@phdthesis{Zanucco2011,
  author    = {Zanucco, Emanuele},
  title     = {Role of oncogenic and wild type B-RAF in mouse lung tumor models},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69603},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Von Wachstumsfaktoren regulierte Signalkaskaden sind Schl{\"u}sselelemente in der Gewebeentwicklung und Geweberegeneration. Eine Deregulation dieser Kaskaden f{\"u}hrt zu Entwicklungsst{\"o}rungen und neoplastischen Krankheiten. F{\"u}r viele humane Krebsformen sind aktivierende Mutationen der Kinasen der RAF Familie verantwortlich. Das erste Projekt dieser Doktorarbeit fokussiert auf der Rolle des B-RAF V600E, welches als eine der am h{\"a}ufigsten vorkommenden Mutantionen in humanen Krebszellen identifiziert worden ist. Um die onkogene Funktion des B-RAF V600E zu untersuchen, haben wir transgene Mauslinien hergestellt, welche das aktivierte Onkogen spezifisch in alveolaren Lungenepithelzellen des Typ II exprimieren. Konstitutive Expression des B-RAF V600E f{\"u}hrte zu einer abnormen alveolaren Epithelzellbildung und zu Emphysem-{\"a}hnlichen L{\"a}sionen. Diese L{\"a}sionen wiesen Zeichen einer Gewebsumstrukturierung auf, oft in Assoziation mit chronischer Inflammation und geringer Inzidenz von Lungentumoren. Die Infiltration der entz{\"u}ndlichen Zellen erfolgte erst nach der Entstehung von Emphysem-{\"a}hnlichen L{\"a}sionen und k{\"o}nnte zur sp{\"a}teren Tumorbildung beigetragen haben. Diese Ergebnisse unterst{\"u}tzen ein Modell, in welchem der kontinuierliche regenerative Prozess eine tumorf{\"o}rdernde Umgebung schafft. Dabei induziert die Aktivit{\"a}t des onkogenen B-RAF eine alveolare St{\"o}rung, welche urs{\"a}chlich verantwortlich ist f{\"u}r den kontinuierlichen regenerativen Prozess. Das zweite Projekt fokussiert auf die Rolle von endogenem (wildtypischen) B-RAF in einem durch onkogenes C-RAF induzierten Maus Lungentumormodell. F{\"u}r unsere Untersuchungen haben wir eine Mauslinie geschaffen, in welcher B-RAF in den C-RAF Lungentumoren konditionell eliminiert werden kann. Eine konditionelle Eliminierung des B-RAF hat die Entstehung von Lungentumoren nicht blockiert, aber zu reduziertem Tumorwachstum gef{\"u}hrt. Dieses reduzierte Tumorwachstum konnte auf eine reduzierte Zellproliferation zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Außerdem konnten wir durch die B-RAF Elimination eine Reduktion der Intensit{\"a}t der mitogenen Signalkaskade beobachten. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass das onkogene Potential von C-RAF in vivo unabh{\"a}ngig von B-RAF ist und eine Kooperation von B-RAF und C-RAF jedoch f{\"u}r die vollst{\"a}ndige Aktivierung der mitogenen Signalkaskade wichtig ist.},
  subject      = {Lungenkrebs},
  language  = {en}
}