@misc{Dreykluft2007,
  type      = {Master Thesis},
  author    = {Dreykluft, Angela},
  title     = {Charakterisierung immunmodulatorischer Effekte von Zellen monozyt{\"a}ren Ursprungs : Bedeutung f{\"u}r die Hemmung ungewollter Immunantworten?},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24779},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Immunzellen mit hemmenden bzw. regulatorischen Eigenschaften erscheinen sehr attraktiv, um ungewollte Immunantworten, wie sie z.B. nach Transplan¬tationen auftreten, selektiv zu hemmen. In fr{\"u}heren Arbeiten konnten wir zeigen, dass sich mit GM-CSF und IL-4 immunregulatorische Dendritische Zellen (IL-4 DC) aus h{\"a}matopoetischen Vorl{\"a}uferzellen des Knochenmarks der Lewis-Ratte generieren lassen. In der vorliegenden Arbeit wurden Makrophagen aus Knochenmarkvorl{\"a}uferzellen mit M-CSF und IL-4 (IL-4 Makrophagen) generiert und mit den IL-4 DC hinsichtlich ihres Ph{\"a}notyps und ihrer immunologischen Eigenschaften verglichen. M-CSF Makrophagen, die nur mit M-CSF generiert wurden, dienten hierbei als Kontrolle. Im Gegensatz zu reifen DC (mDC), die aus der Milz isoliert wurden, sind weder M-CSF Makrophagen noch IL-4 Makrophagen bzw. IL-4 DC in der Lage, naive T Lymphozyten in vitro zu aktivieren. Zudem wurde eine Zellzahl-abh{\"a}ngige Hemmung der mDC induzierten T Zell-Aktivierung beobachtet. So hemmten IL-4 Makrophagen die mDC-induzierte T-Zellproliferation nahezu vollst{\"a}ndig (bis zu 96\%), wenn sie in einem Zellverh{\"a}ltnis von 1:1 (IL-4 Makrophagen:mDC) als Kompetitorzellen eingesetzt wurden. {\"A}hnliche Effekte waren auch f{\"u}r M-CSF Makrophagen und IL-4 DC zu beobachten. Zwar ist nicht gekl{\"a}rt, wie die Zellen diesen hemmenden Effekt vermitteln, doch lassen die Daten der vorliegenden Arbeit sowohl einen durch Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}le als auch l{\"o}sliche Mediatoren vermittelten Mechanismus f{\"u}r m{\"o}glich erscheinen. Durchflusszytometrische Analysen, erg{\"a}nzt durch Immunhistochemie und Real time PCR, zeigten f{\"u}r IL-4 Makrophagen und M-CSF Makrophagen einen Ph{\"a}notyp, der gegen{\"u}ber IL-4 DC, eine geringere Expression von CD80 und CD86 auf der Zelloberfl{\"a}che aufwies. Die IL-4 DC wiesen ihrerseits eine geringe Expression von CD80 und CD86 in Vergleich zu mDC auf, wie in vorangegangenen Arbeiten gezeigt wurde. Alle drei Subpopulationen waren positiv f{\"u}r MHC I und CD40, w{\"a}hrend IL-4 Makrophagen und IL-4 DC zus{\"a}tzlich positiv f{\"u}r MHC II waren. T Lymphozyten in Kokultur mit IL-4 Makrophagen bzw. mit M-CSF Makrophagen oder IL-4 DC wiesen nur eine geringe Proliferation auf, wenn sie anschließend mit mDC restimuliert wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC naive T-Lymphozyten dauerhaft in ihrer Restimulierung hemmen. Dieser anergische Zustand ist m{\"o}glicherweise auf die unzureichende Kostimulation zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Zudem wurde bei den mit IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC kokultivierten T Lymphozyten eine geringf{\"u}gig erh{\"o}hte Rate an apoptotischen Zellen gemessen als bei T Lymphozyten, die zuvor alleine oder mit mDC kultiviert wurden. Auch von IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC sezernierte l{\"o}sliche Faktoren k{\"o}nnen eine Rolle bei der Hemmung der T-Zellaktivierung spielen. {\"U}berst{\"a}nde einer 24-st{\"u}ndigen Kultur mit einer Million IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC, hemmten die mDC-induzierte T-Zellaktivierung mit einer Suppressionsrate von 81-85\%. Mit einer nahezu vollst{\"a}ndigen Hemmung der T-Zellaktivierung war der Effekt von {\"U}berst{\"a}nden aus 48-st{\"u}ndigen Kulturen sogar noch st{\"a}rker. Wie anhand von ELISA und real time PCR gezeigt wurde, exprimierten IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC das immuninhibitorische Zytokin TGF-Beta, das f{\"u}r die beobachtete Hemmung der T-Zellproliferation verantwortlich sein k{\"o}nnte. Die Ergebnisse zeigen somit, dass die aus Knochenmarkvorl{\"a}uferzellen generierten IL-4 Makrophagen und M-CSF Makrophagen die Aktivierung naiver T-Lymphozyten hemmen. Diese Eigenschaft teilen sie sich mit IL-4 DC trotz deutlicher Unterschiede bei den Ph{\"a}notypen dieser Zellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen den Schluss zu, dass die aus h{\"a}matopoetischen Stammzellen des Knochenmarks hergestellten Dendritische Zellen und Makrophagen die Aktivierung naiver T-Lymphozyten effektiv hemmen. Der Mechanismus, wie dieser hemmende Effekt vermittelt wird, ist zurzeit noch unbekannt und sollte in weiteren Arbeiten analysiert werden. Von grundlegender Bedeutung w{\"a}re der erfolgreiche Nachweis, dass diese Zellen ungewollte Immunantworten antigen¬spezifisch hemmen.},
  subject      = {Makrophage},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eisoldt2007,
  author    = {Eisoldt, Stefan},
  title     = {Additive Therapie der intraabdominellen Infektion - Ergebnisevaluierung einer deutschen Multicenterstudie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24660},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Diese multizentrische, randomisierte, doppel-blinde Studie hatte zum Ziel, die additive Wirksamkeit von Pentaglobin® bei der Behandlung der Peritonitis zu untersuchen. Pentaglobin® wurde hierbei zusammen mit einer im klinischen Alltag {\"u}blichen Antibiotikatherapie intraven{\"o}s verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo bestehend aus Humanalbumin. Prim{\"a}re Endpunkte waren der postoperative kumulierte Summenwert der SIRS-Kriterien nach Bone bis zum 23. postoperativen Tag sowie der postoperative kumulierte Summenwert des SOFA-Score bis zum 28. postoperativen Tag. Ergebnisse wurden durch Anwendung verschiedener Scores {\"u}berpr{\"u}ft. Insgesamt konnten 260 Patienten mit Peritonitis an 16 Studienzentren eingeschlossen werden. 258 Patienten kamen in die Safety-Analyse sowie 255 in die Intentio-To-Treat Analyse. Bei den prim{\"a}ren Endpunkten konnte eine Tendenz f{\"u}r die Wirksamkeit von Pentaglobin® bei septischen Patienten gezeigt werden. Insbesondere die Patienten mit einem h{\"o}heren MPI-Wert scheinen mehr von einer Therapie mit Pentaglobin® profitiert zu haben. Eine statistische Signifikanz konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei den sekund{\"a}ren Endpunkten zeigte sich eine statistisch signifikant k{\"u}rzere Therapie mit Katecholaminen in der Pentaglobin®-Gruppe. Weiterhin fanden sich statistisch signifikante Unterschiede des IL-2-Rezeptors sowie des TNF-1-Rezeptors im Studienverlauf zwischen der Pentaglobin®- und der Placebo-Gruppe. Bei der {\"U}berpr{\"u}fung der Vertr{\"a}glichkeit der Studienmedikation fanden sich keine signifikanten Unterschiede.},
  subject      = {Randomisierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schlosser2007,
  author    = {Schlosser, Stefan},
  title     = {Funktionsdiagnostik von Inselzellen des Schweins mit einer miniaturisierten Mikroperifusionskammer},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24611},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die Forschung um die Optimierung der Insel-Transplantation nimmt in der Behandlung des Typ I Diabetes eine Vorreiterstellung ein. Nachdem im Zeitraum von drei Jahrzehnten Fortschritte im Bereich der Insel-Isolierung und Immunosuppression gemacht wurden, stehen wir heute am Beginn des klinischen Einsatzes dieser Technik an ausgew{\"a}hlten Patientengruppen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die umfassende Funktionsdiagnostik isolierter porziner mikroverkapselter Inseln. Mit Hilfe einer miniaturisierten Mikroperifusionskammer wurde der Einfluss des Kulturmediums, der IEQ-Zahl sowie der Mikroverkapselung auf die Insulinsekretion untersucht. Zus{\"a}tzlich wurde die Insel-Vitalit{\"a}t den Perifusions- Parametern gegen{\"u}bergestellt. Untersucht wurden zudem die dosisabh{\"a}ngige Stimulierbarkeit der Inseln mit N{\"a}hrstoffen, Hormonen und Neuromediatoren unter normo- und hyperglyk{\"a}mischen Bedingungen und ihre Aktivierbarkeit bei anhaltender In-Vitro-Kultur.},
  subject      = {Inselzelltransplantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fertinger2007,
  author    = {Fertinger, Julia},
  title     = {Untersuchungen zur Expression von Toll-like Rezeptoren im Pankreas- und Nierenzellkarzinom sowie im kolorektalen Karzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22952},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die dauerhafte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-\&\#312;B f{\"u}hrt zu einem inflammatorischen Reiz, der f{\"u}r die Entstehung und Progression von Tumoren von großer Bedeutung ist. In diesem Zusammenhang wurde das Expressionsmuster von Toll-like Rezeptoren stadienabh{\"a}ngig f{\"u}r das Pankreas- und Nierenzellkarzinom sowie das kolorektale Karzinom analysiert. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit weisen auf eine besondere Rolle bei der Tumorprogression durch Toll-like Rezeptoren hin. Diese Arbeit zeigt, dass TLRs nicht nur wie bislang beschrieben, die humorale Immunantwort stimulieren, sondern durch Expression auf oder in Tumorzellen Einfluss auf das weitere Tumorwachstum nehmen k{\"o}nnen. Die Daten lassen damit schlussfolgern, dass je nach Tumorgewebe Toll-like Rezeptoren unterschiedlich stark exprimiert werden und eine bisher wenig ber{\"u}cksichtigte Kausalit{\"a}t hinsichtlich der Tumorprogression vermuten lassen. Eine virale Pathogenese durch das Genom per se in Interaktion mit den TLRs sei besonders bei Progression des Pankreaskarzinoms durch TLR7 und TLR8 vermutet. Eine {\"a}hnliche Kausalit{\"a}t bei Progression sei vor allem durch Interaktion viraler Genome mit TLR7, TLR8 und TLR9 beim kolorektalen Karzinom vermutet. Die Aktivierung von TLR7, TLR8 und TLR9 scheint beim Nierenzellkarzinom ebenfalls eine Rolle zu spielen. Auch ein bakterieller Faktor bei Tumorprogression kann vermutet werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine Kombination einer bakteriellen und viralen Pathogenese beim Pankreaskarzinom hin und liefern somit eine m{\"o}gliche mitbegr{\"u}ndende Kausalit{\"a}t f{\"u}r die schlechte Prognose und rasche Progression dieses b{\"o}sartigsten Tumors. Der chronische Entz{\"u}ndungsreiz stellt einen außerordentlich wichtigen Prozess bei Tumorprogression dar. Diese mit der Zielsetzung der Arbeit verbundenen Erkenntnisse weisen neue Wege f{\"u}r die Tumortherapie auf, einen chronischen Entz{\"u}ndungsprozess durch Blockierung von Toll-like Rezeptoren zu unterbinden. Somit k{\"o}nnten Wachstum, Neoangiogenese und Metastasierung m{\"o}glicherweise verlangsamt oder sogar verhindert werden. Die Therapie maligner Erkrankungen mit herk{\"o}mmlichen zytostatischen Methoden zielt vorwiegend auf die stoffwechselabh{\"a}ngigen Vorg{\"a}nge der Zellproliferation ab. Es befindet sich aber nur ein relativ kleiner Anteil aller Tumorzellen in einer Proliferationsphase. Die Entdeckung und Differenzierung zellst{\"a}ndiger, tumorassoziierter Antigene und die Herstellung spezifischer Antik{\"o}rper stellt in diesem Zusammenhang ein neuartiges, zellphasenunabh{\"a}ngiges Wirkprinzip dar. Das l{\"a}sst auf eine effektivere und nebenwirkungs{\"a}rmere Tumortherapie hoffen. Bei verschiedenen Tumorerkrankungen erweist sich die Immuntherapie mit Antik{\"o}rpern zunehmend als eine erfolgsversprechende Therapieform. Sie hat sich mittlerweile neben den herk{\"o}mmlichen Behandlungsans{\"a}tzen, der Operation, Chemotherapie und Bestrahlung, als vierte S{\"a}ule fest etabliert. Insbesondere beim kolorektalen Karzinom sowie bei Lymphomen entwickelte sich die immunologische Tumortherapie in den letzten Jahren von der experimentellen Phase zu einer Standardtherapie. Da die Expression von Toll-like Rezeptoren auf Tumoren, wie in der vorliegenden Arbeit gesehen, stark hochreguliert ist und eine vergleichsweise geringe Expression auf Normalgewebe ersichtlich war, eignen sich Toll-like Rezeptoren daher als potentielle Ziele f{\"u}r eine immunologische Tumortherapie mit monoklonalen Antik{\"o}rpern.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kertess2007,
  author    = {Kerteß, T{\"u}nde},
  title     = {Biologie der Transplantatabstoßung : Nachweis antigenspezifischer T-Lymphozyten und Charakterisierung ihres T-Zellrezeptor-Repertoires},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24217},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die Organtransplantation stellt ein therapeutisches Verfahren f{\"u}r Patienten mit irreversibel gesch{\"a}digten Organen dar. Doch weist dieses Behandlungskonzept weiterhin einen wesentlichen Nachteil auf: noch immer wird der langfristige Erfolg der Therapie zu oft durch die so genannte Transplantatabstoßung gef{\"a}hrdet. Hierbei handelt sich um eine vom Organtransplantat ausgel{\"o}ste Immunantwort, die zu dessen Zerst{\"o}rung f{\"u}hrt. Die derzeit einzige M{\"o}glichkeit eine Abstoßung zu verhindern, ist die Unterdr{\"u}ckung des Immunsystems mit so genannten Immunsuppressiva. Auch wenn diese erstmals in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts erfolgreich eingesetzten Medikamente st{\"a}ndig verbessert werden, bleiben die von ihnen ausgel{\"o}sten Nebenwirkungen weiterhin ein ernstzunehmendes Problem. Sie unterdr{\"u}cken die gesamte k{\"o}rpereigene Abwehr, was zum Schutz der Organtransplantate vor Abstoßung gew{\"u}nscht ist, doch f{\"o}rdern sie hierdurch die Entstehung von Tumoren und Infektionen. Bei der Transplantatabstoßung handelt es sich um eine von CD4+ T-Lymphozyten ausgel{\"o}ste Immunantwort. Diese Lymphozyten werden von allogenen Peptiden, die von Spender-MHC-Molek{\"u}len stammen, {\"u}ber den indirekten Weg der Alloantigenerkennung aktiviert. An der Transplantatabstoßung ist zwar eine Vielzahl von Alloantigenen beteiligt, doch ist es m{\"o}glich, Peptidantigene zu identifizieren, die einen nachweisbaren Effekt auf die Transplantatabstoßung aus{\"u}ben. So wurde in der eigenen Arbeitsgruppe die f{\"u}r die Abstoßung allogener Organtransplantate beteiligten MHC (RT1u)-Peptidantigene charakterisiert. Insbesondere die Bedeutung des aus 19 Aminos{\"a}uren bestehenden allogenen Peptids P1 f{\"u}r die Alloimmunantwort wurde intensiv untersucht. So weisen P1-spezifische T-Lymphozyten ein ausgepr{\"a}gtes Th1-Cytokin-Muster auf und beschleunigen die Abstoßung von Wistar-Furth-Organtransplantaten in Lewis-Ratten. Das Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung des T-Zellrezeptor Vb-Repertoires P1-spezifischer T-Lymphozyten mit der Methode des PCR-ELISA. In einem ersten Schritt wurden Thymozyten und T-Lymphozyten unterschiedlicher Lymphknotenstationen untersucht. Thymozyten exprimierten alle 22 TCR Vb-Elemente und einzig TCR Vb14 war {\"u}berrepr{\"a}sentiert. Die T-Lymphozyten der cervikalen, mesenterialen, iliakalen und poplitealen Lymphknoten zeigten ebenfalls eine charakteristische {\"U}berexpression bestimmter TCR Vb-Elemente. So exprimierten cervikale T-Lymphozyten bevorzugt die TCR Vb-Elemente 2, 6, 8.3 und 16, mesenteriale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2, 4, und 8.1, illiakale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2 und 6 und popliteale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2, 4 und 9. Die Immunisierung mit dem nicht-immunogenen Kontrollpeptid (Autoantigen) Ac f{\"u}hrte zu einer leichten Ver{\"a}nderung des T-Zellrezeptor-Repertoires, bei der die TCR Vb-Elemente 14 und 16 {\"u}berexprimiert waren. Das Adjuvant TiterMax beeinflusste kaum das TCR Vb-Repertoire. Die Immunisierung mit dem allogenen Peptid P1 f{\"u}hrte zu einer eindeutigen Beeinflussung des T-Zellrezeptor-Repertoires. Popliteale T-Lymphozyten, die 7 Tage nach Immunisierung analysiert wurden, zeigten ein Repertoire, bei dem die TCR Vb-Elemente 15, 16, 17 und 20 {\"u}berexprimiert waren. Dieses Repertoire war am Tag 3 nach Immunisierung noch nicht so ausgebildet. Wurden die antigenspezifischen T-Lymphozyten nach ihrer Isolierung mit P1 in vitro restimuliert, so waren in diesem T-Zellrezeptor-Repertoire die TCR Vb-Elemente 8.3, 15, 16 und 20 {\"u}berexprimiert. Zum Vergleich: in naiven T-Lymphozyten waren die Vb-Elemente 2, 4 und 9 {\"u}berexprimiert. Damit war es zu einer deutlichen Verschiebung im T-Zellrezeptor-Repertoire antigenspezifischer T-Lymphozyten gekommen, die auf das Peptidantigen P1 zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Mit der Methode des PCR-ELISA wurde das T-Zellrezeptor-Repertoire antigenspezifischer T-Lymphozyten bestimmt. Hiermit sind wesentliche Voraussetzungen geschaffen worden, um T-Zellklone zu etablieren und ihre Bedeutung f{\"u}r die Transplantatabstoßung genauer zu untersuchen.},
  subject      = {T-Lymphozyten-Rezeptor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Nichiporuk2007,
  author    = {Nichiporuk, Ekaterina},
  title     = {p33ING1b und p29ING4 Tumorsuppressorproteine beim Nierenzellkarzinom : Analyse T-Zell-vermittelter Tumorimmunantworten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24376},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die Tumorsuppressorproteine p33ING1b und p29ING4 (Inhibitor of Growth, ING) verhindern normalerweise die Entwicklung bestimmter Tumorarten, indem sie einen Transkriptionskomplex mit dem Tumorsuppressorgen p53 bilden. Die ING1b und ING4 Gene sind nach der Demonstration hoher Expressionswerte in verschiedenen Tumoren in den Mittelpunkt der Tumorforschung ger{\"u}ckt. Zudem hat die Immunogenit{\"a}t des p33ING1b Proteins in Patientinnen mit einem Mammakarzinom ihre potentielle Bedeutung f{\"u}r die Diagnose und eine auf dem Prinzip der Vakzinierung basierende Behandlung demonstriert. H{\"a}ufig wird das Nierenzellkarzinom von einer großen Anzahl mononukle{\"a}rer Zellen einschließlich T-Lymphozyten, NK-Zellen und Makrophagen infiltriert. Dabei wurde f{\"u}r fr{\"u}he Tumorstadien in der vorliegenden Arbeit eine erh{\"o}hte Serumkonzentration an IL-2 und dessen Rezeptor (IL-2R) gezeigt, die auf eine erh{\"o}hte T-Zellproliferation und Aktivierung der Immunantwort im Tumorpatienten hindeutet. Eine verst{\"a}rkte Expression von Zytokinen wie IFN-\&\#947; und TNF-\&\#945; neben IL-2 im Serum weist, wie nachgewiesen, auf eine verst{\"a}rkte Aktivierung von Th1 und zytotoxischen Tc1 Zellen im Tumorpatienten hin. Im Tumorgewebe selber akkumulieren T-Zellen in den Anfangsstadien des Nierenzellkarzinoms. Dies l{\"a}sst eine lokale Tumorimmunantwort vermuten. Im peripheren Blut von Patienten sp{\"a}ter Stadien weisen die Ergebnisse dieser Arbeit jedoch auf eine stadienabh{\"a}ngige Abschw{\"a}chung der gegen den Tumor gerichteten Th1-Antwort und eine St{\"a}rkung der Th2/Treg-Antwort mit supprimierender Auswirkung auf die Tumor-Immunabwehr hin. In fortgeschrittenen Tumorstadien bedeutet dies eine zunehmend inaktive Tumorimmunantwort. Intratumoral {\"u}berwogen sowohl IL-10 positive CD4+ und CD8+ als auch IL-2 positive CD8+ T-Zellen, von denen immunsuppressive Effekte auf die Tumorimmunantwort vermutet werden. M{\"o}glicherweise entsteht durch eine Verschiebung im Zellverh{\"a}ltnis von zytotoxischen und T-Helferzellen gegen{\"u}ber supprimierenden und regulatorischen Zellen ein Selektionsvorteil f{\"u}r das weitere Tumorwachstum. So w{\"a}re eine zytotoxische Immunantwort gegen den Tumor zunehmend ineffektiv. Immunologische Therapieans{\"a}tze stellen wegen der M{\"o}glichkeit eines selektiven Angriffs auf Tumorzellen ein attraktives Konzept dar. Diese Arbeit zeigt, dass etwa 40\% der untersuchten Patienten fr{\"u}her wie auch sp{\"a}ter Stadien eine signifikante {\"U}berexpression des ING1b Gens und {\"u}ber 30\% eine signifikante {\"U}berexpression des ING4 Gens aufwiesen. Eine zytotoxische CD8+ sowie CD4+ T-Zell-Tumorimmunantwort gegen diese im Tumor selektiv {\"u}berexprimierten Proteine k{\"o}nnte sich somit als ein attraktives Therapieziel erweisen. In der in begrenztem Umfang, da nicht thematischer Schwerpunkt der Arbeit, durchgef{\"u}hrten HLA-Analyse zeigte sich f{\"u}r die untersuchten HLA-A, -B und -C sowie HLA-DRA und -DRB Antigene im untersuchten Patientenkollektiv eine heterogene Genexpression. Der f{\"u}r verschiedenen Tumoren beschriebene Verlust von HLA Klasse I Molek{\"u}len auf der Tumorzelloberfl{\"a}che stellt offensichtlich keine Allgemeing{\"u}ltigkeit dar. Beim Nierenzellkarzinom ist diese Beobachtung nach der eigenen Datenlage nicht unbedingt mit einem oft diskutierten Escape-Mechanismus gleichzusetzen. Dagegen zeigten s{\"a}mtliche Patienten fr{\"u}her Stadien und 75\% fortgeschrittener Tumoren eine signifikant herabregulierte HLA-G Expression auf. Die Bedeutung des HLA-G Molek{\"u}ls f{\"u}r das Nierenzellkarzinom bleibt unklar, f{\"u}r andere Tumorentit{\"a}ten wird es derzeit kontrovers diskutiert. Dessen {\"U}berexpression k{\"o}nnte sich als ein Selektionsvorteil f{\"u}r den Tumor herausstellen. Die Tatsache, dass sowohl im Tumor als auch im peripheren Blut p29ING4-positive T-Zellen nachweisbar sind, und dass diese Zellen in fortgeschrittenen Tumorstadien abnehmen, wurde in dieser Arbeit eindr{\"u}cklich gezeigt. Dabei war der Anteil p29ING4-positiver CD4+ T-Zellen in fr{\"u}hen Tumoren gr{\"o}ßer als der spezifischer CD8+ T-Zellen. Dabei k{\"o}nnte es sich vermutlich um CD4+ T-Helferzellen und CD8+ zytotoxische T-Zellen handeln. Die Sequenz p29ING4 aa 149-158 bewirkte eine IL-2-Antwort and war f{\"u}r eine verst{\"a}rkte Expression des IFN-\&\#947; in PBLs von Patienten fr{\"u}her Stadien bedeutsam. Sie l{\"o}ste dazu nur eine geringe IL-10-Antwort aus. Dies deutet auf eine stimulierende Rolle dieses p29ING4 Epitops f{\"u}r die Induktion einer zytotoxischen Tc1- aber auch einer Th1-vermittelten T-Zellantwort in den PBLs der Tumorpatienten hin. Schlussfolgernd w{\"a}re die therapeutische Effizienz des identifizierten p29ING4 Epitops f{\"u}r eine Immuntherapie klinisch zu {\"u}berpr{\"u}fen. M{\"o}glicherweise stellt eine auf p29ING4-basierte Immuntherapie in Kombination mit CTLs, die durch eine begleitende Zytokintherapie (z.B. INF-\&\#945; und IL-2) aktiviert werden, bei Patienten mit p29ING4-{\"u}berexprimierenden Nierentumoren ein wirksames immunologisches Therapiekonzept f{\"u}r die Zukunft dar.},
  subject      = {Nierenzellkarzinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hilfinger2006,
  author    = {Hilfinger, Ute},
  title     = {Einfluß der stadienorientierten Operation und Lymphknotendissektion auf das Follow-up von Schilddr{\"u}senmalignomen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24251},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {169 Patienten mit Schilddr{\"u}senmalignomen (65 m{\"a}nnlich, 104 weiblich), im Erhebungszeitraum vom 01.01.1969 bis 01.07.1995, wurden retrospektiv bez{\"u}glich der verschiedenen Karzinomentit{\"a}ten, der gew{\"a}hlten Operationsmethode und Operationsradikalit{\"a}t, sowie des postoperativen TNM- und UICC-Stadiums ausgewertet. Schwerpunkt der Auswertung lag auf Beobachtung von {\"U}berlebenszeit, Tumorletalit{\"a}t, Entstehung locoregion{\"a}rer Rezidive (Lokalrezidive, Lymphknotenrezidive) rezidivfreie Zeit und Auftreten von Fernmetastasen im Vergleich niedriger zu h{\"o}heren Tumorklassen. Die Resultate zeigten, daß papill{\"a}re Schilddr{\"u}senkarzinome im Vergleich zu medull{\"a}ren und anaplastischen Karzinomen die beste, anaplastische Schilddr{\"u}senkarzinome die schlechteste Prognose aufweisen. Rezidive traten bei allen Schilddr{\"u}senmalignomen auf, jedoch fand sich ein Einfluß des histologischen Typ auf die Rezidivh{\"a}ufigkeit in Abh{\"a}ngigkeit vom Stadium. Statistisch signifikante Unterschiede fanden sich im Vergleich R0- versus R1/R2-Resektion, so daß beim Schilddr{\"u}senkarzinom unbedingt die vollst{\"a}ndige Tumorentfernung angestrebt werden muß. Die Lymphadenektomie bietet beim differenzierten Karzinom im Stadium N0 keinen Vorteil, hingegen sollte im Stadium N1 Kompartment-orientiert vorgegangen werden. Aufgrund der fr{\"u}hen Metastasierung in die Lymphknoten ist beim medull{\"a}ren Schilddr{\"u}senkarzinom eine Lymphknotendissektion der Kompartimente I - III unabh{\"a}ngig vom Stadium, sowohl bei Lymphknotenbefall, als auch Lymphknoten-negativen Patienten anzustreben, einschließlich der Ausr{\"a}umung des Kompartment IV bei vorliegenden Lymphknotenfiliae im antero-superioren Mediastinum. Aus den Ergebnissen kann abgeleitet werden, daß Thyreoidektomie en Prinzip bei allen Malignomen erfolgen sollte, um okkulte Tumoranteile und eventuell vorliegende Mikrometastasen zu entfernen. Thyreoidektomie beim differenzierten Schilddr{\"u}senkarzinom, um die M{\"o}glichkeit der Radiojod-Therapie (RJT) zur Ablation des m{\"o}glich verbliebenen Schilddr{\"u}sengewebes und m{\"o}glicher bzw. vorhandener Filiae zu verbessern. Ausnahme ist ein, nach beidseitiger subtotaler Schilddr{\"u}senresektion zuf{\"a}llig gefundenes solit{\"a}res okkultes papill{\"a}res Mikrokarzinom (pT1a), sofern der Tumor im Gesunden reseziert ist und Hinweise auf Lymphknotenfiliae fehlen. Selektive Lymphadenektomieverfahren werden nur beim differenzierten Schilddr{\"u}senkarzinom im Stadium I und II nach UICC angewandt. Durchf{\"u}hrung einer modifiziert radikalen Neck-Dissektion ist bei allen medull{\"a}ren Schilddr{\"u}senkarzinomen unabh{\"a}ngig vom Stadium, sowie bei papill{\"a}rem und follikul{\"a}rem Schilddr{\"u}senkarzinom im Stadium III und IV indiziert. Bei differenzierten Schilddr{\"u}senkarzinomen erbringt die postoperative RJT einen signifikanten Vorteil in Rezidivrate und Prognose.},
  subject      = {Schilddr{\"u}senkarzinom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lehmann2006,
  author    = {Lehmann, Christiane},
  title     = {Analyse pr{\"a}diktiver Biomarker f{\"u}r therapeutische Strategien bei kolorektalem Karzinom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23950},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Ziel dieser Arbeit war es, prognoserelevante Faktoren f{\"u}r das kolorektale Karzinom anhand des eigenen Patientengutes zu untersuchen. Insbesondere sollte die prognostische Relevanz der Tumormarker CEA, CA 19-9 und p53 in Bezug auf tumorbedingtes {\"U}berleben und rezidivfreie Zeit analysiert werden, um anhand ihrer Auspr{\"a}gung die Prognose eines Patienten nach prim{\"a}r chirurgischer Therapie besser definieren zu k{\"o}nnen. Dementsprechend sollte ein m{\"o}glichst ad{\"a}quates therapeutisches Vorgehen gew{\"a}hrleistet sein. Bez{\"u}glich des tumorbedingten {\"U}berlebens wurde anhand des Kaplan-Meier Verfahrens nachgewiesen, dass sowohl das UICC-Stadium als auch die Darmwandinfiltration (T-Status), Lymphknotenbefall (N-Status) und CEA im Serum als hochsignifikante Parameter dienen, wohingegen eine signifikante Einflussnahme f{\"u}r das Geschlecht, Alter, Tumorlokalisation, Grading, CA 19-9 und p53 (Serummessung) auf das {\"U}berleben nicht festgestellt wurde. Bei n{\"a}herem Betrachten der einzelnen UICC-Stadien in Abh{\"a}ngigkeit von CEA war dieser der aussagekr{\"a}fitgste prognostische Tumormarker (Serummessung, cut-off point >= 5 ng/ml) f{\"u}r Patienten in h{\"o}herem UICC-Stadium (UICC III). Bei weiterer Betrachtung der einzelnen Subgruppen des UICC III-Stadiums war CEA insbesondere f{\"u}r Patienten in UICC IIIA am relevantesten. Bez{\"u}glich der beiden anderen Tumormarker CA 19-9 und p53 konnte mittels der Serummessungen keine Korrelation mit dem UICC-Stadium bzw. auch keine signifikante Einflussnahme auf das tumorbedingte {\"U}berleben festgestellt werden. F{\"u}r die rezidivfreie Zeit zeigten UICC-Stadium, T-Status, N-Status, CEA (Serummessung) und Tumorlokalisation (Kolon/Rektum) eine signifikante Einflussnahme. Tumoren des Rektums hatten ein h{\"o}heres Risikoprofil als die des Kolons. Die immunhistologische und molekulargenetische Analyse bez{\"u}glich aller drei Tumormarker best{\"a}tigte das UICC Stadium III als ein Risikostadium. Dabei lies sich entgegen der Serummessungen auch f{\"u}r CA 19-9 und p53 eine stadienabh{\"a}ngige Risiko-Korrelation darstellen. Des Weiteren korrelierte das Auftreten p53 spezifischer IgG Antik{\"o}rper stark mit der p53 Proteinexpression im Gewebe, was die Annahme eines Zusammenhangs zwischen intrazellul{\"a}rer Ansammlung von p53 in Tumorzellen und einer humoralen Antwort auf p53 st{\"u}tzt. Mit Ausnahme von CEA, zeigten CA 19-9 und p53 f{\"u}r sich alleine keine Korrelation zwischen erh{\"o}hten Serumwerten und/oder der Expression im Tumor und dem postoperativen Auftreten von Rezidiven. Dahingegen wurde erstmals in dieser Arbeit festgestellt, dass Patienten, die mindestens drei erh{\"o}hte Parameter (CEA, CA 19-9 und p53) im Serum und/oder im Tumor (Protein- oder Genexpression) hatten, eine h{\"o}here Rezidivrate (Lokal-, Metastasen) w{\"a}hrend der Tumornachsorge (36±6,6 Monate) zeigten; dies unabh{\"a}ngig von ihrem UICC Stadium (UICC I-III). Speziell diese Risikogruppe k{\"o}nnte von einer adjuvanten Therapie profitieren.},
  subject      = {Carcino-embryonales Antigen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Paul2007,
  author    = {Paul, Dietmar Nikolai Vincent},
  title     = {Funktionelle und radiologische Ergebnisse nach roboterassistierter Implantation zementfreier H{\"u}fttotalendoprothesen mit dem System CASPAR},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24060},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {In der Zeit von Juni 1999 bis M{\"a}rz 2001 wurden an der Chirurgischen Klinik Rastatt bei 40 Patienten insgesamt 43 computer- und roboterunterst{\"u}tzte zementfreie H{\"u}fttotalendoprothesen mit dem System CASPAR geplant und implantiert. Von den 43 geplanten H{\"u}ftprothesenimplantationen konnten alle 40 Patienten (100\%) mit diesem Verfahren operiert werden. 3 Patienten erhielten jeweils im Abstand von 12 Monaten eine zementfreie H{\"u}ftprothese mittels CASPAR-Fr{\"a}sung auf der Gegenseite. Einen Abbruch der Operation aufgrund technischer Probleme fand sich in keinem Fall. In einer mittelfristigen Nachuntersuchung aller Patienten wurden wichtige klinische Parameter wie Schmerzempfinden, Beweglichkeit im H{\"u}ftgelenk und Mobilit{\"a}t im t{\"a}glichen Leben erhoben. Diese Parameter wurden im Harris Hip Score und im Index nach Merle d \&\#769;Aubign{\´e} zusammengefasst. Zudem erfolgten radiologische Vergleichsaufnahmen als Kontrolle zu den unmittelbar postoperativ erstellten R{\"o}ntgenbildern. Zusammenfassend ergibt die Auswertung des Harris Hip Score eine Verteilung von 38 Patienten in der Kategorie „sehr gut" und 2 Patienten in der Kategorie „gut". In dem Index nach Merle d \&\#769;Aubign{\´e} zusammengefasst zeigten die Untersuchungen ebenfalls ausgesprochen gute Ergebnisse. Hier fanden sich 36 Patienten in der Kategorie „sehr gut". Die restlichen 4 Patienten erf{\"u}llten die Kriterien f{\"u}r ein „gut". Dieses hervorragende outcome schlug sich in der Patientenzufriedenheit nieder. Die Bewegungsausmaße der mittels roboterassistierten H{\"u}fte zeigten sehr gute Werte. In diesem Zusammenhang konnte auch in keinem Fall eine Sch{\"a}digung mit Beeintr{\"a}chtigung der pelvitrochant{\"a}ren Muskulatur festgestellt werden. Ein positives Trendelenburg- Zeichen fand sich bei keinem von uns mit CASPAR operierten Patienten. Die radiologischen Ergebnisse der robotergefr{\"a}sten zementfrei implantierten H{\"u}fttotalendoprothesen ergaben sehr gute Ergebnisse. Eine Lockerung oder Schaftsinterung konnte ebenso wenig wie eine Fehlpositionierung des Prothesenschaftes festgestellt werden. Insgesamt erbringt die Nachuntersuchung unserer mittels CASPAR-assistierten Patienten weitaus weniger Komplikationen als zum Teil in der Literatur beschrieben. Insbesondere die h{\"a}ufig erw{\"a}hnten Weichteilsch{\"a}den und Bewegungseinschr{\"a}nkungen, die durch Roboter verursacht sind, k{\"o}nnen wir nicht nachvollziehen.},
  subject      = {Implantation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Muehlhoff2006,
  author    = {M{\"u}hlhoff, Aylin Julia Marie-Luise},
  title     = {Charakterisierung der Osteoporose in einer Rehabilitationsklinik in den Jahren 1993-2002},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23514},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden Patienten einer deutschen Rehabilitationsklinik in den Jahren 1993 bis 2002 untersucht, die einer Knochendichtemessung w{\"a}hrend ihres station{\"a}ren Aufenthaltes unterzogen wurden. Es wurden 795 Patienten erfasst, darunter 658 (82,8\%) Frauen und 168 (17,2\%) M{\"a}nner. Bei 31\% der Patienten wurde die Diagnose Osteoporose im Entlassungsbericht der Rehabilitationsklinik erw{\"a}hnt. Die Alterspanne erstreckte sich von 35-88 Jahre, wobei 55\% der Patienten {\"a}lter als 60 Jahre waren. Bei 59\% dieser Patienten mit der Diagnose Osteoporose im Entlassungsbericht der Rehabilitationsklinik lag messtechnisch nach WHO-Kriterien eine Osteoporose vor. Patienten mit Osteoporose hatten in der Anamnese deutlich h{\"a}ufiger Frakturen an typischer Lokalisation. Nach gesicherter Diagnose „Osteoporose" entsprechend der Leitlinien, erhielten in der Rehabilitationsklinik 62\% der Patienten eine medikament{\"o}se Therapie im Vergleich zu nur 19\% bei Einweisung. Bei genauerer Betrachtung entsprach die medikament{\"o}se Therapie der Rehabilitationsklinik jedoch nicht den Leitlinien des DVO (Dachverband Osteologie) und stellte sich in 90\% der F{\"a}lle als unzureichend dar. Der Schwerpunkt der medikament{\"o}sen Therapie konzentrierte sich mit 80\% auf die Altersklasse der 61-70 j{\"a}hrigen Patienten. Ein geschlechtsspezifischer Unterschied in der H{\"a}ufigkeit einer Osteoporosetherapie bestand nicht. 75\% der Patienten mit zuvor bekannter Diagnose erhielten eine Therapie im Vergleich zu 57\% mit neu gestellter Diagnose. Anamnestische Frakturen an typischer Lokalisation beeinflussten das Verschreibungsverhalten positiv. Der Frakturtyp spielte keine Rolle. In 63\% der F{\"a}lle war auch hier die Therapie nicht leitlinienkonform und 30\% der Patienten mit anamnestisch festgestellter Fraktur erhielten keine Therapie. Deutliche Defizite in der Versorgungssituation der Patienten lagen in der vorliegenden Untersuchung vor allem in der Umsetzung einer ad{\"a}quaten Therapie nach Leitlinien entsprechender Diagnostik sowie in der prim{\"a}r{\"a}rztlichen Versorgung. Die medikament{\"o}se Versorgung konnte in der Rehabilitationsklinik um 200\% gesteigert werden, wobei in nur 3\% der F{\"a}lle eine leitliniengerechte Kombinationstherapie verordnet wurde. Es bleibt zu untersuchen, ob die Leitlinien des DVO in die Behandlung von Osteoporosepatienten in Zukunft integriert werden.},
  language  = {de}
}