 Jahre und 8-11 Jahre) gewonnen. In den daraus isolierten unreifen Eizellen wurde die DNA-Methylierung der Promotorregionen der Gene bTERF2, bREC8, bBCL-XL, bPISD, bBUB1, bDNMT3Lo, bH19 und bSNRPN bestimmt. Als Methode zur Analyse der Promotormethylierung wurde die Limiting Dilution Bisulfit-Sequenzierung angewendet. In unreifen Eizellen aus Antralfollikeln unterschiedlicher Gr{\"o}ße (<2 mm, 3-5 mm und >6 mm) konnte ein erh{\"o}htes Auftreten abnormal methylierter Allele in den gepr{\"a}gten Genen bH19 und bSNRPN von Eizellen kleiner Follikel (<2 mm) identifiziert werden. Dieses Ergebnis k{\"o}nnte eine m{\"o}gliche Ursache einer bereits bekannten und mehrfach beschriebenen geringeren Entwicklungskompetenz von Eizellen kleiner Follikel (<2 mm) auf epigenetischer Ebene darstellen. Die verl{\"a}ngerte Reifungsdauer der IVM-Eizellen hatte eine signifikante Hypermethylierung in der Promotorregion des Gens DNMT3Lo von 48h-gereiften Eizellen zur Folge. Beim {\"U}bergang von 48h-gereiften Eizellen zum Embryo konnte eine signifikante Hypomethylierung von CpG7 des stammzellspezifischen Transkripts DNMT3Ls beobachtet werden. Diese CpG-Stelle wies ebenfalls einen signifikanten Anstieg von CpGs mit nicht-eindeutigem Methylierungszustand in unreifen Eizellen mit steigender Follikelgr{\"o}ße auf. Da sich die CpG-Position innerhalb eines Sequenz-Motivs einer Bindungsstelle des Transkriptionsfaktors CREB befindet, k{\"o}nnten die Methylierungsdaten auf eine Interaktion zwischen dem Transkriptionsfaktor CREB und der DNA-Methylierung w{\"a}hrend der Entwicklung und Reifung der Eizelle sowie der Transition von der Eizelle zum Embryo hindeuten. Die DNA-Methylierungsprofile der untersuchten Gene in unreifen Eizellen aus K{\"u}hen unterschiedlichen Alters (9-12 Monate, 3-7 Jahre und 8-11 Jahre) wiesen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Altersgruppen auf. Die ovarielle Alterung bei Rindern zwischen 9 Monaten und 11 Jahren zeigte damit keinen Effekt auf die DNA-Methylierung der untersuchten Promotorregionen der Gene bTERF2, bREC8, bBCL-XL, bPISD, bBUB1, bDNMT3Lo, bH19 und bSNRPN. Nach einer simulierten postovulatorischen Alterung durch eine in vitro Reifung f{\"u}r 48h konnte eine Ver{\"a}nderung der DNA-Methylierung der Oozyten-spezifischen (DNMT3Lo) und Stammzell-spezifischen (DNMT3Ls) Promotoren des katalytisch inaktiven Cofaktors von DNMT3A, DNMT3L, beobachtet werden. Die ver{\"a}nderte DNA-Methylierung von DNMT3Ls tritt dabei erst im fr{\"u}hen Embryo in Erscheinung und interagiert vermutlich mit dem Transkriptionsfaktor CREB. Die Ver{\"a}nderungen von DNMT3Lo in Eizellen und DNMT3Ls in den daraus generierten Embryonen l{\"a}sst vermuten, dass es sich hierbei um eine dynamische Anpassung des Embryos auf {\"a}ußere Umweltbedingungen der Eizelle {\"u}ber die Methylierung der DNA handelt.},
  subject      = {Oozyte},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Teichgraeber2004,
  author    = {Teichgr{\"a}ber, J{\"u}rgen},
  title     = {Aminosubstituierte Terphenyle als neue Leitstruktur f{\"u}r allostere Modulatoren muscarinischer M2-Acetylcholinrezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8571},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Die muscarinischen Rezeptoren sind ein wichtiger Bestandteil des parasympathischen Nervensystems. Sie geh{\"o}ren zur großen Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die nach ihrer Verwandtschaft in drei große Klassen eingeteilt werden k{\"o}nnen. Die muscarinischen Rezeptoren geh{\"o}ren zur Klasse A, den rhodopsin{\"a}hnlichen Rezeptoren. Durch die im Jahr 2000 vorgenommene Aufkl{\"a}rung der hochaufl{\"o}senden R{\"o}ntgenkristallstruktur des Rinderrhodpsins und die hohe Aminos{\"a}uresequenz{\"a}hnlichkeit der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren hat man eine sehr gute Modellvorstellung {\"u}ber den Aufbau der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Die Rezeptoren bestehen aus sieben transmembranalen Helices, die von drei intrazellul{\"a}ren und drei extrazellul{\"a}ren Loops stabilisiert werden. Bis heute konnten f{\"u}nf Rezeptorsubtypen gentechnisch klassifiziert werden, die sich durch ihre Gewebeverteilung und Funktion unterscheiden. Allen Subtypen ist eine hohe Sequenzhomologie im Bereich der orthosteren Bindungsstelle gemeinsam, so dass die Entwicklung von subtyp-spezifischen orthosteren Liganden sehr schwierig ist. Außer der orthosteren Bindungsstelle konnte noch eine weitere Bindungsstelle am muscarinischen Rezeptor identifiziert werden. Diese befindet sich weiter außerhalb im Rezeptor in einem Bereich, der {\"u}ber die f{\"u}nf Rezeptorsubtypen nicht sehr stark konserviert ist, so dass die Entwicklung von subtyp-spezifischen Liganden m{\"o}glich ist. An dieser zweiten Bindungsstelle binden allostere Modulatoren. Hierbei handelt es sich um Substanzen, die ohne den orthosteren Liganden keinen Effekt am Rezeptor ausl{\"o}sen, daf{\"u}r aber die Gleichgewichtsbindung des orthosteren Liganden beeinflussen k{\"o}nnen. Der Einfluss auf die Gleichgewichtsbindung geschieht wechselseitig und kann positiv, neutral oder negativ kooperativ sein. Zus{\"a}tzlich {\"u}ben allostere Modulatoren einen Effekt auf die Dissoziation des orthosteren Liganden aus. Die meisten bisher gefunden allosteren Modulatoren erniedrigen die Dissoziationsgeschwindikeit des orthosteren Liganden vom Rezeptor. Die Summe dieser Eigenschaften machen die allosteren Modulatoren sehr interessant f{\"u}r die Arzneimitteltherapie. Das Ziel dieser Arbeit war die Synthese strukturell neuer allosterer Modulatoren des muscarinischen Rezeptors unter Anwendung des postulierten Pharmakophormodells. Als Ausgangspunkt sollten gel{\"a}nderhelicale Molek{\"u}le dienen, die strukturell abgewandelt dieses Pharmakophormodell sehr gut erf{\"u}llen. Die gel{\"a}nderhelicalen Molek{\"u}le {\"a}hneln in ihrem dreidimensionalen Aufbau dem Gel{\"a}nder einer Wendeltreppe. Sie sind durch die Br{\"u}cken zwischen den aromatischen Bereichen sehr rigide Molek{\"u}le, so dass es nur wenige genau definierte Konformationen gibt. Grunds{\"a}tzlich k{\"o}nnen drei Atropisomere unterschieden werden, wobei zwei zueinander enantiomer sind. Geplant war die Synthese eine Reihe von terti{\"a}ren Aminen oder quart{\"a}ren Ammoniumsalzen. Die Synthese der Ausgangsverbindung konnte nach der Vorschrift von Kiupel erfolgen, war aber nur mit geringer Ausbeute m{\"o}glich. Deshalb wurde dieser Syntheseweg nicht weiterverfolgt. Als Alternative bot sich an, auf die Br{\"u}cken zwischen den aromatischen Ringen zu verzichten. Die so entstandenen Verbindungen sind weniger rigide und k{\"o}nnen sich deshalb gegebenenfalls besser an den Rezeptor anpassen. Grunds{\"a}tzlich k{\"o}nnen je nach Substitutionsmuster zwei Synthesewege verfolgt werden. Beide Varianten erf{\"u}llen das postulierte Pharmakophormodell. Der Aufbau des Grundger{\"u}stes erfolgt mittels einer nickelkatalysierten Grignard-Kupplung. Danach erfolgen eine Wohl-Ziegler-Seitenkettenbromierung und eine Verl{\"a}ngerung der Seitenkette im Sinne einer Alkylierung mittels Malons{\"a}urediethylester und einer Hilfsbase. Anschließend erfolgen die Decarboxylierung und die Umsetzung zum Amid, das zum Amin reduziert werden kann. Betrachtet man die Lage der Pharmakophorelemente so variiert der Abstand der positiv geladenen Stickstoffe je nach Konformation zwischen 5 {\AA} und 15 {\AA}, so dass ein weiter Bereich abgedeckt werden kann. Der Abstand der aromatischen Bereiche bleibt relativ stabil. Die pharmakologische Testung der Verbindungen auf ihre allostere Potenz und Affinit{\"a}t zum muscarinischen Rezeptor erfolgte in der Arbeitsgruppe von Prof. Mohr in Bonn. Hierzu werden Membranhomogenate vom Herzventrikelgewebe des Hausschweines verwendet. Diese enthalten mit großer Pr{\"a}valenz muscarinische M2-Rezeptoren. Es wurden Gleichgewichtsbindungs- und Dissoziationsexperimente durchgef{\"u}hrt. Bis jetzt sind noch nicht alle Verbindungen getestet worden. Die bisher getesteten Verbindungen weisen alle eine Affinit{\"a}t zum mit [3H]-N-Methylscopolamin besetzten muscarinischen M2-Rezeptor im mikro-molaren Bereich auf. Sie liegen damit im oberen Bereich der bisher synthetisierten allosteren Modulatoren. Das postulierte Pharmakophormodell konnte also mit Hilfe der synthetisierten Substanzen best{\"a}tigt werden.},
  subject      = {Muscarinrezeptor},
  language  = {de}
}