@phdthesis{Schneider2022,
  author    = {Schneider, Carina},
  title     = {Der Einfluss des JNK-Signaltransduktionsweges auf Carfilzomib-induzierten fatalen ER-Stress beim Multiplen Myelom},
  doi       = {10.25972/OPUS-29006},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-290069},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich Carfilzomib, einem Proteasominhibitor der zweiten Generation. Carfilzomib bindet irreversibel an das Proteasom, hemmt dadurch seine Funktion des Proteinabbaus und l{\"o}st dadurch eine Reihe von bisher noch nicht vollst{\"a}ndig verstandenen zellul{\"a}ren Reaktionen aus, die zu einer Induktion von Apoptose in MM-Zellen f{\"u}hren. Einer der Signaltransduktionswege, die durch Carfilzomib induziert werden, ist der JNK-Signaltransduktionsweg, der unter anderem bei zellul{\"a}rem Stress in die Entscheidung zwischen Zellprotektion und Apoptose eingebunden ist. Welche Umst{\"a}nde welche Wege triggern, und wie genau dieser Prozess reguliert wird, ist bisher noch weitgehend unklar. Da Carfilzomib zu einer Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweg f{\"u}hrt und Apoptose induziert, lag die Frage nach einem m{\"o}glichen Zusammenhang zwischen beiden Mechanismen nahe. Die vorliegende Arbeit {\"u}berpr{\"u}ft die Hypothese, dass der JNK-Signaltransduktionsweg entscheidend zur Vermittlung der apoptotischen Effekte von Carfilzomib beitr{\"a}gt. Die Ergebnisse einer ersten Versuchsreihe schienen die Hypothese zu best{\"a}tigen, da wir bei einer artifiziellen, sehr starken Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweges durch Anisomycin eine Verst{\"a}rkung des durch Carfilzomib-induzierten apoptotischen Effektes beobachten konnten. Weitere Versuche, die sich auf die durch Carfilzomib induzierte Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweges fokussierten, konnten die Annahme in unserer Hypothese klar widerlegen, indem sie zeigten, dass die JNK-vermittelte Phosphorylierung von c-jun an Serin 63 und Serin 73 f{\"u}r die Carfilzomib-induzierte Apoptose nicht notwendig ist. Im Gegenteil, bei Inhibition des JNK-Signaltransduktionsweges waren die apoptotischen Effekte durch Carfilzomib sogar st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt als durch Carfilzomib-Behandlung allein. Die diesem Effekt zugrundeliegenden molekularen Mechanismen ließen sich im Rahmen der Arbeit nicht aufkl{\"a}ren. Eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung w{\"a}re, dass die reaktive Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweges unter dem zellul{\"a}ren Stresszustand, den die Proteasominhibition ausl{\"o}st, eher eine zellprotektive Wirkung zeigt. Der Wegfall dieser protektiven Wirkung vermag die erh{\"o}hte Apoptoserate bei JNK-Inhibition zu erkl{\"a}ren. Meine Arbeit unterstreicht dabei den weiterzuverfolgenden Ansatz, die zellprotektiven Mechanismen unter Carfilzomib-Behandlung besser zu verstehen.},
  subject      = {Myelom},
  language  = {de}
}