@phdthesis{Maisch2012, author = {Maisch, Kathrin}, title = {Therapie der Idiopathischen Lungenfibrose}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-79138}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die idiopathische Lungenfibrose ist eine seltene Form der interstitiellen Lungenerkrankung mit variablem Krankheitsverlauf und schlechter Prognose. Diese Arbeit untersucht den Effekt einer Kombinationstherapie aus Immunsuppressiva (Azathioprin / Cyclophosphamid) und Corticosteroiden auf den Verlauf der Erkrankung, v. a. im Hinblick auf eine m{\"o}gliche Stabilisierung der Lungenfunktion.}, subject = {Lungenfibrose}, language = {de} } @phdthesis{Hormann2012, author = {Hormann, Tanja}, title = {TDM und geschlechtsspezifische Langzeitbeobachtung ATV- und LPV-beinhaltender Therapieregime in der Behandlung HIV-positiver Patienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73603}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Diese Arbeit befasste sich mit der Analyse geschlechtsspezifischer Besonder-heiten des Metabolismus von Proteaseinhibitoren. Insbesondere wurde auf die Pharmakokinetik des ATV und LPV eingegangen, außerdem wurden die Dosierungen der Medikamente, die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen untersucht. Hierzu waren n=152 HIV-positive Patienten eingeschlossen, wovon n=96 Patienten mit LPV therapiert wurden; n=56 nahmen ATV ein. Insgesamt waren n=127 Probanden (83,55\%) m{\"a}nnlich und n=25 (16,45\%) weiblich. Die Studie wurde im Sinne einer retrospektiven L{\"a}ngsschnittuntersuchung durchgef{\"u}hrt. Es ließen sich bei beiden PIs keine Unterschiede der Plasmaspiegel der M{\"a}nner und Frauen ausmachen. Ebenfalls waren im Langzeitverlauf keine signifikanten Schwankungen der Spiegel beider Geschlechter zu beobachten. Die interindividuelle Schwankung betrug bei der ATV-Beobachtung 22,1\% (M{\"a}nner) und 51,4\% (Frauen) und bei der LPV-Studie 13,2\% (M{\"a}nner) und 30,1\% (Frauen). Die intraindividuelle Schwankung war h{\"o}her und ergab beim ATV-Kollektiv 57,7\% (M{\"a}nnern) und 39,7\% (Frauen) und beim LPV-Arm 42,8\% (M{\"a}nner) und 41,4\% (Frauen). Im Vergleich der Geschlechter ließ sich sowohl im ATV- als auch im LPV-Kollektiv bei beiden Geschlechtern die mittlere Dosis pro Kilogramm K{\"o}rperge-wicht nicht signifikant mit den Plasmaspiegeln korrelieren. In der ATV-Beobachtung erhalten die Frauen signifikant niedrigere Dosierungen (p=0,000*), im Gegensatz zu der LPV-Beobachtung, in der die Frauen signifikant h{\"o}here Dosierung (p=0,000*) bekommen. Die Wirksamkeit wurde zum einen durch den Abfall der Viruslast bestimmt. Hier ließ sich ein wesentlicher (p=0,000*) Abfall nach einem Monat bei ATV und LPV beobachten. Zum anderen war der Anstieg der CD4-Zellen im ATV-Kollektiv bei den M{\"a}nnern zu beobachten (p=0,000*). Im LPV-Kollektiv stiegen sie innerhalb eines Monats bei beiden Geschlechtern signifikant (p=0,000*) an. Das Bilirubin stieg bei der ATV-Beobachtung innerhalb eines Monats signifikant (p=0,000*) an und wies bei beiden Geschlechtern eine wesentliche Korrelation mit den Plasmaspiegeln auf, mit einem p-Wert von 0,017* f{\"u}r die M{\"a}nner und einem p-Wert von 0,000* f{\"u}r die Frauen. Die GOT- und GPT-Studie zeigte hinsichtlich der Langzeitbeobachtung und der Korrelation mit den Spiegeln bei keinem Medikament eine Auff{\"a}lligkeit. Die Beobachtung der gGT-Werte ergab einen signifikanten Abfall der Werte nach sechs Monaten beim ATV-Kollektiv (0,025*). Das HDL stieg nach drei Monaten bei der ATV-Gruppe signifikant an (p=0,000*), sowie bei der LPV-Gruppe nach einem Monat (p=0,000*). Beim LDL verhielt sich der Anstieg {\"a}hnlich, hier gab es beim ATV nach drei Monaten einen p-Wert von 0,008* und beim LPV nach einem Monat einen von 0,033*. Außerdem verhielt sich bei der LPV-Beobachtung die Korrelation der LDL-Werte der Frauen mit den LPV-Spiegeln signifikant (p=0,012*). Ebenfalls ließen sich beim TRG wesentliche Anstiege verzeichnen, so war die-ses Ergebnis beim ATV nach sechs Monaten mit einem p-Wert von 0,030* und beim LPV nach einem Monat mit einem p-Wert von 0,000* zu beweisen. Das Cholesterin stieg bei der LPV-Beobachtung innerhalb eines Monats signifi-kant an (p=0,000) und war auch bei den Frauen wesentlich mit den Plas-maspiegeln zu korrelieren (p=0,013*). Insgesamt waren nur bei drei der oben genannten Kategorien Unterschiede zwischen den Geschlechtern zu beobachten. Dies waren zum einen die CD4-Zellen, denn hier ergab sich bei den M{\"a}nnern eine signifikant h{\"o}here Anzahl (p=0,038*). Weiterhin war der Bilirubinwert der M{\"a}nner h{\"o}her als der der Frau-en (p=0,000*). Zuletzt wiesen die M{\"a}nner auch einen h{\"o}heren TRG-Wert auf (p=0,009*). Schlussfolgernd ist die Aussage m{\"o}glich, dass sich in dieser Langzeitbeobach-tung geschlechtsspezifische Unterschiede zwischen M{\"a}nnern und Frauen bez{\"u}glich der ATV- und LPV-Plasmaspiegel ausschließen lassen. Weiterhin ist auch im Langzeitverlauf kein signifikanter Unterschied zwischen M{\"a}nnern und Frauen im Ansprechen auf die Therapie oder in der H{\"a}ufigkeit von unerw{\"u}nschten Ereignissen w{\"a}hrend der Therapie zu beobachten.}, subject = {HIV}, language = {de} } @phdthesis{Linder2012, author = {Linder, Bastian}, title = {Systemischer Spleißfaktormangel im Zebrafisch Danio rerio - Etablierung und Charakterisierung eines Tiermodells f{\"u}r Retinitis pigmentosa}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69965}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Retinitis pigmentosa (RP) ist eine vererbte Form der Erblindung, die durch eine progressive Degeneration von Photorezeptorzellen in der Retina verursacht wird. Neben „klassischen" RP-Krankheitsgenen, die direkt oder indirekt mit dem Sehprozess und der Aufrechterhaltung der Photorezeptoren in Verbindung stehen, k{\"o}nnen auch Mutationen in Genen f{\"u}r konstitutive Spleißfaktoren zur Photorezeptordegeneration f{\"u}hren. RP kann daher als Paradebeispiel einer Erkrankung mit paradoxer Gewebespezifit{\"a}t angesehen werden: Defekte in essentiellen und ubiquit{\"a}r exprimierten Genen f{\"u}hren zu einem Ph{\"a}notyp, der nur wenige Zelltypen betrifft. Um Einblicke in diesen außergew{\"o}hnlichen Pathomechanismus zu erhalten, wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein Tiermodell f{\"u}r Spleißfaktor-vermittelte RP im Zebrafisch Danio rerio etabliert. Zun{\"a}chst wurde gezeigt, dass eine RP verursachende Punktmutation des Spleißfaktors Prpf31 auch in dessen Zebrafisch-Homolog zu einem Verlust der physiologischen Aktivit{\"a}t f{\"u}hrt. Als Modell f{\"u}r die Prpf31-Mangelsituation diente dann die durch ein Antisense-Morpholino induzierte partielle Reduktion der Prpf31-Expression in Zebrafischlarven. Konsistent mit einem RP-Ph{\"a}notyp zeigte sich in diesen Larven eine starke Beeintr{\"a}chtigung des Sehverm{\"o}gens. Sie wurde - ebenfalls analog zu RP - durch defekte Photorezeptoren verursacht, die bei ansonsten normal entwickelter Retina eine deutlich ver{\"a}nderte Morphologie aufwiesen. Daraufhin konnten in einer genomweiten Transkriptomanalyse der Augen von Prpf31-defizienten Larven erstmals in vivo photorezeptorspezifische Gene identifiziert werden, deren Expression durch den Mangel an Prpf31 beeintr{\"a}chtigt war. Im zweiten Teil der Arbeit wurde untersucht, ob es neben den bereits bekannten RP-Krankheitsgenen weitere Spleißfaktoren gibt, deren Defekt die Degeneration von Photorezeptoren ausl{\"o}sen kann. Dazu wurde in Zebrafischlarven ein Mangel an Prpf4 erzeugt, einem Spleißfaktor, der bislang nicht mit RP in Verbindung gebracht worden war. Der Ph{\"a}notyp dieser Fische war nicht von dem des Prpf31 RP-Modells zu unterscheiden. Dies lieferte einen Hinweis darauf, dass auch Defekte in Prpf4 in der Lage sein k{\"o}nnten, RP auszul{\"o}sen. Tats{\"a}chlich konnte durch genetisches Screening ein RP-Patient mit einer Punktmutation in Prpf4 identifiziert werden (Kollaboration mit Hanno Bolz, Universit{\"a}t K{\"o}ln). Die biochemische Analyse dieser Mutation zeigte, dass sie zu einem Defekt der Integration von Prpf4 in spleißosomale Untereinheiten und zu dessen Funktionsverlust in vivo f{\"u}hrt. Mit dem in dieser Arbeit etablierten Tiermodell konnte zum ersten Mal in vivo ein von Spleißfaktor-Mutationen verursachter Pathomechanismus von Retinitis pigmentosa nachvollzogen werden. Die vom Prpf31-Mangel betroffenen Photorezeptortranskripte stellen vielversprechende Kandidaten f{\"u}r die Vermittlung der Gewebespezifit{\"a}t dar und unterst{\"u}tzen die Hypothese, dass ihre ineffiziente Prozessierung den RP-Ph{\"a}notyp ausl{\"o}st. Die Entdeckung eines weiteren Spleißfaktors, dessen Defizienz ebenfalls zu defekten Photorezeptoren f{\"u}hrt, zeigt, dass offenbar der Funktionsverlust des Spleißosoms generell in der Lage ist, die Degeneration dieser Zellen zu verursachen. Dies ist nicht zuletzt auch von klinischer Relevanz, da vermutet werden kann, dass sich unter den vielen bisher nicht identifizierten RP-Krankheitsgenen weitere Spleißfaktoren befinden.}, subject = {RNS-Spleißen}, language = {de} } @phdthesis{Mayerhoeffer2012, author = {Mayerh{\"o}ffer, Ulrich}, title = {Synthese, Eigenschaften und funktionale Anwendungen von NIR absorbierenden Squarainen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69428}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Zusammenfassend l{\"a}sst sich festhalten, dass die in dieser Abreit vorgestellten Squaraine herausragend gute NIR-Absorptions- und NIR-Emissionseigenschaften aufweisen, die sie f{\"u}r zahlreiche Anwendungen interessant machen. Dar{\"u}ber hinaus konnte gezeigt werden, dass ihre besondere cis-Konfiguration und ihr daraus resultierendes Dipolmoment zu vorteilhaften Anordnungen in d{\"u}nnen Filmen und in Blends mit PCBM f{\"u}hren. Diese Strukturen zeigen f{\"u}r dipolare Molek{\"u}le beeindruckende Exzitonen- und Ladungstransporteigenschaften, die vielversprechende Anwendungen in der organischen Elektronik wie in hier untersuchten l{\"o}sungsprozessierten BHJ-Solarzellen oder auch in OFETs erwarten lassen.}, subject = {Supramolekulare Chemie}, language = {de} } @phdthesis{Beringer2012, author = {Beringer, Reiner Ernst}, title = {Synthese von Dextran-umh{\"u}llten Eisenoxid-Nanopartikeln als Kontrastmittel f{\"u}r die MR-Tomographie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77218}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Durch F{\"a}llung von Eisen(II)- und Eisen(III)-salzen wurden Dextran-umh{\"u}llte Eisenoxid-Nanopartikel (SPIOs) und durch anschließende Umsetzung mit Epichlorhydrin und Ammoniak CLIOs gewonnen. An diesen Kolloiden wurden niedermolekulare Molek{\"u}le wie Diamine oder Bernsteins{\"a}ureanhydrid als Linker angebracht. Ein weiterer Aspekt dieser Arbeit stellt die Anbindung von Fluoreszenzmarkern und Antik{\"o}rpern an der Partikeloberfl{\"a}che sowie deren spektroskopische Untersuchung dar.}, subject = {Eisenoxide}, language = {de} } @phdthesis{Gamon2012, author = {Gamon, Daniela}, title = {Synthese und Reaktivit{\"a}t neuartiger Borolverbindungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70065}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Nach der ersten erfolgreichen Synthese eines freien Borols im Jahr 1969 folgte bis auf wenige Ausnahmen eine lange Periode in der der Chemie der freien Borole wenig Beachtung geschenkt wurde. Dies ist nur wenig verst{\"a}ndlich, wenn man in Betracht zieht, dass Borole aufgrund ihres 4 Elektronensystems zu den kleinesten H{\"u}ckel Antiaromaten z{\"a}hlen und zudem als eine der Lewis acidesten Verbindungsklassen angesehen werden. Sie weisen außerdem starke Absorptionen im sichtbaren Bereich auf, welche maßgeblich von den Substituenten am Borzentrum beeinflusst werden. Durch sorgf{\"a}ltige elektronische Abstimmung k{\"o}nnen nahezu alle Farben des sichtbaren Spektrums eingestellt werden (Abbildung 81). Im Jahr 2008 gelang in der Arbeitsgruppe von H. Braunschweig die erste strukturelle Charakterisierung von Pentaphenylborol (15). Außerdem wurde mit der Synthese des 1 Chlor 2,3,4,5 tetraphenylborols (26) der Grundstein f{\"u}r eine Reihe weitere Borol Derivate gelegt. Des Weiteren konnte das Substitutionsmuster mit der Synthese von [1-Ferrocenyl-2,3,4,5-tetraphenylborol] (25) auf Metallkomplexe ausgeweitet werden. Mit den beiden Bis- und Trisborolen 47 und 49 konnte gezeigt werden, dass Borole {\"u}ber einen konjugierten organischen spacer verkn{\"u}pft werden k{\"o}nnen.[39,124,140] Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde in der vorliegenden Arbeit die Synthese neuer Borol Derivate angestrengt. Außerdem konnten Beitr{\"a}ge zu Koordinations- und Reduktionschemie der bereits bekannten und neuartigen Borol-Systeme geleistet werden. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf eine m{\"o}gliche Anwendung von nicht standardm{\"a}ßigen Analysemethoden wie Cyclovoltammetrie, ESR-Spektroskopie, Raman-Spektroskopie und UV Vis Spektroskopie gelegt. Eine Einstufung der Lewis-S{\"a}ure St{\"a}rke der verschiedenen Borol Derivate erfolgte durch Basen{\"u}bertragungsreaktionen.}, subject = {Borolderivate}, language = {de} } @phdthesis{Loedige2012, author = {Loedige, Melanie}, title = {Synthese und Evaluierung neuartiger Wirkstoffklassen gegen Infektionskrankheiten : antimalariale Hybrid-Verbindungen bestehend aus etablierten Arzneistoffen sowie aus Nphthylisochinolin-Alkaloiden und bekannten Arzneistoffen, Struktur-Wirkungs-Beziehungen der neuartigen, antileishmanial wirksamen tert-Butyloxycarbonylbenzylamino-Strukturelemente, Aminochinolinium-Verbindungen gegen bin{\"a}re Toxine aus Bacillus anthracis, Clostridium perfringens und Clostridium botulinum}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76412}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Infektionskrankheiten geh{\"o}ren weltweit immer noch zu den h{\"a}ufigsten Todesursachen, und auch wenn die Gef{\"a}hrdung in den Industriestaaten erheblich reduziert werden konnte, nimmt die Bedeutung von {\"u}bertragbaren Krankheiten wieder zu. Verursacht wird dies zum einen durch die F{\"a}higkeit der Keime gegen die eingesetzten Arzneistoffe verschiedenartige Resistenzmechanismen zu entwickeln, zum anderen auch dadurch, dass neuartige Infektionskrankheiten entstehen. Aus diesem Grund bleibt die Entwicklung neuer Medikamente ein st{\"a}ndiger Wettlauf mit der Anpassungsf{\"a}higkeit der Infektionserreger, und gerade dies spielt eine große Rolle f{\"u}r vernachl{\"a}ssigte und armutsassoziierte Krankheiten wie z.B. Tuberkulose, Malaria und HIV/AIDS, die in den Entwicklungsl{\"a}ndern große Krankheitslasten und so auch hohen volkswirtschaftlichen Schaden verursachen. Protozoische Parasiten wie die Erreger der Malaria und der Leishmaniose sind besonders trickreich, denn sie wechseln zwischen Vektor (z.B. M{\"u}cke) und Wirt (z.B. Mensch) und durchleben so verschiedene Stadien eines komplexen Entwicklungszyklus, von denen sich jedes einzelne Stadium wie ein 'anderer' Organismus verh{\"a}lt. Hierdurch ist die therapeutische Behandlung erschwert, und f{\"u}r die dauerhafte Eradikation der Parasiten und f{\"u}r die Hemmung ihrer Transmission, um letztlich eine Resistenzentwicklung der Medikamente zu verhindern, m{\"u}ssen Wirkstoffe m{\"o}glichst gegen alle Stadien {\"a}hnlich gut wirken. Die Konzeptionierung solcher Verbindungen, ihr strukturelles Design und schließlich ihre Synthesen waren Ziel der hier vorliegenden Arbeit, um neue aktive Vertreter gegen protozoische und bakterielle Erreger und Toxine bereitzustellen. Die Konzeptionierung und Synthese von Hybridmolek{\"u}len aus bew{\"a}hrten Arzneistoffen wurde als innovativer Ansatz zur Behandlung der Malaria verfolgt. Eine strukturell neue Wirkstoffklasse mit sehr guten spezifischen Aktivit{\"a}ten und interessanten Struktur-Aktivit{\"a}ts-Beziehungen gegen Promastigoten und gegen Amastigoten von L. major wurde entdeckt. Auf der Suche nach neuen Verbindungen, die bin{\"a}re Toxine von Bacillus anthracis Anthrax-Toxin), Clostridium perfringens (Iota-Toxin) und Clostridium botulinum C2-Toxin) hemmen k{\"o}nnen, wurden neben 4-Aminochinolin-Verbindungen neue Aminochinolinium-Salze konzipiert, synthetisiert und in Target-basierten Assays durch Titrationsexperimente und Stromfluktuationsanalysen bzw. in In-vitro-Experimenten auf ihre Wirksamkeit getestet.}, subject = {Malaria}, language = {de} } @phdthesis{Oestreicher2012, author = {{\"O}streicher, Sebastian}, title = {Synthese und Eigenschaften neuartiger Di-, Tri- und Tetrametalloboridokomplexe}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73943}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Unter Ausnutzung der Reaktivit{\"a}t von Borylanionen wurden neuartige {\"U}bergangsmetallboridokomplexe synthetisiert, bei denen ein "nacktes" Boratom als Ligand f{\"u}r bis zu vier {\"U}bergangsmetalle vorliegt. Strukturelle und bindungstheoretische Eigenschaften der Boridokomplexe wurden mit g{\"a}ngigen metallorganischen Analysemethoden sowie mit DFT-Methoden untersucht. Dabei zeigte sich, dass die erhaltenen Tetrametalloboridokomplexe eine planare Koordinationsgeometrie um das Borzentrum aufweisen und damit ein {\"A}quivalent zu anti van't Hoff/Le Bel-Verbindungen des Kohlenstoffs darstellen.}, subject = {{\"U}bergangsmetall}, language = {de} } @phdthesis{Juli2012, author = {Juli, Christina}, title = {Synthese und Charakterisierung von potenziellen Inhibitoren des „Macrophage infectivity potentiator" (Mip) Proteins von Legionella pneumophila - Ein neuer Ansatz in der Legionellose-Therapie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72950}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung potenzieller Inhibitoren des Oberfl{\"a}chenproteins Mip von Legionella pneumophila. Der gramnegative Mikroorganismus ist der urs{\"a}chliche Erreger der Legionellose. Die Erkrankung kann in zwei verschiedenen Formen auftreten, dem Pontiac-Fieber, einer Grippe-{\"a}hnlichen Atemwegserkrankung, und der Legion{\"a}rskrankheit, einer schweren Lungenentz{\"u}ndung mit einer Mortalit{\"a}tsrate von bis zu 30 \%. Nat{\"u}rliche und k{\"u}nstlich geschaffene S{\"u}ßwassersysteme bilden den biologischen Lebensraum der Bakterien. Aus dieser Umgebung werden sie {\"u}ber technische Vektoren wie Duschen oder Klimaanlagen durch Inhalation kontaminierter Aerosole auf den Menschen {\"u}bertragen, wo sie alveol{\"a}re Makrophagen besiedeln und eine pulmonale Infektion hervorrufen. Um die Zellen in der Lunge zu erreichen, m{\"u}ssen die Mikroorganismen jedoch zuerst die alveol{\"a}re Barriere, bestehend aus einer Epithelzellschicht und extrazellul{\"a}rer Matrix, {\"u}berwinden. Daf{\"u}r ist das Oberfl{\"a}chenprotein Mip, der Hauptvirulenzfaktor, verantwortlich. Mip ist ein Homodimer, das sich aus einer C- und einer N-Dom{\"a}ne zusammensetzt. W{\"a}hrend der N-Terminus f{\"u}r die Dimerisierung des Proteins verantwortlich ist, weist der C-Terminus die typische Faltung einer Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerase (PPIase) auf. Der Vergleich der Aminos{\"a}uresequenz der Mip-C-Dom{\"a}ne mit der Dom{\"a}ne verschiedener humaner PPIasen zeigte eine besonders große Homologie zu FKBP12, welches zur Familie der FK506-bindenden Proteine geh{\"o}rt und eine wichtige Rolle innerhalb des menschlichen Immunsystems spielt. Bemerkenswerterweise hemmen bekannte immunsuppressive FKBP12-Inhibitoren wie FK506 und Rapamycin neben der humanen PPIase ebenfalls das bakterielle Mip. Außerdem wurde beobachtet, dass die C-terminale Mip-PPIase an Kollagen IV, den Hauptbestandteil in der menschlichen Lunge, bindet und somit f{\"u}r die Transmigration der Legionellen in die Lunge verantwortlich ist. Mip-Inhibitoren sollten demnach eine Legionellen-Infektion verhindern k{\"o}nnen. Zur Verifizierung der Hypothese sollten daher im Rahmen dieser Arbeit neue Leitstrukturen f{\"u}r Mip-PPIase-Inhibitoren entwickelt werden. Mit Hilfe von Molecular-Modelling-Untersuchungen basierend auf der NMR-Struktur 2VCD wurde als eine m{\"o}gliche Leitstruktur N,N-Dimethylphenylsulfons{\"a}ureamid identifiziert. Deshalb sollten diese Verbindung sowie Analoga hergestellt werden. Obwohl die Immunsuppressiva FK506 und Rapamycin Mip-Inhibitoren darstellen, k{\"o}nnen sie auf Grund ihrer immunsuppressiven Eigenschaften nicht in der Legionellosetherapie eingesetzt werden. Die makrozyklischen Immunsuppressiva setzen sich im Gegensatz zu N,N-Dimethylphenylsulfons{\"a}ureamid allerdings aus zwei strukturellen Einheiten, einer Binde- sowie einer Effektordom{\"a}ne, zusammen. Die Bindedom{\"a}ne mit dem Pipecolins{\"a}ure-Grundger{\"u}st ist f{\"u}r die Wechselwirkungen mit Mip und FKBP12 verantwortlich. Die Effektordom{\"a}ne hingegen ist der aliphatische Teil der Makrozyklen, der erst durch die Bildung eines tern{\"a}ren Komplexes eine Immunsuppression hervorruft. Somit k{\"o}nnen Verbindungen vom Pipecolins{\"a}ure-Typ keine immunsuppressive Wirkung haben und stellen demnach optimale, neue Leitstrukturen f{\"u}r Mip-Inhibitoren dar. Aus diesem Grund wurden die zwei literaturbekannten, nicht-immunsuppressiven FKBP12-Inhibitoren A und B ausgew{\"a}hlt und in verschiedenen Docking-Studien untersucht. Das Molecular-Modelling zeigte, dass nur Verbindung B reproduzierbare Interaktionen mit Mip eingehen kann und demnach ein potenzieller Inhibitor ist. Um dies zu {\"u}berpr{\"u}fen, sollten beide Verbindungen A und B sowie eine Mischform hergestellt werden. Neben diesen Verbindungen wurden weiterhin Variationen an der Struktur vorgenommen. Alle Verbindungen wurden in einem In-vitro-Enzymassay gezielt auf ihre Mip-Interaktion untersucht. Die In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass nur Pipecolins{\"a}ure-Derivate vom Sulfons{\"a}ureamid-Typ B die Mip-PPIase inhibieren, die besten Verbindungen sind 22b, 23a und 24a. Neben den enzymatischen In-vitro-Testungen wurden exemplarisch f{\"u}r die Verbindungen 1a, 12a, 22a und 22b HSQC-NMR-Experimente zur Bestimmung der Inhibitor-Proteinbindung durchgef{\"u}hrt. F{\"u}r Verbindung 22b wurde zus{\"a}tzlich die In-vivo-Wachstumshemmung der Legionellen mittels Gentamicin-Infektionsstudien ermittelt.}, subject = {Legionella pneumophila}, language = {de} } @phdthesis{Schlosser2012, author = {Schlosser, Felix}, title = {Synthese und Charakterisierung kovalent gebundener Perylenbisimid-Makrozyklen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71811}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Eine Reihe von Acetylen-verkn{\"u}pften Perylenbisimid(PBI)-Makrozyklen mit unterschiedlicher Ringgr{\"o}ße wurde durch Palladium-katalysierte Homokupplung synthetisiert und mit Hilfe von Recycling-GPC getrennt. Diese Makrozyklen wurden durch NMR-Spektroskopie und Massenspektrometrie charakterisiert und weiterhin die photophysikalischen Eigenschaften durch UV/Vis-Absorptions- und Fluoreszenzemissions-Messungen untersucht. Die Selbstorganisation dieser PBI-Makrozyklen zu hochgeordneten Nanostrukturen auf HOPG-Oberfl{\"a}chen wurde mittels Rasterkraftmikroskopie untersucht.}, subject = {Makrocyclische Verbindungen}, language = {de} }