@phdthesis{Beyer2011, author = {Beyer, Tanja}, title = {Quantitative NMR-Spektroskopie in der pharmazeutischen Analytik -- Identit{\"a}t, Reinheit und Gehalt von Arzneistoffen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65091}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Kl{\"a}rung der Fragestellung, ob sich die quantitative NMR-Spektroskopie zur Bestimmung von Identit{\"a}t, Reinheit und Gehalt von Arzneistoffen eignet, und wie sich Pr{\"a}zision und Empfindlichkeit dieser Methode im Vergleich zu etablierten chromatographischen Verfahren verhalten. Die quantitative Untersuchung der drei strukturell jeweils verwandten Mehrkomponentengemische Codergocrinmesilat, Clomifencitrat und Flupentixoldihydrochlorid bewies eindrucksvoll die Eignung der 1H-NMR-Spektroskopie als orthogonale, analytische Messmethode im Vergleich zu validierten HPLC-Arzneibuchmethoden. Die im Rahmen einer Validierung der 1H-NMR-Methode ermittelten Ergebnisse erf{\"u}llten bez{\"u}glich Pr{\"a}zision und Richtigkeit die an eine im pharmazeutischen Bereich eingesetzte analytische Methode gestellten Anforderungen; zudem wurden weitere Pr{\"u}fparameter wie Selektivit{\"a}t, Linearit{\"a}t, Robustheit und Stabilit{\"a}t verifiziert. Externe-Standard-Experimente wie "Zwei-R{\"o}hrchen-Methode" und ERETIC-Verfahren best{\"a}tigten die quantitativen Ergebnisse der Internen Standardisierung; jedoch wurde hier -- insbesondere f{\"u}r die ERETIC-Technik -- eine h{\"o}here Fehleranf{\"a}lligkeit und somit eine gr{\"o}ßere Streuung der Einzelergebnisse beobachtet. Am Beispiel von Codergocrinmesilat und Flupentixoldihydrochlorid konnte zudem die Eignung anderer NMR-aktiver Kerne wie 13C und 19F f{\"u}r die quantitative Analyse von komplexen Substanzgemischen aufgezeigt werden. Das Potential der 1H-NMR-Spektroskopie f{\"u}r die Reinheitspr{\"u}fung von Arzneistoffen wurde am Beispiel der Aminos{\"a}ure L-Alanin aufgezeigt. Die zu erwartenden Verunreinigungen Glutamin-, Asparagin-, {\"A}pfel- und Fumars{\"a}ure konnten im Gegensatz zu den "veralteten" Pr{\"u}fmethoden des Europ{\"a}ischen Arzneibuches eindeutig identifiziert und quantifiziert werden; mit einer Bestimmungsgrenze von <= 0.03\% wurden die Vorgaben der ICH-Richtlinie Q3A(R2) erf{\"u}llt. Die deutliche {\"U}bereinstimmung der NMR-spektroskopisch ermittelten Ergebnisse einer quantitativ untersuchten Alanin-Modellmischung mit einer f{\"u}r den Routinebetrieb geeigneten HPLC-Methode unter Einsatz verschiedener Detektoren wie CAD, NQAD, ELSD und MS, sowie der Vergleich wichtiger Pr{\"u}fparameter wie Linearit{\"a}t und Nachweisgrenze best{\"a}tigten die Eignung der 1H-NMR-Spektroskopie im Rahmen der routinem{\"a}ßig durchgef{\"u}hrten Qualit{\"a}tskontrolle. Die Aufdeckung von Arzneimittelf{\"a}lschungen mit Hilfe der NMR-Spektroskopie wurde im Rahmen dieser Arbeit anhand der zwei aktuellen Fallbeispiele Heparin und Glycerin n{\"a}her untersucht. Die in Zusammenhang mit dem Heparin-Skandal verantwortliche Kontaminante OSCS konnte neben Dermatansulfat und weiteren nat{\"u}rlich vorkommenden Glykosaminoglykan-Verunreinigungen im 1H-NMR-Spektrum eindeutig identifiziert und auf 0.1\% OSCS bzw. 0.5\% Dermatansulfat begrenzt werden. Eine pr{\"a}zise und richtige quantitative Bestimmung der beiden Glykosaminoglykane wurde {\"u}ber die N-Acetyl-Resonanzen mit Hilfe der Signalh{\"o}henbestimmung und dem Standard-Additionsverfahren erm{\"o}glicht; deutliche Abweichungen vom "wahren" Gehalt wurden hingegen, bedingt durch starke Signal{\"u}berlagerungen, nach Fl{\"a}chenvergleich beobachtet. Weitere Verunreinigungen, insbesondere L{\"o}sungsmittelr{\"u}ckst{\"a}nde, die w{\"a}hrend des Extraktions- und Reinigungsprozesses des Heparins eingesetzt werden, konnten ebenfalls {\"u}ber charakteristische Resonanzen identifiziert und mit Hilfe der Internen-Standard-Methode quantitativ erfasst werden. Eine umfangreiche Untersuchung von 145 Heparin-API-Mustern mittels NMR-Spektroskopie und weiteren, neuentwickelten Verfahren wie HPLC, CE, IR- und Raman-Spektroskopie konnte die Eignung der entwickelten 1H-NMR-Methode best{\"a}tigen. Potentielle Glycerin-Kontaminanten wie Diethylenglycol und Ethylenglycol konnten ebenso wie eine weitere, nat{\"u}rlich vorkommende Verunreinigung, Propylenglycol, mittels 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie identifiziert und quantifiziert werden. Beide Methoden erf{\"u}llten die in der USP beschriebenen Anforderungen, die f{\"u}r pharmazeutisch eingesetztes Glycerin jeweils h{\"o}chstens 0.1\% Diethylenglycol bzw. Ethylenglycol erlaubt. W{\"a}hrend die quantitative Reinheitspr{\"u}fung beim Einsatz der 1H-NMR-Spektroskopie mit einer Messdauer im Bereich von etwa 30 min f{\"u}r den Routineeinsatz geeignet ist, ist die entwickelte quantitative 13C-NMR-Methode beim Einsatz von Spektrometern geringer Magnetfeldst{\"a}rke aufgrund einer geringen Nachweisempfindlichkeit und der NOE-Problematik f{\"u}r den Routinebetrieb nur bedingt anwendbar. Abschließend kann zusammengefasst werden, dass die untersuchten Beispiele die NMR-Spektroskopie als in hohem Maße geeignet f{\"u}r die quantitative Analyse von Arzneimitteln ausweisen.}, subject = {NMR-Spektroskopie}, language = {de} } @phdthesis{Arnholdt2011, author = {Arnholdt, Stefan}, title = {Systematische Lymphadenektomie bei zwischen 1996-2008 an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg operierten Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom - eine retrospektive Studie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65614}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Das Bronchialkarzinom ist das am h{\"a}ufigsten zum Tode f{\"u}hrende Malignom. Seine gerade bei Frauen weiter steigende Inzidenz unterstreicht seine gesellschaftliche Bedeutung und die Notwendigkeit die Therapiem{\"o}glichkeiten weiter zu verbessern. Diese Studie durchleuchtet die Auswirkung einer kurativ intendierten chirurgischen Entfernung eines Bronchialkarzinoms mit systematischer Lymphadenektomie auf die 5-Jahres-{\"U}berlebensrate der Patienten, sowie den Einfluss der intraoperativen Gabe von Erythrozytenkonzentraten.}, subject = {Lymphknotenresektion}, language = {de} } @phdthesis{Benkert2011, author = {Benkert, Thomas}, title = {Mechanismen der Immunmodulation durch Natalizumab}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65662}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Natalizumab ist ein monoklonaler gegen alpha 4-Integrine (CD49d) gerichteter Antik{\"o}rper, der zur Therapie der schubf{\"o}rmigen Multiplen Sklerose zugelassen ist. Sein Hauptwirkmechanismus beruht auf einer Blockade von VLA-4 (CD49d/CD29) auf Leukozyten, deren Extravasation an der Blut-Hirn-Schranke hierdurch gehemmt wird. Gem{\"a}ß seiner Konzeption sollte Natalizumab neben seiner blockierenden Eigenschaft keinen weiteren Einfluss auf seine Zielzellen aus{\"u}ben. Der hohen therapeutischen Effektivit{\"a}t stehen jedoch Begleiterscheinungen gegen{\"u}ber, die auf direkte oder indirekte immunmodulatorische Kapazit{\"a}ten von Natalizumab hindeuten. In verschiedenen Studien konnten VLA-4, sowohl durch Antik{\"o}rper- als auch durch Liganden-vermittelte Aktivierung, Eigenschaften als kostimulatorisches Molek{\"u}l humaner T-Zellen zugewiesen werden. Ob der Antik{\"o}rper Natalizumab auf VLA-4 rein blockierend wirkt oder ob er (ko-)stimulatorische Signale in T-Zellen induziert, ist bis heute unbekannt. Vor diesem Hintergrund wurden RNA-Expressionsanalysen von humanen CD4+ T Zellen mittels Microarrays durchgef{\"u}hrt. Tats{\"a}chlich konnte eine erh{\"o}hte Expression der Gene IL2 und IFNG sowie der Th17-Effektorzytokine IL17A, IL17F und IL21 durch Anwesenheit von Natalizumab festgestellt werden. Ebenfalls wurde eine gesteigerte Genexpression der Transkriptionsfaktoren FOXP3, TBX21 und RORC beobachtet. Die erh{\"o}hte Genexpression von IL2, FOXP3, TBX21 und RORC wurde mittels qRT-PCR validiert. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden verschiedene Effektorzytokine durchflusszytometrisch untersucht. Hierbei zeigten neben IL2 die Interleukine IL17 und IFNγ eine erh{\"o}hte Syntheserate unter dem Einfluss des therapeutischen Antik{\"o}rpers. Die Allgemeing{\"u}ltigkeit des kostimulatorischen Effekts wurde anhand der F{\"a}higkeit von Natalizumab verschiedene T-Zellstimuli zu verst{\"a}rken verdeutlicht. Die Ergebnisse belegen eine direkte Korrelation zwischen der Anwesenheit von Natalizumab und der Ausbildung proinflammatorischer IL2+, IL17+ und IFNγ+CD4+ T-Zellen in vitro und deuten u.a. auf eine verst{\"a}rkte Polarisierung na{\"i}ver CD4+ T-Zellen in Richtung Th1- und Th17-Zellen hin. {\"U}bereinstimmend mit direkten immunmodulatorischen Eigenschaften {\"u}ber Bindung und Aktivierung von VLA-4 resultierte die Anwesenheit von Natalizumab nicht nur bei Jurkat-Zellen sondern auch in prim{\"a}ren humanen CD4+ T-Zellen in einer erh{\"o}hten ERK-Phosphorylierung. Weiterhin konnte ein direkter Zusammenhang zwischen der Gabe des Therapeutikums und der CD49d-Reduktion auf humanen CD4+ Effektorzellen bzw. CD4+ Ged{\"a}chtnis-T-Zellen in vitro hergestellt werden. Dieses Resultat erh{\"a}rtet den Verdacht, dass es sich bei dem Verlust an VLA-4 auf verschiedenen Leukozytenpopulationen, der bereits in mehreren Studien in vivo beobachtet werden konnte, um eine direkte Auswirkung von Natalizumab handelt. Die in vitro an isolierten T-Zellen von gesunden Spendern gewonnenen Resultate konnten anhand von Zellen aus MS-Patienten reproduziert werden. Bereits 24h nach Natalizumab-Erstgabe wurde sowohl eine deutliche Reduktion an CD49d als auch eine erh{\"o}hte IL2-, IL17-, IFNγ- und IL12/IL23p40-Sekretion nachgewiesen. Das unterstreicht die klinische Relevanz dieser Ergebnisse und l{\"a}sst vermuten, dass Natalizumab neben der Hemmung der Leukozyten-Transmigration ins ZNS Signal-gebende Eigenschaften besitzt, die zu ungew{\"u}nschten Nebenwirkungen f{\"u}hren k{\"o}nnen.}, subject = {Multiple Sklerose}, language = {de} } @phdthesis{Semlanski2011, author = {Semlanski, Christin Martina}, title = {Beeinflussung der Substratbindungsregion des organischen Kationentransporters 1 der Ratte durch Mutation einer intrazellul{\"a}r gelegenen Aminos{\"a}ure}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65672}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {1994 wurde von Gr{\"u}ndemann et al. der erste organische Kationentransporter, der rOCT1 beschrieben. Es wurden bereits einige Aminos{\"a}uren identifiziert, die bei der Bindung kationischer Substanzen beteiligt sind. Hierbei handelt es sich um Phenylalanin 160 der zweiten Transmembrandom{\"a}ne, Tryptophan 218, Tyrosin 222 und Threonin 226 der vierten Transmembrandom{\"a}ne, um Arginin 440, Leucin 447, Glutamin 448 der zehnten und um Aspartat 475 der elften Transmembrandom{\"a}ne. Hintergrund der Versuche dieser Arbeit war das im Jahre 2005 von Sturm et al. identifizierte Cystein 451. Es liegt zwischen der zehnten und elften Transmembrandom{\"a}ne. Cystein 451 ist wahrscheinlich auf Grund seiner Lage im Strukturmodell nicht direkt an der Bindung von Substraten beteiligt. Es wird vermutet, dass die Mutation des Cysteins 451 die Positionen von Aminos{\"a}uren in der Bindungsstelle ver{\"a}ndert. Daher wurden die Mutante C451M, die Doppelmutanten L447F/C451M, L447Y/C451M und die Dreifachmutante Y222F/L447F/C451M mittels Tracer-Fluxexperimenten hinsichtlich der Hemmung der Tetraethylammonium-Aufnahme durch Kortikosteron und durch Tetrabutylammonium untersucht. Die Mutation C451M steigert verglichen mit dem rOCT1-Wildtyp die Affinit{\"a}t f{\"u}r Kortikosteron, jedoch sinkt bei dieser Mutante die TBuA-Affinit{\"a}t. Man nimmt nun aufgrund dieser Mutageneseversuche und den bereits zuvor generierten Modellen des rOCT1 an, dass aufgrund seiner Lage Cystein 451 nicht direkt an der Bindung von Substraten beteiligt ist, sondern einen indirekten Effekt auf die Substratbindungsregion des Transporters aus{\"u}bt. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Mutanten L447Y/C451M und L447F/C451M gegens{\"a}tzliche Affinit{\"a}ten f{\"u}r TBuA und Kotikosteron haben. Tauscht man das Leucin an Position 447 gegen ein Tyrosin aus, so wird der Transporter weniger affin f{\"u}r Kortikosteron, jedoch steigt die TBuA-Affinit{\"a}t. Tauscht man das Leucin gegen ein Phenylalanin aus, verh{\"a}lt es sich gegens{\"a}tzlich. Die Position 222 scheint weder an der TBuA-Bindung, noch an der Bindung von Kortikosteron maßgeblich beteiligt zu sein.}, subject = {Cytologie}, language = {de} } @phdthesis{Leistner2011, author = {Leistner, Marcus Heinz Martin}, title = {Transportrelevante Substratinteraktionen des organischen Kationentransporters 1 der Ratte (rOCT1)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65849}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde das mechanistische Funktionsprinzip des Rat Organic Cation Transporter 1, stellvertretend f{\"u}r die Gruppe der organischen Kationentransporter, im Hinblick auf die Beteiligung einzelner Aminos{\"a}uren der mutmaßlichen Bindungstasche am Transportprozess (Tyr222, Asp475) untersucht. Hierbei stand insbesondere die Frage nach einer gleichzeitigen oder sequentiellen Interaktion der o. g. Aminos{\"a}uren mit dem jeweils gew{\"a}hlten Transportliganden im Vordergrund. Bei Mutation der untersuchten Interaktionsstellen (Einzelmutanten Y222F, D475E, Doppelmutante Y222F/D475E) konnten Km-{\"A}nderungen f{\"u}r die zellul{\"a}re Aufnahme von MPP und TEA sowie IC50-{\"A}nderungen f{\"u}r die Hemmung des MPP-Transportes durch TEA bzw. TBuA im Xenopus-laevis-Oozytenmodell mittels radioaktiver Aufnahmemessungen erzielt werden. Trotz eines signifikant additiven Effektes der Doppelmutation auf die TEA-Affinit{\"a}t des Transporters im Vergleich zu den Einzelmutanten erschien ein sequentieller Transportmechanismus aufgrund der nicht additiven IC50(TEA)-Verminderung f{\"u}r den MPP-Transport und der Sicherung der Lokalisation von Tyr222 und Asp475 auf unterschiedlichen Seiten der Plasmamembran durch TBuA-Inhibitionsversuche der MPP-Aufnahme wahrscheinlich. Gest{\"u}tzt wurden diese Ergebnisse durch die analoge Modellierung dreidimensionaler Darstellungen des doppelmutierten rOCT1(Y222F/D475E) anhand bereits kristallographisch vermessener Prokaryotentransporter. Diese Modelle best{\"a}tigten eine interaktionsrelevante r{\"a}umliche Position der modifizierten Aminos{\"a}urereste innerhalb der Bindungstasche, welche eine metachrone Substrat- bzw. Inhibitorbindung nahelegte. Demnach interagiert in Kongruenz beider Untersuchungsans{\"a}tze zun{\"a}chst Tyr222 auf extrazellul{\"a}rer Seite mit dem Liganden, w{\"a}hrend der intramembran{\"a}ren Konformations{\"a}nderung des Transporters erfolgt dann eine Transposition des Substrates respektive Inhibitors auf Asp475 auf der Zytosolseite.}, subject = {Organischer Kationentransporter}, language = {de} } @phdthesis{Merklein2011, author = {Merklein, Anne Cathrin}, title = {Immunbiologie der Transplantatabstoßung : Untersuchungen zum immunmodulatorischen Effekt Transplantat-relevanter Antigene}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65790}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {T-Lymphozyten des Empf{\"a}ngers k{\"o}nnen {\"u}ber den direkten oder indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung Spender-MHC-Molek{\"u}le (Allo-Antigene) erkennen. Hieraufhin werden diese aktiviert und k{\"o}nnen anschließend eine Transplantatabstoßung ausl{\"o}sen. In der Klinik wird die Transplantatabstoßung durch den Einsatz von Immunsuppressiva verhindert. Ein großer Nachteil ist, dass sich die Immunsuppression auf s{\"a}mtliche T-Lymphozyten gleichsam auswirkt - unabh{\"a}ngig von ihrer Spezifit{\"a}t. Somit sind nicht nur T-Lymphozyten betroffen, die Allo-Antigene erkennen, sondern auch solche, die f{\"u}r die Abwehr von Infektionen notwendig sind bzw. die Entstehung von Malignomen verhindern. Dies korreliert mit klinischen Beobachtungen, wonach organtransplantierte Patienten ein h{\"o}heres Risiko aufweisen, an schweren Infektionen oder Neoplasien zu erkranken. W{\"u}nschenswert w{\"a}re somit eine selektive Suppression ausschließlich der an der Abstoßung beteiligten T-Lymphozyten. In dieser Arbeit wurde die biologische Funktion von zwei synthetischen Allopeptid-Antigenen, RT1.B2 und RT1.D2, untersucht. Die Peptide, die mit bestimmten Sequenzen von MHC-Klasse II-Molek{\"u}len des Spenders identisch sind, aktivieren {\"u}ber den indirekten Weg der Allo-Antigenerkennung alloreaktive T-Lymphozyten des Empf{\"a}ngers. RT1.D2 erwies sich dabei als das immunogenere Peptid. Wurden die Empf{\"a}nger vor Transplantation mit diesen Peptiden immunisiert, so verk{\"u}rzte sich die Transplantatfunktionszeit um 2 Tage. Nicht-immunisierte Empf{\"a}ngertiere wiesen eine Transplantatfunktionszeit von 5,3 +/- 0,5 Tage auf, nach Immunisierung mit RT1.B2 bzw. RT1.D2 verringerte sich die Transplantatfunktionszeit auf 3,5 bzw. 3,3 Tage. Die Verk{\"u}rzung der Transplantatfunktionszeit durch Immunisierung mit Allopeptiden wurde auch nach einer kurzfristigen Immunsuppression mit CsA beobachtet. Im Gegensatz dazu f{\"u}hrte eine Verl{\"a}ngerung der Immunsuppression auf 30 Tage nach Transplantation zu einer Verl{\"a}ngerung der Transplantatfunktionszeit, wenn zuvor mit dem Allopeptid RT1.B2 immunisiert wurde. Das Konzept dieser Arbeit war, die pr{\"a}- und intraoperative Applikation von Allopeptiden, die nachweislich an der Transplantatabstoßung durch Induktion alloreaktiver T-Lymphozyten beteiligt sind, mit einer niedrig-dosierten Immunsuppression zu kombinieren, die alleine nicht in der Lage ist, die sp{\"a}t-akute Abstoßung des D{\"u}nndarmtransplantates zu verhindern, um somit gezielt die alloreaktiven T-Lymphozyten zu eliminieren. Dies gelang nach Applikation des weniger immunogenen Allopeptides RT1.B2 in Kombination mit niedrig dosiertem CsA: Nahezu die H{\"a}lfte der so behandelten Tiere wies nach D{\"u}nndarmtransplantation eine Transplantatlangzeitfunktion auf. Histologische Untersuchungen der Transplantate zeigten keine bzw. allenfalls leichte Ver{\"a}nderungen im Sinne einer chronischen Transplantatabstoßung. Auf zellul{\"a}rer Ebene konnten in derartig behandelten Tieren mittels indirektem Proliferationsassay an Tag 40 nach Transplantation keine RT1.B2-reaktiven T-Lymphozyten mehr nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der Arbeit deuten darauf hin, dass die Kombination aus Immunisierung mit dem Peptid RT1.B2 und einer niedrig dosierten Immunsuppression zu einer selektiven Immunsuppression f{\"u}hrt, bei der die RT1.B2-spezifischen T-Lymphozyten inhibiert bzw. depletiert werden.}, subject = {D{\"u}nndarmtransplantation}, language = {de} } @phdthesis{Eckert2011, author = {Eckert, Michaela Brigitte}, title = {Die Wirkung von Antidepressiva auf neuronale und kardiale Tandemporen-Kaliumkan{\"a}le}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65804}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit der Wirkung von Antidepressiva auf K2P-Kan{\"a}le. Sie stellen wie spannungsabh{\"a}ngige Ca2+, Na+ und K+-Kan{\"a}le als neuronale Ionenkan{\"a}le aufgrund ihrer Expressionsmuster und physiologischen Eigenschaften potentielle Zielproteine f{\"u}r Antidepressiva dar. Darum werden K2P-Kan{\"a}le in heterologen Expressionssystemen von klinisch verabreichten Antidepressiva inhibiert. Die K2P-Kan{\"a}le TREK-1, TASK-1 und THIK-1 zeigten sich in dieser Arbeit alle sensitiv auf das Antidepressivum Fluoxetin, welches die Kaliumstr{\"o}me der Kan{\"a}le unterschiedlich stark inhibierte. Hierbei lieferten die vorliegenden Untersuchungen den Nachweis, dass TREK-1 auf Fluoxetin am meisten, THIK-1 am wenigsten sensitiv reagiert. Der humane TREK-1 wird durch Fluoxetin in den Expressionssystemen Oozyten und HEK-Zellen zu fast 80\% inhibiert, wobei bei der humanen Zelllinie nur ein Zehntel der vorher eingesetzten Antidepressivakonzentration f{\"u}r die gleiche Inhibition des Ausw{\"a}rtsstroms notwendig war. Die vorliegende Arbeit weist Inhibitionen des Kanals bei einer Fluoxetinkonzentration von 1 µM nach, was der Serumkonzentration von depressiven Patienten entspricht. Zudem wird TREK-1 durch die Antidepressiva Maprotilin, Mirtazapin, Citalopram, Doxepin und Venlafaxin inhibiert, wobei letzteres kaum eine Wirkung zeigt. Alle verwendeten Antidepressiva nutzen die gleichen Angriffspunkte am Kanalprotein, da es bei einer Koapplikation mit einem weiteren Antidepressivum oder Benzodiazepin zu keiner Inhibitionsverst{\"a}rkung kommt. Die Interaktion zwischen Antidepressivum und Kanalprotein verl{\"a}uft mit großer Wahrscheinlichkeit direkt und ohne „second-messenger-Wege". Hierbei konnten die porenformende Region und der C-Terminus des Kanals als Interaktionspartner ausgeschlossen werden. Der Mechanismus der alternativen Translations-Initiaton generiert zwei unterschiedliche Proteinprodukte aus einem TREK-1 Transkript, eine lange Version des Proteins mit 426 Aminos{\"a}uren und zus{\"a}tzlich eine kurze Version mit 374 Aminos{\"a}uren, welcher die ersten 52 N-terminalen Aminos{\"a}uren fehlen. Die Fluoxetin-Sensitivit{\"a}t von TREK-1 [N52] verringert sich um 70\%. Dies verdeutlicht, dass die ersten 52 Aminos{\"a}uren essentiell zur TREK-1 Interaktion mit Antidepressiva beitragen.}, subject = {Kaliumkanal}, language = {de} } @phdthesis{Schenkel2011, author = {Schenkel, Alexander}, title = {Noncommutative Gravity and Quantum Field Theory on Noncommutative Curved Spacetimes}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65823}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {{\"U}ber die letzten Jahrzehnte hat sich die nichtkommutative Geometrie zu einem etablierten Teilgebiet der reinen Mathematik und der theoretischen Physik entwickelt. Die Entdeckung, dass gewisse Grenzf{\"a}lle der Quantengravitation und Stringtheorie zu nichtkommutativer Geometrie f{\"u}hren, motivierte die Suche nach Physik jenseits des Standardmodells der Elementarteilchenphysik und der Einstein'schen allgemeinen Relativit{\"a}tstheorie im Rahmen von nichtkommutativen Geometrien. Einen ergiebigen Ansatz zu letzteren Theorien, welcher Deformationsquantisierung (Sternprodukte) mit Methoden aus der Theorie der Quantengruppen kombiniert, wurde von der Gruppe um Julius Wess entwickelt. Die resultierende Gravitationstheorie ist nicht nur imstande nichtkommutative Effekte der Raumzeit zu beschreiben, sondern sie erf{\"u}llt ebenfalls ein generalisiertes allgemeines Kovarianzprinzip, welches durch eine deformierte Hopf Algebra von Diffeomorphismen beschrieben wird. Gegenstand des ersten Teils dieser Dissertation ist es Symmetriereduktion im Rahmen von nichtkommutativer Gravitation zu verstehen und damit exakte L{\"o}sungen der nichtkommutativen Einstein'schen Gleichungen zu konstruieren. Diese Untersuchungen sind von großer Bedeutung um den physikalischen Inhalt dieser Theorien herauszuarbeiten und den Kontakt zu Anwendungen, z.B. im Rahmen nichtkommutativer Kosmologie und Physik schwarzer L{\"o}cher, herzustellen. Wir verallgemeinern die {\"u}bliche Methode der Symmetriereduktion, welche eine Standardtechnik im Auffinden von L{\"o}sungen der Einstein'schen Gleichungen ist, auf nichtkommutative Gravitation. Es wird gezeigt, dass unsere Methode zur nichtkommutativen Symmetriereduktion f{\"u}r ein gegebenes symmetrisches System zu bevorzugten Deformationen f{\"u}hrt. F{\"u}r Abelsche Drinfel'd Twists klassifizieren wir alle konsistenten Deformationen von r{\"a}umlich flachen Friedmann-Robertson-Walker Kosmologien und des Schwarzschild'schen schwarzen Loches. Aufgrund der deformierten Symmetriestruktur dieser Modelle k{\"o}nnen wir viele Beispiele von exakten L{\"o}sungen der nichtkommutativen Einstein'schen Gleichungen finden, bei welchen das nichtkommutative Metrikfeld mit dem klassischen {\"u}bereinstimmt. Im Fokus des zweiten Teils sind Quantenfeldtheorien auf nichtkommutativen gekr{\"u}mmten Raumzeiten. Dazu entwickeln wir einen neuen Formalismus, welcher algebraische Methoden der Quantenfeldtheorie mit nichtkommutativer Differentialgeometrie verkn{\"u}pft. Als Resultat unseres Ansatzes erhalten wir eine Observablenalgebra f{\"u}r skalare Quantenfeldtheorien auf einer großen Klasse von nichtkommutativen gekr{\"u}mmten Raumzeiten. Es wird eine pr{\"a}zise Relation zwischen dieser Algebra und der Observablenalgebra der undeformierten Quantenfeldtheorie hergeleitet. Wir studieren ebenfalls explizite Beispiele von deformierten Wellenoperatoren und finden, dass im Gegensatz zu dem einfachsten Modell des Moyal-Weyl deformierten Minkowski-Raumes, im Allgemeinen schon die Propagation freier Felder durch die nichtkommutative Geometrie beeinflusst wird. Die Effekte von konvergenten Deformationen werden in einfachen Spezialf{\"a}llen untersucht, und wir beobachten neue Aspekte in diesen Quantenfeldtheorien, welche sich in formalen Deformationen nicht zeigten. Zus{\"a}tzlich zu der erwarteten Nichtlokalit{\"a}t finden wir, dass sich die Beziehung zwischen der deformierten und der undeformierten Quantenfeldtheorie nichttrivial ver{\"a}ndert. Wir beweisen, dass dies zu einem verbesserten Verhalten der nichtkommutativen Theorie bei kurzen Abst{\"a}nden, d.h. im Ultravioletten, f{\"u}hrt. Im dritten Teil dieser Arbeit entwickeln wir Elemente eines leistungsf{\"a}higeren, jedoch abstrakteren, mathematischen Ansatzes zur Beschreibung der nichtkommutativen Gravitation. Das Hauptaugenmerk liegt auf globalen Aspekten von Homomorphismen zwischen und Zusammenh{\"a}ngen auf nichtkommutativen Vektorb{\"u}ndeln, welche fundamentale Objekte in der mathematischen Beschreibung von nichtkommutativer Gravitation sind. Wir beweisen, dass sich alle Homomorphismen und Zusammenh{\"a}nge der deformierten Theorie mittels eines Quantisierungsisomorphismus aus den undeformierten Homomorphismen und Zusammenh{\"a}ngen ableiten lassen. Es wird ebenfalls untersucht wie sich Homomorphismen und Zusammenh{\"a}nge auf Tensorprodukte von Moduln induzieren lassen. Das Verst{\"a}ndnis dieser Induktion erlaubt es uns die nichtkommutative Gravitationstheorie von Wess et al. um allgemeine Tensorfelder zu erweitern. Als eine nichttriviale Anwendung des neuen Formalismus erweitern wir unsere Studien zu exakten L{\"o}sungen der nichtkommutativen Einstein'schen Gleichungen auf allgemeinere Klassen von Deformationen.}, subject = {Nichtkommutative Geometrie}, language = {en} } @phdthesis{Adamek2011, author = {Adamek, Julian}, title = {Classical and Quantum Aspects of Anisotropic Cosmology}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65908}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {The idea that our observable Universe may have originated from a quantum tunneling event out of an eternally inflating false vacuum state is a cornerstone of the multiverse paradigm. Modern theories that are considered as an approach towards the ultraviolet-complete fundamental theory of particles and gravity, such as the various types of string theory, even suggest that a vast landscape of different vacuum configurations exists, and that gravitational tunneling is an important mechanism with which the Universe can explore this landscape. The tunneling scenario also presents a unique framework to address the initial conditions of our observable Universe. In particular, it allows to introduce deviations from the cosmological concordance model in a controlled and well-motivated way. These deviations are a central topic of this work. An important feature in most of the theories mentioned above is the presumed existence of additional space dimensions in excess of the three which we observe in our every-day experience. It was realized that these extra dimensions could avoid our detection if they are compactified to microscopic length scales far beyond the reach of current experiments. There also seem to be natural mechanisms available for dynamical compactification in those theories. These typically lead to a vast landscape of different vacuum configurations which also may differ in the number of macroscopic dimensions, only the total number of dimensions being determined by the theory. Transitions between these vacuum configurations may hence open up new directions which were previously compact, spontaneously compactify some previously macroscopic directions, or otherwise re-arrange the configuration of compact and macroscopic dimensions in a more general way. From within the bubble Universe, such a process may be perceived as an anisotropic background spacetime - intuitively, the dimensions which open up may give rise to preferred directions. If our 3+1 dimensional observable Universe was born in a process as described above, one may expect to find traces of a preferred direction in cosmological observations. For instance, two directions could be curved like on a sphere, while the third space direction is flat. Using a scenario of gravitational tunneling to fix the initial conditions, I show how the primordial signatures in such an anisotropic Universe can be obtained in principle and work out a particular example in more detail. A small deviation from isotropy also has phenomenological consequences for the later evolution of the Universe. I discuss the most important effects and show that backreaction can be dynamically important. In particular, under certain conditions, a buildup of anisotropic stress in different components of the cosmic fluid can lead to a dynamical isotropization of the total stress-energy tensor. The mechanism is again demonstrated with the help of a physical example.}, subject = {Kosmologie}, language = {en} } @phdthesis{Locher2011, author = {Locher, Sanja}, title = {Analytische und Effektor-Studien von Catechinen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65143}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Catechine geh{\"o}ren als Flavan-3-ole zur Gruppe der Polyphenole. Aufgrund deren vielf{\"a}ltiger positiver Effekte auf den menschlichen Organismus nehmen sie in der Ern{\"a}hrungsforschung einen hohen Stellenwert ein. Dabei hat man bei den Flavan-3-olen meist nur die in der Natur vorherrschenden Isomere (+)-Catechin und (-)-Epicatechin untersucht, doch auch (-)-Catechin und (+)-Epicatechin sind Naturstoffe. Letztere findet man z.B. in Guarana oder in verarbeiteten Lebensmitteln, wie z.B. Kakao- und Kakaoerzeugnissen. Sie entstehen durch Epimerisierung unter den technologischen Bedingungen beim R{\"o}sten der Kakaobohnen und der Alkalisierung der Kakaomasse. Bei der Kakao-Verarbeitung werden ferner auch Catechin-C-Glykoside gebildet. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden Stabilit{\"a}tsstudien mit (+)-Catechin bei unterschiedlichen pH-Werten und Temperaturen durchgef{\"u}hrt. Der zweite Teil dieser Arbeit umfasst Untersuchungen von Catechin-Isomeren und zwei Catechin-C-Glykosiden auf ihren Einfluß auf die Lipoxygenase (LOX)- und Xanthinoxidase (XOD)-Aktivit{\"a}t. F{\"u}r die Catechin-C-Glykosidbildung ist von uns eine neue Vorstellung zu deren Entstehungsmechanismus im Laufe der Lebensmittelverarbeitung entwickelt worden. Abschließend wurden anhand von Modelling-Studien die Effekte auf die Enzymsysteme erkl{\"a}rt.}, subject = {Stabilit{\"a}t}, language = {de} }