@phdthesis{Saumweber2011,
  author    = {Saumweber, Timo},
  title     = {Mechanism of Learning and Plasticity in Larval Drosophila},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66354},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {According to a changing environment it is crucial for animals to make experience and learn about it. Sensing, integrating and learning to associate different kinds of modalities enables animals to expect future events and to adjust behavior in the way, expected as the most profitable. Complex processes as memory formation and storage make it necessary to investigate learning and memory on different levels. In this context Drosophila melanogaster represents a powerful model organism. As the adult brain of the fly is still quite complex, I chose the third instar larva as model - the more simple the system, the easier to isolate single, fundamental principles of learning. In this thesis I addressed several kinds of questions on different mechanism of olfactory associative and synaptic plasiticity in Drosophila larvae. I focused on short-term memory throughout my thesis. First, investigating larval learning on behavioral level, I developed a one-odor paradigm for olfactory associative conditioning. This enables to estimate the learnability of single odors, reduces the complexity of the task and simplify analyses of "learning mutants". It further allows to balance learnability of odors for generalization-type experiments to describe the olfactory "coding space". Furthermore I could show that innate attractiveness and learnability can be dissociated and found finally that paired presentation of a given odor with reward increase performance, whereas unpaired presentations of these two stimuli decrease performance, indicating that larva are able to learn about the presence as well as about the absence of a reward. Second, on behavioral level, together with Thomas Niewalda and colleagues we focussed on salt processing in the context of choice, feeding and learning. Salt is required in several physiological processes, but can neither be synthesized nor stored. Various salt concentrations shift the valence from attraction to repulsion in reflexive behaviour. Interestingly, the reinforcing effect of salt in learning is shifted by more than one order of magnitude toward higher concentrations. Thus, the input pathways for gustatory behavior appear to be more sensitive than the ones supporting gustatory reinforcement, which is may be due to the dissociation of the reflexive and the reinforcing signalling pathways of salt. Third, in cooperation with Michael Schleyer we performed a series of behavioral gustatory, olfactory preference tests and larval learning experiments. Based on the available neuroanatomical and behavioral data we propose a model regarding chemosensory processing, odor-tastant memory trace formation and the 'decision' like process. It incorporates putative sites of interaction between olfactory and gustatory pathways during the establishment as well as behavioral expression of odor-tastant memory. We claim that innate olfactory behavior is responsive in nature and suggest that associative conditioned behavior is not a simple substitution like process, but driven more likely by the expectation of its outcome. Fourth, together with Birgit Michels and colleagues we investigated the cellular site and molecular mode of Synapsin, an evolutionarily conserved, presynaptic vesicular phosphoprotein and its action in larval learning. We confirmed a previously described learning impairment upon loss of Synapsin. We localized this Synapsin dependent memory trace in the mushroom bodies, a third-order "cortical" brain region, and could further show on molecular level, that Synapsin is as a downstream element of the AC-cAMP-PKA signalling cascade. This study provides a comprehensive chain of explanation from the molecular level to an associative behavioral change. Fifth, in the main part of my thesis I focused on molecular level on another synaptic protein, the Synapse associated protein of 47kDa (Sap47) and its role in larval behavior. As a member of a phylogenetically conserved gene family of hitherto unknown function. It is localized throughout the whole neuropil of larval brains and associated with presynaptic vesicles. Upon loss of Sap47 larvae exhibit normal sensory detection of the to-be-associated stimuli as well as normal motor performance and basic synaptic transmission. Interestingly, short-term plasticity is distorted and odorant-tastant associative learning ability is reduced. This defect in associative function could be rescued by restoring Sap47 expression. Therefore, this report is the first to suggest a function for Sap47 and specifically argues that Sap47 is required for synaptic as well as for behavioral plasticity in Drosophila larva. This prompts the question whether its homologs are required for synaptic and behavioral plasticity also in other species. Further in the last part of my thesis I contributed to the study of Ayse Yarali. Her central topic was the role of the White protein in punishment and relief learning in adult flies. Whereas stimuli that precede shock during training are subsequently avoided as predictors for punishment, stimuli that follow shock during training are later on approached, as they predict relief. Concerning the loss of White we report that pain-relief learning as well as punishment learning is changed. My contribution was a comparison between wild type and the white1118 mutant larvae in odor-reward learning. It turned out that a loss of White has no effect on larval odorant-tastant learning. This study, regarding painrelief learning provides the very first hints concerning the genetic determinants of this form of learning.},
  subject      = {Taufliege},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Pahl2011,
  author    = {Pahl, Mario},
  title     = {Honeybee Cognition: Aspects of Learning, Memory and Navigation in a Social Insect},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-66165},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Honeybees (Apis mellifera) forage on a great variety of plant species, navigate over large distances to crucial resources, and return to communicate the locations of food sources and potential new nest sites to nest mates using a symbolic dance language. In order to achieve this, honeybees have evolved a rich repertoire of adaptive behaviours, some of which were earlier believed to be restricted to vertebrates. In this thesis, I explore the mechanisms involved in honeybee learning, memory, numerical competence and navigation. The findings acquired in this thesis show that honeybees are not the simple reflex automats they were once believed to be. The level of sophistication I found in the bees' memory, their learning ability, their time sense, their numerical competence and their navigational abilities are surprisingly similar to the results obtained in comparable experiments with vertebrates. Thus, we should reconsider the notion that a bigger brain automatically indicates higher intelligence.},
  subject      = {Biene},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Dieler2011,
  author    = {Dieler, Alica Christina},
  title     = {Investigation of variables influencing cognitive inhibition: from the behavioral to the molecular level},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65955},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {The present work investigated the neural mechanisms underlying cognitive inhibition/thought suppression in Anderson's and Green's Think/No-Think paradigm (TNT), as well as different variables influencing these mechanisms at the cognitive, the neurophysiological, the electrophysiological and the molecular level. Neurophysiological data collected with fNIRS and fMRI have added up to the existing evidence of a fronto-hippocampal network interacting during the inhibition of unwanted thoughts. Some evidence has been presented suggesting that by means of external stimulation of the right dlPFC through iTBS thought suppression might be improved, providing further evidence for an implication of this region in the TNT. A combination of fNIRS with ERP has delivered evidence of a dissociation of early condition-independent attentional and later suppression-specific processes within the dlPFC, both contributing to suppression performance. Due to inconsistencies in the previous literature it was considered how stimulus valence would influence thought suppression by manipulating the emotional content of the to-be-suppressed stimuli. Findings of the current work regarding the ability to suppress negative word or picture stimuli have, however, been inconclusive as well. It has been hypothesized that performance in the TNT might depend on the combination of valence conditions included in the paradigm. Alternatively, it has been suggested that inconsistent findings regarding the suppression of negative stimuli or suppression at all might be due to certain personality traits and/or genetic variables, found in the present work to contribute to thought inhibition in the TNT. Rumination has been shown to be a valid predictor of thought suppression performance. Increased ruminative tendencies led to worse suppression performance which, in the present work, has been linked to less effective recruitment of the dlPFC and in turn less effective down-regulation of hippocampal activity during suppression trials. Trait anxiety has also been shown to interrupt thought suppression despite higher, however, inefficient recruitment of the dlPFC. Complementing the findings regarding ruminative tendencies and decreased thought inhibition a functional polymorphism in the KCNJ6 gene, encompassing a G-to-A transition, has been shown to disrupt thought suppression despite increased activation of the dlPFC. Through the investigation of thought suppression at different levels, the current work adds further evidence to the idea that the TNT reflects an executive control mechanism, which is sensitive to alterations in stimulus valence to some extent, neurophysiological functioning as indicated by its sensitivity to iTBS, functional modulations at the molecular level and personality traits, such as rumination and trait anxiety.},
  subject      = {Kognitiver Prozess},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hintzsche2011,
  author    = {Hintzsche, Henning},
  title     = {Gentoxizit{\"a}t nichtionisierender Strahlung - Auswirkungen von Mobilfunk- und Terahertzstrahlung auf das Genom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57684},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zu untersuchen, ob nichtionisierende elektromagnetische Strahlung verschiedener Frequenzbereiche Genomschaden hervorrufen kann. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Biomonitoring-Studie zu dieser Thematik konzipiert und durchgef{\"u}hrt. Es wurden 131 Probanden detailliert zu ihrer Mobilfunknutzung befragt. Anschließend wurden Mundschleimhautzellen entnommen und f{\"u}r eine mikroskopische Untersuchung aufbereitet und angef{\"a}rbt. In den Zellen wurden Mikrokerne und andere Kernanomalien quantifiziert. Es zeigte sich keine Erh{\"o}hung der Mikrokernfrequenz in Abh{\"a}ngigkeit von der Dauer der Mobiltelefonnutzung. Auch die anderen abgefragten Parameter hatten keinen Einfluss auf die H{\"o}he des Genomschadens. Als Positivkontrollen wurden vier Patienten, die eine lokale Strahlentherapie (ionisierende Strahlung) erhielten, eingeschlossen. Hier zeigte sich eine deutliche Erh{\"o}hung der Mikrokernfrequenz. Um festzustellen, ob die Mikrokerninduktion erst bei h{\"o}heren Leistungsflussdichten als denen, die beim Mobilfunk verwendet werden, auftritt, wurden in-vitro-Versuche durchgef{\"u}hrt, bei denen verschiedene Zelllinien einer Strahlung von 900 MHz ausgesetzt wurden. Nach Exposition und einer Postinkubationsperiode wurden die Zellen fixiert und die Mikrokernfrequenz bestimmt. Neben den Leistungen wurden hier auch die Expositionszeiten und die Postinkubationsperioden variiert. In keinem Fall konnte eine Erh{\"o}hung der Mikrokernfrequenz festgestellt werden. Insgesamt konnte ein Einfluss elektromagnetischer Strahlung auf das Genom weder am Menschen im Rahmen einer Biomonitoring-Studie noch an verschiedenen Zelllinien im Rahmen von in-vitro-Versuchen festgestellt werden. Terahertzstrahlung ist elektromagnetische Strahlung im Bereich von 0,1 bis 10 THz, d. h. sie liegt zwischen Mikrowellen und Infrarotlicht. Derzeit wird sie haupts{\"a}chlich f{\"u}r spektroskopische Untersuchungen und zur Qualit{\"a}tskontrolle im Herstellungs-prozess verschiedener Produkte verwendet. Anwendungen in der Sicherheitstechnik (z. B. Ganzk{\"o}rperscanner) und in der Medizintechnik (z. B. Bildgebung) stehen kurz vor der Markteinf{\"u}hrung bzw. sind bereits etabliert. Diese Anwendungen bringen eine Exposition der betroffenen Menschen mit sich. Außerdem wird an weiteren Techniken wie etwa der Daten{\"u}bertragung gearbeitet. Die Wirkungen auf biologische Systeme sind im Gegensatz zum Mobilfunkbereich bisher nur unzureichend untersucht. Da bisher keine vollst{\"a}ndigen Literatur{\"u}bersichten vorlagen, wurde eine umfassende Literaturrecherche durchgef{\"u}hrt. Ziel war es, alle bisher durchgef{\"u}hrten Studien zu diesem Thema aufzulisten. Um diese Datenbasis zu verbreitern wurden in-vitro-Versuche bei verschiedenen Frequenzen durchgef{\"u}hrt. Als Strahlungsquellen wurden eine Frequenzvervielfacherkaskade (0,106 THz), ein R{\"u}ckw{\"a}rtswellen-Oszillator (0,380 THz) und ein Ferninfrarot-Laser (2,520 THz) eingesetzt. Die Strahlung wurde in einen modifizierten Inkubator gef{\"u}hrt, so dass die Expositionen bei definierter Temperatur und konstantem CO2-Gehalt durchgef{\"u}hrt werden konnten. Da Terahertzstrahlung durch Wasser sehr stark absorbiert wird, sind bei einer Exposition des Menschen prim{\"a}r die obersten Hautschichten betroffen. Aus diesem Grund wurden prim{\"a}re Hautfibroblasten und HaCaT-Zellen, eine Keratinozyten-Zelllinie, als biologische Systeme verwendet. Die Zellen wurden f{\"u}r unterschiedliche Zeitperioden mit verschiedenen Leistungsflussdichten exponiert. Anschließend wurden die Zellen f{\"u}r den Comet Assay aufbereitet und analysiert. Der Comet Assay ist eine Methode zur Quantifizierung von Einzel- und Doppelstrangbr{\"u}chen der DNA. Weiterhin wurden die Zellen nach einer Postinkubationsperiode f{\"u}r den Mikrokerntest aufbereitet. Neben unbehandelten Kontrollen und Sham-Expositionen wurden auch Positivkontrollen durchgef{\"u}hrt. Es konnte keine Erh{\"o}hung der Anzahl der DNA-Strangbr{\"u}che bzw. der Mikrokernfrequenz festgestellt werden. Da bekannt war, dass im Mobilfunkbereich unter bestimmten Bedingungen St{\"o}rungen der Mitose, nicht aber Erh{\"o}hungen der Mikrokernfrequenz, auftreten, wurden Mitosest{\"o}rungen nach Exposition bei 0,106 THz untersucht. Hierzu wurden AL-Zellen f{\"u}r 30 Minuten exponiert und anschließend ohne Postinkubation direkt fixiert. Analysiert wurden St{\"o}rungen in allen Phasen der Mitose. Es zeigte sich, dass die Frequenz der St{\"o}rungen in der Pro- und Metaphase unver{\"a}ndert blieb. Die St{\"o}rungen in der Ana- und Telophase nahmen dagegen mit steigender Leistungsflussdichte zu. Insgesamt konnte im Terahertzbereich unter den gew{\"a}hlten Expositionsbedingungen kein DNA-Schaden beobachtet werden. Bei 0,106 THz konnten Mitosest{\"o}rungen als Folge der Exposition gezeigt werden. Der Zusammenhang zwischen diesen Mitosest{\"o}rungen und DNA-Sch{\"a}den, insbesondere der Mikrokerninduktion, konnte bisher nicht abschließend gekl{\"a}rt werden und bleibt Gegenstand weiterer Untersuchungen.},
  subject      = {Mutagenit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gassert2011,
  author    = {Gassert, Evelyn},
  title     = {Die Bedeutung von Ceramiden f{\"u}r die Reorganisation des Zytoskeletts in T-Zellen, die Ausbildung einer immunologischen Synapse und die T-Zell-Aktivierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65123},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Ceramide sind biologisch aktive Sphingolipide, die verschiedene zellul{\"a}re Signalwege regulieren, meist im Zusammenhang mit der Induktion von Apoptose oder der Regulation des Zellzyklus. Dar{\"u}ber hinaus wurde in der Literatur beschrieben, dass Ceramide die Zytoskelettdynamik unterschiedlicher Zelltypen beeinflussen, die Bedeutung von Ceramiden f{\"u}r die Funktion von T-Zellen wurde allerdings bisher wenig untersucht. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die exogene Akkumulation von Ceramiden ebenso wie die Generierung von Ceramiden durch bSMase die Adh{\"a}renz von T-Zellen an FN bzw. ICAM-1 beeintr{\"a}chtigt. Des Weiteren konnte eine verminderte T-Zell-Polarisierung auf FN sowie eine reduzierte Chemotaxis und Motilit{\"a}t ceramidmodifizierter T-Zellen in Antwort auf SDF-1 nachgewiesen werden. In {\"U}bereinstimmung mit der Unf{\"a}higkeit ceramidmodifizierter Zellen morphologisch zu polarisieren wird ferner die Relokalisation von Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}len und intrazellul{\"a}rer Proteine durch die Akkumulation von Ceramiden gest{\"o}rt. {\"U}berdies konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Ceramide mit dem Aktivierungsstatus von Akt und ERM-Proteinen interferieren, da eine verminderte stimulationsabh{\"a}ngige Phosphorylierung von Akt und ERM-Proteinen in ceramidmodifizierten Zellen nachgewiesen wurde. Ein wesentlicher Schritt im Verlauf der T-Zell-Aktivierung ist die Ausbildung einer immunologischen Synapse mit dendritischen Zellen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass, obwohl ceramidreiche Membrandom{\"a}nen von der Kontaktstelle ausgeschlossen werden, Konjugatfrequenz und Architektur der IS durch die Induktion von Ceramiden nicht beeinflusst werden, da eine normale Verteilung von CD3 und des MTOC beobachtet wurde. Allerdings wird die Funktionalit{\"a}t der Konjugate durch die Induktion von Ceramiden beeintr{\"a}chtigt. Ceramidmodifizierte Zellen waren nur eingeschr{\"a}nkt in der Lage Orai1 und Stim1 zur Kontaktfl{\"a}che mit DCs zu translozieren. In {\"U}bereinstimmung mit diesen Befunden wurde auch ein verminderter Calcium-Einstrom sowie eine verminderte Proliferation infolge der Akkumulation von Ceramiden detektiert. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Ceramide wesentliche Prozesse im Verlauf der T-Zell-Aktivierung beeinflussen, so dass die pathogeninduzierte Generierung von Ceramiden einen m{\"o}glichen Mechanismus darstellt, die Funktion von T-Zellen zu beeintr{\"a}chtigen.},
  subject      = {Ceramide},
  language  = {de}
}
@phdthesis{OenalHartmann2011,
  author    = {{\"O}nal-Hartmann, Cigdem},
  title     = {Emotional Modulation of Motor Memory Formation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64838},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Hintergr{\"u}nde: Wie eine Vielzahl von Studien belegt, kann das explizite Ged{\"a}chtnis, das die bewusste Erinnerung an enkodierte Informationen beinhaltet, durch Emotionen beeinflusst werden, und zwar {\"u}ber den Einfluss auf verschiedene Verarbeitungsebenen (Enkodierung, Konsolidierung, Abruf usw.). Bisher wenig untersucht ist, ob und wie Emotionen Vorg{\"a}nge der motorischen Ged{\"a}chtnisbildung, die nicht auf bewusster Erinnerung beruhen und sich stattdessen durch Ver{\"a}nderungen im Verhalten darstellen, modulieren. Experiment 1: Das Ziel des ersten Experimentes war es, den Einfluss von Emotionen auf motorisches Lernen zu untersuchen. Vier Gruppen von Probanden mussten in einer motorischen Lernaufgabe schnelle, seitliche Bewegungen mit dem Daumen ausf{\"u}hren. W{\"a}hrend dieser Aufgabe h{\"o}rten die Probanden emotionale Kl{\"a}nge, die in Valenz und Arousal variierten: 1. Valenz negativ/ Arousal niedrig (V-/A-), 2. Valenz negativ/ Arousal hoch (V-/A+), 3. Valenz positiv/ Arousal niedrig (V+/A-), 4. Valenz positiv/ Arousal hoch (V+/A+). Die deskriptive Analyse aller Daten sprach f{\"u}r beste Ergebnisse f{\"u}r das motorische Lernen in der Bedingung V-/A-, aber die Unterschiede zwischen den Bedingungen waren nicht signifikant. Die Interaktion zwischen Valenz und Arousal emotionaler T{\"o}ne scheint demnach motorische Enkodierungsprozesse zu modulieren, jedoch m{\"u}ssen zuk{\"u}nftige Studien mit unterschiedlichen emotionalen Stimuli die Annahme weiter untersuchen, dass negative Stimuli mit niedrigem Arousal w{\"a}hrend der Enkodierung einen f{\"o}rdernden Effekt auf das motorische Kurzzeitged{\"a}chtnis haben. Experiment 2: Die Absicht des zweiten Experimentes war es, die Auswirkungen emotionaler Interferenzen auf die Konsolidierung beim Sequenzlernen zu untersuchen. Sechs Gruppen von Probanden trainierten zuerst in getrennten Sitzungen eine SRTT-Aufgabe (serial reaction time task). Um die Konsolidierung der neu erlernten Fertigkeit zu modulieren, wurden die Probanden nach dem Training einer von drei unterschiedlichen Klassen emotionaler Stimuli (positiv, negativ oder neutral) ausgesetzt. Diese bestanden aus einem Set emotionaler Bilder, die mit emotional kongruenten Musikst{\"u}cken oder neutralen Kl{\"a}ngen kombiniert waren. Bei den Probandengruppen wurde die emotionale Interferenz nach zwei unterschiedlichen Zeitintervallen realisiert, entweder direkt nach der Trainingssitzung oder sechs Stunden sp{\"a}ter. 72 Stunden nach der Trainingssitzung wurde jede Gruppe erneut mit der SRTT-Aufgabe getestet. Die Leistung in diesem Nachtest wurde mittels Reaktionszeit und Genauigkeit bei der Ausf{\"u}hrung der Zielsequenz analysiert. Die emotionale Interferenz beeinflusste weder die Nachtestergebnisse f{\"u}r die Reaktionszeit noch die f{\"u}r die Genauigkeit. Allerdings konnte eine Steigerung der expliziten Sequenzerkennung durch erregende negative Stimuli festgestellt werden, wenn diese direkt nach der ersten Trainingseinheit (0h) dargeboten wurden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Konsolidierung der expliziten Aspekte prozeduralen Lernens in einer st{\"a}rkeren Wechselwirkung mit emotionalen Interferenzen stehen k{\"o}nnte als die der impliziten Aspekte. Die Konsolidierung unterschiedlicher Ebenen des Fertigkeitserwerbs k{\"o}nnte demnach von unterschiedlichen Mechanismen gesteuert werden. Da Performanz und explizites Sequenzerkennen nicht korrelierten, vermuten wir, dass implizite und explizite Modalit{\"a}ten bei der Durchf{\"u}hrung der SRTT-Aufgabe nicht komplement{\"a}r sind. Experiment 3: Es sollte untersucht werden, ob es eine Pr{\"a}ferenz der linken Gehirnhemisph{\"a}re bei der Kontrolle von Flexionsreaktionen auf positive Stimuli gibt und der rechten Hemisph{\"a}re bei der Kontrolle von Extensionsreaktionen auf negative Stimuli. Zu diesem Zweck sollten rechtsh{\"a}ndige Probanden einen Joystick zu sich ziehen oder von sich weg dr{\"u}cken, nachdem sie einen positiven oder negativen Stimulus in ihrem linken oder rechten Gesichtsfeld gesehen hatten. Die Flexionsreaktionen waren bei positiven Stimuli schneller, Extensionsreaktion hingegen bei negativen Stimuli. Insgesamt war die Performanz am schnellsten, wenn die emotionalen Stimuli im linken Gesichtsfeld pr{\"a}sentiert wurden. Dieser Vorrang der rechten Gehirnhemisph{\"a}re war besonders deutlich f{\"u}r negative Stimuli, wohingegen die Reaktionszeiten auf positive Bilder keine hemisph{\"a}rische Differenzierung zeigten. Wir konnten keine Interaktion zwischen Gesichtsfeld und Reaktionstyp belegen, auch fand sich keine Dreifachinteraktion zwischen Valenz, Gesichtsfeld und Reaktionstyp. In unserem experimentellen Kontext scheint die Interaktion zwischen Valenz und Gesichtsfeld st{\"a}rker zu sein als die Interaktion zwischen Valenz und motorischem Verhalten. Auf Grund dieser Ergebnisse vermuten wir, dass unter gewissen Bedingungen eine Hierarchisierung der asymmetrischen Muster Vorrang hat, die m{\"o}glicherweise andere vorhandene Asymmetrien maskieren k{\"o}nnte.},
  subject      = {Motorisches Lernen},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Deb2011,
  author    = {Deb, Jolly},
  title     = {Role of Transcription Factor NFATc1 in Development, Survival and Function of B Lymphocytes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57050},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Die Transkriptionsfaktoren der NFAT-Proteinfamilie (Nuclear Factor of Activated T cells, NFATc1-4) sind an entscheidender Stelle in die Regulation des Zellzyklus, des programmierten Zelltodes und der Kanzerogenese involviert. NFATc1 nimmt innerhalb dieser Familie eine Sonderrolle ein, da dessen Aktivit{\"a}t auch durch eine stark induzierbare Expression gesteigert werden kann. Dies ist insbesondere f{\"u}r die Differenzierung und Funktion von T- und B-Lymphozyten von Bedeutung. Weiterhin ist NFATc1 f{\"u}r die Muskel- oder Herzentwicklung notwendig. Eine Reihe von Arbeiten belegen dar{\"u}ber hinaus eine Beteiligung dieses Transkriptionsfaktors an der Entstehung von Leuk{\"a}mien und Lymphomen. W{\"a}hrend klassische Hodgkin-Lymphome allerdings durch eine abgeschaltete NFATc1-Expression gekennzeichnet sind, wird f{\"u}r T-ALL (Akute Lymphatische Leuk{\"a}mie der T-Zelle) eine {\"U}berexpression beschrieben. Die Kernlokalisation dieses Transkriptionsfaktors erfolgt nach Dephosphorylierung des zytoplasmatischen Proteins durch die Phosphatase Calcineurin. Deren Phosphataseaktivit{\"a}t wird durch einen Anstieg des intrazellul{\"a}ren Ca++-Spiegels aktiviert. Inwiefern die Calcineurin-abh{\"a}ngige Kerntranslokalisation den einzigen Aktivierungsmechanismus f{\"u}r NFAT-Faktoren darstellt, ist noch nicht eindeutig gekl{\"a}rt. Nach optimaler Aktivierung von T- bzw. B-Zellen ist die kurze, induzierbare Isoform NFATc1/A das Hauptprodukt des NFATc1-Gens. In dieser Arbeit wurden f{\"u}r die gezielte Deletion des NFATc1-Gens in der Maus zwei verschiedene konditionelle Systeme verwandt. Hierzu wurden Tiere, die ein mit „flox"-Sequenzen versehenes drittes Exon des NFATc1-Gens in der Keimbahn tragen, mit verschiedenen Cre-Rekombinase expremierenden Linien verkreuzt. Der Verlust funktionellen NFATc1-Proteins erfolgt dann fr{\"u}h in der B-Zell-Differenzierung im Knochenmark (Cd79a/mb-1-cre x Nfatc1flx/fl) bzw. in reifen B-Zellen (Cd23-cre x Nfatc1flx/flx). W{\"a}hrend in keiner dieser Linien signifikante Defekte in der Differenzierung "konventioneller B2" B-Lymphozyten beobachtet wurden, hatte die fr{\"u}he Inaktivierung des NFATc1-Gens im Knochenmark den Verlust der B1a-Zell-Population im Peritoneum zur Folge. In vitro zeigten NFATc1-/--B-Zellen aus der Milz nach Aktivierung {\"u}ber den B-Zell-Rezeptor deutliche Defekte in der Zellteilung bei einer gleichzeitigen Zunahme des aktivierungsinduzierten Zelltodes (AICD, activation induced cell death). Die vergleichende Transkriptomanalyse identifizierte wichtige Gene des Ca++/Calcineurin-Signalweges als NFATc1-Zielgene und mitverantwortlich f{\"u}r die Proliferationsdefekte. In NFATc1-defizienten B-Zellen konnte Re-Expression von NFATc1 in geringer Konzentration den aktivierten Zelltod inhibieren, wohingegen hohe Konzentrationen diesen noch weiter f{\"o}rderten. Zusammengenommen l{\"a}sst sich daher schließen, dass NFATc1 entscheidend an der Kontrolle von Proliferation und Zelltod peripherer B-Lymphozyten beteiligt ist. Eine weitere wichtige Funktion kommt NFATc1 beim Klassenwechsel im Immunglobulin-Lokus zu. In den untersuchten M{\"a}usen war die IgG3-Produktion nach Immunisierung mit NP-Ficoll (einem T-Zell-unabh{\"a}ngigen Antigen des Typs II) deutlich reduziert, wenn das NFATc1-Gen in den B-Lymphozyten funktionslos war. Auch die Bildung von IgG3+-Plasmablasten war gehemmt. Zu {\"a}hnlichen Ergebnissen f{\"u}hrten Untersuchungen an isolierten B-Lymphozyten in einem in vitro Klassenwechsel-Modell. Demgegen{\"u}ber zeigten Immunisierungen der Tiere mit NP-KLH (einem T-Zell-abh{\"a}ngigen Antigen) keine signifikanten Abweichungen im Klassenwechsel. Zusammengefasst zeigen diese Daten die große Bedeutung des Transkriptionsfaktors NFATc1 f{\"u}r das {\"U}berleben und die Funktion peripherer B-Lymphozyten.},
  subject      = {NFATc1},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Polzien2011,
  author    = {Polzien, Lisa},
  title     = {BAD Phosphorylation: A Novel Link between Apoptosis and Cancer},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-56919},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {BAD (Bcl-2 antagonist of cell death, Bcl-2 associated death promoter) is a pro-apoptotic member of the Bcl-2 protein family that is regulated by phosphorylation in response to survival factors. Although much attention has been devoted to the identification of phosphorylation sites in murine BAD (mBAD), little data are available with respect to phosphorylation of human BAD (hBAD) protein. In this work, we investigated the quantitative contribution of BAD targeting kinases in phosphorylating serines 75, 99 and 118 of hBAD (Chapter 3.1). Our results indicate that RAF kinases phosphorylate hBAD in vivo at these established serine residues. RAF-induced phosphorylation of hBAD was not prevented by MEK inhibitors but could be reduced to control levels by use of the RAF inhibitor Sorafenib (BAY 43-9006). Consistently, expression of active RAF suppressed apoptosis induced by hBAD and the inhibition of colony formation caused by hBAD could be prevented by RAF. In addition, using surface plasmon resonance technique we analyzed the direct consequences of hBAD phosphorylation by RAF with respect to complex formation of BAD with 14-3-3 proteins and Bcl-XL. Phosphorylation of hBAD by active RAF promotes 14-3-3 protein association, whereby the phosphoserine 99 represents the major binding site. Furthermore, we demonstrate in this work that hBAD forms channels in planar bilayer membranes in vitro. This pore-forming capacity is dependent on phosphorylation status and interaction with 14-3-3 proteins. Additionally, we show that hBAD pores possess a funnel-shaped geometry that can be entered by ions and non-charged molecules up to 200 Da (Chapter 3.2). Since both lipid binding domains of hBAD (LBD1 and LBD2) are located within the C-terminal region, we investigated this part of the protein with respect to its structural properties (Chapter 3.3). Our results demonstrate that the C-terminus of hBAD possesses an ordered β-sheet structure in aqueous solution that adopts helical disposition upon interaction with lipid membranes. Additionally, we show that the interaction of the C-terminal segment of hBAD with the BH3 domain results in the formation of permanently open pores, whereby the phosphorylation of serine 118 proved to be necessary for effective pore-formation. In contrast, phosphorylation of serine 99 in combination with 14-3-3 association suppresses formation of channels. These results indicate that the C-terminal part of hBAD controls hBAD function by structural transitions, lipid binding and phosphorylation. Using mass spectrometry we identified in this work, besides the established in vivo phosphorylation sites at serines 75, 99 and 118, several novel hBAD phosphorylation sites (serines 25, 32/34, 97, 124 and 134, Chapter 3.1). To further analyze the regulation of hBAD function, we investigated the role of these newly identified phosphorylation sites on BAD-mediated apoptosis. We found that in contrast to the N-terminal phosphorylation sites, the C-terminal serines 124 and 134 act in an anti-apoptotic manner (Chapter 3.4). Our results further indicate that RAF kinases and PAK1 effectively phosphorylate BAD at serine 134. Notably, in the presence of wild type hBAD, co-expression of survival kinases, such as RAF and PAK1, leads to a strongly increased proliferation, whereas substitution of serine 134 by alanine abolishes this process. Furthermore, we identified hBAD serine 134 to be strongly involved in survival signaling in B-RAF-V600E containing tumor cells and found phosphorylation of this residue to be crucial for efficient proliferation in these cells. Collectively, our findings provide new insights into the regulation of hBAD function by phosphorylation and its role in cancer signaling.},
  subject      = {Krebs <Medizin>},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Puschmann2011,
  author    = {Puschmann, Anne-Katrin},
  title     = {Migr{\"a}ne, Stress und Emotionen - Psychophysiologische und neuroimmunologische Faktoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55985},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Reaktionen von Migr{\"a}nepatientinnen mit episodischer (EM) und h{\"a}ufiger Migr{\"a}ne (HM) auf verschiedene Aspekte des Triggerfaktors „Negativer Affekt" wie Stress und negative Emotionen. Die Ergebnisse der beiden Gruppen wurden mit denen gesunder Kontrollpersonen verglichen (KG). Zur Ermittlung des Aufmerksamkeitsverhaltens gegen{\"u}ber emotionalen Reizen wurden zwei Emotionale Stroop Tests (EST) durchgef{\"u}hrt. Erwartet wurde ein Aufmerksamkeitsbias der Patientinnen hinsichtlich negativer emotionaler Reize. Im EST 1 wurden allgemeine affektive W{\"o}rter der Valenzen positiv, neutral und negativ verwendet. Die Probandinnen sollten auf die Wortfarbe mit Tastendruck reagieren und den Wortinhalt ignorieren. Im EST 2 wurden emotionale Gesichtsausdr{\"u}cke ({\"a}rgerlich, freundlich, neutral) als Reize verwendet. Dabei sollte die Rahmenfarbe der Bilder per Tastendruck bestimmt werden und der Inhalt ignoriert werden. Zur Auswertung wurden Emotionale Stroop Interferenzen (ESI) zum Vergleich Reaktionszeitdifferenzen negativ-neutral und negativ-positiv berechnet. Der erwartete Aufmerksamkeitsbias der HM f{\"u}r negative emotionale Reize wurde dabei nicht gefunden. Daf{\"u}r zeigten im EST 2 die KG einen Aufmerksamkeitsbias f{\"u}r {\"a}rgerliche Gesichter. Ein signifikanter Gruppenunterschied in EST 2 mit sehr niedrigen, im Vergleich negativ-positiv sogar negativen ESI der HM ließ auf ein Vermeidungsverhalten dieser Gruppe {\"a}rgerlichen Gesichtern gegen{\"u}ber schließen. Dieses wurde als Vermeidung negativer sozialer Reize interpretiert und zum gelernten, m{\"o}glicherweise dysfunktionalen Vermeidungsverhalten von Migr{\"a}nepatienten potentiellen Triggersituationen gegen{\"u}ber in Bezug gesetzt. Weiterhin wurden die Probandinnen mit dem „Paradigma der {\"O}ffentlichen Rede" psychosozialem Stress ausgesetzt, indem sie vor einer Videokamera unter Beobachtung eine Rede halten sowie eine Kopfrechenaufgabe l{\"o}sen sollten. Vorher und nachher wurden insgesamt vier Speichelproben zur Bestimmung des Stresshormons Kortisol genommen. Zudem wurden die Druckschmerzschwellen vor und nach dem Experimentalteil gemessen. Die erwartete Kortisolreaktion als Antwort auf die psychosoziale Stressaufgabe blieb aus. Ursache daf{\"u}r kann die Stichprobenzusammensetzung mit 98\% Frauen sein, deren Kortisolreaktion auf Stress durch hormonelle Schwankungen im Experiment nur unzuverl{\"a}ssig stimulierbar ist. Bei der Berechnung der Gesamtkortisolaussch{\"u}ttung {\"u}ber die Zeit zeigte sich im Gegensatz zu dem erwarteten erh{\"o}hten Kortisolspiegel der Migr{\"a}nepatientinnen ein linearer Abfall des Spiegels von KG, {\"u}ber EM zu HM, mit den niedrigsten Werten der HM. Diese Ergebnisse k{\"o}nnten auf Ver{\"a}nderungen der Hypophysen-Nebennieren (HHN)-Achse im Sinne eines Hypokortisolismus bei Migr{\"a}nepatientinnen widerspiegeln, der weiterer Kl{\"a}rung bedarf, z.B. durch die Bestimmung eines Kortisoltagesprofils bei Patientinnen. Eine ver{\"a}nderte Funktion der HHN-Achse k{\"o}nnte außerdem zu einer inad{\"a}quaten Reaktion auf Stresssituationen beitragen. Die bei Patientinnen ausbleibende Ver{\"a}nderung der Druckschmerzschwelle in Reaktion auf Stress l{\"a}sst ebenfalls auf eine ungen{\"u}gende Stressreaktion der Patientinnen schließen. Am Ende der Untersuchung, nach einer Entspannungsphase von 50 Minuten, wurde den Probandinnen Blut abgenommen, in dem die mRNA- und Proteinkonzentrationen ausgew{\"a}hlter pro- und antiinflammatorischer Zytokine bestimmt wurden. Die Analyse der Zytokinkonzentrationen mit Luminex ergab f{\"u}r die Proteindaten aufgrund zu geringer verwertbarer Daten kein interpretierbares Bild. Die mittels Real Time Quantitativer PCR erhaltenen mRNA-Konzentrationen spiegelten die Schmerzfreiheit der Patienten wieder, mit im Vergleich zu KG verringerten proinflammatorischen Zytokinen (TNF-alpha, IL-1beta, IL-2, IL-6) und dem ebenfalls verringerten antiinflammatorischen Zytokin IL-10, sowie dem deutlich erh{\"o}hten antiinflammatorischen IL-4. Die im Vergleich zur KG {\"u}berregulierten Zytokine im schmerzfreien Intervall weisen auf ver{\"a}nderte Regulierungsmechanismen des Immunsystems f{\"u}r die Schmerzmediatoren Zytokine hin. Weitere Schmerzmediatoren k{\"o}nnten ebenfalls ver{\"a}ndert sein, was weiterer Kl{\"a}rung in nachfolgenden Studien bedarf. Alles in allem konnten verschiedene Ver{\"a}nderungen in den psychologischen und endokrinen Reaktionen der Migr{\"a}nepatientinnen auf Bestandteile des Triggers „Negativer Affekt" sowie in der Schmerzregulierung gefunden werden, wobei die Ver{\"a}nderungen bei Patientinnen mit H{\"a}ufiger Migr{\"a}ne st{\"a}rker auftraten. Dies weist auf eine m{\"o}gliche Rolle der einzelnen untersuchten Komponenten bei der Migr{\"a}nechronifizierung hin, was in weiteren Studien vertiefend untersucht werden sollte.},
  subject      = {Migr{\"a}ne},
  language  = {de}
}