@phdthesis{Mueller2010, author = {M{\"u}ller, Alexandra}, title = {Einfluss des COMT Val^108/158Met Polymorphismus auf Aktivierung und Funktion des pr{\"a}frontalen Kortex}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55554}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Der pr{\"a}frontale Kortex wird im Allgemeinen mit exekutiven Funktionen in Verbindung gebracht, die unter anderem Aufmerksamkeitskontrolle, Inhibition, Arbeitsged{\"a}chtnis oder die Erkennung und Bewertung neuartiger Reize beinhalten. F{\"u}r die situationsgerechte Anpassung der verschiedenen Kontrollmechanismen ist in dieser Hirnregion, wie sich in zahlreichen Studien gezeigt hat, der Neurotransmitter Dopamin entscheidend. Dieser liegt, u.a. bedingt durch den Val108/158Met-Polymorphismus der Catechol-O-Methyl-Transferase, interindividuell in verschiedenem Ausmaß vor und sollte dadurch Unterschiede in pr{\"a}frontalen Funktionen zwischen einzelnen Individuen maßgeblich beeinflussen. Ziel dieser Arbeit war es, diesen Einfluss mittels EEG und ereigniskorrelierten Potenzialen genauer zu bestimmen und zus{\"a}tzlich herauszuarbeiten, welche kognitiven Prozesse genau durch den COMT-Genotyp beeinflusst werden. 60 gesunde Probanden absolvierten hierzu unter EEG-Ableitung eine Aufgabe mit variablem Aufmerksamkeitsbedarf. Es wurde zun{\"a}chst der Zusammenhang zwischen den ereigniskorrelierten Potenzialen N200 und P300 mit pr{\"a}frontalen Funktionen wie Aufmerksamkeitskontrolle, Inhibition und Konfliktdetektion bzw. -verarbeitung untersucht. Zus{\"a}tzlich wurden sowohl das Verhalten als auch die elektrophysiologische Aktivit{\"a}t zwischen den sorgf{\"a}ltig gematchten Genotyp-Gruppen Val/Val, Val/Met und Met/Met (je 11 Probanden) verglichen. Es zeigte sich, dass die N200 v.a. durch eine Ver{\"a}nderung der Aufmerksamkeitsrichtung zwischen globalen und lokalen Stimuluseigenschaften beeinflusst wurde. Die P300 wurde dagegen sowohl von der Aufmerksamkeitsrichtung als auch der Konfliktst{\"a}rke (lokale im Vergleich zu globalen Stimuluseigenschaften sowie erh{\"o}hter Konflikt mit vermehrter Beanspruchung von Aufmerksamkeitsressourcen) beeinflusst. Wir konnten keine Auswirkungen der COMT-Auspr{\"a}gung auf die Performanz (Korrektheit und Reaktionsgeschwindigkeit) im VAC-Test feststellen. Die hirnelektrische Aktivit{\"a}t (N200 und P300) unterlag dagegen einem deutlichen Einfluss des COMT-Genotyps: Met-Allel-Homozygote zeigten ein effizienteres Arbeiten - es lag eine bessere Aktivierung des Kortex (h{\"o}here P300) sowie ein geringerer Bedarf an Inhibition bei gleicher Leistung wie bei Val-Allel-Tr{\"a}gern vor (niedrigere N200- Amplitude). Es zeigte sich zudem bei den Met-Allel-Homozygoten kaum Variabilit{\"a}t der Hirnaktivierung {\"u}ber alle Schwierigkeitsstufen hinweg, was m{\"o}glicherweise Ausdruck einer geringeren kognitiven Flexibilit{\"a}t im Vergleich zu Val-Allel-Tr{\"a}gern ist.}, subject = {Catecholmethyltransferase }, language = {de} } @phdthesis{Pohla2010, author = {Pohla, Christoph Raphael}, title = {Pr{\"a}frontale Oxygenierung in unterschiedlichen Phasen qualifizierter Entzugsbehandlung bei Patienten mit Alkoholabh{\"a}ngigkeit. Eine Untersuchung der Wortfl{\"u}ssigkeit mit der Nahinfrarotspektroskopie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55320}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Die Alkoholabh{\"a}ngigkeit ist die h{\"a}ufigste stoffgebundene Suchterkrankung, die immense volkswirtschaftliche Kosten verursacht. Sie f{\"u}hrt bei den Betroffenen zu massiven Beeintr{\"a}chtigungen in allen Lebensbereichen, insbesondere zu gesundheitlichen Problemen. Es existieren bisher mehrere Studien, die sich mit strukturellen Auff{\"a}lligkeiten des Gehirns bei Alkoholabh{\"a}ngigkeit befassen, jedoch kaum funktionell-bildgebende Untersuchungen. Insbesondere fehlen Studien, welche die Erholung neuronaler Funktionen bei abstinenten alkoholabh{\"a}ngigen Personen untersuchen. In der vorliegenden Arbeit bearbeiteten je 20 entz{\"u}gige, entgiftete und abstinente Probanden sowie 20 gesunde Kontrollprobanden einen seman-tischen und phonologischen Wortfl{\"u}ssigkeitstest (WFT). W{\"a}hrenddessen wurde ihre pr{\"a}frontale Oxygenierung mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) aufgezeichnet. Die Gruppen waren nach Geschlecht, Alter, H{\"a}ndigkeit und Bildung vergleichbar. Auf Verhaltensebene fanden sich keine signifikanten Gruppenunterschiede. Die Gruppen der Entz{\"u}gigen und Entgifteten zeigten insbesondere w{\"a}hrend des phonologischen WFT eine im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verminderte Aktivierung in frontalen Gehirnbereichen. Die Gruppe der Abstinenten unterschied sich nicht signifikant von der Kontrollgruppe. Dar{\"u}ber hinaus war ein signifikanter linearer Trend mit zunehmender pr{\"a}frontaler Oxygenierung {\"u}ber die Gruppen hinweg nachweisbar (Kontrast: Entz{\"u}gige < Entgiftete < Abstinente < Kontrollen). Die Ergebnisse lassen eine Abnahme der pathologischen Durchblutungsmuster bei Probanden mit mindestens dreimonatiger Abstinenz erkennen, was neuronale Regenerationsprozesse vermuten l{\"a}sst. Ein solcher Befund k{\"o}nnte im Rahmen der Suchttherapie als motivationaler Faktor eingesetzt werden. Allerdings sind aufgrund fehlender L{\"a}ngsschnittstudien und wegen der Komplexit{\"a}t der Alkoholabh{\"a}ngigkeit weitere Untersuchungen notwendig, um genauere Aussagen zu neuronalen Regenerationsprozessen treffen zu k{\"o}nnen.}, subject = {Alkoholabh{\"a}ngigkeit}, language = {de} } @phdthesis{Johannssen2010, author = {Johannssen, Kirsten Anke}, title = {Feinkartierung eines Schizophrenielocus auf Chromosom 15q und Assoziationsstudien seltener Mutationen des Kandidatengens SLC12A6 mit psychiatrischen Erkrankungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52921}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Sowohl die zu den Schizophrenien z{\"a}hlende periodische Katatonie als auch die bipolare Erkrankung werden gegenw{\"a}rtig als multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. F{\"u}r die periodische Katatonie wurden im Rahmen vorangegangener Kopplungsanalysen zwei chromosomale Loci auf Chromosom 15 und 22 best{\"a}tigt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13 -15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit famili{\"a}rer katatoner Schizophrenie (SCZD10, OMIM \%605419) durch Genotypisierung zus{\"a}tzlicher polymorpher Marker auf 7,7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 verkleinert. Hierdurch konnten viele interessante Kandidatengene f{\"u}r die periodische Katatonie wie zum Beispiel RYR3, CX36 und auch SLC12A6 als krankheitsverursachend ausgeschlossen werden. Trotz Ausschluss in der untersuchten Familie stellt das f{\"u}r den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften und vermuteten Bedeutung in der Pathogenese einiger neuro-psychiatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel dem Andermann Syndrom (ACCPN, OMIM 218000) ein interessantes Kandidatengen f{\"u}r die periodische Katatonie und die bipolare St{\"o}rung dar. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden zwei seltene SLC12A6-Varianten, die im Promotor bzw. der 5'-UTR-Region gelegenen SNPs 32418760 (G/A) und 32416574 (G/A), im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie auf Assoziation mit Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises und der bipolaren St{\"o}rung hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der G-Variante des proximal gelegenen SNP 32418760 mit der bipolaren Erkrankung und auch dem Gesamtkollektiv einerseits und einem Trend zur Assoziation f{\"u}r die G-Variante des zweiten SNP 32416574 andererseits, unterst{\"u}tzt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere f{\"u}r die bipolare St{\"o}rung darstellt. In anschließenden funktionellen Untersuchungen als Teil einer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit konnte eine mutmaßliche regulatorische Funktion der G-Variante des SNP 32418760 nachgewiesen werden. Zuk{\"u}nftig ist die weitere Untersuchung der verbleibenden Kandidatengene und deren funktioneller Bedeutung n{\"o}tig, des weiteren unterst{\"u}tzen die hier erhobenen Ergebnisse die Forderung nach der Weiterentwicklung des g{\"a}ngigen pathophysiologischen Krankheitsverst{\"a}ndnisses der endogenen Psychosen und deren aktuell verwendeter Klassifikation.}, subject = {Assoziationsstudien}, language = {de} } @phdthesis{KittelSchneider2010, author = {Kittel-Schneider, Sarah}, title = {Expressionsanalytische und behaviourale Ph{\"a}notypisierung der Nos1 Knockdown Maus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52689}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Der gasf{\"o}rmige Neurotransmitter Stickstoffmonoxid (NO) spielt eine Rolle bei verschiedenen physiologischen Vorg{\"a}ngen, aber auch psychiatrischen Erkrankungen wie Aggression, {\"A}ngstlichkeit, Depression und auch bei kognitiven Funktionen. Um mehr {\"u}ber die physiologische Rolle von NO herauszufinden untersuchten wir mittels Gen-Expressionsanalyse und Verhaltensversuchen M{\"a}use, bei denen die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxidsynthase ausgeschaltet wurde. Die so genannte NOS-I ist die haupts{\"a}chliche Quelle von NO im zentralen Nervensystem. Knockout Tiere sind wertvolle Werkzeuge um sowohl den Einfluss eines Gens auf Verhalten als auch m{\"o}glicherweise damit zusammenh{\"a}ngende Ver{\"a}nderungen des Transkriptoms zu identifizieren. Dies ist wichtig um herauszufinden, mit welchen molekularen Pfaden bestimmte Verhaltensweisen korreliert sind. In Bezug auf NOS-I gibt es zwei bisher beschriebene Knockout M{\"a}use St{\"a}mme. Es existieren KOex6 Knockout M{\"a}use, in welchen es {\"u}berhaupt keine katalytisch aktive NOS-I gibt und es gibt einen Mausstamm, bei dem Exon 1 deletiert wurde, was aufgrund alternativer NOS-I Splicevarianten zu einer residualen Expression von bis zu 7\% f{\"u}hrt. Daher sind diese M{\"a}sue besser zutreffend als Knockdown M{\"a}use zu bezeichnen. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Nos1 Knockdown M{\"a}use, da die hier vorliegende Situation wohl {\"a}hnlicher zu der bei menschlicher genetischer Varianten ist, da eine komplette Disruption bisher noch nicht beim Menschen beschrieben wurde. Es gibt diverse Studien, welche den behaviouralen Ph{\"a}notyp der Nos1 Knockdown M{\"a}use untersuchen, aber diese widersprechen sich zum Teil. Bei unserer Untersuchung legten wir den Schwerpunkt auf Verhaltenstests, welche spezifische Symptome des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tssyndrom (ADHS) aufdecken sollten. Wir f{\"u}hrten den Elevated Plus Maze Test (EPM) und ein modifiziertes Lochbrett-Paradigma, die COGITAT-Box, durch. Um die den gefundenen Verhaltens{\"a}nderungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen herauszufinden, suchten wir nach Unterschieden der Expression des Serotonin- (5HTT) und des Dopamintransporters (DAT) zwischen den Knockdown und den Wildtyp M{\"a}usen. Wir hatten spekuliert, dass die Disruption der NOS-I zu einer modifizierten Expression des DAT oder des 5HTT gef{\"u}hrt habe k{\"o}nnte wegen den bekannten engen Interaktionen zwischen dem nitrinergen und den monoaminergen Systemen. Wir fanden einen diskret anxiolytischen Ph{\"a}notyp, da die Knockdown M{\"a}use eine l{\"a}ngere Zeit auf dem offenen Arm des EPM verbrachten bzw. h{\"a}ufiger den offenen Arm betraten im Vergleich zu dem Wildtypen. Dies war nicht durch eine h{\"o}here lokomotorische Aktivit{\"a}t zu erkl{\"a}ren. Auch beobachteten wir ein geschlechterunabh{\"a}ngiges kognitives Defizit im Arbeits- und Referenzged{\"a}chtnis in der COGITAT-Box. {\"U}berraschenderweise fanden wir keine signifikante Dysregulation der Monoamin-Transporter in der Expressionsanalyse mittels der quantitativen Real Time PCR. Dies war eher unerwartet, da vorherige Studien verschiedene Ver{\"a}nderungen im serotonergen und dopaminergen System bei den Nos1 Knockdown M{\"a}usen gefunden hatten, wie z.B. einen verminderten Serotonin-Umsatz in frontalen Cortex und hypofunktionale 5 HT1A and 5HT1B Rezeptoren. Auch ist bekannt, dass NO direkt Monoamin-Transporter nitrosyliert. Zusammenfassend zeigen die Nos1 Knockdown M{\"a}use ein charakteristisches behaviourales Profil mit reduzierter {\"A}ngstlichkeit und Defiziten im Ged{\"a}chtnis. Weitere Studien sollten folgen um zu kl{\"a}ren, ob diese M{\"a}use als Tiermodell f{\"u}r z.B. die Alzheimer-Erkrankung oder das Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tssyndrom dienen k{\"o}nnten und die weitere pathophysiologische Rolle des NO bei neuropsychiatrischen Erkrankungen herauszufinden.}, subject = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom}, language = {de} } @phdthesis{Kaifel2010, author = {Kaifel, Andreas}, title = {Einfluss des Catechol-O-Methyltransferase Val158Met Polymorphismus auf die Aufmerksamkeitskontrolle}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52573}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Diese Studie untersucht den Einfluss des Catechol-O-Methyltransferase(COMT) Val158Met Polymorphismus auf die Aufmerksamkeitskontrolle und die Funktion des dorso-lateralen pr{\"a}frontalen Kortex (DLPFC). Der COMT Val158Met Polymorphismus ist ein funktioneller Polymorphismus mit einem hochaktiven Val- und einem weniger aktiven Met-Allel. Blasi und Kollegen (2005) konnten nur im Bereich des Cingulums einen Einfluss des COMT Val158Met Polymorphismus auf die Hirn-Aktivierung beobachten, nicht jedoch im DLPFC. Dies steht im Gegensatz zu mehreren Studien mit Aufgaben zum Arbeitsged{\"a}chtnis, welche einen solchen Einfluss f{\"u}r den DLPFC beschreiben konnten. Blasi und Kollegen (2005) verwendeten in ihrer Untersuchung die von ihnen neu entwickelte VAC-Aufgabe, in welcher den Versuchspersonen Pfeilstrukturen mit unterschiedlichen Anforderungen an die Aufmerksamkeitskontrolle pr{\"a}sentiert werden.Gegenstand dieser Arbeit war es, unter Anwendung der von Blasi und Kollegen (2005)entwickelten VAC-Aufgabe zur Aufmerksamkeitskontrolle die Auswirkungen der unterschiedlichen Bedingungen des Paradigmas auf das Verhalten (Fragestellung 1) und auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC (Fragestellung 2) nachzuvollziehen. Des Weiteren sollten m{\"o}gliche Einfl{\"u}sse des COMT Val158Met Polymorphismus auf das Verhalten (Fragestellung 3) und auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC (Fragestellung 4) analysiert werden. Die Aktivierung des DLPFC wurde w{\"a}hrend der Aufgabe zur Aufmerksamkeitskontrolle bei 104 gesunden Probanden mit der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie (fNIRS) gemessen. Mit zunehmender Schwierigkeit der Bedingungen der VACAufgabe wiesen die Versuchspersonen einen geringeren Anteil korrekter Antworten bei einer zunehmenden Reaktionszeit auf. Wir konnten im Bereich des DLPFCs einen deutlichen Aktivierungsanstieg mit zunehmenden Anforderungen an die Aufmerksamkeitskontrolle beobachten. Wir konnten keinen Effekt des COMT Val158Met Polymorphismus auf die Verhaltensdaten feststellen. Wir konnten einen Interaktionseffekt von Bedingung und COMT-Genotyp auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC feststellen.}, language = {de} } @phdthesis{Athanassiadou2010, author = {Athanassiadou, Zoi}, title = {Assoziation von Varianten des f{\"u}r den Kaliumchloridkanal KCC3 kodierenden Gens SLC12A6 mit katatoner Schizophrenie und bipolaren Erkrankungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52292}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Der Kalium-Chloridkanal KCC3 ist f{\"u}r die elektroneutrale Bewegung von Ionen durch die Zellmembran zust{\"a}ndig. Weiterhin zeigte sich, dass dieser Kanal, dessen Isoform KCC3a haupts{\"a}chlich im ZNS exprimiert ist, in der Regulation der Zellproliferation eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Mutationen im Bereich des KCC3-Gens f{\"u}hren zur Entwicklung des sogenannten Andermann-Syndroms, einer progressiven sensomotorischen Neuropathie, die assoziiert ist mit einer Agenesie des Corpus callosum und psychotischen Episoden. Das Gen ist lokalisiert auf Chromosom 15q14, einer Region von der angenommen wird, dass sie eine Suszeptibilit{\"a}tsregion f{\"u}r schizophrene Psychosen und bipolare Erkrankungen darstellt. Im Rahmen von Mutationsanalysen des KCC3-Gens konnten zwei seltenen G-Varianten im Bereich des Promotors und der 5-UTR, sowie eine seltene Thymidininsertion in Intron 4 des Gens detektiert werden. Untersucht wurden hierbei zwei an katatoner Schizophrenie (periodischer Katatonie) erkrankte Individuen eines als Familie 11 bezeichneten Stammbaums und drei gesunde Individuen. Mit Hilfe dieser Assoziationsstudie soll nun gekl{\"a}rt werden, ob diese Polymorphismen in der Pathogenese schizophrener Psychosen und/oder bipolarer Erkrankungen involviert sind. Die zwei seltenen G-Varianten und die Thymidininsertion in Intron 4 des KCC3- Gens fanden sich bei allen an periodischer Katatonie erkrankten Mitglieder der beschriebenen Familie 11, die gemeinsame Markerallele zwischen den Markern D15S144 and D15S132 aufweist. Die drei seltenen Polymorphismen wiesen ein Kopplungsungleichgewicht auf. Es zeigte sich, dass der Haplotyp bestehend aus allen drei Varianten, den zwei seltenen G-Varianten und der Thymidininsertion, und der Haplotyp bestehend aus 2 Varianten mit bipolaren Erkrankungen assoziiert ist, f{\"u}r den Fall, dass die seltene G-Variante im Bereich des Promotors beinhaltet ist. Im Rahmen der Einzelmarkeranalyse zeigte sich eine Assoziation der G-Variante im Bereich des Promotors mit bipolaren Erkrankungen. Hinsichtlich der schizophrenen Psychosen zeichnete sich bei nicht-signifikanten Ergebnissen ein Trend in Richtung Assoziation zwischen den untersuchten Varianten des KCC3-Gens und der Patientengruppe, die aus Patienten mit bipolaren und schizophrenen Erkrankungen bestand, ab. Zusammenfassend kann schließlich behauptet werden, dass SLC12A6 ein m{\"o}gliches Risiko-Gen darstellt, welches die Entwicklung bipolarer Erkrankungen beg{\"u}nstigt. Die Rolle des SLC12A6-Gens f{\"u}r die Entwicklung einer schizophrenen Psychose scheint hingegen nicht eindeutig gekl{\"a}rt zu sein. Es ist jedoch durchaus denkbar, dass das SLC12A6-Gen m{\"o}glicherweise in der Pathogenese schizophrener Psychosen, insbesondere der katatonen Schizophrenie involviert ist.}, language = {de} } @phdthesis{Jay2010, author = {Jay, Johanna Tharsilla}, title = {Pr{\"a}frontale Hirnoxygenierung w{\"a}hrend einer Aufgabe zum Arbeitsged{\"a}chtnis bei Patienten mit einer unipolaren Depression}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51554}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Patienten mit Depression zeigen typischerweise eine Beeintr{\"a}chtigung kognitiver Funktionen, vor allem im Bereich der exekutiven Funktionen. Als neuroanatomisches Korrelat konnte den exekutiven Funktionen der pr{\"a}frontale Kortex zugeordnet werden. In den bisherigen bildgebenden Untersuchungen bei depressiven Patienten konnte vor allem eine Hypofrontalit{\"a}t festgestellt werden. Durch verschiedene neuropsychologische Tests konnten kognitive Defizite vor allem im visuell-r{\"a}umlichen Arbeitsged{\"a}chtnis gezeigt werden. Als neuroanatomisches Korrelat konnte dem Arbeitsged{\"a}chtnis der DLPFC zugeordnet werden. Die bisher durchgef{\"u}hrten kombinierten Untersuchungen bei depressiven Patienten lieferten jedoch keine einheitlichen Ergebnisse. Mittelpunkt unserer Untersuchung war es deshalb mittels NIRS w{\"a}hrend der Durchf{\"u}hrung eines Tests f{\"u}r das visuell-r{\"a}umliche und das objektbezogene Arbeitsged{\"a}chtnis sowohl bei einer Patientengruppe mit unipolarer Depression als auch bei einer gesunden Kontrollgruppe die Aktivierungsmuster des pr{\"a}frontalen Kortex zu ermitteln. F{\"u}r den Zusammenhang zwischen der Hirnaktivierung und der Schwere der depressiven Erkrankung konnten keine signifikanten Korrelationen gezeigt werden. Dies spricht gegen den „state"-Charakter und f{\"u}r den „trait"-Charakter der Hypofrontalit{\"a}t bei einer depressiven Erkrankung. Die bez{\"u}glich der Verhaltensdaten gerechneten Varianzanalysen zeigten eine deutliche Schwierigkeitsabstufung zwischen den drei Bedingungen (OWM>VWM>KON). Der fehlende Interaktionseffekt Gruppe x Bedingung, also eine h{\"o}here Reaktionszeit der Patienten w{\"a}hrend allen Aufgaben und nicht nur w{\"a}hrend OWM und VWM deutet auf eine allgemeine Verlangsamung im Sinne einer psychomotorischen Verlangsamung hin und nicht wie erwartet auf ein besonderes Defizit im Bereich kognitiver Funktionen. Interaktionseffekte bei den bildgebenden Daten bei gleichzeitig fehlenden Interaktionsnachweisen bei den Verhaltensdaten deuten an, dass die funktionellen Daten unabh{\"a}ngig von den Verhaltensdaten interpretiert werden k{\"o}nnen. Ein kognitives Defizit f{\"u}r beide Komponenten des visuell-r{\"a}umlichen Arbeitsged{\"a}chtnisses bei Patienten mit einer depressiven Erkrankung zeigt sich in unserer Untersuchung also weniger {\"u}ber die Verhaltensdaten als vielmehr {\"u}ber die verminderte Hirnaktivierung w{\"a}hrend OWM und VWM. Im Gruppenvergleich konnte in den ROI-Analysen f{\"u}r OWM und VWM wie erwartet ein spezieller Arbeitsged{\"a}chtniseffekt gezeigt werden, also eine h{\"o}here Aktivierung der Kontrollgruppe speziell f{\"u}r die Arbeitsged{\"a}chtnisaufgaben. Es wurde also insgesamt in unserer Untersuchung eine pr{\"a}frontale Hypoaktivierung bei Patienten mit einer depressiven Erkrankung festgestellt.}, subject = {Depression}, language = {de} } @phdthesis{Huberth2009, author = {Huberth, Andreas}, title = {MLC1/KIAA0027 als Kandidatengen f{\"u}r Periodische Katatonie - Eine Mutationsanalyse bei einer betroffenen Großfamilie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50903}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Die Periodische Katatonie ist eine diagnostisch gut abgrenzbare Untergruppe der Schizophrenie mit besonders großer famili{\"a}rer Belastung. Durch Kopplungsuntersuchungen konnte eine Kopplung der Erkrankung mit Chromosom 22q13 gezeigt werden. In der Zielregion befindet sich auch das MLC1-Gen (alternative Bezeichnungen WKL1 oder KIAA0027), f{\"u}r welches bereits eine Assoziation mit einer anderen erblichen Hirnerkrankung, der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC), bekannt ist. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte nun eine Mutationsanalyse von MLC1 als Kandidatengen f{\"u}r die Periodische Katatonie am Material einer mehrfach betroffenen Großfamilie. Durch Verl{\"a}ngerung der bekannten partiellen cDNA-Sequenz von MLC1 mittels 5'-RACE ergab sich unter Annahme des von Nomura et al. (1994) beschriebenen offenen Leserasters ein 377 Aminos{\"a}uren großes Protein. Die Strukturanalyse des vorhergesagten MLC1-Proteins zeigt die gr{\"o}ßte {\"U}bereinstimmung f{\"u}r den humanen spannungsgesteuerten Kaliumkanal KCNA1. In der Vergangenheit konnte bereits bei anderen neurologischen Erkrankungen ein Zusammenhang mit ver{\"a}nderten Kaliumkanalproteinen nachgewiesen werden. In der bekannten genomischen DNA-Sequenz konnten 12 Exons annotiert werden. Bei der Sequenzierungsanalyse der codierenden Genabschnitte von MLC1 fand sich bei allen erkrankten Mitgliedern der untersuchten Multiplexfamilie ein heterozygoter Austausch von Cytosin zu Adenin an mRNA-Position 1121 (Gen-Bank Accession-Nummer AF319633). Diese Punktmutation f{\"u}hrt zu einem Aminos{\"a}ureaustausch von Leucin zu Methionin im MLC1-Protein. Bei einigen nicht erkrankten Familienmitgliedern ließ sich die ver{\"a}nderte DNA-Sequenz ebenfalls nachweisen, was jedoch durch eine unvollst{\"a}ndige Krankheitspenetranz oder einen sp{\"a}teren Erkrankungszeitpunkt begr{\"u}ndet sein k{\"o}nnte. In einem Kontrollkollektiv von 327 Probanden aus der Normalbev{\"o}lkerung sowie bei je einem erkrankten Mitglied von drei anderen mehrfach von periodischer Katatonie betroffenen Familien konnte die Missense-Mutation nicht gefunden werden. In dieser Arbeit wurde die Assoziation einer sinnver{\"a}ndernden Mutation im MLC1-Gen mit dem Auftreten von periodischer Katatonie in einer mehrfach betroffenen Familie gezeigt. Die Aufkl{\"a}rung der Funktion von MLC1 verspricht somit wichtige Erkenntnisse zur {\"A}tiopathogenese sowohl der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten als auch der Periodischen Katatonie.}, subject = {Genmutation}, language = {de} } @phdthesis{FebresLandauro2010, author = {Febres Landauro, Ramiro Alonso Ricardo}, title = {Suchtreizreaktivit{\"a}t bei Patienten mit Alkoholabh{\"a}ngigkeit, gemessen mittels Nah-Infrarot-Spektroskopie (NIRS)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50155}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {22 alkoholabh{\"a}ngige Probanden und 24 gesunde Kontrollpersonen wurden im Rahmen von Expositionssitzungen, sowohl mit neutralen als auch mit alkoholassoziierten Reizen unterschiedlicher Modalit{\"a}ten (in vivo, visuell, taktil, imagin{\"a}r) konfrontiert. Ziel der Studie war, die neuralen h{\"a}modynamischen Reaktionen der Versuchsteilnehmer w{\"a}hrend den Expositionssitzungen anhand der NIRS (Nah-Infrarot Spektroskopie) in bestimmten Kortexregionen zu messen und unter Ber{\"u}cksichtigung der unterschiedlichen Suchtreizmodalit{\"a}ten, der zeitlichen Persistenz, des Cravings und der Gruppenunterschiede in Bezug auf m{\"o}gliche Suchtreiz-Reaktivit{\"a}tsph{\"a}nomene zu pr{\"u}fen und zu vergleichen. Das Craving vor und nach den Expositionssitzungen wurde anhand der deutschen Version des ACQ (Alcohol Craving Questionnaire) erhoben. Zusammenfassend ist zu best{\"a}tigen, dass alkoholabh{\"a}ngige Patienten eine sich von gesunden Normen unterscheidende neurale Reaktion auf suchtbezogene Reize aufweisen - im Sinne einer ROI-bezogenen Cue-Reaktivit{\"a}t. Diese l{\"a}sst sich jedoch anhand der vorliegenden Ergebnisse nur schwer pr{\"a}zisieren oder quantifizieren. Die bestehende Divergenz der erzielten Ergebnisse deutet auf m{\"o}gliche reiz- bzw. sinnesspezifische Suchtreiz-Reaktivit{\"a}tsmechanismen, welche in einem agonisierenden-antagonisierenden Zusammenspiel eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Cue-Clustering-Ph{\"a}nomenen und der Entwicklung von Craving spielen k{\"o}nnten. Es gibt auch Hinweise f{\"u}r eine abnehmende ACR {\"u}ber die Zeit unter abstinenten Bedingungen. Dieses wird durch die Feststellung {\"u}ber die progrediente Reduktion von subjektivem Craving gest{\"u}tzt.}, subject = {NIRS}, language = {de} } @phdthesis{Doenitz2010, author = {Doenitz, Christian}, title = {Adulte Neurogenese in alten Serotonin-Transporter defizienten M{\"a}usen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49745}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Das serotonerge System des Gehirns mit seinen Projektionen ins limbische System ist an der Pathogenese der Depression und anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt. Bei der serotonergen Neurotransmission spielt der Serotonintransporter (5-HTT) eine wichtige Rolle und ist auch therapeutischer Angriffspunkt verschiedener Antidepressiva. Das Tiermodell der 5-HTT-Knockout(KO)-Maus dient der Untersuchung des serotonergen Systems. Diese Tiere besitzen neben einem verst{\"a}rkten Angst-{\"a}hnlichen Verhalten auch erh{\"o}hte 5-HT-Konzentrationen im synaptischen Spalt. Lange Zeit war man der Meinung, dass nahezu alle Nervenzellen w{\"a}hrend der Embryogenese bis kurz nach der Geburt gebildet werden. Neuere Untersuchungen konnten Neurogenese jedoch auch im Gehirn adulter Tiere und auch des Menschen nachweisen. Eine wichtige Gehirnregion mit adulter Neurogenese (aN) bis ins hohe Alter ist der Gyrus dentatus (GD) des Hippocampus. Der Hippocampus ist zentraler Teil des limbischen Systems und hat Schl{\"u}sselfunktionen bei Lernprozessen und der Ged{\"a}chtnisbildung und unterliegt durch seine serotonerge Innervation auch dem Einfluss von 5-HT. Die Zusammenfassung dieser Beobachtungen f{\"u}hrte zu folgender Arbeitshypothese: Eine erniedrigte Zahl von 5-HTT f{\"u}hrt zu chronisch erh{\"o}hten 5-HT-Spiegeln im synaptischen Spalt. Die damit verbundene Stimulation des serotonergen Systems f{\"u}hrt zu einer ver{\"a}nderten aN. Ziel der vorliegenden Arbeit war die quantitative Bestimmung von Proliferation, {\"U}berleben und Migration neu entstandener Zellen in der KZS des GD von heterozygoten (HET) und homozygoten 5-HTT-M{\"a}usen (KO), die mit Wildtyptieren (WT) verglichen wurden. Dabei wurden {\"a}ltere M{\"a}usen mit einem Durchschnittsalter von 13,8 Monaten verwendet. In der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation wurden die Versuchstiere (n=18) 24 h nach Injektionen mit BrdU get{\"o}tet und histologische Schnitte des Hippocampus post mortem untersucht. In der Gruppe zur Untersuchung der {\"U}berlebensrate und Migration wurden die M{\"a}use (n=18) 4 Wochen nach den BrdU-Injektionen get{\"o}tet. Im Proliferationsversuch wurde ein signifikanter Unterschied bei der Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ zwischen KO-M{\"a}usen im Vergleich zu WT-Tieren gefunden, wobei HET-M{\"a}use ebenfalls eine signifikant h{\"o}here Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ gegen{\"u}ber WT-M{\"a}usen zeigten. In diesem Experiment ist somit ein positiver Einfluss des heterozygoten und homozygoten 5-HTT-KO auf die Entstehungsrate neuer Zellen im GD des Hippocampus im Vergleich zu den WT-Tieren feststellbar. Im Versuch zur Feststellung der {\"U}berlebensrate neu gebildeter Zellen im Hippocampus nach vier Wochen zeigten KO-M{\"a}use gegen{\"u}ber WT- und HET-M{\"a}usen keine signifikant h{\"o}here Zahl BrdU-markierter Zellkerne. Auch bei der Untersuchung der Migration war beinahe die H{\"a}lfte der BrdU-markierten Zellen von der SGZ in die KZS eingewandert. Ein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen 5-HTT-Genotypen zeigte sich nicht. Offenbar hat der heterozygote oder homozygote 5-HTT-KO keinen Einfluss auf die {\"U}berlebensrate und das Migrationsverhalten neu entstandener Zellen. Bei den in dieser Arbeit durchgef{\"u}hrten Untersuchungen zur aN in 5-HTT-KO-M{\"a}usen konnte weder bei der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation von neuronalen Vorl{\"a}uferzellen noch bei der Untersuchung der {\"U}berlebensrate oder Migration eine Abh{\"a}ngigkeit der ermittelten Konzentration BrdU-positiver Zellen vom Geschlecht oder Alter gefunden werden. Es zeigte sich jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Gewicht der Tiere und dem Anteil gewanderter Zellen im Migrationsversuch, d.h. leichtere Tiere hatten tendenziell einen h{\"o}heren Anteil von in die KZS eingewanderten Zellen. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Arbeit zum einen, dass {\"a}ltere KO- oder HET-M{\"a}use im Vergleich zu WT-Tieren eine erh{\"o}hte Proliferationsrate von neuronalen Vorl{\"a}uferzellen aufweisen. Zum anderen konnte ein indirekter Zusammenhang zwischen dem Gewicht der Versuchstiere und der Anzahl von in die KZS eingewanderten Zellen nachgewiesen werden. Bei einer Vergleichsuntersuchung in unserem Hause mit zwei Gruppen j{\"u}ngerer adulter 5-HTT-KO M{\"a}use mit einem Durchschnittalter von 7 Wochen und 3 Monaten konnte die Beobachtung einer erh{\"o}hten Proliferation nicht gemacht werden. Wir gehen deshalb davon aus, dass in diesem 5-HTT-KO Modell nur in h{\"o}herem Alter eine ver{\"a}nderte 5-HT-Hom{\"o}ostase zu einer verst{\"a}rkten Proliferation von neuronalen Vorl{\"a}uferzellen f{\"u}hrt.}, subject = {Neurogenese}, language = {de} }