@phdthesis{Gupta2021,
  author    = {Gupta, Rohini},
  title     = {Intracellular self-activation of the TrkB kinase domain causes FAK phosphorylation and disrupts actin filopodia dynamics},
  doi       = {10.25972/OPUS-23382},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-233829},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {The tropomysin receptor kinase B (TrkB), the receptor for the neurotrophin brain-derived neurotrophic factor (BDNF), plays an important role in neuronal survival, neuronal differentiation, and cellular plasticity. Conventionally, TrkB activation is induced by binding of BDNF at extracellular sites and subsequent dimerization of receptor monomers. Classical Trk signaling concepts have failed to explain ligand-independent signaling of intracellular TrkB or oncogenic NTRK-fusion proteins. The intracellular activation domain of TrkB consists of a tyrosine kinase core, with three tyrosine (Y) residues at positions 701, 705 and 706, that catalyzes the phosphorylation reaction between ATPγ and tyrosine. The release of cisautoinhibition of the kinase domain activates the kinase domain and tyrosine residues outside of the catalytic domain become phosphorylated. The aim of this study was to find out how ligand-independent activation of TrkB is brought about. With the help of phosphorylation mutants of TrkB, it has been found that a high, local abundance of the receptor is sufficient to activate TrkB in a ligand-independent manner. This self-activation of TrkB was blocked when either the ATP-binding site or Y705 in the core domain was mutated. The vast majority of this self-active TrkB was found at intracellular locations and was preferentially seen in roundish cells, lacking filopodia. Live cell imaging of actin dynamics showed that self-active TrkB changed the cellular morphology by reducing actin filopodia formation. Signaling cascade analysis confirmed that self-active TrkB is a powerful activator of focal adhesion kinase (FAK). This might be the reason why self-active TrkB is able to disrupt actin filopodia formation. The signaling axis from Y705 to FAK could be mimicked by expression of the soluble, cytosolic TrkB kinase domain. However, the signaling pathway was inactive, when the TrkB kinase domain was targeted to the plasmamembrane with the help of artificial myristoylation membrane anchors. A cancer-related intracellular NTRK2-fusion protein (SQSTM1-NTRK2) also underwent constitutive kinase activation. In glioblastoma-like U87MG cells, self-active TrkB kinase reduced cell migration. These constitutive signaling pathways could be fully blocked within minutes by clinically approved, anti-tumorigenic Trk inhibitors. Moreover, this study found evidences for constitutively active, intracellular TrkB in tissue of human grade IV glioblastoma. In conclusion, the data provide an explanation and biological function for selfactive, constitutive TrkB kinase domain signaling, in the absence of a ligand.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Markel2009,
  author    = {Markel, Petra},
  title     = {If It's to Be, It Starts With Me! The Bidirectional Relation between Goals and the Self},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-42972},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen Selbst und pers{\"o}nlichen Zielen genauer untersucht. Hierzu wurde zun{\"a}chst ein reaktionszeitbasiertes Maß zur impliziten Messung von Selbstaktivierung entwickelt (Studien 1 und 2). Im n{\"a}chsten Schritt wurde untersucht, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Selbst undpers{\"o}nlichen Zielen besteht. Hierf{\"u}r wurde mit Hilfe des neu entwickelten Maßes getestet, ob Probanden, die {\"u}ber pers{\"o}nliche Ziele nachdenken eine erh{\"o}hte Selbstaktivierung zeigen (Studien 3 und 4). Schließlich wurde analysiert, ob eine bidirektionale Beziehung zwischen Selbst und pers{\"o}nlichen Zielen besteht. Dazu wurde gepr{\"u}ft, ob positive Bewertungen mit h{\"o}herer Wahrscheinlichkeit als Ziele konstruiert werden, wenn das Selbst vor Abgabe der Bewertungen aktiviert worden ist (Studien 5 und 6). Die vorliegende Arbeit zeigt, dass das neu entwickelte Bildermaß zur impliziten Messung von Selbstaktivierung geeignet ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine direkte Verkn{\"u}pfung zwischen Selbst und pers{\"o}nlichen Zielen besteht. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern erste Evidenz f{\"u}r Selbstaktivierung als Folge einer Aktivierung pers{\"o}nlicher Ziele und zeigen dar{\"u}ber hinaus, dass diese Beziehung bidirektional zu sein scheint. Probanden konstruieren Bewertungen unter SA mit gr{\"o}ßerer Wahrscheinlichkeit als Ziele, was sich in st{\"a}rkerer direkter Verhaltensbereitschaft (motivationale Tendenzen), mehr zielrelevantem Verhalten und auch mehr Motivation in instrumentellen Aufgaben zur Zielerreichung zeigt.},
  subject      = {Ziel},
  language  = {en}
}