@phdthesis{Wagner2023, author = {Wagner, Camilla Olga Luise}, title = {Prognostischer Wert eines Echokardiographie-basierten Risikoscores bei Patient*innen mit isch{\"a}mischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion}, doi = {10.25972/OPUS-32178}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321786}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Zielsetzung Entwicklung einer umfassenden echokardiographiebasierten Score-Methode zur Risikobewertung von Patienten mit isch{\"a}mischer Herzinsuffizienz (IHF) und reduzierter linksventrikul{\"a}rer Ejektionsfraktion (<50\%). Methoden In diese Studie wurden 1355 IHF-Patienten mit einer Ejektionsfraktion <50\% aufgenommen, die mittlere klinische Nachbeobachtungszeit betrug 25 Monate. Mit Hilfe multivariabler Cox-Hazard-Modelle wurden die Zusammenh{\"a}nge zwischen echokardiographischen Variablen [einschließlich 13 Standardparameter und globaler longitudinaler Dehnung (GLS)] und den wichtigsten unerw{\"u}nschten Ergebnissen [einschließlich Gesamtmortalit{\"a}t, kardiovaskul{\"a}rem Tod und kardiovaskul{\"a}r bedingten Krankenhausaufenthalten] bewertet. Ergebnisse Die Gesamtmortalit{\"a}t, die kardiovaskul{\"a}re Mortalit{\"a}t und das kombinierte Risiko f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Ereignisse, einschließlich Tod und Krankenhausaufenthalt, betrugen 29,2 \%, 18,2 \% bzw. 41,1 \%. Rechtsventrikul{\"a}rer mittlerer Hohlraumdurchmesser (RVD) >38 mm, systolische Exkursion der mitralen Anularebene (MAPSE) <8 mm, systolische Exkursion der Trikuspidalebene (TAPSE) <12 mm, Verh{\"a}ltnis zwischen transmissaler Fr{\"u}hflussgeschwindigkeit und mitraler Anularebene (E/E') >14. 5, systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) >38mmHg und absolute GLS<8\% wurden in den multivariablen Cox-Modellen als unabh{\"a}ngige echokardiographische Marker f{\"u}r ein schlechteres klinisches Ergebnis identifiziert.Auf der Grundlage dieser Marker wurde ein echokardiographischer Risikoscore (Echo Risk Score, von 0 bis 6 Punkten) erstellt, und die Patienten wurden in drei Risikogruppen eingeteilt: ein Score von 0 bis 1 als geringes Risiko, ein Score von 2 bis 3 als mittleres Risiko und ein Score von 4-6 als hohes Risiko. Nach Adjustierung f{\"u}r alle klinischen Kovariaten hatten Hochrisikopatienten im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Risiko ein zwei- bis dreifach erh{\"o}htes Gesamtmortalit{\"a}tsrisiko (HR 2,42, 95\% CI 1,81-3,24), ein erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Ereignisse (HR 2,75, 95\% CI 1,88-4,02) und ein erh{\"o}htes kombiniertes Risiko f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Ereignisse (HR 1,84, 95\% CI 1,43-2,36). Eine erh{\"o}hte Vorhersagekraft wurde nach Hinzuf{\"u}gung des Echo-Risiko-Scores entweder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren oder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren und N-terminalem Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns festgestellt (alle P<0,001). Fazit Der neuartige echokardiografiebasierte Risikoscore ist signifikant und unabh{\"a}ngig mit der Gesamtmortalit{\"a}t und der kardiovaskul{\"a}ren Mortalit{\"a}t oder Hospitalisierung bei Patienten mit isch{\"a}mischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Vorhersagekraft dieses echokardiographiebasierten Risikoscores bei Patienten mit isch{\"a}mischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion zu validieren.}, subject = {Ultraschallkardiografie}, language = {de} } @phdthesis{Hoehn2023, author = {H{\"o}hn, Marie}, title = {Ver{\"a}nderung der Tumorimmunumgebung muriner Mamma-Karzinome durch Inhibierung der Kollagensynthese}, doi = {10.25972/OPUS-28492}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-284929}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Das Mamma-Karzinom geh{\"o}rt zu den sogenannten desmoplastischen Tumorarten. Hierbei handelt es sich um Tumoren mit erh{\"o}hter Ansammlung von Bindegewebszellen und einer Akkumulation von Extrazellul{\"a}rer Matrix (EZM). Diese verdichtete EZM wirkt sowohl auf mechanischer als auch auf Signalweg-vermittelter Ebene als eine Barriere, welche die therapeutische Wirksamkeit erheblich vermindert. Einer der Hauptbestandteile der EZM ist Kollagen. Durch Anwendung von Pr{\"a}paraten, welche die Kollagensynthese und -reifung inhibieren, kann die rigide Struktur aufgelockert werden. Daraus ergibt sich eine verbesserte Versorgung mit N{\"a}hrstoffen und eine verbesserte Infiltrationsm{\"o}glichkeit f{\"u}r Immunzellen. Dies ist f{\"u}r die Effizienz der Immuntherapie, welche sich in den letzten Jahren als vielversprechende Alternative zu den Grunds{\"a}ulen der Krebstherapie entwickelt hat, unabdinglich. In der vorliegenden Arbeit wurden murine Mamma-Karzinome der 4T1-Linie nach Behandlung mit EZM-destabilisierenden Kollageninhibitoren auf ihre Immunumgebung hin untersucht. Verwendet wurden drei Wirkstoffe, welche an unterschiedlichen Punkten in die Kollagensynthese und -reifung eingreifen: βAPN als LOX(L)-Inhibitor, 1,4-DPCA als P4HA-Inhibitor und Minoxidil als LH-Inhibitor. Die Behandlung f{\"u}hrte zu einem deutlichen Anstieg aller untersuchten Immunzellen und deutet somit auf eine verbesserte Infiltrationsm{\"o}glichkeit hin. Zudem wurde die Expression maligner Signalwege, wie die der Angiogenese, Hypoxie, Metastasierungsneigung, Invasivit{\"a}t und Immunsuppression, verringert und tumorsuppressive Immunantworten verst{\"a}rkt. Die Kollageninhibition hatte zus{\"a}tzlich ein verringertes Tumorwachstum und eine Reduktion der Blutgef{\"a}ßdichte zufolge. Als Fazit gilt es festzuhalten, dass die Verwendung von Kollageninhibitoren in der Immuntherapie eine vielversprechende Option zur Verbesserung der Effizienz dieser Therapeutika darstellt. Diese Erkenntnis gilt es im Rahmen k{\"u}nftiger wissenschaftlicher Untersuchungen weiterzuentwickeln.}, subject = {Brustkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Captan2023, author = {Captan, Nina}, title = {Beurteilbarkeit der ostialer Gef{\"a}ßabschnitte in der diagnostischen Koronarangiographie - Ein Vergleich der Angiographie mit Computertomographie}, doi = {10.25972/OPUS-32174}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321746}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Im Rahmen dieser Studie haben wir untersucht, ob die bei der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen eine adäquate Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte ermöglichen. Hierzu wurde im Rahmen einer retrospektiven Studie ein Patientenkollektiv von 54 Probanden eingeschlossen, bei denen sowohl ein Kardio-CT als auch eine diagnostische Herzkatheteruntersuchung durchgef{\"u}hrt worden war. Mithilfe des Kardio-CTs wurde die Line of Perpendicularity (LoP) der ostialen Koronargefäßabschnitte der LCA und der RCA ermittelt. Hieraus können die optimalen Angulationen f{\"u}r die angiographische Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte abgeleitet werden. Im nächsten Schritt wurde {\"u}berpr{\"u}ft, ob die während der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen auf dieser LoP (mit einer Divergenz von ± 10°) lagen. Zusätzlich haben wir untersucht, ob interventionell erfahrenen Kardiologen in der Lage sind, die Koronarangiographie im Hinblick auf die Qualit{\"a}t der Darstellung des Ostiums zu beurteilen. Ferner wurde verglichen, ob die in der Literatur empfohlenen Standardprojektionen eine optimale Darstellung der ostialen Segmente erlauben. Bei 81\% aller Patienten wurde der ostiumnahe Abschnitt der linken Koronararterie unverk{\"u}rzt dargestellt, wohingegen die Darstellung der rechten Koronararterie nur bei 44\% der Patienten ad{\"a}quat war. Der Vergleich der LoP zeigte, dass es große interindividuelle Unterschiede der Koronarostiumanatomie gibt. Daraus kann abgeleitet werden, dass mit sog. „Standardprojektionen" nur bei einem Teil der Patienten eine optimale und somit unverk{\"u}rzte Darstellung der ostialen Koronarsegmente m{\"o}glich wird. Bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten muss man diese Projektionen variieren, um das Ostium bestmöglich darzustellen. Eine CT-basierte Bestimmung der Line of Perpendicularity kann dazu beitragen, die geeigneten Projektionen w{\"a}hrend einer Herzkatheteruntersuchung einzustellen und so die interindividuellen Verhältnisse der Koronaranatomie zu ber{\"u}cksichtigen.}, subject = {Koronarangiographie}, language = {de} } @phdthesis{Reber2023, author = {Reber, Sibylle}, title = {Einfluss von Multimorbidit{\"a}t und Niereninsuffizienz auf die Serumkonzentration von Antidepressiva sowie Assoziation zum Therapieergebnis bei einem Patientenkollektiv der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik W{\"u}rzburg}, doi = {10.25972/OPUS-32176}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321765}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die vorliegende retrospektive Untersuchung arbeitete mit Daten von 153 Patienten der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik W{\"u}rzburg. Dabei wurde zum einen gepr{\"u}ft, ob multimorbide Patienten und niereninsuffiziente Patienten h{\"o}here dosiskorrigierte Serumkonzentrationen der Antidepressiva Escitalopram, Sertralin, Venlafaxin und Mirtazapin aufwiesen. Zum anderen erfolgte die Untersuchung, ob hohe Serumkonzentrationen der vier genannten Antidepressiva zu einem besseren Therapieergebnis f{\"u}hrten. F{\"u}r die Berechnungen wurden die letzten vor Entlassung erhobenen Laborparameter verwendet. Es erfolgte die Berechnung der dosiskorrigierten Serumkonzentration. 76 Patienten (49,7 \%) wurden als multimorbide eingestuft. Es zeigten sich f{\"u}r die dosiskorrigierte Serumkonzentration des aktiven Metaboliten O-Desmethyl-Venlafaxin statistisch signifikant h{\"o}here Konzentrationen bei der multimorbiden Subgruppe. Ferner zeigte sich bei 140 Patienten eine Niereninsuffizienz (91,5 \%). F{\"u}r die dosiskorrigierte Konzentration von O-Desmethyl Venlafaxin, die dosiskorrigierte Summenserumkonzentration aus Venlafaxin und O-Desmethyl- Venlafaxin sowie die dosiskorrigierte Serumkonzentration von Sertralin ließen sich statistisch signifikant h{\"o}here Konzentrationen bei einer zunehmenden Einschr{\"a}nkung der Nierenfunktion nachweisen. Es zeigte sich kein Einfluss der H{\"o}he der dosiskorrigierten Serumkonzentration der Antidepressiva auf das Therapieergebnis in der vorliegenden Arbeit. Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl Multimorbidit{\"a}t als auch Niereninsuffizienz einen Einfluss auf die Verstoffwechselung und auch die dosiskorrigierte Serumkonzentration der Antidepressiva Venlafaxin und Sertralin haben. Daher ergibt sich die Schlussfolgerung, dass bei {\"a}lteren Patienten, welche von Multimorbidit{\"a}t oder Niereninsuffizienz betroffen sind, eine Dosisanpassung und regelm{\"a}ßige Kontrollen der Serumkonzentration im Sinne eines Therapeutischen Drug Monitoring erfolgen sollten.}, subject = {Pharmakokinetik}, language = {de} } @phdthesis{Kotlyar2023, author = {Kotlyar, Michael}, title = {Prognostische Rolle von microRNA-21, -126 und -221 im klarzelligen Nierenzellkarzinom mit Vena cava-Thrombus}, doi = {10.25972/OPUS-32181}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321817}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Im Rahmen der Progression des klarzelligen Nierenzellkarzinoms kann es zur Invasion der Vena cava durch einen Tumorthrombus (ccRCC/TT) kommen. Allerdings besteht auch in diesem fortgeschrittenen Stadium eine deutliche Heterogenit{\"a}t bez{\"u}glich des klinischen Verlaufs. W{\"a}hrend sich mit bekannten Verfahren die Prognose bislang unzureichend vorhersagen ließ, gelang es in Vorarbeiten mittels im Tumorgewebe erfasster miRNA-Expressionen, ein {\"U}berlebensklassifikationsmodell auf Basis eines Kombinierten Risikoscores (miR-21, miR-126, miR-221) zu konzipieren. Hierdurch konnte das postoperative {\"U}berleben von ccRCC/TT Patienten des W{\"u}rzburger Universit{\"a}tsklinikums retrospektiv vorhergesagt werden. In der vorliegenden Arbeit war es m{\"o}glich, mit Hilfe molekularbiologischer und biostatistischer Methoden das vorbeschriebene Modell erfolgreich an einem unabh{\"a}ngigen, gr{\"o}ßeren Regensburger ccRCC/TT Patientenkollektiv zu validieren. Am Tumor verstorbene Patienten konnten erneut einer klinisch relevanten High-Risk-Gruppe bzw. einer prognostisch g{\"u}nstigeren Gruppe zugeordnet werden. MiR-21 und miR-126 waren erneut statistisch signifikant mit der Fernmetastasierung und dem tumorbedingten Versterben assoziiert. MiR-21 pr{\"a}sentierte sich sowohl in der am Tumor verstorbenen als auch in der fernmetastasierten Patientengruppe deutlich {\"u}berexprimiert, w{\"a}hrend die Expression von miR-126 stark vermindert war. Die neu untersuchte miR-205 zeigte sich in der fernmetastasierten sowie nodal positiven Patientengruppe hochreguliert, ein geringer Zusammengang mit dem tumorbedingten Versterben konnte hergestellt werden. Im zweiten Ansatz gelang es relevante miRNA-Expressionsunterschiede zwischen Seren W{\"u}rzburger ccRCC-Patienten mit und ohne Invasion des Gef{\"a}ßsystems sowie tumorfreien Kontrollen zu identifizieren. Die langfristige Herausforderung besteht darin, das validierte {\"U}berlebensklassifikationsmodell derart weiterzuentwickeln, dass es supportive klinische Anwendung in der Therapieplanung finden kann.}, subject = {Hypernephrom}, language = {de} } @phdthesis{Befelein2023, author = {Befelein, Dennis}, title = {Die {\"U}bernahmeleistung des Fahrers im hochautomatisierten Fahren in Abh{\"a}ngigkeit von Merkmalen fahrfremder T{\"a}tigkeiten und Art der {\"U}bernahmeaufforderung}, doi = {10.25972/OPUS-32147}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321479}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Im Zuge des technischen Fortschritts ist das hochautomatisierte Fahren nach SAE Level 3 (SAE, 2018) in den vergangenen Jahren in greifbare N{\"a}he ger{\"u}ckt. Es ist damit zu rechnen, dass Fahrzeuge in naher Zukunft zumindest bei Vorliegen einer Reihe strikter Rahmenbedingungen den Fahrer phasenweise von der Fahraufgabe entbinden k{\"o}nnen. Letzterer muss die Fahrzeugautomation w{\"a}hrend dieser Phasen nicht {\"u}berwa chen und kann sich anderen T{\"a}tigkeiten zuwenden. An Systemgrenzen oder bei Systemfehlern (Gold, Naujoks, Radlmayr, Bellem \& Jarosch, 2017) stellt er jedoch die R{\"u}ckfallebene dar und muss die Fahrzeugkontrolle innerhalb eines angemessenen Zeitraumes {\"u}bernehmen, sobald ihn das Fahrzeug dazu auffordert. Diese R{\"u}ck{\"u}bertragung der Fahraufgabe an den Fahrer stellt ein kritisches Nadel{\"o}hr f{\"u}r die Sicherheit und Akzeptanz automatisierter Fahrsysteme dar. Aus psychologischer Perspektive handelt es sich hierbei um Aufgabenwechsel. Diese gehen in Experimenten der kognitiven und angewandten Psychologie zuverl{\"a}ssig mit Kosten einher, welche sich in verl{\"a}ngerten Reaktionszeiten und erh{\"o}hten Fehlerraten bei der Aufgabenbearbeitung niederschlagen. Insbesondere im Bereich des automatisierten Fahrens liegen zahlreiche Belege vor, dass der Wechsel zwischen automatisiertem und manuellem Fahren zu einer Verschlechterung der Fahrleistungen gegen{\"u}ber dem manuellen Fahren f{\"u}hren kann. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit diesen {\"U}berg{\"a}ngen und fokussiert dabei die T{\"a}tigkeiten, denen Fahrer w{\"a}hrend der hochautomatisierten Fahrabschnitte nachgehen k{\"o}nnen. Vier Experimente im Fahrsimulator betrachten die Auswirkungen unterschiedlicher Aspekte fahrfremder T{\"a}tigkeiten (FFT) in {\"U}bernahmesituationen sowie deren Zusammenwirken mit unterschiedlichen {\"U}bernahmeaufforderungen. Im ersten Experiment wird zun{\"a}chst der Frage nachgegangen, inwiefern sich die Vielzahl denkbarer und zu erwartender FFT durch {\"u}bergeordnete und damit systematisch untersuchbare Merkmale auszeichnet und welche dies gegebenenfalls sind. Im zweiten Experiment werden anschließend die relevantesten Merkmale, Unterbrechungsaufwand und Anreiz zur Weiterbearbeitung der Aufgabe daraufhin untersucht, welchen Ein- fluss sie auf Fahrerleistungen in {\"U}bernahmesituationen aus{\"u}ben. Im dritten Experiment wird der Frage nachgegangen, welches Potenzial solche {\"U}bernahmeaufforderungen besitzen, deren Dringlichkeit adaptiv ist hinsichtlich des jeweiligen Aufwandes der Aufgabenunterbrechung sowie des jeweiligen Anreizes zur Weiterbearbeitung der Aufgabe. Im vierten Experiment wird ein {\"U}bernahmekonzept untersucht, bei dem der Zeitpunkt der {\"U}bernahmeaufforderung adaptiv ist hinsichtlich des jeweiligen Aufwandes der Aufgaben- unterbrechung. Die vorliegende Arbeit kann mit dem Unterbrechungsaufwand und dem Bearbeitungsanreiz zwei in L3-{\"U}bernahmesituationen wesentliche Merkmale fahrfremder T{\"a}tigkeiten identifizieren (Studien 1 und 2). Dar{\"u}ber hinaus wird eine experimentelle Variation des Unterbrechungsaufwandes erbracht und deren Effekte abgebildet (Studie 2). Durch den Vergleich adaptiver und nicht adaptiver Transitionskonzepte werden die Vorteile von Adaptivit{\"a}t im Rahmen von L3-{\"U}bernahmesituationen experimentell herausgearbeitet (Studien 3 und 4).}, subject = {Autonomes Fahrzeug}, language = {de} } @phdthesis{Westarp2023, author = {Westarp, Emilia Margarete}, title = {Outcome thorakaler Aneurysma-Operationen bei bikuspiden und trikuspiden Aortenklappen}, doi = {10.25972/OPUS-32068}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-320686}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die bikuspide Aortenklappe ist als h{\"a}ufigster angeborener Klappenfehler bei Erwachsenen eine relevante Diagnose nicht nur im Fachgebiet der Herz-Thorax-Chirurgie. Etwa die H{\"a}lfte aller Patienten mit dieser Klappenanomalie entwickelt im Verlauf eine aneurysmatische Dilatation der thorakalen aszendierenden Aorta, was auch bikuspide Aortopathie genannt wird. Dieses Aneurysma kann anhand seiner Lokalisation in verschiedene Ph{\"a}notypen unterteilt werden. Bis heute sind sowohl bei der Erforschung der Entstehung der bikuspiden Aortopathie als auch bei deren Therapie noch viele Fragen offen und es fehlt an klaren Leitlinien, um einen individualisierten Behandlungsansatz f{\"u}r den einzelnen Patienten bereitstellen zu k{\"o}nnen. Ziel unserer Studie war es, durch Vergleiche klinischer Parameter die aktuell angewendete Praxis der chirurgischen Therapie zu evaluieren sowie Ansatzpunkte f{\"u}r zuk{\"u}nftige individuellere Risikoabsch{\"a}tzung herauszuarbeiten. Hierf{\"u}r untersuchten wir Patienten, die an einem Aneurysma der aszendierenden Aorta operiert worden waren, aufgeteilt nach Patienten mit bikuspiden und trikuspiden Klappen. Pr{\"a}operativ stellten wir folgende signifikante Unterschiede fest: Bikuspide Patienten waren j{\"u}nger, wiesen {\"o}fter arterielle und pulmonale Hypertonie auf, zeigten geringere Aneurysma-Durchmesser und hatten h{\"a}ufiger eine stenotische Klappe als trikuspide Patienten. F{\"u}r alle Patienten zeigte sich eine Korrelation von Aortenwurzel-Durchmesser und BSA. Im unmittelbar postoperativen Verlauf fand sich hinsichtlich der Komplikationen und 30-Tage-Mortalit{\"a}t ein {\"a}hnlich guter Outcome f{\"u}r beide Klappenmorphologien sowie die verschiedenen angewendeten Operationsverfahren. Eine bikuspide Aortenklappe kann daher aktuell nicht per se als Faktor f{\"u}r ein erh{\"o}htes perioperatives Risiko gesehen werden und die derzeitige klinische Praxis ist f{\"u}r die betroffenen Patienten eine sichere Vorgehensweise.}, subject = {Aortenaneurysma}, language = {de} } @phdthesis{GotthardtgebSchubert2023, author = {Gotthardt [geb. Schubert], Sonja}, title = {Einfluss von Oncostatin M auf die Pathogenese der Nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung}, doi = {10.25972/OPUS-28131}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-281312}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine der h{\"a}ufigsten chronischen Lebererkrankungen der westlichen Welt. Die Pathogenese der Erkrankung ist noch nicht vollst{\"a}ndig erforscht und wirksame medikament{\"o}se Therapien sind bisher nicht zugelassen. Wachsende Evidenz zeigt, dass das Interleukin-6-Typ-Zytokin Oncostatin M (OSM) eine wichtige Rolle in der Pathogenese der NAFLD spielt. Die japanische Arbeitsgruppe um Komori et al. zeigte an OSM-Rezeptor-β-defizienten (Osmr-KO-) M{\"a}usen sowie durch OSM-Behandlung von genetisch und ern{\"a}hrungsbedingt adip{\"o}sen M{\"a}usen, dass OSM vor einer hepatischen Steatose und metabolischer Komorbidit{\"a}t sch{\"u}tzen kann. Andere Publikationen suggerieren, dass OSM an NAFLD-Entwicklung und -Progression beteiligt ist, indem es die Expression von Genen der β-Oxidation und Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL-) Sekretion reprimiert und die Expression profibrogenetischer Gene f{\"o}rdert. Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-defiziente- (Ldlr-KO-) M{\"a}use sind seit Langem als Atherosklerose-Modell etabliert und wurden zuletzt auch als physiologisches Modell f{\"u}r NAFLD identifiziert. Um die Rolle von OSM in der NAFLD-Pathogenese zu beleuchten, wurden Osmr-KO-M{\"a}use auf Wildtyp- (WT-) und Ldlr-KO-Hintergrund untersucht, die {\"u}ber 12 Wochen eine fett- und cholesterinreiche Western Diet erhielten und anschließend f{\"u}r die Organentnahme geopfert wurden. Im Vorfeld dieser Arbeit wurden K{\"o}rpergewicht, Blutglukose, Serum-Cholesterin und Lebergewicht der Tiere gemessen. Hierbei zeigte sich ein erh{\"o}htes K{\"o}rpergewicht, unver{\"a}nderte Blutglukose, erh{\"o}htes Serum-Cholesterin sowie ein erh{\"o}htes Lebergewicht in Osmr-KO- gegen{\"u}ber WT-M{\"a}usen. Andersherum waren K{\"o}rpergewicht, Blutglukose, Serum-Cholesterin und Lebergewicht in Ldlr-Osmr-KO- gegen{\"u}ber Ldlr-KO-M{\"a}usen vermindert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte die histologische Untersuchung des Lebergewebes, die Messung von Serum-Triglyzeriden und Fetts{\"a}uren sowie die Untersuchung der hepatischen Genexpression. An kultivierten Zellen der humanen Hepatom-Zelllinie HepG2 wurde eine m{\"o}gliche Regulation der CYP7A1-Genexpression durch OSM untersucht. CYP7A1 ist als Schrittmacherenzym der Gallens{\"a}uresynthese an der hepatischen Cholesterin-Clearance beteiligt. Osmr-KO-M{\"a}use zeigten gegen{\"u}ber WT-M{\"a}usen histologisch eine verst{\"a}rkte hepatische Steatose. Bei der Untersuchung der mRNA-Expression von Genen mit Beteiligung an der hepatischen Lipidhom{\"o}ostase zeigte sich eine Minderexpression von Ldlr in Osmr-KO-M{\"a}usen. Weiterhin zeigte sich eine etwas geringere Expression von Cyp7a1 in Osmr-KO-M{\"a}usen. Die Expression aller anderen untersuchten Gene, die an Fetts{\"a}uresynthese, Cholesterintransport und -metabolismus beteiligt sind, lieferten keine Erkl{\"a}rung f{\"u}r eine erh{\"o}hte hepatische Lipidakkumulation in Osmr-KO-M{\"a}usen. Ldlr-Osmr-KO-M{\"a}use hatten gegen{\"u}ber Ldlr-KO-M{\"a}usen eine geringer ausgepr{\"a}gte hepatische Steatose. Die mRNA-Expression von Genen der Fetts{\"a}uresynthese, der Cholesterinbiosynthese und des Cholesterintransports waren in Ldlr-Osmr-KO- gegen{\"u}ber Ldlr-KO-M{\"a}usen nicht wesentlich ver{\"a}ndert. Allerdings fiel eine deutliche Hochregulation von Cyp7a1 in Ldlr-Osmr-KO-M{\"a}usen auf. Dar{\"u}ber hinaus war Osm in Ldlr-KO-M{\"a}usen gegen{\"u}ber WT-M{\"a}usen st{\"a}rker exprimiert. Um eine Regulation von CYP7A1 durch OSM nachzuweisen, wurde die Genexpression in HepG2-Zellen nach Stimulation mit OSM untersucht. Hierbei zeigte sich, dass OSM die mRNA-Expression von CYP7A1 supprimierte. Dieser Effekt war durch die Zugabe von Inhibitoren der Januskinasen (JAK), Mitogen Activated Protein Kinase/ERK-Kinase (MEK) und Extracellular-signal Regulated Kinase ½ (ERK1/2) reversibel. Die CYP7A1-Suppression durch OSM ging mit einer verminderten Expression des Transkriptionsfaktor-Gens HNF4A einher. Osmr-KO-M{\"a}use zeigten gegen{\"u}ber WT-M{\"a}usen nach 12 Wochen Western Diet verst{\"a}rkte Adipositas, Dyslipid{\"a}mie sowie eine hepatische Steatose. Die Analyse der hepatischen mRNA-Expression legt nahe, dass die Minderexpression von Ldlr in Osmr-KO-M{\"a}usen im Vergleich zu WT-M{\"a}usen zur Verst{\"a}rkung der Dyslipid{\"a}mie und hepatischen Steatose beigetragen hat. Weiterhin kann die geringere Expression von Cyp7a1 in Osmr-KO-M{\"a}usen durch daraus resultierende Akkumulation von Cholesterin zur erh{\"o}hten hepatischen Lipidakkumulation in diesen M{\"a}usen beigetragen haben. Ldlr-KO-M{\"a}use zeigten nach 12 Wochen Western Diet ebenfalls eine hepatische Steatose. Diese war in Ldlr-Osmr-KO-M{\"a}usen gegen{\"u}ber Ldlr-KO-M{\"a}usen geringer ausgepr{\"a}gt. Die erh{\"o}hte Expression von Cyp7a1 in Ldlr-Osmr-KO-M{\"a}usen kann die Verbesserung von hepatischer Lipidakkumulation und Dyslipid{\"a}mie durch erh{\"o}hte Cholesterinmetabolisierung zu Gallens{\"a}uren erkl{\"a}ren. {\"U}bereinstimmend mit der Cyp7a1-Regulation in LDLR-defizienten M{\"a}usen zeigte sich in vitro, dass OSM die Expression von CYP7A1 in HepG2-Zellen vermindert und sich so negativ auf die hepatische Lipidhom{\"o}ostase auswirken kann. Insgesamt implizieren diese Ergebnisse eine divergierende Rolle von OSM bei der Entwicklung einer hepatischen Steatose abh{\"a}ngig vom genetischen Hintergrund. OSM scheint bei WT-M{\"a}usen f{\"u}r die Erhaltung der metabolischen Gesundheit wichtig zu sein. Bei Ldlr-KO-M{\"a}usen hingegen scheint OSM die Entwicklung von Adipositas, Dyslipid{\"a}mie und hepatischer Steatose zu f{\"o}rdern. Die differenzielle Rolle in WT- und Ldlr-KO-M{\"a}usen k{\"o}nnte durch unterschiedliche Osm-Expressionsspiegel zustande kommen: W{\"a}hrend basale OSMRβ-Signaltransduktion durch geringe OSM-Spiegel in WT-M{\"a}usen f{\"u}r die Lipidhom{\"o}ostase essenziell zu sein scheint, k{\"o}nnte erh{\"o}hte oder prolongierte OSMRβ-Signaltransduktion durch h{\"o}here OSM-Spiegel in Ldlr-KO-M{\"a}usen das Fortschreiten der hepatischen Steatose f{\"o}rdern. Dies stellt OSM als m{\"o}gliches NAFLD-Therapeutikum in Frage. Um die Hypothese zu {\"u}berpr{\"u}fen, dass OSM abh{\"a}ngig von der H{\"o}he und Kinetik der Spiegel g{\"u}nstige oder ung{\"u}nstige Effekte auf die NAFLD-Entwicklung hat, sollte in zuk{\"u}nftigen Experimenten der Einfluss kurz- und langfristiger Behandlung von WT-M{\"a}usen mit OSM unterschiedlicher Konzentrationen auf die Entwicklung einer hepatischen Steatose untersucht werden.}, subject = {Fettleber}, language = {de} } @phdthesis{Hackenbroich2023, author = {Hackenbroich, Samantha}, title = {Effekt der Inklusion von Abstraktpublikationen in die Netzwerk-Metaanalyse zur Pr{\"a}vention von postoperativer {\"U}belkeit und Erbrechen und Analyse der Berichterstattungsqualit{\"a}t}, doi = {10.25972/OPUS-32166}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321669}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Systematische {\"U}bersichtsarbeiten und Metaanalysen zielen darauf ab, die gesamte verf{\"u}gbare Evidenz zu einer Fragestellung zu erfassen. Die aktuelle Cochrane Netzwerk-Metaanalyse (NMA) verglich Antiemetika zur Pr{\"a}vention von postoperativer {\"U}belkeit und Erbrechen. Die vorliegende Untersuchung erg{\"a}nzte den Studienpool retrospektiv um die urspr{\"u}nglich exkludierten Kongressabstracts und analysierte deren Mehrwert hinsichtlich Berichterstattungsqualit{\"a}t und Auswirkung auf die NMA. Kongressabstracts wurden bez{\"u}glich Studiencharakteristika, Biasrisiko und Berichter-stattung analysiert. Die Auswirkung des Einschlusses von Abstracts wurde mittels Sensitivit{\"a}ts-Netzwerk-Metaanalysen analysiert. Anhand CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) f{\"u}r Abstracts wurde ein Beispielabstract verfasst. Von 90 identifizierten Abstracts waren 14 \% (13/90) inkludierbar und bei 86 \% (77/90) ist die Klassifikation im Hinblick auf Ein- oder Ausschlussf{\"a}higkeit aufgrund insuffizienter Berichterstattung der engen Einschlusskriterien der NMA ausstehend. Dabei fehlten bei 71 \% (55/77) der Abstracts Informationen zur Standardisierung der An{\"a}sthesie, bei 56 \% (43/77) zum Alter der Teilnehmer und bei 46 \% (36/77) zu den Endpunktdetails. In 73 \% (66/90) der Abstracts fehlten suffiziente Informationen zu 15 von 25 Datenextraktions-merkmalen. Die berichteten Studiencharakteristika der Abstracts waren vergleichbar mit den inkludierten Studien der NMA. 62 \% (56/90) der Abstractstudien hatten aufgrund mangelhafter Berichterstattung ein hohes Gesamt-Biasrisiko. Die Adh{\"a}renz zu CONSORT f{\"u}r Abstracts betrug im Median 24 \% (IQR: 18 \% - 29 \%). Eine Verbesserung der Berichterstattung nach der Publikation von CONSORT f{\"u}r Abstracts war nicht zu beobachten. Nur sechs der inkludierbaren Abstracts berichteten relevante Endpunktdaten suffizient und konnten in Sensitivit{\"a}ts-NMAs inkludiert werden. Deren Inklusion f{\"u}hrte weder zu einer relevanten {\"A}nderung der Netzwerkstruktur oder Effektsch{\"a}tzungen noch des Rankings der Wirksamkeit der Antiemetika bzw. der klinischen Konklusion. Eine Empfehlung f{\"u}r zuk{\"u}nftige Abstracts mit Vorlage entsprechend der Kriterien der Fachgesellschaften sowie CONSORT f{\"u}r Abstracts konnte entwickelt werden. Die Mehrheit der identifizierten Abstracts waren insuffizient berichtet und konnten daher nicht eingeschlossen werden. Kongressorganisatoren sollten ihre Autoren zur Umsetzung von CONSORT f{\"u}r Abstracts verpflichten. Die ressourcenintensive Einbeziehung von Abstracts brachte keinen relevanten Evidenzgewinn. Somit kann die Inklusion von Kongressabstracts in systematische {\"U}bersichtsarbeiten mit engen Inklusionskriterien und solider Volltext-Evidenzbasis nicht empfohlen werden.}, subject = {Berichterstattung}, language = {de} } @phdthesis{Wobbe2023, author = {Wobbe, Christina}, title = {Hochaufgel{\"o}ste Mikroskopie mittels strukturierter Beleuchtung zur altersabh{\"a}ngigen Akkumulation autofluoreszierender Granula im retinalen Pigmentepithel des Menschen}, doi = {10.25972/OPUS-32149}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321490}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die Technik der strukturierten Beleuchtungsmikroskopie (structured illumination microscopy, SIM) ist eine etablierte ultrastrukturelle Aufnahmemethode, die der hochaufl{\"o}senden Visualisierung intrazellul{\"a}rer Strukturen dient. In der Ophthalmologie findet diese Art der Bildgebung bisher wenig Anwendung. SIM erm{\"o}glicht die histologische Darstellung retinaler Strukturen, wie der Zellen des humanen retinalen Pigmentepithels (RPE). In den Zellen des RPE reichern sich Granula an, die f{\"u}r die Autofluoreszenz-Bildgebung von Bedeutung sind. Anhand der Morphologie und autofluoreszierenden Merkmale lassen sich grunds{\"a}tzlich drei Granulatypen im RPE unterscheiden: Melanosomen (M), Melanolipofuszin (ML)- und Lipofuszin (L)-Granula. Die Anwendung der SIM erm{\"o}glicht die pr{\"a}zise Darstellung und Differenzierung dieser autofluoreszierenden Strukturen, sowie die Bestimmung ihrer Anzahl und Lokalisation. Ziel der Arbeit ist die Darstellung der im humanen RPE lokalisierten Granula mithilfe der SIM. Anhand der unterschiedlichen Autofluoreszenz (AF) der Granula k{\"o}nnen diese innerhalb des RPE-Zellk{\"o}rpers klassifiziert, sowie deren Anzahl und Dichte analysiert werden. Diese Analyse wird in Altersgruppen und Retinalokalisationen differenziert. Zudem sind direkte Vergleiche zwischen der Histologie (SIM, ex vivo) und klinischen Aufnahmen (Fundusautofluoreszenz, in vivo) kaum existent. Durch Ermittlung der Gesamt-AF pro Zelle in Korrelation zu der intrazellul{\"a}ren Granuladichte und -verteilung soll eine neue Interpretationsebene erm{\"o}glicht werden. Diese Arbeit soll helfen anhand der gewonnenen Daten die Stoffwechselmechanismen der Retina und deren Einfluss auf die Fundusautofluoreszenz (FAF) besser verstehen zu k{\"o}nnen. Sie soll insbesondere dazu beitragen bestehende und neue klinische FAF-Bildgebungsverfahren zu validieren, die Diagnostik pathologischer Prozesse der Retina zu optimieren und sowohl eine m{\"o}glichst fr{\"u}he Erkennung als auch pr{\"a}zise Prognostik zu erm{\"o}glichen. Zudem sollen die Daten eine belastbare Basis darstellen, um die mit einem hohen Zeitaufwand verbundene manuelle Zellanalyse einer geschulten k{\"u}nstlichen Intelligenz zu {\"u}berlassen. Damit k{\"o}nnte der Analyseprozess von Gewebeproben immens beschleunigt werden und in seiner Effizienz maximiert werden.}, subject = {Netzhaut}, language = {de} }