@phdthesis{Hoffmann2010,
  author    = {Hoffmann, Carolin},
  title     = {Lenalidomid und Dexamethason in Kombination mit verschiedenen Zytostatika bei intensiv vortherapierten Patienten mit refrakt{\"a}rem oder rezidiviertem multiplem Myelom und prim{\"a}r systemischer Amyloidose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57195},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das multiple Myelom ist eine Erkrankung der Plasmazellen mit einer unkontrollierten Produktion an Immunglobulinen und macht etwa 10\% aller h{\"a}matologischen Erkrankungen aus. Bisher stellt die Stammzelltransplantation f{\"u}r die j{\"u}ngeren Patienten und die Chemotherapie f{\"u}r die {\"a}lteren Erkrankten die Standardtherapie f{\"u}r diese unheilbare Krankheit dar. Fast immer kommt es allerdings zu einem Rezidiv. F{\"u}r eine solche Situation gibt es bisher kein festes Behandlungsschema. In den letzten Jahren ist es jedoch gelungen, neue Medikamente zu entwickeln, die sowohl effektiver als auch nebenwirkungs{\"a}rmer sind. Zu diesen z{\"a}hlen unter anderem die sogenannten IMiDs (immun modulatory drugs), denen auch Lenalidomid (Revlimid®) angeh{\"o}rt. In dieser klinischen, retrospektiven Arbeit werden die Wirkung und die nicht- h{\"a}matotoxischen Nebenwirkungen von Lenalidomid und Dexamethason in Kombination mit verschiedenen Zytostatika bei intensiv vortherapierten, refrakt{\"a}ren oder rezidivierten Myelom- Patienten und einem an einer prim{\"a}r systemischen Amyloidose Erkrankten analysiert. Da diese Untersuchung in einer sehr fr{\"u}hen Entwicklungsphase des Immunmodulators Revlimid® stattfand, war die Substanz noch nicht auf dem deutschen Markt zugelassen. Deswegen wurde die Studie mit insgesamt 21 Teilnehmern im Rahmen eines sogenannten „named patient programme" in Zusammenarbeit mit der Europ{\"a}ische Arzneimittelagentur (EMEA) noch vor der Zulassung der Substanz durchgef{\"u}hrt. Insgesamt wurde eine Ansprechrate von 42\% und ein durchschnittliches EFS- Intervall von 8,3 Monaten erreicht. Weiterhin stellte die Analyse, wie schon viele Studien davor, fest, dass Lenalidomid von diesem Patientenkollektiv alles in allem gut toleriert wurde. Mit einer ausreichenden Supportivtherapie gelang es in den meisten F{\"a}llen die aufgetretenen Nebenwirkungen schnell unter Kontrolle zu bringen. Dieser Erfolg war auch in Spezialf{\"a}llen, wie zum Beispiel bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder einer zus{\"a}tzlichen Faktor V- Leiden- Mutation, zu beobachten. Außerdem schien der Zusatz von weiteren Chemotherapeutika keine Potenzierung der Nebenwirkungen hervorzurufen. Im Gegenteil, die Grunderkrankung konnte damit noch effektiver zur{\"u}ckgedr{\"a}ngt werden. Der Patient mit der prim{\"a}r systemischen Amyloidose, der zuvor keine Vorbehandlungen erhalten hatte, vertrug die Behandlung trotz der ausgepr{\"a}gten gastroenterologischen und kardialen Mitbeteiligung ein Jahr lang sehr gut. Ansonsten ist dieses neuere IMiD auch f{\"u}r {\"a}ltere Patienten geeignet. Diese wiesen trotz ihrer multiplen Komorbidit{\"a}ten eine gute Vertr{\"a}glichkeit und Wirkung auf. Auch eine Vortherapie mit Thalidomid und der h{\"a}ufig damit assoziierten PNP, stellt keine Kontraindikation f{\"u}r die Behandlung dar. Im Unterschied zur Zulassungsstudie wurde in dieser Untersuchung ein reales Patientenkolletiv untersucht. Das bedeutet, dass die Probanden beispielsweise bereits mehr als drei Vortherapien hatten und zum Teil deutlich {\"a}lter als 65 Jahre waren. Trotz dieser erschwerten Bedingungen konnten abermals objektive Remissionen erreicht werden. Die zus{\"a}tzliche Erfassung des sogenannten „QoL (Quality of Life)- Indexes" w{\"a}re w{\"u}nschenswert gewesen. Dadurch w{\"a}re zu evaluieren gewesen, ob neben einer objektiven Reduktion der Myelom- Parameter auch eine Symptomverbesserung eingetreten ist.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{OkgebHofmann2014,
  author    = {Ok [geb. Hofmann], Claudia Barbara},
  title     = {Isoform-spezifische Analyse der PI3-Kinase (Klasse I) im Multiplen Myelom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-108466},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Das Multiple Myelom (MM) ist eine unheilbare Erkrankung, die aus einer klonalen Proliferation maligner Plasmazellen im Knochenmark hervorgeht. Dabei liegt ein komplexes Signalnetzwerk vor, das zum {\"U}berleben und Wachstum der MM-Zellen f{\"u}hrt. Das MM ist durch eine enorme genetische und ph{\"a}notypische Heterogenit{\"a}t gekennzeichnet. Die konstitutive Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs spielt bei ungef{\"a}hr der H{\"a}lfte der Patienten mit MM eine wichtige Rolle f{\"u}r das {\"U}berleben der MM-Zellen und ist daher ein potentieller therapeutischer Ansatzpunkt. Isoform-spezifische Untersuchungen der katalytischen Untereinheiten der Klasse I-PI3K (p110α, p110β, p110γ, p110δ) sollten zur Erkenntnis f{\"u}hren, welche dieser Isoformen f{\"u}r das MM Zell{\"u}berleben wichtig sind, um spezifischere Behandlungen mit m{\"o}glichst geringen Nebenwirkungen zu erlauben. Daf{\"u}r wurden zun{\"a}chst Isoform-spezifische Knockdown-Experimente mit MM Zelllinien durchgef{\"u}hrt und sowohl deren {\"U}berleben als auch die Aktivierung der nachgeschalteten Komponenten im PI3K Signalweg untersucht. Zur Verifizierung der Ergebnisse wurden sowohl MM Zelllinien als auch Prim{\"a}rzellen mit Isoform-spezifischen PI3K-Inhibitoren behandelt (BYL 719 f{\"u}r p110α, TGX 221 f{\"u}r p110β, CAY10505 f{\"u}r p110γ und CAL 101 f{\"u}r p110δ) und in gleicher Weise untersucht. In beiden Versuchsans{\"a}tzen stellte sich die katalytische Untereinheit p110α als wichtigste Isoform f{\"u}r das {\"U}berleben von MM Zellen mit konstitutiv phosphoryliertem Akt Signal heraus. Weder der Knockdown noch die pharmakologische Inhibition der anderen drei Isoformen (p110β, p110γ, p110δ) f{\"u}hrten in MM-Zelllinien zur Beeintr{\"a}chtigung des Zell{\"u}berlebens. Auch reagierten die Prim{\"a}rzellen von MM Patienten gr{\"o}ßtenteils nicht mit Apoptose auf eine Behandlung mit TGX 221, CAY10505 oder CAL 101. Aufbauend auf der postulierten Bedeutung von p110α, wurde der daf{\"u}r spezifische Inhibitor BYL 719 mit bereits klinisch etablierten Therapeutika in Kombination verwendet, woraus eine im Vergleich zur Einzelbehandlung verst{\"a}rkte Apoptose resultierte. Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass PI3K/p110α eine therapeutisch nutzbare Zielstruktur zur Behandlung des Multiplen Myeloms darstellt. Daher scheinen weitergehende pr{\"a}-klinische Studien mit p110α Inhibitoren erfolgversprechend.},
  subject      = {Phosphatidylinositolkinase <Phosphatidylinositol-3-Kinase>},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Demler2021,
  author    = {Demler, Theresa},
  title     = {Funktionelle Analyse von patientenspezifischen Mutationen in IKZF1/3 als m{\"o}gliche Resistenzmechanismen in der Therapie des refrakt{\"a}ren und rezidivierten multiplen Myeloms},
  doi       = {10.25972/OPUS-24873},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-248730},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Trotz einer Vielzahl neuer Therapieans{\"a}tze in den letzten Jahren, die ein l{\"a}ngeres {\"U}berleben der Patienten erm{\"o}glichen, stellt das multiple Myelom weiterhin eine unheilbare Krankheit dar. Der Großteil der Patienten entwickelt letztlich ein rezidiviertes oder refrakt{\"a}res multiples Myelom (RRMM). Bei Erstdiagnose und bei RRMM sind immunmodulierende Medikamente (IMiDs), wie Lenalidomid, eine bedeutende Therapieoption. Durch die Bindung von Lenalidomid an den CRL4CRBN Ligase Komplex entwickelt dieser eine modifizierte Substratspezifit{\"a}t: die Transkriptionsfaktoren IKZF1 (Ikaros) und IKZF3 (Aiolos) werden ubiquitinyliert und proteasomal abgebaut. Von Kr{\"o}nke et al. (2014) wurde eine 30 Aminos{\"a}uren lange Sequenz (Degron) am N-Terminus von IKZF1/3 definiert, die essenziell f{\"u}r die Lenalidomid-Sensitivit{\"a}t ist. Durch Next Generation Sequencing (NGS)-Technologien wurde ein signifikanter Anstieg der Mutationsfrequenz unter Therapie verzeichnet und vier Missense-Mutationen in IKZF1 und eine in IKZF3 bei Patienten mit RRMM identifiziert. Die Mutationen IKZF1-A152T und IKZF3-G159R sind innerhalb der Degron-Sequenz lokalisiert, IKZF1-E170D liegt unmittelbar daneben und IKZF1-Y413C bzw. IKZF1-R439H befinden sich am C-Terminus des Proteins. F{\"u}r diese mutierten IKZF-Proteine wurden im Rahmen dieser Arbeit Expressionsvektoren kloniert und stabil in humane Myelomzelllinien transfiziert. Durch Western Analysen und funktionelle Assays der Zellviabilit{\"a}t (alamarBlue) bzw. des Zelltods (Annexin V-PI) wurden diese polyklonalen Sublinien bez{\"u}glich ihrer Implikationen f{\"u}r die Lenalidomid-Sensibilit{\"a}t untersucht. Nur die IKZF1-Mutationen A152T und E170D f{\"u}hrten zu einer verminderten, bei A152T geradezu aufgehobenen, Degradierung von Ikaros nach Lenalidomid-Behandlung. In den funktionellen Analysen f{\"u}hrte A152T ebenfalls zu stark verminderter Lenalidomid-Aktivit{\"a}t und zu deutlich h{\"o}herem {\"U}berleben. Obwohl Sleeping Beauty Vektoren mit unterschiedlichen Expressionskassetten f{\"u}r Aiolos eingesetzt wurden, war keine eindeutige {\"U}berexpression von IKZF3 feststellbar, daher sind diese Ergebnisse nur eingeschr{\"a}nkt zu verwerten. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass in vivo bei Patienten aufgetretene und in vitro analysierte Mutationen, gezeigt an der in der Degron-Sequenz lokalisierten Mutation IKZF1-A152T, im Zellmodell eine Resistenz vermitteln und damit Einfluss auf m{\"o}gliche Therapieresistenzen haben k{\"o}nnen.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}