@phdthesis{Glogger2012,
  author    = {Glogger, Kerstin Marisa},
  title     = {Ver{\"a}nderungen des fetalen Thymus bei Chorioamnionitis im Schafmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74576},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Regulatorische T-Lymphozyten differenzieren sich im fetalen Thymus unter dem Einfluss des Transkriptionsfaktors FoxP3. Sie sind f{\"u}r die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des Immunsystems wichtig. Es wurde untersucht ob eine Chorioamnionitis, induziert durch intraamniotische Endotoxingabe, die fetale Thymusentwicklung beeinflusst. Den Mutterschafen wurde f{\"u}nf Tage, zwei Tage, einen Tag oder f{\"u}nf Stunden vor der Sectio cesarea 10mg Endotoxin intraamniotisch verabreicht. Die Sectio cesarea wurde bei einem Gestationsalter von 123 Tagen durchgef{\"u}hrt. Der entnommene Thymus wurde gewogen, Nabelschnurblutlymphozyten und Plamakortisolwerte wurden bestimmt. Glukokortikoidrezeptoren, aktivierte Caspase-3-, Ki67-, PCNA-, NFkB- und FoxP3-positive Zellen wurden immunohistochemisch nachgewiesen. Das Thymusgewicht war im Verh{\"a}ltnis zum K{\"o}rpergewicht der L{\"a}mmer nach intraamniotischer Endotoxingabe zu allen gemessenen Zeitpunkten verringert. Die zirkulierenden Lymphozyten im Nabelschnurblut nahmen einen Tag nach Endotoxingabe um 40\% ab. Die Endotoxingabe f{\"u}hrte zu einem vor{\"u}bergehenden Anstieg der Plasmakortisolwerte, zu einer Verdoppelung NFkB positiver Zellen und zu einer Abnahme Foxp3 positiver Zellen in der Thymusrinde einen Tag nach Endotoxingabe. Die intraamniotische Verabreichung eines Endotoxins f{\"u}hrte im Schafmodell zu Ver{\"a}nderungen im fetalen Thymus.},
  subject      = {Chorioamnionitis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Moritz2005,
  author    = {Moritz, Regina},
  title     = {Morphologie and Pathologie des menschlichen Thymus im Alter und bei Myasthenia gravis: eine morphometrische Studie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-16210},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Der Thymus unterliegt einer altersabh{\"a}ngigen Involution. Dieses Ph{\"a}momen soll in dieser Arbeit mit morphometrischen Mitteln untersucht werden. Mit Hilfe der Farbdifferenzanalyse wird der Anteil von Thymusgewebe im mediastinalen Fettgewebe festgestellt. Weiterhin wird die Ver{\"a}nderung des Thymus bei der Autoimmunkrankheit Myasthenia gravis untersucht.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Koenig2004,
  author    = {K{\"o}nig, Corinne},
  title     = {Die transkriptionelle Regulation der Proteintyrosinkinase p 56 lck als Schl{\"u}sselenzym der Thymozytenreifung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8867},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde die transkriptionelle Regulation des proximalen Promotors der lymphozytenspezifischen Proteintyrosinkinase lck untersucht. Das Hauptaugenmerk richtete sich auf die Beteiligung der Familie der NF-AT-Transkriptionsfaktoren an der Kontrolle der Promotoraktivit{\"a}t. Es konnte zun{\"a}chst gezeigt werden, dass NF-ATs aus Zellkulturzellen sowie aus frisch isolierten Thymozyten spezifisch an Sequenzmotive in der regulatorischen Region des lck-Typ-I-Promotors binden. Die NF-AT-Bindungsstellen mit der h{\"o}chsten Affinit{\"a}t wurden in Pos. -480/-476 (NF-AT-I lck) und in Pos. -216/-212 (NF-AT-II lck) identifiziert. Eine Mutation in den Bindungsmotiven verhinderte dementsprechend die Ausbildung von NF-AT-Komplexen mit der DNA. Dar{\"u}ber hinaus wurde nachgewiesen, dass NF-AT-Faktoren den proximalen lck-Promotor allein und zusammen mit Faktoren der Ets-Familie bzw. c-Myb aktivieren k{\"o}nnen. Die Untersuchung der Interaktion von NF-AT und c-Myb ergab, dass die beiden Transkriptionsfaktoren unmittelbar benachbart an die DNA binden. Unter Ber{\"u}cksichtigung dieses Bindungsverhaltens und der Kooperation in der Transaktivierung des Promotors konnten wir somit eine neue Form eines NF-AT-"composite elements" beschreiben. Bei der Untersuchung von NF-AT-"knock out"-M{\"a}usen auf Anzeichen einer lck-Bildungsst{\"o}rung zeigte sich eine deutliche Reduktion der lck-Typ-I-Transkripte in NF-AT1/NF-AT4 doppelt defizienten Tieren. Dies belegt die Relevanz der NF-AT-Faktoren f{\"u}r die Aktivit{\"a}t des proximalen lck-Promotors in vivo.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoffacker2001,
  author    = {Hoffacker, Viola Josefa Maria},
  title     = {Abnormes Mikromilieu und gest{\"o}rte Thymopoese in Thymomen als Grundlage der Autoimmunisierung im peripheren Immunsystem},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-1413},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {Thymome sind die einzigen Tumoren, die reife T-Zellen aus unreifen Vorl{\"a}uferzellen generieren, wobei die unreifen Thymozytenpopulationen in Thymomen im Vergleich zum Thymus abnorm vermehrt und die reifen Populationen vermindert sind. Zus{\"a}tzlich weist das Thymomgewebe im Vergleich zum Thymus weniger B-Zellen und Effektor-T-Zellen auf. Bisher ist unbekannt, welche Faktoren die ver{\"a}nderte intratumor{\"o}se Zusammensetzung der Zellpopulationen bedingen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Mikromilieufaktoren in Thymomen mit m{\"o}glichen Auswirkungen auf die intratumor{\"o}se Thymopoese zu identifizieren und deren Einfluß auf das periphere Immunsystem zu untersuchen. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde nach Ursachen f{\"u}r die abnorme Thymozytenreifung und die Generierung autoreaktiver T-Zellen in Thymomen gesucht. Als potentielles Autoantigen, das die positive Selektion in Thymomen beeinflussen k{\"o}nnte, wurde das in Thymomen exprimierte Protein p153 als Neurofilament mittleren Molekulargewichtes (NF-M) identifiziert. Mittels T-Zell-Proliferationstests konnte gezeigt werden, daß intratumor{\"o}se T-Zellen von Thymompatienten mit Myasthenia gravis (MG) nach Stimulation mit dem mittleren Fragment dieses Proteins (NF-M-B) signifikant h{\"o}here Antworten aufwiesen als Thymozyten von Thymitispatienten oder Thymompatienten ohne MG. NF-M-B-reaktive T-Zellen waren charakteristisch f{\"u}r die paraneoplastische MG, wohingegen T-Zell-Antworten gegen ein Azetylcholinrezeptor (AChR)-Fragment bei allen MG-Patienten (Thymitis und Thymom) erh{\"o}ht waren. Diese Ergebnisse geben einen Hinweis darauf, daß intratumor{\"o}ses NF-M eine autoantigene Determinante speziell f{\"u}r die paraneoplastische MG darstellt. Das Mikromilieu von Thymomen wurde außerdem mittels cDNA-Arrays und RT-PCR analysiert. Als differentiell exprimierte Gene sind besonders das "Heparin-binding growth-associated molecule" (HB-GAM) und der "B-cell growth factor 1" (BCGF 1) hervorzuheben. Die Expression von HB-GAM zeigte sowohl eine Abh{\"a}ngigkeit vom histologischen Thymomtyp (kortikal > gemischt / medull{\"a}r) als auch vom MG-Status der Patienten (MG+ > MG-).Umgekehrt wurde f{\"u}r den Faktor BCGF 1 eine signifikante Erh{\"o}hung in Thymomen ohne MG gefunden und keine Abh{\"a}ngigkeit vom histologischen Thymomtyp. Die Expression des Chemokins "Interferon-inducible T cell alpha chemoattractant" (I-TAC) war ebenfalls mit dem MG (+)-Status von Thymompatienten signifikant assoziiert. Diese Befunde machen eine Beteiligung von HB-GAM, BCGF 1 und I-TAC an der Pathogenese der paraneoplastischen MG wahrscheinlich. Im Gegensatz dazu wurde die Expression des Chemokins "Thymus-expressed chemokine" (TECK) weder durch den histologischen Thymomtyp noch durch den MG-Status der Patienten beeinflußt. TECK ist vermutlich auch in Thymomen daf{\"u}r verantwortlich, daß unreife Thymozyten nicht ins Blut gelangen. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe von FACS-Analysen und T-Zell-Proliferationsassays der Einfluß von Thymomen auf das periphere Immunsystem untersucht. Es zeigte sich, daß die ver{\"a}nderte Thymopoese und autoreaktive T-Zell-Funktion in Thymomen mit immunologischen Ver{\"a}nderungen im Blut korreliert waren. Der Anteil zirkulierender CD45RA+ CD8+ T-Zellen war bei Thymompatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant erh{\"o}ht, in {\"U}bereinstimmung mit einer intratumor{\"o}sen T-Zell-Reifung, die in Richtung der CD8+-Linie verschoben war. Auf funktioneller Ebene war die intratumor{\"o}s nachweisbare, thymomtypische T-Zell-Autoreaktivit{\"a}t gegen NF-M-B und alpha-AChR (301-398) gleichermaßen im Thymom und Blut zu finden. Diese funktionellen Studien unterst{\"u}tzen die Hypothese, daß die in Thymomen stattfindende Thymopoese das periphere T-Zell-Repertoire ver{\"a}ndert. Hinsichtlich des Importes von T-Zellen aus der Peripherie in das Thymom ergaben die funktionellen Assays dagegen, daß T-Zellen, die auf ein fremdes Antigen (Tetanus Toxoid) reagierten, nur innerhalb zirkulierender T-Zellen, nicht aber innerhalb intratumor{\"o}ser Thymozyten nachweisbar waren. Ebenso fanden sich erh{\"o}hte autoreaktive T-Zell-Antworten gegen andere Fragmente des NF-M-Proteins (NF-M-A und NF-M-C) sowie f{\"u}r ein Fragment der delta-Untereinheit des AChR nur im Blut von Thymompatienten. Diese Befunde sprechen daf{\"u}r, daß die Migration von Effektor-T-Zellen aus der Peripherie ins Thymom vermindert ist. W{\"a}hrend die Mechanismen f{\"u}r diese gest{\"o}rte T-Zell-Rezirkulation ins Thymom ungekl{\"a}rt sind, bestand eine Korrelation zwischen der Expression des B-Zell-spezifischen Chemokins BLC (B-Lymphocyte chemoattractant) und der Anzahl der B-Zellen, die immunhistochemisch in den entsprechenden Geweben dargestellt wurden. Dieser Befund kann auf eine Rolle von BLC bei der Migration reifer B-Zellen in Thymus- bzw. Thymomgewebe hinweisen. Zusammenfassend konnten im Rahmen der vorliegenden Arbeit Mikromilieufaktoren benannt werden, die von potentieller pathogenetischer Relevanz f{\"u}r die gest{\"o}rte, nicht-tolerogene Thymopoese innerhalb von Thymomen sind. Zweitens konnte eindeutig gezeigt werden, daß die intratumor{\"o}se Thymopoese das periphere Immunsystem beeinflußt und bei MG-assoziierten Thymomen in Richtung auf ein h{\"o}heres autoreaktives Potential ver{\"a}ndert},
  subject      = {Thymom},
  language  = {de}
}