@phdthesis{Koch2024,
  author    = {Koch, Hanna Ulrike},
  title     = {Funktionelle Untersuchung von IGF1R Mutationen im Multiplen Myelom},
  doi       = {10.25972/OPUS-37040},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370406},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Das Mutationsspektrum einzelner Gene beziehungsweise zusammengefasster Gengruppen innerhalb von Signalwegen bei Patienten mit Multiplem Myelom wurde in den letzten Jahren eingehend untersucht und charakterisiert. Die Herausforderung besteht nun in der Interpretation der erhobenen Daten, insbesondere der Bewertung einzelner durch Sequenzierung identifizierter Biomarker bez{\"u}glich deren prognostischer Aussagekraft und konkreter therapeutischer Relevanz. Als {\"u}bergeordnetes Ziel gilt die Ableitung von klinischen (Therapie-) Ans{\"a}tzen. Auf dem Weg zu einem individualisierten Therapieansatz ist entscheidend, dass wir unser Wissen {\"u}ber die funktionelle Relevanz einzelner Mutationen wie hier im IGF1R im Hinblick auf deren Einbettung in Signalnetzwerke und auf das Proliferationsverhalten der MM Zellen erweitern. Konkret wurde im Rahmen der vorliegende Doktorarbeit der Einfluss von zwei IGF1R Punktmutationen, n{\"a}mlich D1146N (Punktmutation des IGF1R der HMCL L-363) und N1129S (Punktmutation des IGF1R eines Patienten der DSMM XI Kohorte) auf die Proliferation und das nachgeschaltete Signalling in IGF1R-{\"U}berexpressionsmodellen der MM Zelllinien AMO-1 und U-266 untersucht. Zur stabilen Transfektion der HMCLs mit IGF1RWT und den zwei IGF1R Mutanten wurde ein Protokoll auf Grundlage des Sleeping Beauty (SB) Transposase Systems genutzt. In dieser und anderen assoziierten Arbeit konnte unter zu Hilfenahme von insgesamt vier verschiedenen gentechnisch ver{\"a}nderter HMCLs gezeigt werden, dass funktionelle Mutationen im IGF1R Effekte auf das Downstream Signalling zum Beispiel die Aktivierung von AKT und ERK, jedoch nicht auf die Zellproliferation haben. Im Vergleich der untersuchten HMCLs konnten jedoch keine verallgemeinerbaren Schl{\"u}sse gezogen werden, was die Heterogenit{\"a}t der Erkrankung und die Wichtigkeit der Einzelfallbetrachtung unterstreicht.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Woidich2024,
  author    = {Woidich, Robert},
  title     = {Einfluss von IL-17 auf die Stabilit{\"a}t und Funktion von regulatorischen T-Zellen},
  doi       = {10.25972/OPUS-37019},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370199},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In der Pathogenese der Psoriasis spielen IL 17 und die Plastizit{\"a}t von Tregs zu Th17 Zellen mit Produktion proinflammatorischer Zytokine sowie die m{\"o}glicherweise reduzierte suppressive Funktion von Tregs eine entscheidende Rolle. Wir versuchten daher in unserer Arbeit einen {\"U}berblick {\"u}ber die T Zellverteilung im peripherem Blut bei PSO und HC zu erhalten und die Reaktion der Zellen auf IL 17, anti IL 17 und Secukinumab sowie ein Th 17 induzierendes Milieu im Vergleich von PSO und HC zu evaluieren. In der Analyse der PBMCs von PSO und HC konnten bei PSO tendenziell weniger inflammatorische Marker, wahrscheinlich aufgrund der niedrigen Krankheitsaktivit{\"a}t und der bereits eingeleiteten medikament{\"o}sen Therapie festgestellt werden. Nach Isolierung der Tregs und Kultivierung konnten bei PSO im Vergleich zu HC erh{\"o}hte inflammatorische Marker nachgewiesen werden. Dies kann an der h{\"o}heren Plastizit{\"a}t von Tregs bei PSO ex vivo ohne den Einfluss einer medikament{\"o}sen Therapie hin zu inflammatorischen Zellen. In den Suppressionsversuchen zeigte sich sowohl bei PSO als auch bei HC unter Th17 Milieu eine verminderte Inhibition der PBMCs durch die autologen Tregs. Urs{\"a}chlich hierf{\"u}r k{\"o}nnte eine Dysregulation der Tregs durch das Th17 Milieu oder eine Auswirkung des Th17-induzierenden Cocktails auf die PBMCs im Sinne einer Effektorresistenz gegen{\"u}ber den Tregs sein. Eine Ver{\"a}nderung der Suppression ergab sich f{\"u}r IL 17 oder anti IL 17 nicht. Unter der gleichzeitigen Kultivierung mit Secukinumab und einem Th17 induzierendem Cocktail konnte keine verbesserte Inhibition festgestellt werden. Insgesamt best{\"a}tigt die Arbeit eine Instabilit{\"a}t der Tregs bei PSO mit der M{\"o}glichkeit der Plastizit{\"a}t zu Th17 Zellen unter proinflammatorischem Milieu, sowie einen Verlust der Suppressionsf{\"a}higkeit durch eine Treg Dysfunktion oder eine erh{\"o}hte Effektorresistenz. F{\"u}r IL 17 oder die Blockade von IL 17 durch monoklonale Antik{\"o}rper konnte in unserer Studie kein Einfluss festgestellt werden.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hofmann2024,
  author    = {Hofmann, Kristina Simone},
  title     = {Untersuchung von mechanischen Eigenschaften, Bruchfestigkeit und Haftfestigkeit von Multilayer Zirkoniumdioxidkeramik zu dualh{\"a}rtenden Befestigungskompositen},
  doi       = {10.25972/OPUS-37030},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370308},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Ziel der Arbeit war es, den Einfluss der Platzierung der Restauration im Rohling auf die mechanischen Eigenschaften und die Scherfestigkeit zu dualh{\"a}rtenden Befestigungskompositen zu untersuchen sowie Unterschiede in der Bruchfestigkeit zwischen zwei Multilayerkeramiken zu ermitteln. Material und Methodik: Es wurden 160 zylindrische Pr{\"u}fk{\"o}rper aus der Multilayerkeramik Katana Zirconia ML hergestellt, um mechanische Eigenschaften wie Dichte, Biegefestigkeit und H{\"a}rte zu bestimmen. Eine Gruppe wurde k{\"u}nstlich gealtert. Die Bruchfestigkeit von 32 Kronen (Katana Zirconia ML, Ceramill Zolid FX Multilayer) wurde vor und nach thermischer sowie mechanischer Belastung untersucht. Zur Bestimmung der Scherfestigkeit wurden 512 quadratische Pr{\"u}fk{\"o}rper hergestellt, die verschiedenen thermischen Belastungen ausgesetzt wurden. Die Scherfestigkeit wurde mit einer Universalpr{\"u}fmaschine bestimmt und die Brucharten (adh{\"a}siv, koh{\"a}siv, gemischt) wurden analysiert. Ergebnisse: Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Schichten oder der Alterung bei Dichte, Biegefestigkeit und H{\"a}rte. Katana Zirconia ML zeigte h{\"o}here Bruchfestigkeit als Ceramill Zolid FX Multilayer. Die Scherfestigkeit von Panavia V5 zu Katana Zirconia ML war nicht durch thermische Belastung beeinflusst, jedoch bei Ceramill Zolid FX Multilayer. Der Haftverbund von Visalys CemCore war durch thermische Belastung beeinflusst, w{\"a}hrend Panavia V5 zu beiden Keramiken h{\"o}here Werte aufwies. Katana Zirconia ML hatte h{\"o}here Scherfestigkeitswerte als Ceramill Zolid FX Multilayer. Schlussfolgerung: Multilayerkeramik stellt eine arbeitsverringernde Alternative f{\"u}r den Seitenzahnbereich dar, ohne mechanische und {\"a}sthetische Einbußen. Die Platzierung im Rohling hat keinen Einfluss auf die Eigenschaften, jedoch ist der Haftverbund vom Befestigungskomposit abh{\"a}ngig.},
  subject      = {Zirkoniumoxidkeramik},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schrauth2024,
  author    = {Schrauth, Monika Maria},
  title     = {Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) von Kindern und Jugendlichen unter Pharmakotherapie mit Escitalopram und Mirtazapin},
  doi       = {10.25972/OPUS-37022},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370222},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Diese retrospektive, naturalistische Studie besch{\"a}ftigte sich mit dem Therapeutischen Drug Monitoring von Kindern und Jugendlichen unter Psychopharmakotherapie mit Escitalopram und Mirtazapin. Die Datenauswertung erfolgte anhand von klinischen Routinedaten aus dem TDM-Service des Speziallabors f{\"u}r TDM des Zentrums f{\"u}r psychische Gesundheit des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg. In der Studie wurden die Zusammenh{\"a}nge zwischen Dosis, Serumkonzentration und positiver bzw. negativer klinischer Effekte, auch im Hinblick auf m{\"o}gliche Einflussfaktoren wie Geschlecht, Alter, BMI-Status, Komedikation und Raucherstatus, untersucht. Ein weiteres Ziel der Arbeit war, Hinweise f{\"u}r die Definition eines altersspezifischen therapeutischen Referenzbereiches (Diagnose{\"u}bergreifend und Depressions-spezifisch) f{\"u}r Kinder und Jugendliche beider Medikamente zu gewinnen. Hierf{\"u}r wurden f{\"u}r Escitalopram 41 Patienten im Alter zwischen elf und 18 Jahren und f{\"u}r Mirtazapin 23 Patienten im Alter von sechs bis 18 Jahren eingeschlossen und Daten zur Demographie, Serumkonzentrationsbestimmungen im Steady State, Schwere der Erkrankung (CGI-S), Therapieeffektivit{\"a}t (CGI-I) und Nebenwirkungen (UKU-Skala) ausgewertet. Escitalopram: Die mittlere Tagesdosis betrug 14,8 mg, wobei die Serumkonzentrationen mit einer mittleren Konzentration von 32,2 ng/ml (SD= 26,6 ng/ml) zwischen sechs und 109 ng/ml schwankten. Bei 63,4 \% der Patienten lag die ermittelte Serumkonzentration in dem f{\"u}r Erwachsene definierten therapeutischen Referenzbereich (15-80 ng/ml). Zwischen der Tagesdosis und der Serumkonzentration ergab sich eine auf dem 1 \%-Niveau signifikante positive lineare Beziehung (rs= 0,46; p= 0,003). 65,9 \% der Patienten respondierten seit Behandlungsbeginn. Zwischen der Serumkonzentration und dem therapeutischen Effekt (rs= 0,193; p= 0,282) und zwischen der Serumkonzentration und den Nebenwirkungen (r= 0,127; p= 0,467) konnte jeweils kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden. Die Nebenwirkungsrate lag bei 25,7 \%, wobei am h{\"a}ufigsten Spannung und innere Unruhe dokumentiert wurde. Mit der Idee, die Definition f{\"u}r den vorl{\"a}ufigen therapeutischen Referenzbereich sowohl der Konsensus-Leitlinie der AGNP (Hiemke et al., 2018) als auch von Hiemke (2019) zu ber{\"u}cksichtigen, wird als vorl{\"a}ufiger therapeutischer Referenzbereich f{\"u}r Escitalopram f{\"u}r Kinder und Jugendliche mit Depression eine untere Grenze zwischen 10 ng/ml bis 15 ng/ml und eine obere Grenze von 50 ng/ml vorgeschlagen. Dieser Bereich liegt niedriger als der f{\"u}r erwachsene Patienten definierte Bereich f{\"u}r Escitalopram von 15 bis 80 ng/ml. Mirtazapin: Die mittlere Tagesdosis betrug 28,6 mg, wobei die Serumkonzentrationen mit einer mittleren Konzentration von 40,8 ng/ml (SD= 28,1 ng/ml) zwischen 13 und 130 ng/ml schwankten. F{\"u}r 52,2 \% der Patienten lag die Serumkonzentration in dem f{\"u}r Erwachsene definierten therapeutischen Referenzbereich (30-80 ng/ml). Zwischen der Tagesdosis und der Serumkonzentration ergab sich eine auf dem 1 \%-Niveau signifikante positive Korrelation (rs= 0,655; p= 0,001). Hinsichtlich des Therapieeffektes respondierten 52,2 \% der Patienten seit Behandlungsbeginn. Zwischen der Serumkonzentration und dem therapeutischen Effekt ergab sich ein auf dem 5 \%-Niveau signifikanter positiver Zusammenhang (rs= 0,534; p= 0,015). Zwischen der Serumkonzentration und den Nebenwirkungen konnte kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden (r= 0,240; p= 0,282). Die Nebenwirkungsrate lag bei 30,4 \%, wobei Schl{\"a}frigkeit und Sedierung am h{\"a}ufigsten berichtet wurden. Als vorl{\"a}ufiger therapeutischer Referenzbereich f{\"u}r Mirtazapin f{\"u}r Kinder und Jugendliche mit Depression wird eine untere Grenze zwischen 15 ng/ml bis 20 ng/ml und eine obere Grenze von 50 ng/ml vorgeschlagen. Dieser Bereich liegt niedriger als der f{\"u}r erwachsene Patienten definierte Bereich f{\"u}r Mirtazapin von 30 bis 80 ng/ml. Die Limitationen der vorliegenden naturalistischen Studie beachtend, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert und anhand einer gr{\"o}ßeren Stichprobe unter kontrollierteren Bedingungen {\"u}berpr{\"u}ft werden.},
  subject      = {Arzneimittel{\"u}berwachung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kawan2024,
  author    = {Kawan, Mona},
  title     = {The membrane trafficking protein myoferlin is a novel interactor of p97},
  doi       = {10.25972/OPUS-28121},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-281218},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {p97 uses the energy of ATP hydrolysis to unfold and thereby segregate proteins. It is involved in various cellular processes such as proteasomal degradation, DNA damage repair, autophagy, and endo-lysosomal trafficking. The specificity for these processes is controlled by more than 30 regulatory cofactors. Interactions of p97 with cofactors and target proteins are known to be highly dynamic and transient. To identify new interaction partners and to uncover novel cellular functions of p97, the interactome of endogenous p97 was determined by using in cellulo crosslinking followed by immunoprecipitation and mass spectrometry. Myoferlin (MYOF) was identified as a novel interactor of p97 and the interaction was validated in reciprocal immunoprecipitation experiments for different cell lines. The ferlin family member MYOF is a tail-anchored membrane protein containing multiple C2 domains. MYOF is involved in various membrane repair and trafficking processes such as the endocytic recycling of cell surface receptors. The MYOF interactome was determined by mass spectrometry. Among others, the p97 cofactor PLAA, CD71 and Rab14 were identified as common interactors of p97 and MYOF. Immunoprecipitation experiments with PLAA KO cells revealed that the interaction between MYOF and p97 depends on PLAA. Immunofluorescence microscopy showed a co-localization of MYOF with Rab14 and Rab11, which are both involved in endocytic recycling pathways. Furthermore, immunofluoroscence experiments revealed that MYOF and the p97 cofactor PLAA are localized to Rab14- and Rab5-positive endosomal compartments. Using p97 inhibitors and p97 trapping mutants, the presence of p97 at MYOF-positive and Rab14-positive structures could be demonstrated. Consistent with this finding, the endocytic recycling of transferrin was delayed upon inhibition of p97. Taken together, this work identified MYOF as a novel interactor of p97 and suggests a role for p97 in the recycling of endocytic cargo.},
  subject      = {Endosom},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Voelter2024,
  author    = {V{\"o}lter, Maximilian Friedrich},
  title     = {In vitro-Analyse der Auswirkungen einer Methioninrestriktion auf die Proliferation von Myelomzellen des murinen Modellsystems MPC11 und der humanen Zelllinien L363 und KMS12-BM},
  doi       = {10.25972/OPUS-36983},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369832},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte sind Krebserkrankungen weiterhin eine der h{\"a}ufigsten Todesursachen weltweit (Bhupender S. Chhikara und Keykavous Parang 2023). Dabei ist das Multiple Myelom (MM) die zweith{\"a}ufigste Krebserkrankung des blutbildenden Systems und f{\"u}r ca. 20\% aller Todesf{\"a}lle durch h{\"a}matologische Erkrankungen verantwortlich (Derlin und Bannas 2014). Die Krankheit gilt als schwer heilbar, die Patienten leiden unter schwerwiegenden Symptomen und die aktuelle Standardtherapie mittels hochdosierter Chemotherapeutika geht mit starken Nebenwirkungen einher (Cowan et al. 2022). Insofern besteht ein großes Interesse daran, neue und erg{\"a}nzende Behandlungsmethoden zu finden. In der Forschung etablierte und bereits mit vielversprechenden Ergebnissen an Menschen mit anderen Krebserkrankungen getestete Verfahren sind die Methionin- (MetR) (Kaiser 2020) bzw. Cysteinrestriktion (CysR) (Garcia-Bermudez et al. 2020). Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit in vitro {\"u}berpr{\"u}ft, ob diese Methoden grunds{\"a}tzlich einen m{\"o}glichen Ansatz f{\"u}r die Therapie des MM darstellen. Untersucht wurden die murine MPC11- sowie die humanen L363- und KMS12-BM-Zelllinien des MM. Dabei konnte die antiproliferative Wirkung der Restriktionen best{\"a}tigt werden. Dar{\"u}ber hinaus wurde nachgewiesen, dass der Mangel der Aminos{\"a}uren nicht {\"u}ber endogene Stoffwechselwege kompensiert werden kann, die Zellen also von der exogenen Zufuhr abh{\"a}ngig sind. Des Weiteren wurde das Metabolom der MPC11-Zellen unter MetR massenspektrometrisch analysiert und ein charakteristischer „metaboler Fingerabdruck" erstellt. Die Proliferationshemmung ohne R{\"u}ckgang der Zellzahlen unter den Anfangswert zusammen mit den die gesunde Morphologie der Zellen dokumentierenden EVOS Bildern belegt das Vorliegen eines Low-Energy-Metabolismus (LEM) ohne Absterben der Zellen (Schmitz et al. 2021a). Als geeignete Marker (charakteristischer „metabolen Fingerabdruck") f{\"u}r einen MetR induzierten LEM eignen sich das bereits in L929-Zellen herauskristallisierte Absinken des Kreatins, der Aminos{\"a}uren und Purine bzw. Pyrimidine sowie der Anstieg des Acetoacetats. In den MPC11-Zellen kommen zus{\"a}tzlich eine Zunahme der Fols{\"a}ure und eine Abnahme des SAM, SAH und MTA aus dem Methionin- bzw. MTA-Zyklus, des Pentose-5-Phosphats aus dem Pentose-Phosphat-Weg und des Hexose- und Glyceralphosphats sowie des Pyruvats und des Laktats aus der Glykolyse hinzu. Kein klassischer Marker f{\"u}r einen LEM, aber aufgrund des signifikanten Anstiegs dennoch als auff{\"a}llige Abweichung unter MetR zus{\"a}tzlich erw{\"a}hnenswert, ist der deutliche Anstieg des Cystins.},
  subject      = {Methioninbedarf},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Geissendoerfer2024,
  author    = {Geißend{\"o}rfer, Lisa},
  title     = {The Macroeconomic Dimensions of Credit: A Comprehensive Analysis of Finance, Inequality and Growth},
  doi       = {10.25972/OPUS-37003},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-370037},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Besonders einflussreich f{\"u}r das moderne Verst{\"a}ndnis zur makro{\"o}konomischen Rolle von Banken und Kredit ist die monet{\"a}re Wachstumstheorie von Schumpeter. Ausgehend von dieser wird in dieser Dissertation die makro{\"o}konomische Rolle des Finanzsystems f{\"u}r die (1) Erzeugung von Wirtschaftswachstum, (2) Lenkung von {\"o}konomischen Ressourcen und (3) Verteilung von Wohlstand untersucht. In Kapitel 3 wird zun{\"a}chst empirisch gezeigt, dass 1.) ein positiver Zusammenhang zwischen dem Wachstum von Krediten und Wirtschaftswachstum besteht, auch f{\"u}r entwickelte L{\"a}nder, 2.) kein empirischer Zusammenhang von Haushaltssparen und Wirtschaftswachstum festgestellt werden kann, und 3.) auf l{\"a}nderspezifischer Ebene sowohl positive, als auch negative und insignifikante Effekte von Kredit auf Wirtschaftswachstum existieren. Damit zeigt sich eine breite empirische Evidenz f{\"u}r Schumpeters monet{\"a}re Hypothesen. Eine besonders interessante Anwendung von Schumpeters Wachstumstheorie zeigt sich in China. Die Ergebnisse der empirischen Analyse legen nahe, dass es generell einen positiven Zusammenhang zwischen Kredit- und Wirtschaftswachstum in China gibt, der aber nicht linear in Bezug auf Regionen, Zeitpunkte und Gr{\"o}ße des Finanzsystems ist. Weiterhin deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die kreditfinanzierte Industriepolitik in China zu mehr Investitionen und BIP-Wachstum beigetragen haben k{\"o}nnte, wobei es jedoch Nichtlinearit{\"a}ten zwischen einzelnen Branchen und Unternehmenstypen gibt. Zuletzt wird in Kapitel 5 die Frage aufgeworfen, welche Rolle das Finanzsystem bei der Verteilung des Wohlstands spielt. W{\"a}hrend Kredite an Haushalte und Unternehmen, zusammen mit Indikatoren zum Arbeits- und Sparverhalten, sowie zur Altersstruktur der Bev{\"o}lkerung, die wichtigsten Determinanten von Verm{\"o}gensungleichheit sind, zeigen sich in der Beziehung von Krediten und Verm{\"o}gensungleichheit ebenfalls verschiedene Nichtlinearit{\"a}ten, u.a. im Bezug auf den Entwicklungsstand von Finanzsystemen und Wohneigentumsquoten.},
  subject      = {Kredit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Waltmann2024,
  author    = {Waltmann, Maria},
  title     = {Neurocognitive mechanisms of loss of control in Binge Eating Disorder},
  doi       = {10.25972/OPUS-36430},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-364300},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Binge Eating Disorder (BED) is a common, early-onset mental health condition characterised by uncontrollable episodes of overeating followed by negative emotions such as guilt and shame. An improved understanding of the neurocognitive mechanisms underlying BED is central to the development of more targeted and effective treatments. This thesis comprises a systematic review and three empirical studies contributing to this endeavour. BED can be thought of as a disorder of cognitive-behavioural control. Indeed, self-report evidence points towards enhanced impulsivity and compulsivity in BED. However, retrospective self-reports do not capture the mechanisms underlying impulsive and compulsive lapses of control in the moment. The systematic review therefore focussed on the experimental literature on impulsivity and compulsivity in BED. The evidence was very mixed, although there was some indication of altered goal-directed control and behavioural flexibility in BED. We highlight poor reliability of experimental paradigms and the failure to properly account for weight status as potential reasons for inconsistencies between studies. Moreover, we propose that impulsivity and/or compulsivity may be selectively enhanced in negative mood states in BED and may therefore not be consistently detected in lab-based studies. In the empirical studies, we explored the role of behavioural flexibility in BED using experimental and neuroimaging methods in concert with computational modelling. In the first empirical study, we assessed the reliability of a common measure of behavioural flexibility, the Probabilistic Reversal Learning Task (PRLT). We demonstrate that the behavioural and computational metrics of the PRLT have sufficient reliability to justify past and future applications if calculated using hierarchical modelling. This substantially improves reliability by reducing error variance. The results support the use of the PRLT in the second and third empirical studies on development and BED. Because a majority of patients develop BED as adolescents or young adults, we speculated that it may emerge as a consequence of disrupted or deficient maturation of behavioural flexibility. Little is known about typical development in this domain. We therefore investigated normative development of reversal learning from adolescence to adulthood in the second empirical study. Typically- developing adolescents exhibited less adaptive and more erratic and explorative behaviour than adults. This behaviour was accounted for by reduced sensitivity to positive feedback in a reinforcement learning model, and partially mediated by reduced activation reflecting uncertainty in the medial prefrontal cortex, a region known to mature substantially during adolescence. In the third empirical study, we investigated reversal learning in BED, paying special attention to potential biases associated with learning from wins vs learning from losses. We speculated that negative urgency could make it more difficult for BED patients to learn and make decisions under pressure to avoid losses. To dissociate between effects of excess weight and BED, we collected data from obese individuals with and without BED as well as normal-weight controls. As hypothesised, there were subtle neurocognitive differences between obese participants with and without BED with regard to learning to obtain rewards and to avoid losses. Obese individuals showed relatively impaired learning to obtain rewards, while BED patients showed relatively impaired learning to avoid losses. This was reflected in differential learning signals in the brain and associated with BED symptom severity. In sum, this thesis shows that the evidence on impulsivity and compulsivity in BED is inconsistent and offers potential explanations for this inconsistency. It highlights the need for reliability in interindividual difference research and indicates ways to improve it. Further, it charts the typical development of reversal learning from adolescence to adulthood and underscores the relevance of exploration in the context of learning and decision-making in adolescence. Finally, it demonstrates qualitative differences between BED and obesity, hinting at a pivotal role of aversive states in loss of control in BED.},
  subject      = {Binge-eating Disorder},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Jorgacevic2024,
  author    = {Jorgacevic, Ivana},
  title     = {Elucidating the interconnection of GvHD and Western diet-induced atherosclerosis},
  doi       = {10.25972/OPUS-32579},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-325792},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Allogeneic hematopoietic cell transplantation (Allo-HCT) is the main and only treatment for many malignant and non-malignant haematological disorders. Even though the treatment has improved through the years and patient life expectancy has increased, graft versus host disease (GvHD) is still considered the main obstacle and one of the main reasons for increased mortality. Furthermore, improved patient's survival and life expectancy brought into question the late post-HCT complications. The leading cause of late death after allo-HCT is the relapse of primary disease as well as chronic GvHD (cGvHD). However, a clear relationship was also described with pulmonary complications, endocrine dysfunction and infertility, and cataracts in post-HCT patients. In the last years big concern regarding a cumulative cardiovascular incidence in long-term survivors has been raised. Severe cardiovascular disease (CVD) is caused by atherosclerosis which is considered a chronic inflammatory disease of blood vessels. As such, it takes a long time from endothelial damage, as the onset event, and followed plaque formation to a manifestation of severe consequences, such as stroke, coronary heart disease, or peripheral arterial disease. Endothelial damage is well documented in patients post-HCT. In the context of allo-HCT, the endothelial damage is induced by the conditioning regimen with or without total body irradiation (TBI). Furthermore, endothelial cells (ECs) have been documented as a target of GvHD and increased concentration of circulating endothelial cells (CEC) coinciding with an increase in the number of circulating alloreactive T cells. According to 2021 ESC Guidelines on CVD prevention, the main atherosclerotic CVD (ASCVD) risk factors are blood apolipoprotein B (ApoB)-containing lipoproteins (of which low-density lipoprotein (LDL) is the most abundant), high blood pressure, cigarette smoking and diabetes mellitus (DM). GvHD is considered a high-risk factor for the onset of dyslipidaemia, hypertension, and DM. Overall, the risk of premature cardiovascular death is 2.7 fold increased in comparison to the general population, while the cumulative incidence of cardiovascular complications was shown to be up to 47\% at ten years after reduced intensity conditioning (RIC), post-HCT. However, up to date, there are no available studies elucidating the interconnection between GvHD and atherosclerosis. The goal of this study was, therefore, to investigate the involvement of GvHD in the progression of atherosclerosis as well as to elucidate whether cytotoxic, CD8+ T cells that were shown to play a significant role in endothelial damage during the course of skin GvHD on one hand, and inducers of formation of unstable plaque on the other, are involved in this interconnection. For that purpose we established a novel minor histocompatibility anti gens (miHAg) allo-HCT Western diet (WD)-induced atherosclerosis mouse model. We were able to show that GvHD has a significant impact on atherosclerosis development in B6.Ldlr-/- recipient mice even in the absence of overt clinical disease activity. It seems that the impact is at least partly induced by CD8+ T cells, that showed significantly increased infiltration of aortic lesions in mice facing subclinical GvHD. As studies have shown in regular atherosclerotic mouse models as well as in humans, these CD8+ T cells exhibited not only increased expression of genes involved in activation, survival and differentiation to cytotoxic phenotype, but also some genes pointing out their exhaustion, that were absent in CD4+ T cell cluster. When anti-CD8β antibody was applied once per week along with WD feeding for eight weeks, the plaque formation was significantly reduced in aorta and aortic root pointing out the importance of these cells in an alloreactivity induced lesion formation. Furthermore, anti-CD8β treatment led to significantly decreased necrotic core formation followed by overall increase in plaque stability. Strikingly, bone marrow plus T cells (BMT) recipients fed WD showed significantly increased serum cholesterol levels in comparison to bone marrow (BM) (a group lacking alloreactive T cells that induce GvHD). This effect was reversed when anti-CD8β treatment was applied, suggesting, at least partly, an impact of alloreactive CD8+ T cells on cholesterol levels. Expression of genes responsible for lipid metabolism pointed out the tendency of the liver to regulate the increased cholesterol levels, however, the mechanism behind this phenotype still remains to be revealed. On the other hand, the impact of obesity, induced by chronic high-fat diet (HFD) feeding, has been shown to be an independent risk factor for gastrointestinal GvHD. Similarly, in major histocompatibility complex (MHC) disparate allo-HCT mouse model, we have noticed that even short-term WD intake leads to a significant decrease in survival of mice post-HCT. When the concentration of transplanted alloreactive T cells was reduced, the survival was improved, pointing out the involvement of these cells in the pathogenesis. Additionally, bioluminescence imaging (BLI) during initiation and effector phase of acute GvHD (aGvHD) revealed increased infiltration of alloreactive T cells in mice fed WD. Studies in an obesity model, we could confirm the involvement of specifically CD4+ T cells in WD induced impact, as the relative number of these cells was significantly increased in small intestine on day six post-HCT in mice fed WD. This increased intestinal infiltration was preceded by increase in the number of alloreactive T cells expressing intestine homing receptor (α4β7 integrin) in peripheral lymph nodes (LNs). Even though the number of T cells was not changed in the spleen of WD fed mice, the subset of CD4+ and CD8+ T cells that were highly secreting TNFα was increased as well as the expression of genes regulating pro-inflammatory cytokines such as IL-6 and interferon (IFN)γ pointing out significant WD-induced inflammation. Moreover, slight tendency towards increased intestinal permeability and load of translocated luminal bacteria, that we observed, could induce severe endotoxemia and dysregulated systemic immune response that could lead to detrimental induction of cell death. Justifying our speculations, we noted increased levels of transaminases and an increase in lactate dehydrogenase (LDH) levels (pointing out significant tissue damages). However, the exact mechanism behind this detrimental WD impact still remains to be elucidated.},
  subject      = {Periphere Stammzellentransplantation},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Fleissner2024,
  author    = {Fleißner, Janik Frank Hans-Werner},
  title     = {Die Bedeutung von Oncostatin M f{\"u}r die Lipidhom{\"o}ostase Apoe- und Ldlr-deletierter M{\"a}use},
  doi       = {10.25972/OPUS-28059},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-280592},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {OSM, ein Vertreter der IL-6-Typ-Zytokine, ist nicht nur f{\"u}r entz{\"u}ndliche, sondern auch f{\"u}r metabolische Prozesse von Bedeutung. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe GEIER/HERMANNS und Studien von KOMORI et al. legen protektive Eigenschaften des Zytokins nahe, da M{\"a}use, denen OSMR fehlte, Charakteristika des metabolischen Syndroms aufwiesen. Zur eingehenderen Untersuchung der von OSM vermittelten Wirkung auf den murinen Lipidstoffwechsel wurden zwei f{\"u}r die NAFLD und Atherosklerose anf{\"a}llige Modelle herangezogen und jeweils in Gegenwart und Abwesenheit des Osmr studiert: Weibliche Apoe-/-(Osmr-/-) und Ldlr-/-(Osmr-/-) M{\"a}use wurden {\"u}ber einen Zeitraum von zw{\"o}lf Wochen mit westlicher Di{\"a}t gef{\"u}ttert, w{\"o}chentlich gewogen, am Ende der Di{\"a}t geopfert und geerntet. Wildtypische C57Bl/6-M{\"a}use erfuhren die gleiche Behandlung und dienten als Referenzgruppe. Im Rahmen des Promotionsprojektes wurden Leberfettgehalt, Serumlipidspiegel, Lipoproteinfraktionen und Stuhllipide von Apoe-deletierten M{\"a}usen bestimmt und mit bereits vorhandenen Daten der Ldlr-/-(Osmr-/-) und wildtypischen M{\"a}use in Beziehung gesetzt. Expressionsanalysen von am Lipidstoffwechsel beteiligten Genen in Darm-, Leber- und Fettgewebe trugen dazu bei, OSM-abh{\"a}ngige Regulationen aufzudecken. Ldlr-/- Tiere nahmen unter der Di{\"a}t exzessiv zu, hatten hohe Serumspiegel an Leptin, Gluco-se und Lipiden, eine Lebersteatose und, begleitet von einer Induktion des Vldlr, erh{\"o}hte inflammatorische Marker im visceralen Fettgewebe. Der zus{\"a}tzliche Knockout des Osmr ging mit einer geringeren Vldlr-Expression im Fettgewebe und einer hepatozyt{\"a}ren Induktion von Cyp7a1 einher und resultierte in einem metabolisch g{\"u}nstigeren Ph{\"a}notyp. Apoe-defiziente Tiere unterschieden sich hinsichtlich ihrer Gewichtszunahme nicht von Ldlr-/-Osmr-/- und C57Bl/6-M{\"a}usen. {\"U}berraschenderweise zeigten sich im Serum von Apoe-/-Osmr-/- jedoch gegen{\"u}ber Apoe-/- M{\"a}usen erh{\"o}hte Konzentrationen des Gesamt- und VLDL-Cholesterins, der Triglyceride und freien Fetts{\"a}uren. Obwohl Lebern der Apoe-/-Osmr-/- M{\"a}use geringere Ldlr- und Lrp1-mRNA-Spiegel als die der Apoe-/- M{\"a}use aufwiesen, hatten sie einen h{\"o}heren hepatischen Cholesteringehalt. Bei gesteigerter Cpt1a-Expression fiel der hepatische Tri-glyceridgehalt Apoe-deletierter M{\"a}use geringer aus als in Ldlr-/-(Osmr-/-) und wildtypischen Tieren. Unter Umgehung einer Fettgewebsentz{\"u}ndung pr{\"a}sentierten Apoe-defiziente M{\"a}use Hinweise einer inflammatorischen Lebersch{\"a}digung, die pathogenetisch am ehesten mit einer gest{\"o}rten Cholesterinhom{\"o}ostase in Verbindung zu bringen war. Abh{\"a}ngig vom genetischen Hintergrund des Mausmodells hatte OSM sch{\"u}tzende oder sch{\"a}dliche Effekte auf den Lipidmetabolismus. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit betonen die entscheidende Bedeutung entz{\"u}ndlicher, von OSM modulierter Prozesse f{\"u}r den Fettstoffwechsel in Leber- und Fettgewebe. Weiterf{\"u}hrende Experimente sind n{\"o}tig, um die den Beobachtungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu entschl{\"u}sseln.},
  subject      = {Apolipoprotein E},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kreisz2024,
  author    = {Kreisz, Philipp},
  title     = {Group S1 bZIP transcription factors regulate sink tissue development by controlling carbon and nitrogen resource allocation in \(Arabidopsis\) \(thaliana\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-32192},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321925},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The evolutionary success of higher plants is largely attributed to their tremendous developmental plasticity, which allows them to cope with adverse conditions. However, because these adaptations require investments of resources, they must be tightly regulated to avoid unfavourable trade-offs. Most of the resources required are macronutrients based on carbon and nitrogen. Limitations in the availability of these nutrients have major effects on gene expression, metabolism, and overall plant morphology. These changes are largely mediated by the highly conserved master kinase SNF1-RELATED PROTEIN KINASE1 (SnRK1), which represses growth and induces catabolic processes. Downstream of SnRK1, a hub of heterodimerising group C and S1 BASIC LEUCINE ZIPPER (bZIP) transcription factors has been identified. These bZIPs act as regulators of nutrient homeostasis and are highly expressed in strong sink tissues, such as flowers or the meristems that initiate lateral growth of both shoots and roots. However, their potential involvement in controlling developmental responses through their impact on resource allocation and usage has been largely neglected so far. Therefore, the objective of this work was to elucidate the impact of particularly S1 bZIPs on gene expression, metabolism, and plant development. Due to the high homology and suspected partial redundancy of S1 bZIPs, higher order loss-of-function mutants were generated using CRISPR-Cas9. The triple mutant bzip2/11/44 showed a variety of robust morphological changes but maintained an overall growth comparable to wildtype plants. In detail however, seedlings exhibited a strong reduction in primary root length. In addition, floral transition was delayed, and siliques and seeds were smaller, indicating a reduced supply of resources to the shoot and root apices. However, lateral root density and axillary shoot branching were increased, suggesting an increased ratio of lateral to apical growth in the mutant. The full group S1 knockout bzip1/2/11/44/53 showed similar phenotypes, albeit far more pronounced and accompanied by growth retardation. Metabolomic approaches revealed that these architectural changes were accompanied by reduced sugar levels in distal sink tissues such as flowers and roots. Sugar levels were also diminished in leaf apoplasts, indicating that long distance transport of sugars by apoplastic phloem loading was impaired in the mutants. In contrast, an increased sugar supply to the proximal axillary buds and elevated starch levels in the leaves were measured. In addition, free amino acid levels were increased in bzip2/11/44 and bzip1/2/11/44/53, especially for the important transport forms asparagine and glutamine. The increased C and N availability in the proximal tissues could be the cause of the increased axillary branching in the mutants. To identify bZIP target genes that might cause the observed shifts in metabolic status, RNAseq experiments were performed. Strikingly, clade III SUGARS WILL EVENTUALLY BE EXPORTED (SWEET) 8 genes were abundant among the differentially expressed genes. As SWEETs are crucial for sugar export to the apoplast and long-distance transport through the phloem, their reduced expression is likely to be the cause of the observed changes in sugar allocation. Similarly, the reduced expression of GLUTAMINE AMIDOTRANSFERASE 1_2.1 (GAT1_2.1), which exhibits glutaminase activity, could be an explanation for the abundance of glutamine in the mutants. Additional experiments (ATAC-seq, DAP� seq, PTA, q-RT-PCR) supported the direct induction of SWEETs and GAT1_2.1 by S1 bZIPs. To confirm the involvement of these target genes in the observed S1 bZIP mutant phenotypes, loss-of-function mutants were obtained, which showed moderately increased axillary branching. At the same time, the induced overexpression of bZIP11 in axillary meristems had the opposite effect. Collectively, a model is proposed for the function of S1 bZIPs in regulating sink tissue development. For efficient long-distance sugar transport, bZIPs may be required to induce the expression of clade III SWEETs. Thus, reduced SWEET expression in the S1 bZIP mutants would lead to a decrease in apoplastic sugar loading and a reduced supply to distal sinks such as shoot or root apices. The reduction in long� distance transport could lead to sugar accumulation in the leaves, which would then increasingly be transported via symplastic routes towards proximal sinks such as axillary branches and lateral roots or sequestered as starch. The reduced GAT1_2.1 levels lead to an abundance of glutamine, a major nitrogen transport form. The combined effect on C and N allocation results in increased nutrient availability in proximal tissues, promoting the formation of lateral plant organs. Alongside emerging evidence highlighting the power of bZIPs to steer nutrient allocation in other species, a novel but evolutionary conserved role for S1 bZIPs as regulators of developmental plasticity is proposed, while the generation of valuable data sets and novel genetic resources will help to gain a deeper understanding of the molecular mechanisms involved},
  subject      = {Molekularbiologie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kumar2024,
  author    = {Kumar, Manish},
  title     = {Structural and compositional effects on tree-water relation},
  doi       = {10.25972/OPUS-32624},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-326245},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Forests are essential sources of tangible and intangible benefits, but global climate change associated with recurrent extreme drought episodes severely affects forest productivity due to extensive tree die-back. On that, it appeals to an urgency for large-scale reforestation efforts to mitigate the impact of climate change worldwide; however, there is a lack of understanding of drought-effect on sapling growth and survival mechanisms. It is also challenging to anticipate how long trees can survive and when they succumb to drought. Hence, to ensure success of reforestation programs and sustainable forest productivity, it is essential to identify drought-resistant saplings. For that, profound knowledge of hydraulic characteristics is needed. To achieve this, the study was split into two phases which seek to address (1) how the hydraulic and anatomical traits influence the sapling's growth rate under drought stress. (2) how plant water potential regulation and physiological traits are linked to species' water use strategies and their drought tolerance. The dissertation is assembled of two study campaigns carried out on saplings at the Chair of Botany II, University of W{\"u}rzburg, Germany. The first study involved three ecologically important temperate broadleaved tree species — saplings of 18-month (Acer pseudoplatanus, Betula pendula, and Sorbus aucuparia) — grown from seeds in contrasting conditions (inside a greenhouse and outside), with the latter being subjected to severe natural heat waves. In the second study, two additional temperate species (Fagus sylvatica and Tilia cordata) were added. The drying-out event was conducted using a randomised blocked design by monitoring plant water status in a climate-controlled chamber and a greenhouse. In campaign I, I present the result based on analysed data of 82 plants of temperate deciduous species and address the juvenile growth rate trade-off with xylem safety-efficiency. Our results indicate biomass production varies considerably due to the contrasted growing environment. High hydraulic efficiency is necessary for increased biomass production, while safety-efficiency traits are decoupled and species-specific. Furthermore, productivity was linked considerably to xylem safety without revealing a well-defined pattern among species. Moreover, plasticity in traits differed between stressed and non-stressed plants. For example, safety-related characteristics were more static than efficiency-related traits, which had higher intra-specific variation. Moreover, we recorded anatomical and leaf traits adjustments in response to a stress condition, but consistency among species is lacking. In campaign II, I combined different ways to estimate the degree of isohydry based on water potential regulation and connected the iso-anisohydric spectrum (i.e., hydroscape area, HSA) to hydraulic traits to elucidate actual plant performance during drought. We analysed plant water potential regulation (Ψpd and Ψmd) and stomatal conductance of 28-29 month saplings of five species. I used a linear mixed modelling approach that allowed to control individual variations to describe the water potential regulation and tested different conceptual definitions of isohydricity. The combined methods allowed us to estimate species' relative degree of isohydry. Further, we examined the traits coordination, including hydraulic safety margin, HSM; embolism resistance, P88; turgor loss, Ψtlp; stomata closure, Ps90; capacitance, C; cuticular conductance, gmin, to determine time to hydraulic failure (Thf). Thf is the cumulative effect of time to stomata closure (Tsc) and time after stomatal closure to catastrophic hydraulic failure (Tcrit). Our results show the species' HSA matches their stomatal stringency, which confirms the relationship between stomatal response and leaf water potential decline. Species that close stomata at lower water potential notably had a larger HSA. Isohydric behaviour was mostly associated with leaf hydraulic traits and poorly to xylem safety traits. Species' degree of isohydry was also unrelated to the species' time to death during drying-out experiments. This supports the notion that isohydry behaviours are linked to water use rather than drought survival strategies. Further, consistent with our assumptions, more isohydric species had larger internal water storage and lost their leaf turgor at less negative water potentials. Counter to our expectations, neither embolism resistance nor the associated hydraulic safety margins were related to metrics of isohydry. Instead, our results indicate traits associated with plant drought response to cluster along two largely independent axes of variation (i.e., stomatal stringency and xylem safety). Furthermore, on the temporal progression of plant drought responses, stomatal closure is critical in coordinating various traits to determine species' hydraulic strategies. Desiccation avoidance strategy was linked to Tsc and coordinated traits response of Ps90, Ψtlp, and HSA, whereas desiccation tolerance was related to Tcrit and traits such as lower P88 value, high HSM, and lower gmin. Notably, the shoot capacitance (C) is crucial in Thf and exhibits dichotomous behaviour linked to both Tsc and Tcrit. In conclusion, knowledge of growth rate trade-offs with xylem safety-efficiency combined with traits linked to species' hydraulic strategies along the isohydry could substantially enhance our ability to identify drought-resistant saplings to ensure the success of reforestation programs and predicting sensitivity to drought for achieving sustainable forest ecosystems.},
  subject      = {Wachstumsrate},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Banaschewski2024,
  author    = {Banaschewski, Nora Malaika Marcia Cath{\´e}rine},
  title     = {Erleichterungslernen bei Jugendlichen mit nicht-suizidalem selbstverletzendem Verhalten},
  doi       = {10.25972/OPUS-32367},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323673},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Erleichterung von einem k{\"o}rperlichen Schmerzreiz besitzt appetitiven Charakter (Leknes et al., 2008; 2011; Seymour et al., 2005), aktiviert belohnungsassoziierte Hirnstrukturen (Leknes et al., 2011; Leknes \& Brock, 2014; Leknes \& Tracey, 2008; Navratilova \& Porreca, 2014) und f{\"o}rdert durch ihre Konditionierbarkeit als Erleichterungslernen bezeichnete appetitive Lern- und Konditionierungsprozesse (Andreatta et al., 2010, 2012; 2013; 2017; Gerber et al., 2014; Tanimoto et al., 2004; Yarali et al., 2008). Die vorliegende Arbeit best{\"a}tigt das angewandte Versuchsparadigma als valides Modell f{\"u}r Erleichterungslernen im Menschen und zeigt erstmals, dass der appetitive Charakter von Schmerzerleichterung auch in Jugendlichen konditionierbar ist. Erfolgreiches Erleichterungslernen zeigte sich dabei in der untersuchten Stichprobe lediglich auf impliziter, nicht aber auf expliziter, kognitiver Ebene. Dies st{\"u}tzt Thesen und vorherige Forschungsbefunde einer Dualit{\"a}t assoziativen Lernens in ein implizites Lernen, welches vornehmlich subkortikale Strukturen erfordert und ein explizites Lernen, das vorrangig kortikale Strukturen wie den pr{\"a}frontalen Cortex involviert (Andreatta et al., 2010; Strack \& Deutsch, 2004; Williams et al., 2001). Die Beobachtungen einer differenten Furcht- versus Erleichterungs-Extinktion best{\"a}rken die Thesen eines diversen neuronalen Hintergrunds dieser beiden Lernformen (Diegelmann et al., 2013; Gerber et al., 2014; Yarali et al., 2009; Yarali \& Gerber, 2010). Gleichzeitig werfen die Studienergebnisse die Frage auf, ob und inwiefern im Erleichterungslernen von Jugendlichen Unterschiede zu jenem in Erwachsenen bestehen. Die Hypothese einer verst{\"a}rkten Akquisition von Erleichterungslernen bei Jugendlichen mit NSSV im Vergleich zu gesunden Jugendlichen ließ sich in der vorliegenden Studie nicht best{\"a}tigen. Somit liefern die Ergebnisse keinen direkten Hinweis darauf, dass ein verst{\"a}rktes Lernen durch Schmerzerleichterung an der {\"A}tiopathogenese von NSSV beteiligt sein k{\"o}nnte. Die vorliegende Arbeit zeigte vielmehr die Tendenz eines abgeschw{\"a}chten impliziten Erleichterungslernens bei den Jugendlichen mit NSSV. Die tendenziellen Gruppenunterschiede ließen sich nicht hinreichend durch eine differente aktuelle Stimmungslage oder durch eine unterschiedlich starke Auspr{\"a}gung aversiver emotionaler Anspannungen oder momentaner Angstaffekte erkl{\"a}ren. Innerhalb der Gruppe Jugendlicher mit NSSV zeigte sich auch kein Hinweis darauf, dass der Erfolg von Erleichterungslernen vom Schweregrad des NSSV oder von der aktuellen Einnahme von Antidepressiva abh{\"a}ngig sein k{\"o}nnte. Explorative Analysen ergaben, dass Gruppeneffekte in der vorliegenden Studie wom{\"o}glich aufgrund einer statistischen Untersch{\"a}tzung, bedingt durch einen zu geringen Stichprobenumfang, nicht das Signifikanzniveau erreichten und dass Unterschiede im Erleichterungslernen von Jugendlichen mit und ohne NSSV tats{\"a}chlich sogar noch st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt sein k{\"o}nnten. Somit sollte die vorliegende Arbeit als Pilotstudie f{\"u}r zuk{\"u}nftige gr{\"o}ßer angelegte Studien zu Erleichterungslernen bei NSSV betrachtet werden. Zuk{\"u}nftige Studien erscheinen insbesondere sinnvoll mit Blick auf die hohe klinische sowie gesellschaftliche Relevanz von NSSV f{\"u}r welches, trotz der hohen Pr{\"a}valenzen und des deutlich erh{\"o}hten Morbidit{\"a}ts- und Mortalit{\"a}tsrisikos, zum aktuellen Zeitpunkt noch keine hinreichenden Erkl{\"a}rungsmodelle bestehen. Die Studie best{\"a}tigte das Vorliegen eines erh{\"o}hten Grades aversiver emotionaler Anspannung in Jugendlichen mit NSSV, welcher zuvor nur an Erwachsenen mit einer BPD untersucht und festgestellt worden war (Niedtfeld et al., 2010; Stiglmayr et al., 2005). Die Abnahme negativer Affekte bei den Jugendlichen mit NSSV im Studienverlauf repliziert die Ergebnisse vorheriger Studien, in denen eine Reduktion selbst-berichteter negativer Affekte durch die Beendigung eines Schmerzreizes beobachtet wurde (Bresin et al., 2010; Bresin \& Gordon, 2013). Damit best{\"a}rken die Studienergebnisse bestehende Erkl{\"a}rungsmodelle f{\"u}r NSSV, welche eine entscheidende Beteiligung der k{\"o}rperlichen Schmerzen und der Schmerzerleichterung bei der Selbstverletzung an der Affektregulation vermuten. Weiterhin wirft die vorliegende Arbeit die Frage auf, welche Rolle eine ver{\"a}nderte Wahrnehmung von Schmerz und Schmerzerleichterung in der {\"A}tiopathogenese von NSSV einnimmt und wie diese sich auf Lernprozesse auswirkt. Insgesamt erbr{\"a}chten weitere Erkenntnisse {\"u}ber den potenziellen Zusammenhang von NSSV und abweichendem Erleichterungslernen ein besseres Verst{\"a}ndnis f{\"u}r Mechanismen der Entstehung und Aufrechterhaltung von NSSV und b{\"o}ten zudem m{\"o}glicherweise Ans{\"a}tze f{\"u}r neue Therapiem{\"o}glichkeiten des St{\"o}rungsbildes.},
  subject      = {Selbstbesch{\"a}digung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wucherpfennig2024,
  author    = {Wucherpfennig, Sophia},
  title     = {HTS (high-throughput drug screening) zur Untersuchung der Blut-Hirn-Schranken-Permeabilit{\"a}t in vitro beim zerebral metastasierten Mammakarzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-36996},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369964},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt eine selektiv durchl{\"a}ssige Barriere dar, die den Austausch von Stoffen zwischen Blut und ZNS kontrolliert und so neuroprotektiv wirkt. Sie verhindert allerdings nicht nur die Passage toxischer Metaboliten, sondern verwehrt auch vielen therapeutischen Wirkstoffen den Zugang zum Gehirn. Die Forschung an Methoden zum Erreichen h{\"o}herer Arzneimittelkonzentrationen im Gehirn ist deshalb essenziell f{\"u}r die Behandlung zerebraler Erkrankungen wie dem zerebral metastasierten Mammakarzinom. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, Wirkstoffe zu identifizieren, die die Permeabilit{\"a}t der BHS erh{\"o}hen. Die Substanzdatenbank LO1208 von Sigma-Aldrich wurde im Rahmen eines HTS auf ihre permeabilit{\"a}tsbeeinflussenden Eigenschaften untersucht. Hierbei konnten 31 Substanzen identifiziert werden, welche die Permeabilit{\"a}t von BLECs um mindestens 50 \% erh{\"o}hen. Aus diesen wurden 4-Amino-1,8-naphthalimid (PARP-Inhibitor) und GW2974 (TKI) f{\"u}r eine genauere Analyse ausgew{\"a}hlt. Als dritter Wirkstoff wurde Ibuilast (Inhibitor der PDE4, des MIF sowie des Toll-like-Rezeptor-4) untersucht, wobei dieser keine signifikante Ver{\"a}nderung der Permeabilit{\"a}t bewirkt. Die Messung des TEERs und der Permeabilit{\"a}t f{\"u}r Fluorescein best{\"a}tigten die Ergebnisse aus dem HTS, welches demnach zuk{\"u}nftig f{\"u}r Permeabilit{\"a}tstests eingesetzt werden kann. Die Zellviabilit{\"a}t wird durch 4 Amino-1,8-naphthalmid nicht beeinflusst. GW2974 und Ibudilast zeigen bei 500 µM einen toxischen Einfluss auf MCF-7-Zellen. BLECs werden durch 100 µM GW2974 gehemmt. Es konnte gezeigt werden, dass die erh{\"o}hte Permeabilit{\"a}t mit einer Ver{\"a}nderung der TJ-Proteinexpression einhergeht. 4-Amino-1,8-naphthalimid senkt die Expression von Occludin auf mRNA- und Proteinebene. GW2974 vermindert zus{\"a}tzlich die Expression von VE-Cadherin, Claudin-5 und ZO-1. Dar{\"u}ber hinaus wurde die Wirkung auf Effluxpumpen untersucht. Die Ergebnisse der mRNA- und Protein-expression weichen voneinander ab, weshalb eine genauere Untersuchung der Translationsvorg{\"a}nge sinnvoll erscheint. Glut-1 wird in GW2974 behandelten Zellen {\"u}berexprimiert, was auf eine erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t der BLECs hinweist. GW2974 und 4-Amino-1,8-naphthalimid k{\"o}nnten durch ihre permeabilit{\"a}tssteigernde Wirkung die Ansprechrate einer systemischen Behandlung von PatientInnen mit einem zerebral metastasierten Mammakarzinom erh{\"o}hen und somit ihre Prognose verbessern. Detaillierte Studien zu Kombinationstherapien, den notwendigen Wirkstoff-konzentrationen und eventuellen negativen neurologischen Wirkungen sollten erwogen werden.},
  subject      = {Blut-Hirn-Schranke},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Brohm2024,
  author    = {Brohm, Katharina Andrea},
  title     = {(Differential-) Diagnostik bei prim{\"a}rem Hyperaldosteronismus: Ermittlung eines LC-MS/MS-spezifischen Aldosterongrenzwerts f{\"u}r den Kochsalzbelastungstest und Evaluation des Orthostasetests hinsichtlich der Differenzierung von Subgruppen},
  doi       = {10.25972/OPUS-36938},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369382},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Der prim{\"a}re Hyperaldosteronismus (PA) stellt aktuell den h{\"a}ufigsten Grund f{\"u}r das Vorliegen einer sekund{\"a}ren Hypertonie dar. Der in der Best{\"a}tigungsdiagnostik verwendete Kochsalzbelastungstest basiert dabei auf einem fehlenden Absinken der Aldosteronkonzentration im Testverlauf bei Patient:innen mit PA im Vergleich zu Patient:innen mit essentieller Hypertonie (EH). Die Konzentrationsbestimmung erfolgte bisher mittels Immunoassay. Mit der LC-MS/MS steht jedoch mittlerweile eine weitere wichtige analytische Methode in der quantitativen Bestimmung von Steroidhormonen zur Verf{\"u}gung, welche in dieser Arbeit im Hinblick auf den Kochsalzbelastungstest untersucht wurde. Hohe Bedeutung kommt außerdem der Subtypdifferenzierung des PA zu, da die {\"A}tiologie der Erkrankung wegweisend f{\"u}r die Art der Therapie ist. Das Ziel dieser Studie war einerseits die Ermittlung eines LC-MS/MS-spezifischen Aldosteron-Cut-off-Wertes im Kochsalzbelastungstest und die Evaluation des Nutzens der Bestimmung von Steroidprofilen in der Diagnostik des PA. Zum anderen wurde der diagnostische Nutzen des Orthostasetests zur Unterscheidung von unilateraler und bilateraler Genese bei vorliegendem PA untersucht. Im Rahmen dieser Studien wurden 187 bzw. 158 Patient:innen analysiert, die zwischen 2009 und 2019 bei Verdacht auf oder Vorliegen eines PA im Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg vorstellig wurden. Die Diagnose wurde gem{\"a}ß der aktuellen Leitlinie anhand der Ergebnisse des Kochsalzbelastungstests, NNVKs, Bildgebung und postoperativen Outcomes gestellt. Mithilfe der LC-MS/MS wurden erneut die Aldosteronkonzentrationen der aufbewahrten Serumproben des Kochsalzbelastungstests, sowie ein erweitertes Steroidpanel bestimmt. Unter Verwendung einer ROC-Analyse wurden die jeweils bestehenden Cut-off-Werte optimiert bzw. neu ermittelt. Die mittels Immunoassay bestimmten Aldosteronkonzentrationen lagen um 28 ng/L h{\"o}her als die mittels LC-MS/MS bestimmten Konzentrationen. Trotzdem lag der neu ermittelte LC-MS/MS-spezifische Aldosteron-Cut-off-Wert f{\"u}r den Kochsalzbelastungstest bei 69 ng/L und damit h{\"o}her als der f{\"u}r den Immunoassay geltende, optimierte Aldosteron-Cut-off von 54 ng/L. Unter Verwendung des LC-MS/MS- spezifischen Cut-off-Werts erreichte der Kochsalzbelastungstest eine Sensitivit{\"a}t von 78,6\% bei einer Spezifit{\"a}t von 89,3\%. Die Sensitivit{\"a}t des Immunoassay-spezifischen Cut-off-Werts betrug 95,2\% bei einer Spezifit{\"a}t von 86,9\%. Das Bestimmen des gesamten Steroidprofils f{\"u}hrte zu keiner zus{\"a}tzlichen diagnostischen Information bei Durchf{\"u}hrung des Kochsalzbelastungstests. Bei Betrachtung der gesamten Patient:innenkohorte erreichte der Orthostasetest, basierend auf einem Absinken der Plasmaaldosteronkonzentration nach 4h in Orthostase um ≥ 28\% eine Sensitivit{\"a}t von 36,7\% bei einer Spezifit{\"a}t von 100\%. Wurde das Vorliegen eines g{\"u}ltigen Tests (Cortisolabfall nach 4h ≥ 10\%) oder das Vorliegen einer unilateralen Raumforderung in der Bildgebung vorausgesetzt, stieg die Sensitivit{\"a}t des Orthostasetests auf 51,4\% bzw. 51,6\% bei gleichbleibend hoher Spezifit{\"a}t von 100\% an. Abschließend l{\"a}sst sich sagen, dass der Orthostasetest keine Alternative zum NNVK darstellt, jedoch als einfache, nicht invasive Methode der zus{\"a}tzlichen Orientierung zur Untersuchung der {\"A}tiologie des PAs dienen kann. Eine prospektive Evaluation der jeweils neu ermittelten Cut-off-Werte wird notwendig sein, um deren Anwendbarkeit im klinischen Alltag zu {\"u}berpr{\"u}fen. Außerdem k{\"o}nnte die Bestimmung der Hybridsteroide 18-Oxocortisol und 18-Hydroxycortisol wegweisend f{\"u}r die Genese des PA sein.},
  subject      = {Aldosteronismus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Franken2024,
  author    = {Franken, Robert},
  title     = {Precision Predictions for \(\mathrm W^+ \mathrm W^-\) Scattering at the LHC},
  doi       = {10.25972/OPUS-36944},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369445},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In this thesis we examine the vector boson scattering (VBS) process \(\mathrm p \mathrm p \to \mathrm e^+ \nu_\mathrm e\mu^-\bar\nu_\mu\mathrm j\mathrm j +X\) (short: \(\mathrm W^+\mathrm W^-\) scattering) at NLO accuracy in two experimental setups by performing a Monte Carlo analysis of a \(13\,\mathrm{TeV}\) LHC run. \(\mathrm W^+\mathrm W^-\) scattering shows similarities and differences compared to the scattering of other vector bosons. We present a detailed description of the types of appearing subprocesses and background processes. We give insight into our code which solves the problems we are faced within \(\mathrm W^+\mathrm W^-\) scattering. This is especially the presence of the Higgs-boson resonance in the fiducial phase-space region. Particular attention is dedicated to the permutation of resonances. The integrated signal cross section at LO \(\mathcal O(\alpha^6)\) amounts to \(2.6988(3)\,\mathrm{fb}\) and \(1.5322(2)\,\mathrm{fb}\), respectively, in the two experimental setups. The LO QCD-induced background of \(\mathcal O(\alpha_\mathrm s^2\alpha^4)\) amounts to \(6.9115(9)\,\mathrm{fb}\) and \(1.6923(3)\,\mathrm{fb}\). The EW corrections to the signal are \(-11.4\\%\) and \(-6.7\\%\), the QCD corrections amount to \(-5.2\\%\) and \(-23.0\\%\). The EW corrections to the background are \(-8.3\\%\) and \(-5.3\\%\), the QCD corrections amount to \(-30.3\\%\) and \(-77.6\\%\). Our results for the QCD corrections and the QCD-induced background include a large uncertainty from varying the renormalisation and factorisation scale, and we discuss improvements for future calculations. We show the differential cross sections with unique features of \(\mathrm W^+\mathrm W^-\) scattering compared to other VBS processes and investigate in particular the subprocess of Higgs-boson production by using a modified version of our setups.},
  subject      = {W-Boson},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Fohmann2024,
  author    = {Fohmann, Ingo},
  title     = {The Role of Sphingosine 1-phosphate and S1PR1-3 in the Pathophysiology of Meningococcal Meningitis},
  doi       = {10.25972/OPUS-36976},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369764},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Neisseria meningitidis (N. meningitidis) is an obligate human pathogen which causes live-threatening sepsis and meningitis. The fatality rate after meningococcal infection is high and surviving patients often suffer from severe sequelae. To cause meningitis, N. meningitidis must overcome the endothelium of the blood-brain barrier. The bacterium achieves this through the interaction with endothelial surface receptors leading to alternations of the cellular metabolism and signaling, which lastly results in cellular uptake and barrier traversal of N. meningitidis. Sphingosine 1-phosphate (S1P) is a lipid mediator that belongs to the class of sphingolipids and regulates the integrity of the blood-brain barrier through the interaction with its cognate receptors S1P receptors 1-3 (S1PR1-3). In this study, high performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry (LC-MS/MS) was used to generate a time-resolved picture of the sphingolipid metabolism in a brain endothelial cell line (hCMEC/D3) upon meningococcal infection. Among various changes, S1P was elevated in the cellular compartment as well as in the supernatant of infected hCMEC/D3s. Analysis of mRNA expression in infected hCMEC/D3s with quantitative real-time polymerase chain reaction (RT-qPCR) revealed that the increase in S1P could be attributed to the enhanced expression of the S1P-generating enzyme sphingosine kinase 1 (SphK1). Antibody-based detection of SphK1 protein or phosphorylation at SphK1 residue Serine 225 in hCMEC/D3 plasma membrane fractions via Western Blot revealed that N. meningitidis also induced SphK1 phospho-activation and recruitment to the plasma membrane. Importantly, recruitment of SphK1 to the plasma membrane increases the probability of substrate encounter, thus elevating SphK activity. Enhanced SphK activity was also reflected on a functional level, as detected by a commercially available ATP depletion assay used for measuring the enzymatic activity of SphK. Infection of hCMEC/D3 cells with pilus-deficient mutants resulted in a lower SphK activation compared to the N. meningitidis wild type strain. hCMEC/D3 treatment with pilus-enriched protein fractions showed SphK activation similar to the infection with living bacteria and could be ascribed to pilus interaction with the membrane-proximal domain of cellular surface receptor CD147. Inhibition of SphK1 or SphK2 through pre-treatment with specific inhibitors or RNA interference reduced uptake of N. meningitidis into hCMEC/D3 cells, as measured with Gentamicin protection assays. Released S1P induced the phospho-activation of epidermal growth factor receptor (EGFR) via S1PR2 activation, whose expression was also increasing during infection. Furthermore, S1PR2 blockage had a preventive effect on bacterial invasion into hCMEC/D3 cells. On the contrary, activation of S1PR1+3 also reduced bacterial uptake, indicating an opposing regulatory role of S1PR1+3 and S1PR2 during N. meningitidis uptake. Moreover, SphK2 inhibition prevented inflammatory cytokine expression as well as release of interleukin-8 after N. meningitidis infection. Taken together, this study demonstrates the central role of S1P and its cognate receptors S1PR1-3 in the pathophysiology of meningococcal meningitis.},
  subject      = {Blut-Hirn-Schranke},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Baumann2024,
  author    = {Baumann, Johannes},
  title     = {Induced Superconductivity in HgTe Quantum Point Contacts},
  doi       = {10.25972/OPUS-36940},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369405},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In this thesis, the Josephson effect in mercury telluride based superconducting quantum point contacts (SQPCs) is studied. Implementing such confined structures into topological superconductors has been proposed as a means to detect and braid Majorana fermions. For the successful realization of such experiments though, coherent transport across the constriction is essential. By demonstrating the Josephson effect in a confined topological system, the presented experiments lay the foundation for future quantum devices that can be used for quantum computation. In addition, the experiments also provide valuable insights into the behavior of the Josephson effect in the low-channel limit (N<20). Due to the confinement of the weak link, we can also study the Josephson effect in a topological insulator, where the edge modes interact. In conclusion, this thesis discusses the fabrication of, and low-temperature measurements on mercury telluride quantum point contacts embedded within Josephson junctions. We find that the merging of the currently used fabrication methods for mercury telluride quantum point contacts and Josephson junctions does not yield a good enough device quality to resolve subbands of the quantum point contact as quantization effects in the transport properties. As we attribute this to the long dry etching time that is necessary for a top-contact, the fabrication process was adapted to reduce the defect density at the superconductor-semiconductor interface. Employing a technique that involves side contacting the mercury telluride quantum well and reducing the size of the mercury telluride mesa to sub-micrometer dimensions yields a quantized supercurrent across the junction. The observed supercurrent per mode is in good agreement with theoretical predictions for ballistic, one-dimensional modes that are longer than the Josephson penetration depth. Moreover, we find that oscillatory features superimpose the plateaus of the supercurrent and the conductance. The strength of these oscillatory features are sample-dependent and complicate the identification of plateaus. We suggest that the oscillatory features originate mainly from local defects and the short gate electrode. Additionally, resonances are promoted within the weak link if the transparency of the superconductor-HgTe interface differs from one. Furthermore, the research explores the regimes of the quantum spin Hall effect and the 0.5 anomaly. Notably, a small yet finite supercurrent is detected in the QSH regime. In samples fabricated from thick mercury telluride quantum wells, the supercurrent appears to vanish when the quantum point contact is tuned into the regime of the 0.5 anomaly. For samples fabricated from thin mercury telluride quantum wells, the conductance as well as the supercurrent vanish for strong depopulation. In these samples though, the supercurrent remains detectable even for conductance values significantly below 2 e²/h. Numerical calculation reproduce the transport behavior of the superconducting quantum point contacts. Additionally, the topological nature of the weak link is thoroughly investigated using the supercurrent diffraction pattern and the absorption of radio frequency photons. The diffraction pattern reveals a gate independent, monotonous decay of \$I_\text{sw}(B)\$, which is associated with the quantum interference of Andreev bound states funneled through the quantum point contact. Interestingly, the current distribution in the weak link appears unaffected as the quantum point contact is depleted. In the RF measurements, indications of a 4π periodic supercurrent are observed as a suppression of odd Shapiro steps. The ratio of the 4π periodic current to the 2π periodic current appears to decrease for smaller supercurrents, as odd Shapiro steps are exclusively suppressed for large supercurrents. Additionally, considering the observation that the supercurrent is small when the bulk modes in the quantum point contact are fully depleted, we suggest that the re-emerging of odd Shapiro steps is a consequence of the group velocity of the edge modes being significantly suppressed when the bulk modes are absent. Consequently, the topological nature of the superconducting quantum point contact is only noticeable in the transport properties when bulk modes are transmitted through the superconducting quantum point contact. The shown experiments are the first demonstration of mercury telluride superconducting quantum point contacts that exhibit signatures of quantization effects in the conductance as well as the supercurrent. Moreover, the experiments suggest that the regime of interacting topological edge channels is also accessible in mercury telluride superconducting quantum point contacts. This is potentially relevant for the realization of Majorana fermions and their application in the field of quantum computation.},
  subject      = {Topologischer Isolator},
  language  = {en}
}
@phdthesis{GamboaVargas2024,
  author    = {Gamboa Vargas, Juan Fernando},
  title     = {Receptors of the TNFSF in the biology and regulation of Tregs},
  doi       = {10.25972/OPUS-36980},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369801},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In this work we expanded upon a study from our group where a ligand-based TNF-α mutein was developed to engage specifically TNFR2 and not TNFR1 activating Tregs and expanding them, which in an allo-HCT context conferred protection from GvHD. Fusing TNF trimers to the heavy chain of an Fc-dead and mouse irrelevant antibody, a new generation of this agonist was developed called NewSTAR2. It is believed that other members of the TNFSF can also target Tregs, therefore additional agonists against DR3 and GITR were developed under the same principles as for NewSTAR2. Phenotyping analysis of the expression of these three receptors were done to confirm their specificity for Tregs before in vitro and in vivo testings with mice or murine splenic cells. A potent expansion of Tregs was seen with NewSTAR2 and the other agonists as well as upregulation of activation markers on Tregs. Thorough analyses with NewSTAR2-treated mice showed how Tregs in several immune and non-immune organs were expanded and upregulated immunomodulatory receptors. A miniature suppressive assay and other cocultures with responder cells confirmed their enhanced suppression over unstimulated Tregs through contact dependent and independent mechanisms. Despite other myeloid cells also being increased after treatment, no undesired effects were observed under steady-state and prophylactic administration of a single dose of NewSTAR2 improved survival frequencies and lessened development of clinical symptoms. Prophylactic treatment with the other TNFRSF agonists showed similar protection yet Fc(DANA)-muTL1A was superior in in terms of less death events and lower clinical score. It was found that not all the three TNFSF members have redundant functions as development of skin lesions was observed with GITRL-based agonist Fc(DANA)-muGITRL, although its expansion of Tregs in steady-state was remarkable with no apparent adverse effects. Neither agonist had an impact on donor cell engraftment or allorective T cell response, however NewSTAR2-treatmend proved to reduce inflammation in small intestine and liver. This work is proof of concept of the effectivity of selectively engaging TNFSF to activate Tregs and expand them systemically allowing them to control strong and complex immune interactions like those governing GvHD.},
  subject      = {Regulatorischer T-Lymphozyt},
  language  = {en}
}
@phdthesis{DasgebNitschke2024,
  author    = {Das [geb. Nitschke], Felix Marcel},
  title     = {DNA-Methylierung und Genexpression von FKPB5 als Teil des Stresshormonsystems bei von Depressionen und Herzinsuffizienz Betroffenen sowie gesunden Kontrollen},
  doi       = {10.25972/OPUS-36973},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369730},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {FKBP5 stellt im Stresssystem der HPA-Achse ein zentrales Gen bei der Regulation der Sensitivit{\"a}t des Glukokortikoidrezeptors und somit der Reaktion auf Stress dar. Zur Adaptation an Umwelteinfl{\"u}sse ist es selbst in ein komplexes System von Regulationsmechanismen eingebettet, die unter anderem epigenetische Modifikationen in Form von DNA-Methylierung umfassen. Bisherige Studien legen eine starke Assoziation von FKBP5 zu stressinduzierten psychischen Erkrankungen nahe und weisen auf eine Dysregulation der HPA-Achse als m{\"o}glichen Pathomechanismus hin. F{\"u}r die enge klinische Interaktion von Depression und Herzinsuffizienz sowie eine ebenfalls vermutete Rolle der HPA-Achse in der Pathogenese letzterer, k{\"o}nnte FKBP5 daher ein entscheidendes Bindeglied darstellen. Gleichzeitig bietet die Identifikation einer {\"u}ber FKBP5 ausgedr{\"u}ckten Dysregulation der HPA-Achse einen biologischen Befund, der als Marker f{\"u}r das Ansprechen einer antidepressiven Therapie herangezogen werden k{\"o}nnte. Ziel dieser Arbeit war daher die Untersuchung eines m{\"o}glichen Einflusses regulatorischer Parameter von FKBP5 auf die Herzinsuffizienz sowie eine Pr{\"u}fung dieser als m{\"o}gliche Biomarker f{\"u}r einen Erfolg der antidepressiven Therapie. Dazu wurden Blutproben von ProbandInnen der GEParD- bzw. DaCFail-Studie mit Depression, Herzinsuffizienz sowie gesunde Kontrollen untersucht. Durch Pyrosequenzierung bisulfitkonvertierter DNA erfolgte die Bestimmung der Methylierung regulatorischer CpGs. Die Messung der relativen mRNA-Expression erfolgte durch den Einsatz einer qPCR. In der Auswertung fand sich keine differentielle mRNA-Expression oder Methylierung zwischen den vier Untersuchungsgruppen. Allerdings reagierten depressive PatientInnen verglichen mit der Kontrollgruppe mit einer geringeren Zunahme der mRNA-Expression als Reaktion auf den mDST. Das Therapieansprechen in der Depressionsgruppe wiederum war mit einer niedrigeren Methylierung auf CpG7 sowie einer h{\"o}heren mRNA-Expression zu Therapiebeginn assoziiert. Im Behandlungsverlauf f{\"u}hrte eine Abnahme der mRNA-Expression bei den Respondern zu einer Ann{\"a}herung beider Gruppen. Diese Arbeit konnte keine Hinweise f{\"u}r eine Rolle von FKBP5 in der Pathogenese der Herzinsuffizienz finden. Allerdings zeigten die Befunde zur Regulation des Gens bei Glukokortikoidstimulation eine hohe Konstanz zu vorherigen Ergebnissen. In diesen Kontext reihen sich auch die Ergebnisse f{\"u}r das Therapieansprechen ein, die aufgrund einer Herabregulation der HPA-Achse im Therapieverlauf die Idee einer urs{\"a}chlichen HPA-Dysregulation in der Gruppe der Responder bekr{\"a}ftigen. F{\"u}r sich allein genommen lassen sich mRNA-Expression und Methylierung aufgrund mangelnder Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t nicht als Biomarker f{\"u}r das Therapieansprechen einsetzen. Die bisherigen Befunde best{\"a}rken aber eine m{\"o}gliche Rolle in einer Batterie unterschiedlicher Biomarker auf verschiedenen Ebenen, wie Klinik, Psychometrie und Physiologie.},
  subject      = {Gen FKBP5},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Junghanns2024,
  author    = {Junghanns, Lara Madeleine},
  title     = {Resistenzmechanismen gegen Amphotericin B in humanpathogenen Hefepilzen},
  doi       = {10.25972/OPUS-36986},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369861},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die 2009 erstmals entdeckte Spezies C. auris erlangte binnen k{\"u}rzester Zeit zunehmend weltweite Aufmerksamkeit. Vor allem die Tendenz der Multiresistenzentwicklung und das rasche Ausl{\"o}sen von nosokomialen Infektionen erschweren den Umgang und die Therapie von C. auris Infektionen im Vergleich zu anderen Candida Spezien. Diese Dissertationsarbeit umfasst eine systematische Resistenzanalyse der im NRZMyk vorhandenen Stammsammlung aus C. auris und C. parapsilosis Isolaten, um Aufschluss {\"u}ber den Wirkmechanismus von Amphotericin B in Hefepilzen zu erlangen. Anhand der zun{\"a}chst durchgef{\"u}hrten Amphotericin B-Resistenztestungen kristallisierten sich CAU37 und CAU43 mit MHK-Werten bis zu 12 µg/ml als stark Amphotericin B-resistente Isolate heraus. Die Analyse der Sequenzierungsergebnisse zeigte bei beiden St{\"a}mmen eine Mutation im ERG4 Gen an Position 576, welche nicht eindeutig als alleinige Ursache f{\"u}r die verminderte Amphotericin B-Empfindlichkeit festgelegt werden konnte. Dennoch wurde im Rahmen eines Survival Assays bei beiden Amphotericin B-resistenten Isolaten anf{\"a}nglich eine konzentrationsabh{\"a}ngige Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber Amphotericin B festgestellt, bevor ein Nachwachsen der Kulturen beobachtet wurde. Somit wurde die Vermutung aufgestellt, dass lediglich ein Teil der aufgebrachten Candida-Zellen abget{\"o}tet wird und dies in einer Vermehrung der {\"u}berlebenden Zellen resultiert. Des Weiteren konnte im Rahmen von Resistenztestungen mit dem Sphingolipidinhibitor Myriocin nachgewiesen werden, dass vor allem in Amphotericin B-resistenten Isolaten eine deutliche Wirkungsverst{\"a}rkung des Polyens hervorgerufen wird. Diese Sensitivit{\"a}tssteigerung ist allgemein bei allen C. auris Isolaten zu beobachten, f{\"a}llt bei resistenten St{\"a}mmen jedoch deutlich st{\"a}rker aus. Hierdurch kam die Annahme auf, dass Amphotericin B-Resistenzen auch in m{\"o}glichen Ver{\"a}nderungen des Sphingolipid-Haushaltes begr{\"u}ndet sein k{\"o}nnten. Dar{\"u}ber hinaus scheint Myriocin keinen Einfluss auf Fluconazol-resistente oder FKS-mutierte Echinocandin-resistente C. auris St{\"a}mme zu haben. Das ebenfalls untersuchte und von Myriocin abgeleitete Medikament Fingolimod hatte jedoch ebenfalls keinen wirkungsverst{\"a}rkenden Effekt. Allerdings reagierte ein Großteil der C. auris Isolate (57,6 \%) sensitiv gegen{\"u}ber dem neusten medizinisch bekannten Triazol Isavuconazol und es konnte erstmalig ein ECV-Wert von 0,03125 µg/ml festgelegt werden. Ein valider Vergleich von C. auris zu C. parapsilosis war aufgrund der mangelnden Anzahl an C. parapsilosis Isolaten jedoch nicht m{\"o}glich},
  subject      = {Candida},
  language  = {de}
}
@phdthesis{NoppergebAckermann2024,
  author    = {Nopper [geb. Ackermann], Nadja},
  title     = {Impf- und Immunstatus W{\"u}rzburger Medizinstudierender von 2004-2020},
  doi       = {10.25972/OPUS-36968},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369689},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde der Impfstatus der W{\"u}rzburger Medizinstudierenden von 2004-2020 entsprechend der jeweils im sechsten Semester geltenden STIKO Empfehlungen ausgewertet (im folgenden Impfquote genannt) und mit den Ergebnissen von Studien an Universit{\"a}ten in Frankfurt, Bochum und Dresden, sowie der Allgemeinbev{\"o}lkerung und dem medizinischen Personal in Deutschland verglichen. Außerdem wurde ausgewertet, inwiefern das Angebot der Nachimpfungen im Impfkurs angenommen wurde und m{\"o}gliche Zusammenh{\"a}nge mit aufgedeckten Impfl{\"u}cken wurden diskutiert. Bei manchen impfpr{\"a}ventablen Infektionskrankheiten (IPIE) wie Pertussis war von 2004-2020 ein deutlicher Anstieg der Impfquote (von <2\% auf knapp 90\%) zu beobachten, bei anderen, wie Tetanus war bereits seit 2004 eine Impfquote von etwa 75-90\% zu sehen, der {\"u}ber die gesamte Beobachtungszeit auf etwa 85-90\% anstieg. Im Vergleich zu anderen Studien mit Medizinstudierenden anderer Universit{\"a}ten in Deutschland schnitten die W{\"u}rzburger Medizinstudierenden in Bezug auf Masern, Mumps, R{\"o}teln und Varizellen mit Impfquoten um die 80-90\% oder h{\"o}her im Vergleich zu 73-86\% in den anderen St{\"a}dten durchweg besser ab. Bei Hepatitis B war anfangs eine vergleichbare (65-90\%), sp{\"a}ter eine h{\"o}here Impfquote (um die 80\%) als in den Vergleichsstudien (um die 40\%) zu beobachten. In Bezug auf Tetanus (Impfquote im Schnitt 85,2\%), Diphtherie (Impfquote im Schnitt 82,9\%), Pertussis (Impfquote im Schnitt 49,3\%) und Influenza (Impfung in Vorsaison im Schnitt bei 29,3\%) waren die Daten aus W{\"u}rzburg gut mit den Daten aus Vorstudien in {\"a}hnlichen Zeitr{\"a}umen vergleichbar. Im Vergleich zu Daten zur Impfquote bei Meningokokken und HPV aus der Allgemeinbev{\"o}lkerung lagen die W{\"u}rzburger Medizinstudierenden von 2017-2020 {\"u}ber den dort verzeichneten Werten (48\% zu 29\% bzw. 63\% zu 53). Im Vergleich zu Daten der Impfsurveillance des RKI aus 2020 zeigte sich der Effekt der Impfempfehlung bei Kindern (Meningokokken: 90\% der 4-7 J{\"a}hrigen, HPV: 63,3\% der 14 J{\"a}hrigen). Bei der Pneumokokken Impfung gaben - obwohl die STIKO Empfehlung nicht auf medizinisches Personal zutrifft - 10,8\% der Studierenden an, mindestens einmal geimpft zu sein. Dies k{\"o}nnte ein erh{\"o}htes Gesundheitsbewusstsein der Medizinstudierenden widerspiegeln. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der Anteil der W{\"u}rzburger Medizinstudierenden, deren Impfstatus f{\"u}r die einzelnen IPIE den STIKO Empfehlungen f{\"u}r medizinisches Personal entsprach, {\"u}ber die Jahre 2004 bis 2020 angestiegen ist. Zum Großteil lag der Anteil der Studierenden mit Impfstatus entsprechend den STIKO Empfehlungen {\"u}ber dem aus den Studien der anderen Universit{\"a}ten. Trotzdem blieben noch deutliche L{\"u}cken im Impfstatus, bspw. bei Pertussis oder Masern, und Wissen der W{\"u}rzburger Medizinstudierenden bestehen. Diese L{\"u}cken werden sich auf Dauer in die {\"A}rzteschaft und schließlich auch in die Empfehlungen durch das {\"a}rztliche Personal fortsetzen. Deshalb sollte ein besonderer Fokus auf die Verbesserung des Impfstatus Medizinstudierender gelegt werden, beispielsweise durch regelm{\"a}ßige verpflichtende Kontrollen durch Betrieb{\"a}rzt*in, intensivierte Lehre sowie bessere Aufkl{\"a}rung bereits zu Beginn des Studiums. Das Format des Impfkurses, wie er in W{\"u}rzburg durchgef{\"u}hrt wird, scheint ein gut gew{\"a}hltes Format, um den Studierenden die M{\"o}glichkeit zu geben, ihren eigenen Impfstatus zu {\"u}berpr{\"u}fen und diesen weiter zu verbessern. Die Impfquote der Studierenden lag in den Jahren 2014 bis 2020 - den Jahren, in denen die Nachimpfungen im Kurs erfasst wurden - im Schnitt nach dem Kurs bei fast allen IPIE {\"u}ber 90\%. Nur bei Pertussis lag die Impfquote nach dem Kurs bei 83,4\% (vgl. vor dem Kurs 68,4\%). Durch nationale Vereinheitlichung der Lehre im NKLM zum Thema Impfen, fr{\"u}he Auseinandersetzung mit dem Thema und regelm{\"a}ßige {\"U}berpr{\"u}fung des eigenen Impfstatus sowie niederschwellige Impfangebote im Medizinstudium, kann einerseits eine Verbesserung des Impfstatus von Medizinstudierenden erreicht werden. Andererseits k{\"o}nnen so auch insgesamt bessere Impfquoten in der Bev{\"o}lkerung durch die verbesserte Ausbildung von {\"A}rztinnen bereits im Medizinstudium erzielt werden.},
  subject      = {Impfung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Grimm2024,
  author    = {Grimm, Anne Rosemarie},
  title     = {Prognostische Determinanten im kardiogenen und septischen Schock},
  doi       = {10.25972/OPUS-36995},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369953},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In diese monozentrische retrospektive Studie eingeschlossen wurden insgesamt 132 Patienten mit Schock, darunter 75 Patienten mit kardiogenem- und 57 Patienten mit septischem Schock. Um potentielle Pr{\"a}diktoren f{\"u}r die Krankenhaussterblichkeit zu finden, wurden folgende Paramater untersucht: Alter, Geschlecht, BMI, kardiovaskul{\"a}re Risikofaktoren und Vorerkrankungen, Vitalparameter bei Aufnahme inkl. Schockindex, laborchemische Parameter inkl. BGA, maximaler Laktatanstieg im Verlauf, Interventionen inklusive Reanimation, Beatmung, Akutrevaskularisation und Anlage von mechanischen Kreislaufunterst{\"u}tzungssystemen, Katecholamintherapie und h{\"a}modynamisches Monitoring mit dem PiCCO-Verfahren. Hauptergebnis unserer Studie ist eine erhebliche Krankenhaussterblichkeit von 50\% bei einem mittleren Aufenthalt von 14 Tagen ohne signifikanten Unterschied zwischen kardiogenem- (45\%) und septischem Schock (55\%), obgleich Patienten mit kardiogenem Schock signifikant {\"a}lter und h{\"a}ufiger kardiovaskul{\"a}r vorerkrankt waren. Pr{\"a}diktoren f{\"u}r die Krankenhaussterblichkeit waren bei Patienten mit kardiogenem Schock die H{\"o}he des maximalen Laktatanstiegs, das Auftreten eines akuten Nierenversagens, die H{\"o}he der Transaminasen als Marker einer Schockleber, die fehlende M{\"o}glichkeit einer Akutrevaskularisation und die H{\"o}he des Troponins als Marker f{\"u}r das Ausmaß des Myokardschadens. Pr{\"a}diktoren f{\"u}r die Krankenhaussterblichkeit im septischen Schock waren ebenfalls die H{\"o}he des maximalen Laktatanstiegs, die Notwendigkeit einer Reanimation, sowie H{\"o}he des ELWI. Die {\"u}brigen klinischen, laborchemischen und h{\"a}modynamischen Parameter waren weder beim kardiogenen- noch beim septischen Schock pr{\"a}diktiv f{\"u}r die Mortalit{\"a}t. Die beste Strategie zur Senkung der hohen Mortalit{\"a}t beider Schockformen besteht in der Prophylaxe des jeweiligen Schockgeschehens. Bei bereits in Gang gesetzten Circulus vitiosus, m{\"u}ssen zuk{\"u}nftige Studien kl{\"a}ren, welches h{\"a}modynamische Monitoring zusammen mit klinischen Befunden und ggf. Bildgebung ein optimiertes Volumen- und Katecholamin-Management erlaubt. Bei Patienten mit kardiogenem Schock bleibt zu kl{\"a}ren, ob die in unserer Studie gefundene erhebliche Krankenhaussterblichkeit von 45\% durch den gezielten Einsatz moderner, perkutan implantierbarer Kreislaufunterst{\"u}tzungssysteme gebessert werden kann. Bei Patienten mit septischem Schock ist insbesondere bei pneumogener Sepsis das rechtzeitige Erkennen und die Therapie eines ARDS eine bleibende Herausforderung. Zuk{\"u}nftige Studien an gr{\"o}ßeren Patientenkollektiven m{\"u}ssen kl{\"a}ren, ob die Bestimmung des ELWI mit dem PiCCO-Verfahren hilfreich ist, die Entstehung eines ARDS fr{\"u}hzeitig erkennen und behandeln zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Schock},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Elsner2024,
  author    = {Elsner, Vianne},
  title     = {Vergleich von Selbst- und Fremdeinsch{\"a}tzung hinsichtlich der kommunikativen Kompetenz von Medizinstudenten in einem Anamnesegespr{\"a}ch mit Schauspielpatienten},
  doi       = {10.25972/OPUS-34973},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-349737},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Das Verst{\"a}ndnis der Beziehung zwischen Arzt und Patient befindet sich im Wandel. Die Patientenorientiertheit gewinnt an Relevanz, wobei insbesondere die Arzt-Patienten-Kommunikation in den Fokus r{\"u}ckt. Es ist belegt, dass eine effektive Kommunikation einen positiven Einfluss auf den emotionalen und den physiologischen Zustand des Patienten hat. Folglich wurde in den letzten Jahren auch hierzulande der Bereich Kommunikation in der universit{\"a}ren Ausbildung von {\"A}rzten zunehmend thematisiert - seit der {\"A}nderung der Approbationsordnung 2012 ist die Gespr{\"a}chsf{\"u}hrung offiziell Gegenstand der {\"a}rztlichen Ausbildung. Das Studium ist jedoch nach wie vor stark vom technisch-naturwissenschaftlichen Paradigma der Medizin gepr{\"a}gt. Die F{\"a}higkeit, sich selbst hinsichtlich seiner kommunikativen F{\"a}higkeiten einzusch{\"a}tzen, stellt ein wichtiges Merkmal angehender {\"A}rzte dar. Bestehende Studien zeigen auf, dass bei Medizinstudenten Diskrepanzen zwischen der Selbst- und der Fremdeinsch{\"a}tzung in unterschiedlichen Kompetenzfeldern bestehen. Um aus Fehlern lernen zu k{\"o}nnen, ben{\"o}tigt es zum einen die F{\"a}higkeit zur Eigenreflexion. Erg{\"a}nzend wird ein regelm{\"a}ßiger Abgleich der Selbsteinsch{\"a}tzung mit einer Fremdeinsch{\"a}tzung im Sinne einer „Realit{\"a}tskonfrontation" ben{\"o}tigt. Durch das Feedback k{\"o}nnen individuelle Differenzen hinsichtlich der kommunikativen F{\"a}higkeiten aufgezeigt, um dadurch dem Studenten den Anreiz zu geben, eine fortw{\"a}hrende Weiterbildung der eigenen kommunikativen F{\"a}higkeiten bereits im Studium zu etablieren. In der vorliegenden Studie wurde daher untersucht, inwieweit die Selbsteinsch{\"a}tzung von einem Studenten nach einem Anamnesegespr{\"a}ch mit der Fremdeinsch{\"a}tzung {\"u}bereinstimmt. Hierf{\"u}r wurde ein Anamnesegespr{\"a}ch mit einem Schauspielpatienten durch den Studenten, einen Experten sowie den betroffenen Schauspielpatienten bewertet. Mittels Cohens Kappa wurde die {\"U}bereinstimmung zwischen den Raterpaaren Student und Experte, Student und Schauspielpatient sowie der Fremdeinsch{\"a}tzung zwischen Schauspielpatient und Experte berechnet. Erg{\"a}nzend wurde der Einfluss der Variablen Selbstwirksamkeit (allgemein und spezifisch hinsichtlich der Anamneseerhebung), Empathie, Geschlecht, Alter und berufliche Vorerfahrung auf die {\"U}bereinstimmung von Selbst- und Fremdeinsch{\"a}tzung untersucht. Es konnte eine geringe {\"U}bereinstimmung zwischen allen drei Raterpaaren (Student \& Experte, Student \& Schauspielpatient sowie Schauspielpatient \& Experte) nachgewiesen werden. Die geringste {\"U}bereinstimmung zeigte sich zwischen der Selbst- und Fremdeinsch{\"a}tzung von Student und Experte, die gr{\"o}ßte {\"U}bereinstimmung in der Fremdeinsch{\"a}tzung zwischen Schauspielpatient und Experte. Die Hypothese bez{\"u}glich der {\"U}bersch{\"a}tzung der Studenten im Vergleich zur Fremdeinsch{\"a}tzung wurde nicht best{\"a}tigt. Weiter konnte eine h{\"o}here {\"U}bereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinsch{\"a}tzung des Schauspielpatienten bei Studenten mit einem h{\"o}heren Maß an Empathie gezeigt werden. Bez{\"u}glich des Geschlechterunterschiedes konnte nachgewiesen werden, dass weibliche Studenten eine h{\"o}here {\"U}bereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinsch{\"a}tzung mit Schauspielpatienten aufweisen. Auch in der Fremdeinsch{\"a}tzung durch Schauspielpatienten und Experten ist bei weiblichen Studenten eine h{\"o}here {\"U}bereinstimmung zu finden. Die Variablen Selbstwirksamkeit, Alter, berufliche Vorerfahrung sowie Selbstwirksamkeit hinsichtlich der Anamneseerhebung zeigen keine statistisch signifikanten Zusammenh{\"a}nge mit der {\"U}bereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinsch{\"a}tzung. Der Vergleich zwischen der Gruppe, die ein Anamnesegespr{\"a}ch f{\"u}hrte, und derjenigen, die kein Anamnesegespr{\"a}ch f{\"u}hrte, zeigte, dass Studenten mit einer h{\"o}heren Selbstwirksamkeit eher ein Gespr{\"a}ch f{\"u}hrten. Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass angehende {\"A}rzte R{\"u}ckmeldung bez{\"u}glich ihrer kommunikativen Kompetenz ben{\"o}tigen, um durch die Fremdeinsch{\"a}tzung das Selbstbild ihrer Kompetenz erweitern zu k{\"o}nnen. {\"U}ber etwaige Diskrepanzen zwischen Fremdeinsch{\"a}tzung und Selbsteinsch{\"a}tzung erhalten sie konkretes Feedback, so dass das Kommunikationstraining an ihre individuellen Lernbedarfe angepasst werden kann. Hierf{\"u}r ist der Vergleich der Selbsteinsch{\"a}tzung eines Schauspielpatientengespr{\"a}ches mit der Fremdeinsch{\"a}tzung eine gut in der Ausbildungspraxis einzusetzende Methode.},
  subject      = {Arzt-Patient-Beziehung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Pickert2024,
  author    = {Pickert, Julia Felicia},
  title     = {Untersuchungen zum Einfluss des Insulin-like growth factor Rezeptors auf Signalnetzwerke im Multiplen Myelom},
  doi       = {10.25972/OPUS-36981},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369815},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Das MM ist eine maligne Erkrankung, die von biologischer und klinischer Heterogenit{\"a}t gepr{\"a}gt ist. Sie ist durch die monoklonale Vermehrung von Plasmazellen charakterisiert. In vorangegangenen Studien wurde eine H{\"a}ufung von Mutationen in RTK nachgewiesen. Diese gingen mit einem negativen Einfluss auf das {\"U}berleben von MM Patientinnen und Patienten einher. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss des IGF1R an HMZL mittels siRNA-vermitteltem IGF1R-Knockdown untersucht und dessen Effekt auf das Signalnetzwerk mittels Western Blot Analysen ermittelt. Um die Heterogenit{\"a}t des MM besser abzubilden, wurden sechs verschiedenen HMZL ausgew{\"a}hlt. Der IGF1R-Knockdown war in allen HMZL sowohl anhand der Reduktion der IGF1R-Expression als auch der IGF1R-Aktivierung deutlich nachweisbar. Stellvertretend f{\"u}r den PI3K/AKT Signalweg wurde die AKT-Aktivierung untersucht, welche nach IGF1R-Knockdown in allen Linien abnahm. Im Ras/Raf/MEK/ERK Signalweg fiel eine deutliche Reduktion der ERK1/2- und MEK-Aktivierung in den von PCL stammenden HMZL L-363 und MM.1S, sowie in JJN-3 mit der Hochrisikotranslokation t(14;16) auf. Entsprechend der Beobachtungen f{\"u}r die AKT-Aktivierung, nahm die PYK2-Aktivierung in allen HMZL nach IGF1R-Knockdown ab, was auf ein Zusammenspiel von IGF1R, PYK2 und AKT in allen HMZL hindeutet. Zuk{\"u}nftige Untersuchungen werden zeigen, ob IGF1R Inhibitoren alleine oder in Kombination mit z.B. AKT, PYK2 oder Proteasomen-Inhibitoren in bestimmten molekularen MM Subgruppen ein effektives therapeutisches Ziel sind.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Funke2024,
  author    = {Funke, Caroline},
  title     = {Untersuchung des Tumorgef{\"a}ßbildes an murinen Tumormodellen unter antiangiogener Therapie mit Axitinib und mG6-31},
  doi       = {10.25972/OPUS-36982},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369820},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Tumorangiogenese ist ein Prozess, der zur Ausbildung eines tumoreigenen Gef{\"a}ßnetzwerks f{\"u}hrt und kritisch ist f{\"u}r die Progression des Tumorwachstums, sowie f{\"u}r dessen Malignisierung und Metastasierung. Zytokine wie VEGF und PDGF steuern angiogene Prozesse. Die resultierende Tumorvaskulatur ist jedoch dysfunktional und unterscheidet sich in Struktur und Funktion stark von normalen Gef{\"a}ßen. Die antiangiogene Therapie richtet sich gegen die Tumorvaskulatur indem Angiogenese-induzierende Signalwege inhibiert werden. Es existieren zahlreiche therapeutische Ans{\"a}tze, zu denen u.a. Anti-VEGF- Antik{\"o}rper und Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren z{\"a}hlen. Ziel der antiangiogenen Therapie ist es, die Ausbildung neuer Blutgef{\"a}ße im Tumor zu stoppen sowie existierende unreife Blutgef{\"a}ße zu zerst{\"o}ren. Das Konzept der Gef{\"a}ßnormalisierung beschreibt im Rahmen der antiangiogenen Therapie Prozesse, die zu einer transienten Verbesserung dieser defekten Tumorvaskulatur und zu ihrer tendenziellen Angleichung an Struktur und Funktion von normalen Gef{\"a}ßen f{\"u}hren sollen. In dieser Studie wurden Ver{\"a}nderungen von Gef{\"a}ßparametern in murinen AT3- Mammakarzinomen und murinen Lewis-lung-Karzinomen miteinander verglichen, die entweder (a) mit mG6-31, einem monoklonalen Anti-VEGF- Antik{\"o}rper, (b) mit Axitinib, einem niedermolekularen VEGF-R-/PDGF-R- Tyrosinkinaseinhibitor antiangiogen behandelt oder (c) nicht behandelt wurden. Ziel war es dabei, Aussagen {\"u}ber die antiangiogene Wirksamkeit sowie die Gef{\"a}ß- normalisierende Effektivit{\"a}t der o.g. Antiangiogenetika zu treffen. In einer bereits abgeschlossenen Forschungsarbeit von Ascheid (vgl. Absatz 7.2) wurden mit dem gleichen Experimentalaufbau wie zuvor beschrieben ebenfalls murine Tumoren hinsichtlich makroskopischer Gef{\"a}ßstruktur und -organisation untersucht. Dabei wurde aufgezeigt, dass Gef{\"a}ß-normalisierende Prozesse durch o.g. Angiogenetika in geringem Umfang stattfanden. Die durchgef{\"u}hrte Studie zielte darauf ab, die bereits erfassten Resultate zu komplettieren und somit eine abschließende Aussage {\"u}ber das Auftreten von Gef{\"a}ßnormalisierung zu erm{\"o}glichen. 88 In den mG6-31-/Axitinib-/unbehandelten AT3-/LLC-Tumorschnitten wurden die Parameter Gef{\"a}ßdichte, Apoptoserate, Proliferationsrate, Perizytenbesatz, Intaktheit der vaskul{\"a}ren Basalmembran und endotheliale Expression von TRPC6-Kan{\"a}len immunhistochemisch bzw. mittels Immunfluoreszenz detektiert, mikroskopisch aufgenommen und quantifiziert. Diese Arbeit zeigt, dass Axitinib deutliche antiangiogene Effekte in der Tumorvaskulatur hervorruft, mG6-31 hingegen wirkt schw{\"a}cher antiangiogen. Im Unterschied zu den Ergebnissen aus Ascheids Arbeit (Ascheid, 2018) konnten- Effekte auf der Ebene der individuellen Blutgef{\"a}ße nachgewiesen werden, die in der Literatur als Anzeichen f{\"u}r eine Gef{\"a}ßnormalisierung beschrieben werden. Wiederum waren diese Effekte unter Axitinib st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt als unter mG6- 31-Behandlung. Die Resultate beider Forschungsarbeiten zusammengefasst betrachtet, kann man feststellen, dass die Zusammenfassung der gef{\"a}ßver{\"a}ndernden Effekte, die antiangiogene Wirkstoffe hervorrufen, unter dem Begriff „Normalisierung" in Frage gestellt werden sollte.},
  subject      = {Antiangiogenese},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Yabe2024,
  author    = {Yabe, Marie},
  title     = {Untersuchung des Mental Rotation-Paradigmas bei Patienten mit fokaler Dystonie},
  doi       = {10.25972/OPUS-36392},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363927},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Das mR-Paradigma beschreibt die F{\"a}higkeit Objekte gedanklich zu drehen und erfordert dabei komplexe neuronale Prozesse. Bisherige Studien konnten nicht kl{\"a}ren, ob es ein spezifisches Muster der Beeintr{\"a}chtigung im mR-Test bei fokalen Dystonien gibt. Die {\"u}bergeordnete Fragestellung der vorliegenden Arbeit war, ob eine verlangsamte Reaktion bei der mR von k{\"o}rperlichen Abbildungen einen stabilen Endoph{\"a}notyp fokaler Dystonien darstellt. Die Zielsetzung war die {\"U}berpr{\"u}fung der Hypothesen, 1) dass bisherige Ergebnisse, die eine verl{\"a}ngerte Reaktionszeit von CD-Patienten bei der mR von k{\"o}rperlichen Abbildungen aufzeigten, reproduzierbar sind und 2) dass eine erh{\"o}hte Reaktionszeit bei der mR von k{\"o}rperlichen Abbildungen auch bei Patienten mit BSP vorliegt. Um dabei die mR m{\"o}glichst spezifisch zu untersuchen, wurden folgende sekund{\"a}re Hypothesen formuliert: a) die kognitive Leistungsf{\"a}higkeit und b) das allgemeine Reaktionsverm{\"o}gen der Teilnehmer stellen potenzielle St{\"o}rfaktoren f{\"u}r die Reaktionszeit bei der mR-Aufgabe dar. Diese wurden neben der H{\"a}ndigkeit und der allgemeinen Geschicklichkeit systematisch erhoben. 23 CD-Patienten und 23 gesunde Kontrollpersonen sowie 21 BSP- und 19 HFS-Patienten wurden hinsichtlich Geschlechterverteilung, Alter und Bildungsstand verglichen. Zudem wurden H{\"a}ndigkeit, Fingergeschicklichkeit, allgemeine Reaktionszeit und kognitiver Status jedes Teilnehmers erhoben. Im mR-Test wurden Fotos von K{\"o}rperteilen (Hand, Fuß oder Kopf) und einem nicht-k{\"o}rperlichen Objekt (Auto) gezeigt, die in sechs verschiedene Winkelgrade um die eigene Achse in der Bildebene rotiert waren. Die Teilnehmer wurden gebeten, die Lateralit{\"a}t des dargestellten Bildes per Tastendruck anzugeben. Bewertet wurden sowohl Geschwindigkeit als auch Richtigkeit der Antworten. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen schnitten CD- und HFS-Patienten bei der mR der H{\"a}nde schlechter ab, w{\"a}hrend die BSP-Patienten vergleichbare Leistungen zeigten. Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer verl{\"a}ngerten mR-Reaktionszeit und reduzierten MoCA-Scores sowie einer erh{\"o}hten mR-Reaktionszeit und verl{\"a}ngerter allgemeiner Reaktionszeit. Nach Ausschluss der Patienten mit MCI zeigten CD-Patienten, nicht jedoch HFS-Patienten, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe weiterhin verlangsamte Reaktionszeiten der H{\"a}nde. Die vorliegende Studie konnte die Frage, ob eine verlangsamte Reaktion bei der mR von k{\"o}rperlichen Abbildungen einen stabilen Endoph{\"a}notyp fokaler Dystonien darstellt, nicht sicher beantworten. Es stellte sich jedoch heraus, dass Kognition und allgemeine Reaktionszeit starke Einflussfaktoren bei der mR-Aufgabe sind. Dies wurde in den fr{\"u}heren Arbeiten nicht ber{\"u}cksichtigt und stellt daher ein neues und wichtiges Ergebnis dar. Die verlangsamte Reaktion bei der mR der H{\"a}nde bei CD-Patienten auch nach Ausschluss von Patienten mit MCI l{\"a}sst ein spezifisches Defizit der F{\"a}higkeit der mR vermuten. Das Vorliegen einer tiefergreifenden zugrundeliegenden Netzwerkst{\"o}rung, die sich auf die Leistung im mR-Test auswirkt, w{\"a}re dabei denkbar.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weiss2024,
  author    = {Weiß, Eva Maria},
  title     = {Einfluss von Makrophagen auf autophagische Vorg{\"a}nge in Schwann´schen Zellen unter den Bedingungen von Nervenl{\"a}sion und genetisch bedingter Neuropathie},
  doi       = {10.25972/OPUS-36967},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369674},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Charcot-Marie-Tooth (CMT) Neuropathien stellen als h{\"a}ufigste erblich bedingte neurologische Erkrankungen eine Gruppe genetisch heterogener, chronisch progredienter peripherer Polyneuropathien dar. Die Lebensqualit{\"a}t der Patienten ist bei fehlender kurativer Therapieoption vor allem durch motorische und sensorische Defizite deutlich eingeschr{\"a}nkt. In verschiedenen Studien konnte die pathophysiologische Relevanz einer sekund{\"a}ren Entz{\"u}ndungsreaktion, insbesondere durch Makrophagen und Lymphozyten vermittelt, in Mausmodellen dreier CMT1 Subtypen (CMT1A, CMT1B, CMT1X) aufgezeigt werden. Auch in Folge einer L{\"a}sion peripherer Nerven ist eine akute Entz{\"u}ndungsreaktion von entscheidender Bedeutung, wobei sich bereits Gemeinsamkeiten zwischen der postl{\"a}sionalen Waller´schen Degeneration (WD) und CMT1 Neuropathien identifizieren ließen. W{\"a}hrend die aktive Beteiligung der Autophagie Schwann´scher Zellen (hier kurz SZ Autophagie genannt) an der Myelindegradation im Falle einer WD jedoch vielfach beschrieben wurde, ist {\"A}hnliches in CMT1 Neuropathien bisher nur unzureichend untersucht. Da in einer Studie in Cx32def Mausmodellen der CMT1X Erkrankung auch nach Reduktion endoneuraler Makrophagen anhaltende Demyelinisierung beobachtet werden konnte, sollte das Vorkommen von SZ Autophagie sowie deren m{\"o}gliche Beeinflussung durch Makrophagen in diesen Myelinmutanten untersucht werden. In der vorliegenden Arbeit wurden sowohl Wildtyp (Wt) M{\"a}use in ex vivo und in vivo Modellen einer WD als auch Cx32def Myelinmutanten zweier Altersstufen (4 und 12 Monate) mit einem niedermolekularen CSF1-Rezeptor-Inhibitor (CSF1RI) zur Reduktion endoneuraler Makrophagen behandelt, wobei sich vergleichende histochemische bzw. immunhistochemische Analysen peripherer Nerven behandelter und unbehandelter Tiere anschlossen. Im Rahmen der Etablierung immunhistochemischer Methodik zeigte sich hierbei unter den kontrollierten Bedingungen einer ex vivo Ischiasnervenkultur eine vermehrte Aktivierung der SZ Autophagie in behandelten Wt M{\"a}usen. Auch 4 Monate alte behandelte Cx32def Tiere wiesen, verglichen mit unbehandelten Myelinmutanten bzw. Wt M{\"a}usen derselben Altersstufe, eine vermehrte autophagische Aktivit{\"a}t in SZ auf. Diese scheint sich jedoch im weiteren Verlauf der Erkrankung zu reduzieren, da im Falle der 12 Monate alten Cx32def Modelltiere weniger autophagisch aktive SZ Profile bzw. kaum Unterschiede zwischen behandelten und unbehandelten Tieren beobachtet werden konnten. Die Ergebnisse lassen somit eine m{\"o}gliche aktive Beteiligung von SZ Autophagie insbesondere in der Pathophysiologie der fr{\"u}hen Phase einer CMT1X Erkrankung sowie deren Beeinflussung durch endoneurale Makrophagen vermuten. Dies sollte vornehmlich in der Entwicklung von Therapiestrategien der CMT1X bedacht werden, da sich eine fr{\"u}he Reduktion pathophysiologisch relevanter endoneuraler Makrophagen somit auch nachteilig auf die Myelinintegrit{\"a}t auswirken k{\"o}nnte.},
  subject      = {Schwann-Zelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kluepfel2024,
  author    = {Kl{\"u}pfel, Marina Anna},
  title     = {Lagedarstellung und -Bewertung durch den Einsatz des Windm{\"u}hlenmodells - Einf{\"u}hrung und Nutzung im Rahmen der SARS-CoV-2 Pandemie},
  doi       = {10.25972/OPUS-36959},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369595},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Bei Großschadensereignissen oder Katastrophen arbeiten die Einsatzkr{\"a}fte verschiedener Organisationen und Krankenh{\"a}user zusammen, um die Schadenslage zu bew{\"a}ltigen. F{\"u}r die Koordinierung dieser Eins{\"a}tze ben{\"o}tigen die F{\"u}hrungskr{\"a}fte ein m{\"o}glichst genaues Bild der aktuellen Lage. Auch im Rahmen der SARS-CoV-2- Pandemie war eine {\"U}bersicht {\"u}ber die Versorgungslage der Krankenh{\"a}user erforderlich, um m{\"o}gliche lokale Ressourcenengp{\"a}sse fr{\"u}hzeitig zu erkennen und durch geeignete Maßnahmen zu beheben. Zu diesem Zweck wurde in Bayern im November 2021 das Windm{\"u}hlen-Modell eingef{\"u}hrt. Basierend auf einer Online-Plattform meldeten die zust{\"a}ndigen Bezirkskoordinierenden der bayerischen Regierungsbezirke t{\"a}glich die Versorgungslage ihrer Kliniken anhand der Komponenten Personal, Material und Raum. Außerdem gab es die M{\"o}glichkeit zur Dokumentation von Patientenverlegungen. Die {\"u}ber die Windm{\"u}hlen-Onlineplattform gesammelten Lagemeldungen und dokumentierten Verlegungen des Zeitraums von 21. November 2021 bis 20. Februar 2022 wurden in der vorliegenden Arbeit detailliert aufbereitet. Zus{\"a}tzlich wurden die erfassten Daten statistisch ausgewertet und mit den {\"o}rtlichen 7-Tage-Inzidenzwerten des SARS-CoV-2-Virus verglichen. Durch das Windm{\"u}hlen-Modell konnten Unterschiede in der Versorgungslage zwischen den Regierungsbezirken sehr effektiv sichtbar gemacht werden. Insgesamt waren Intensivstationen deutlich st{\"a}rker belastet als Normalstationen. Die Versorgungsqualit{\"a}t war in Covid-Bereichen st{\"a}rker beeintr{\"a}chtigt als auf Stationen ohne Covid-Patienten. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Windm{\"u}hlen-Lagemeldungen nicht allein die regionalen Inzidenzwerte, sondern die tats{\"a}chliche Versorgungssituation vor Ort abbilden. Die dokumentierten Interhospitaltransfers erfolgten von Regionen mit hohen Inzidenzwerten und schlechter Ressourcenverf{\"u}gbarkeit in Bezirke mit weniger kritischer Versorgungslage. Damit konnten aus den Windm{\"u}hlen-Lagemeldungen auch konkrete Handlungskonsequenzen, wie strategische Patientenverlegungen, abgeleitet werden. Lagemeldungen sind wichtig f{\"u}r die abgestimmte Zusammenarbeit verschiedener Stellen bei der Bew{\"a}ltigung einer Krise. Die etablierten Systeme zur Lageerfassung sind meist quantitativ ausgelegt und nur wenig skalierbar. Die Anwendung in einem neuen Kontext erfordert oft zeitaufw{\"a}ndige Anpassungen. Im Gegensatz dazu bietet das Windm{\"u}hlen-Modell eine skalierbare, eher qualitativ ausgerichtete Lagedarstellung und ist aufgrund seines unkomplizierten Aufbaus innerhalb k{\"u}rzester Zeit f{\"u}r eine Nutzung in verschiedensten Schadenslagen adaptierbar.},
  subject      = {Katastrophenmedizin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Starz2024,
  author    = {Starz, Katharina Theresa},
  title     = {Das Sharenting in der Zivilrechtsdogmatik : zu den Grenzen elterlicher Dispositionsbefugnis {\"u}ber das Pers{\"o}nlichkeitsrecht des Kindes},
  publisher = {Mohr Siebeck},
  address   = {T{\"u}bingen},
  doi       = {10.25972/OPUS-36966},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369667},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  pages     = {256},
  year      = {2024},
  abstract  = {Im Zeitalter der sozialen Medien ist es f{\"u}r viele Eltern zur Gewohnheit geworden, nicht nur sich selbst, sondern auch das eigene Kind der Internetgemeinschaft zu pr{\"a}sentieren. Diese Praxis wird als "Sharenting" ("to share" + "parenting") bezeichnet. So kommt es, dass mittlerweile ein Großteil der Kinder bereits in sehr jungen Jahren einen - unfreiwilligen - digitalen Fußabdruck hinterl{\"a}sst. Der freiz{\"u}gige Umgang mit den Daten des Kindes bringt zahlreiche rechtliche Probleme mit sich, welche an den Schnittstellen des Rechts zum Schutz der Pers{\"o}nlichkeit, des Datenschutzrechts und des Familienrechts zu verorten sind. Am Beispiel der Plattformen Facebook, Instagram und WhatsApp lotet Katharina Theresa Starz die Grenzen des rechtlich Zul{\"a}ssigen aus und zeigt auf, welche Konsequenzen sich ergeben k{\"o}nnen, wenn ebendiese Grenzen von den Eltern {\"u}berschritten werden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{PaetzelgebDitter2024,
  author    = {P{\"a}tzel [geb. Ditter], Katharina Sabine},
  title     = {Molekulare Charakterisierung eines Mitgliedes der TNF-Rezeptor-Superfamilie des Fuchsbandwurmes \(Echinococcus\) \(multilocularis\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-36939},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369397},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die alveol{\"a}re Echinokokkose (AE), die durch den Fuchsbandwurm Echinococcus multilocularis verursacht wird, ist eine seltene jedoch schwere und oft t{\"o}dlich verlaufende Erkrankung. Aufgrund der sp{\"a}ten Diagnosestellung sind kurative Behandlungsmethoden h{\"a}ufig nicht durchf{\"u}hrbar und als einzige Behandlungsm{\"o}glichkeit bleibt eine lebenslange und nebenwirkungsreiche Therapie mit Benzimidazolen. Verbesserte Therapieoptionen durch die Entwicklung neuer Medikamente sind dringend notwendig. Hierf{\"u}r kann es hilfreich sein die Biologie des Fuchsbandwurmes und die Kommunikationswege zwischen Parasit und Wirt zu verstehen. Bereits in vorherigen Arbeiten als auch in dieser Arbeit erwiesen sich evolutionsgeschichtlich konservierte Signalwege als Kommunikationsweg zwischen dem Fuchsbandwurm und seinem Wirt von zentraler Rolle. Die Entschl{\"u}sselung des Echinococcus-Genoms gab Hinweise darauf, dass ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie, jedoch kein endogener TNF α {\"a}hnlicher Ligand im Genom kodiert wird. Ein Mitglied der TNFR-Superfamilie des Fuchsbandwurmes (EmTNFR) wurde in dieser Arbeit als membranst{\"a}ndiger Rezeptor mit einer intrazellul{\"a}ren Todesdom{\"a}ne (DD) und hoher {\"A}hnlichkeit zum humanen Typ 16 der TNF-Rezeptor-Superfamilie, auch 〖p75〗^NTR genannt, charakterisiert. Sowohl in bioinformatischen als auch in Sequenzanalysen wurden drei alternative Splicing-Formen von emtnfr (emtnfr, emtnfr-v2 und emtnfr-v3) nachgewiesen. emtnfr-v2 entsteht durch Alternatives Splicing und kodiert ein Protein, das keine intrazellul{\"a}re Todesdom{\"a}ne besitzt. emtnfr-v3 verwendet einen alternativen Transkriptionstart und wird von den letzten 3 Exons von emtnfr kodiert. emtnfr-v3, kodiert ein Protein ohne extrazellul{\"a}re Region, aber mit intrazellul{\"a}rer Todesdom{\"a}ne. Ein l{\"o}slicher TNF-Rezeptor konnte auf Proteinebene nicht nachgewiesen werden. Aufgrund von phylogenetischen Analysen und der Rezeptor-Struktur ist zu vermuten, dass EmTNFR ein p75NTR Homolog ist und damit der urspr{\"u}nglichen Form der TNF-Rezeptoren entspricht. Mitglieder eines intrazellul{\"a}ren TNF-Signalweges wurden in bioinformatischen Analysen beim Fuchsbandwurm E. multilocularis identifiziert. Expressionsuntersuchungen zeigten sowohl in Trankriptomdaten als auch auf Proteinebene eine starke Expression von EmTNFR in Prim{\"a}rzellen und im Metazestoden (MZ), dem pathogenen Stadium f{\"u}r den Zwischenwirt. Echinococcus-Stammzellkulturen zeigten nach RNA-Interferenz-basiertem Knockdown des EmTNFR-kodierenden Gens deutliche Entwicklungsdefekte. Des Weiteren zeigten Echinococcus-Stammzellkulturen nach einer Behandlung mit TNF-α, einem potentiellen Liganden des TNF-Rezeptors und einem zentralen Zytokin in der Immunabwehr des Zwischenwirtes, Entwicklungsfortschritte, wie eine verbesserte Bildung von MZ aus Stammzellen. Zus{\"a}tzlich wurde in whole-mount in situ Hybridisierungs-Versuchen eine ubiquit{\"a}re Expression von emtnfr in der Germinalschicht des MZ sowie eine Spezifit{\"a}t von emtnfr f{\"u}r den MZ, welcher urs{\"a}chlich f{\"u}r die AE ist, nachgewiesen. Somit scheinen sowohl EmTNFR als auch TNF-α eine wichtige Funktion bei der Entwicklung und Etablierung des Fuchsbandwurmes w{\"a}hrend der fr{\"u}hen Phase der Infektion des Zwischenwirtes zu haben. TNF-α k{\"o}nnte ein weiterer Faktor f{\"u}r den ausgepr{\"a}gten Organtropismus des Parasiten zur Leber sein, denn dort bestehen durch Kupfferzellen produzierte hohe lokale Konzentration von TNF-α. Zusammenfassend deuten die hier erarbeiteten Daten darauf hin, dass EmTNFR {\"u}ber die Bindung von Wirts-TNF-α bei der fr{\"u}hen Entwicklung des Echincoccus-Metazestoden eine Rolle spielt.},
  subject      = {Fuchsbandwurm},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Boenninger2024,
  author    = {B{\"o}nninger, Solveig Eva},
  title     = {F{\"o}rderliche und hinderliche Faktoren im Trauerprozess von Nahestehenden eines*r Verstorbenen},
  doi       = {10.25972/OPUS-36431},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-364319},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Laut Statistischem Bundesamt (Destatis) starben allein im Jahr 2020 zirka 985.500 Menschen. Die h{\"a}ufigsten Todesursachen waren Herz-Kreislauf- und Krebs-Erkrankungen (vgl. Destatis 2020). Die meisten Menschen haben den Wunsch zuhause zu sterben, doch die Mehrheit stirbt in Krankenh{\"a}usern, Alten- und Pflegeheimen (vgl. DHPV 2017; Dasch et al. 2015). Der Tod eines nahestehenden Menschen kann bei Hinterbliebenen zu großen Belastungen, gesundheitlichen Problemen sowie einer gesteigerten Mortalit{\"a}t f{\"u}hren (vgl. Stroebe et al. 2007). Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe von halbstandardisierten Interviews mit 30 Trauernden Faktoren herauszuarbeiten, die sich f{\"o}rderlich oder hinderlich auf den Trauerprozess auswirken k{\"o}nnen. Die Interviews wurden mit der Transkriptionssoftware f4transkript verschriftlicht und mittels qualitativer Inhaltsanalyse nach Mayring ausgewertet. Es entstand ein Kategoriensystem mit je vier Oberkategorien innerhalb der zwei Hauptkategorien, F{\"o}rderliche und Hinderliche Faktoren. Folgende Faktoren konnten identifiziert werden: F{\"o}rderliche Faktoren in der Oberkategorie Betreuung der erkrankten und trauernden Person sind eine gute Symptomkontrolle sowie der verst{\"a}ndnisvolle Umgang mit den Nahestehenden, w{\"a}hrend mangelhafte Kommunikation wiederum hinderlich f{\"u}r eine positive Trauerbew{\"a}ltigung ist. In der Oberkategorie Intrapersonale Faktoren sind die Antizipation des Todes sowie die Auseinandersetzung mit der Trauer f{\"o}rderlich, w{\"a}hrend negative Gef{\"u}hle (z.B. Schuldgef{\"u}hle, Hilfslosigkeit) sich in besagter Hinsicht hinderlich auswirken. In der Oberkategorie Beziehung zur verstorbenen Person k{\"o}nnen die optimale Nutzung der verbliebenen Zeit sowie der offene Umgang mit der Erkrankung f{\"o}rderliche Faktoren darstellen, w{\"a}hrend ein "schwieriger" Abschied sowie ungekl{\"a}rte Konflikte oder offene Fragen Hindernisse f{\"u}r den Trauerprozess sein k{\"o}nnen. In der Oberkategorie Soziales Umfeld sind die unaufgeforderte Unterst{\"u}tzung, die emotionale Begleitung sowie ein flexibler Arbeitgeber f{\"o}rderlich. Streitigkeiten innerhalb der Familie und Unverst{\"a}ndnis der Mitmenschen dagegen sind hinderlich. Eine gute und w{\"u}rdevolle Sterbebegleitung, wie sie in der Palliativmedizin in der Regel gew{\"a}hrleistet ist, ist von großer Bedeutung f{\"u}r einen gelingenden Trauerprozess. Daher sollte eine palliative Haltung disziplin{\"u}bergreifend vorangebracht und ausgebaut werden. In der Gesellschaft sollte Trauernden mehr Toleranz und Verst{\"a}ndnis entgegengebracht und offen mit dem Thema Tod und Sterben umgegangen werden.},
  subject      = {Trauer},
  language  = {de}
}
@phdthesis{vanDorp2024,
  author    = {van Dorp, Joel},
  title     = {Site-specific biomolecule modification for directed surface attachment},
  doi       = {10.25972/OPUS-36953},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369536},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Site-directed bioorthogonal conjugation techniques have substantially advanced research in numerous areas. Their exceptional value reflects in the extent of applications, that have been realized with spacial-controlled bioorthogonal reactions. Specific labeling of surfaces, proteins, and other biomolecule allows for new generations of drug delivery, tracking, and analyzing systems. With the continuous advance and refinement of available methods, this field of research will become even more relevant in the time to come. Yet, as individual as the desired purpose is, as different can be the most suitable modification strategy. In this thesis, two different bioconjugation approaches, namely CuAAC and factor XIIIa mediated ligation, are used in distinct application fields, featuring eGFP as a model protein showcasing the advantages as well as the challenges of each technique. The introduction of a unique accessible functionality is the most critical feature of a site-specific reaction, and the first considerable hurdle to clear. While most surfaces, peptides, or small molecules might require less expenditure to modulate, equipping large biomolecules like proteins with additional traits requires careful consideration to preserve the molecule's stability and function. Therefore, the first section of this project comprises the engineering of eGFP via rational design. Initially, wild-type eGFP was subcloned, expressed, and characterized to serve as a reference value for the designed variants. Subsequently, eGFP was mutated and expressed to display a recognition site for factor XIIIa. Additionally, a second mutant harbored a TAG-codon to enable amber codon suppression and consequently the incorporation of the alkyne bearing unnatural amino acid Plk to support a CuAAC reaction. Fluorescence spectroscopy was used to confirm that the fluorescent properties of all expressed muteins were identically equal to wild-type eGFP, which is a reliable marker for the intact barrel structure of the protein. Trypsin digestion and HPLC were deployed to confirm each protein variant's correct sequence and mass. The second part of this work focuses on the conjugation of cargo molecules deploying the chosen approaches. Solid-phase peptide synthesis was used to create a peptide that served as a lysine donor substrate in the crosslinking mechanism of FXIIIa. Additionally, the peptide was provided with a cysteine moiety to allow for highly flexible and simple loading of desired cargo molecules via conventional thiol-Michael addition, thus establishing an adaptive labeling platform. The effective ligation was critically reviewed and confirmed by monitoring the exact mass changes by HPLC. Protocols for attaching payloads such as biotin and PEG to the linker peptide were elaborated. While the biotin construct was successfully conjugated to the model protein, the eGFP-PEG linkage was not achieved judging by SDS-PAGE analysis. Furthermore, featuring isolated peptide sequences, the properties of the FXIIIa-mediated reaction were characterized in detail. Relative substrate turnover, saturation concentrations, by-product formation, and incubation time were comprehensively analyzed through HPLC to identify optimal reaction conditions. CuAAC was successfully used to label the Plk-eGFP mutein with Azide-biotin, demonstrated by western blot imaging. Within the last part of this study, the application of the conjugation systems was extended to different surfaces. As regular surfaces do not allow for immediate decoration, supplementary functionalization techniques like gold-thiol interaction and silanization on metal oxides were deployed. That way gold-segmented nanowires and Janus particles were loaded with enoxaparin and DNA, respectively. Nickel and cobalt nanowires were modified with silanes that served as linker molecules for subsequent small molecule attachment or PEGylation. Finally, the eGFP muteins were bound to a particle surface in a site-specific manner. Beads displaying amino groups were utilized to demonstrate the effective use of FXIIIa in surface modification. Moreover, the bead's functional moieties were converted to azides to enable CuAAC "Click Chemistry" and direct comparison. Each modification was analyzed and confirmed through fluorescence microscopy.},
  subject      = {Proteinglutamin-Glutamyltransferase <Proteinglutamin-gamma-glutamyltransferase>},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Zimmermann2024,
  author    = {Zimmermann, Sebastian Andres},
  title     = {Drug Monitoring of Kinase Inhibitors in the Context of Precision Medicine - Focus on Minimally Invasive Microsampling},
  doi       = {10.25972/OPUS-36955},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369550},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The aim of the present work was to improve drug monitoring in patients with various diseases in the context of precision medicine. This was pursued through the development and validation of mass spectrometric methods for determining the drug concentrations of kinase inhibitors and their clinical application. Besides conventional approaches to determine plasma level concentrations, the focus was also on alternative sampling techniques using volumetric absorptive microsampling (VAMS). A conventional LC-MS/MS method was developed for the determination of cabozantinib in human EDTA plasma and validated according to the guidelines of the European and United States drug authorities (EMA, FDA). The method met the required criteria for linearity, accuracy and precision, selectivity, sensitivity, and stability of the analyte. Validation was also performed for dilution integrity, matrix effect, recovery, and carry-over, with results also in accordance with the requirements. The importance of monitoring the exposure of cabozantinib was demonstrated by a clinical case report of a 34-year-old female patient with advanced adrenocortical carcinoma who also required hemodialysis due to chronic kidney failure. Expected cabozantinib plasma concentrations were simulated for this off-label use based on a population pharmacokinetic model. It was shown that the steady state trough levels were much lower than expected but could not be explained by hemodialysis. Considering the critical condition and potential drug-drug interaction with metyrapone, a substance the patient had taken among several others during the observation period, individual pharmacokinetics could consequently not be estimated without drug monitoring. In addition, a VAMS method for simultaneous determination of ten kinase inhibitors from capillary blood was developed. This microsampling technique was mainly characterized by the collection of a defined volume of blood, which could be dried and subsequently analyzed. The guidelines for bioanalytical method validation of the EMA and FDA were also used for this evaluation. As the nature of dried blood samples differs from liquid matrices, further parameters were investigated. These include the investigation of the hematocrit effect, process efficiency, and various stability conditions, for example at increased storage temperatures. The validation showed that the developed method is suitable to analyze dried matrix samples accurate, precise, and selective for all analytes. Apart from the stability tests, all acceptance criteria were met. The decreased stability of two analytes was probably due to the reproducible but reduced recovery. In vitro studies provided results on the VAMS-to-plasma correlation to predict the analyte distribution between both matrices, at least in an exploratory manner. It revealed a heterogeneous picture of analytes with different VAMS-to-plasma distributions. Furthermore, the analysis of 24 patient samples indicated the applicability of at-home VAMS. Both should be confirmed later as part of the clinical validation. The clinical investigation of the VAMS method pursued two objectives. On the one hand, the simultaneous collection of VAMS and serum samples should enable a conversion of the determined concentrations and, on the other hand, the feasibility of autonomous microsampling at home should be examined more closely. For the former, it could be shown that different conversion methods are suitable for converting VAMS concentrations into serum levels. The type of conversion was secondary for the prediction. However, the previously defined criteria could not be fulfilled for all five kinase inhibitors investigated. The framework conditions of the study led to increased variability, especially for analytes with short half-life. A low and varying hematocrit, caused by the underlying disease, also made prediction difficult for a specific patient collective. For the second objective, investigating the feasibility of VAMS, different aspects were considered. It could be shown that the majority of patients support home-based microsampling. The acceptance is likely to increase even further when microsampling is no longer part of a non-interventional study, but participation is accompanied by targeted monitoring and subsequent adjustment of the therapy. The fact that additional training increases understanding of the correct sampling procedure is also a source of confidence. Demonstrated stability during storage under real-life conditions underlines the practicality of this sampling technique. Taken together, mass spectrometric methods for both plasma and VAMS could be developed and validated, and their clinical application could be successfully demonstrated. The availability of simple bioanalytical methods to determine kinase inhibitor exposure could improve access to prospective studies and thus facilitate the implementation of routine therapeutic drug monitoring.},
  subject      = {Arzneimittel{\"u}berwachung},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Diehl2024,
  author    = {Diehl, Janina Marie Christin},
  title     = {Ecology and evolution of symbiont management in ambrosia beetles},
  doi       = {10.25972/OPUS-32121},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321213},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The relationship between a farmer and their cultivated crops in agriculture is multifaceted, with pathogens affecting both the farmer and crop, and weeds that take advantage of resources provided by farmers. For my doctoral thesis, I aimed to gain a comprehensive understanding of the ecology and symbiosis of fungus farming ambrosia beetles. Through my research, I discovered that the microbial composition of fungus gardens, particularly the mutualists, is significantly influenced by the presence of both adults and larvae. The recognition of both beneficial and harmful symbionts is crucial for the success of ambrosia beetles, who respond differently depending on their life stage and the microbial species they encounter, which can contribute to the division of labour among family groups. The presence of antagonists and pathogens in the fungus garden depends on habitat and substrate quality, and beetle response to their introduction results in behavioural and developmental changes. Individual and social immunity measures, as well as changes in bacterial and fungal communities, were detected as a result of pathogen introduction. Additionally, the ability of ambrosia beetles to establish two nutritional fungal species depends on several factors. These insects must strike a balance between their essential functions and adapt to the constantly changing ecological and social conditions, which demonstrates their adaptive flexibility. However, interpreting data from laboratory studies should be approached with caution, as the natural environment allows for more flexibility and the potential for other beneficial symbionts to become more prominent if required. To aid in my research, I designed primers that use the 'fungal large subunit' (LSU) as genetic marker to identify and differentiate mutualistic and antagonistic fungi in X. saxesenii. The primers were able to distinguish closely related species of the Ophiostomataceae and other fungal symbionts. This allowed me to associate the abundance of key fungal taxa with factors such as the presence of beetles, the nest's age and condition, and the various developmental stages present. My primers are a valuable tool for understanding fungal communities, including their composition and the identification of previously unknown functional symbionts. However, some aspects should be approached with caution due to the exclusion of non-amplified taxa in the relative fungal community compositions.},
  subject      = {{\"O}kologie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{MathewSchmitt2024,
  author    = {Mathew-Schmitt, Sanjana},
  title     = {Development of blood-brain barrier spheroid models based on human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) and investigation of shear stress on hiPSC-derived brain capillary endothelial-like cells},
  doi       = {10.25972/OPUS-32247},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-322475},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {A highly regulated microenvironment is essential in maintaining normal functioning of the central nervous system (CNS). The existence of a biological barrier, termed as the blood-brain barrier (BBB), at the blood to brain interface effectively allows for selective passage of substances and pathogens into the brain (Kadry, Noorani et al. 2020). The BBB chiefly serves in protecting the brain from extrinsic toxin entry and pathogen invasions. The BBB is formed mainly by brain capillary endothelial cells (BCECs) which are responsible for excluding ∼ 100\% of large-molecule neurotherapeutics and more than 98\% of all small-molecule drugs from entry into the brain. Minimal BBB transport of major potential CNS drugs allows for attenuated effective treatments for majority of CNS disorders (Appelt-Menzel, Oerter et al. 2020). Animals are generally used as model systems to study neurotherapeutic delivery into the brain, however due to species based disparity, experimental animal models lead to several false positive or false negative drug efficacy predictions thereby being unable to fully predict effects in humans (Ruck, Bittner et al. 2015). An example being that over the last two decades, much of the studies involving animals lead to high failure rates in drug development with ~ 97\% failure in cancers and ~ 99\% failure for Alzheimer´s disease (Pound 2020). Widespead failures in clinical trials associated with neurological disorders have resulted in questions on whether existing preclinical animal models are genuinely reflective of the human condition (Bhalerao, Sivandzade et al. 2020). Apart from high failure rates in humans, the costs for animal testings is extremely high. According to the Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD), responsible for determining animal testing guidelines and methodology for government, industry, and independent laboratories the average cost of a single two-generation reproductive animal toxicity study worldwide is 318,295 € and for Europe alone is ~ 285,842 € (Van Norman 2019). Due to these reasons two separate movements exist within the scientific world, one being to improve animal research and the other to promote new approach methodologies with the European government setting 2025 - 2035 as a deadline for gradually disposing the use of animals in pharmaceutical testing (Pound 2020). The discovery of human induced pluripotent stem cell (hiPSC) technology in 2006 (Takahashi and Yamanaka 2006, Takahashi, Tanabe et al. 2007) revolutionized the field of drug discovery in-vitro. HiPSCs can be differentiated into various tissue types that mimic disease phenotypes, thereby offering the possibility to deliver humanized in-vitro test systems. With respect to the BBB, several strategies to differentiate hiPSCs to BCECs (iBCECs) are reported over the years (Appelt-Menzel, Oerter et al. 2020). However, iBCECs are said to possess an epithelial or undifferentiated phenotype causing incongruity in BBB lineage specifications (Lippmann, 7 Azarin et al. 2020). Therefore, in order to identify a reliable differentiation strategy in deriving iBCECs possessing hallmark BBB characteristics, which can be used for downstream applications, the work in this thesis compared two methods, namely the co-differentiation (CD) and the directed differentiation (DD). Briefly, CD mimics a brain like niche environment for iBCEC specification (Lippmann, Al-Ahmad et al. 2014), while DD focuses on induction of the mesoderm followed by iBCEC specification (Qian, Maguire et al. 2017). The results obtained verified that while iBCECs derived via CD, in comparison to human BCEC cell line hCMEC/D3 showed the presence of epithelial transcripts such as E-Cadherin (CDH1), and gene level downregulation of endothelial specific platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) and VE-cadherin (CDH5) but demonstrated higher barrier integrity. The CD strategy essentially presented iBCECs with a mean trans-endothelial electrical resistance (TEER) of ~ 2000 - 2500 Ω*cm2 and low permeability coefficients (PC) of < 0.50 μm/min for small molecule transport of sodium fluorescein (NaF) and characteristic BCEC tight junction (TJ) protein expression of claudin-5 and occludin. Additionally, iBCECs derived via CD did not form tubes in response to angiogenic stimuli. DD on the other hand resulted in iBCECs with similar down regulations in PECAM-1 and CDH5 gene expression. They were additionally characterized by lower barrier integrity, measured by mean TEER of only ~ 250 - 450 Ω*cm2 and high PC of > 5 μm/min in small molecule transport of NaF. Although iBCECs derived via DD formed tubes in response to angiogenic stimuli, they did not show positive protein expression of characteristic BCEC TJs such as claudin-5 and occludin. These results led to the hypothesis that maturity and lineage specification of iBCECs could be improved by incorporating in-vivo like characteristics in-vitro, such as direct co-culture with neurovascular unit (NVU) cell types via spheroid formation and by induction of shear stress and fluid flow. In comparison to standard iBCEC transwell mono-cultures, BBB spheroids showed enhanced transcript expression of PECAM-1 and reduced expression of epithelial markers such as CDH1 and claudin-6 (CLDN6). BBB spheroids showed classical BCEC-like ultrastructure that was identified by TJ particles on the protoplasmic face (P-face) and exoplasmic face (E-face) of the plasma membrane. TJ strands were organized as particles and particle-free grooves on the E-face, while on the P-face, partly beaded particles and partly continuous strands were identified. BBB spheroids also showed positive protein expression of claudin-5, VE-cadherin, PECAM-1, glucose transporter-1 (GLUT-1), P-glycoprotein (P-gp) and transferrin receptor-1 (Tfr-1). BBB spheroids demonstrated higher relative impedance percentages in comparison to spheroids without an iBCEC barrier. Barrier integrity assessments additionally corresponded with lower permeability to small molecule tracer NaF, with spheroids containing iBCECs showing higher relative fluorescence unit percentages (RFU\%) of ~ 90\% in apical compartments, compared to ~ 80\% in spheroids without iBCECs. In summary, direct cellular contacts in the complex spheroid model resulted in enhanced maturation of iBCECs. 8 A bioreactor system was used to further assess the effect of shear stress. This system enabled inclusion of fluidic flow and shear stress conditions in addition to non-invasive barrier integrity measurements (Choi, Mathew et al. 2022). iBCECs were cultured for a total of seven days post differentiation (d17) within the bioreactor and barrier integrity was non-invasively monitored. Until d17 of long-term culture, TEER values of iBCECs steadily dropped from ~ 1800 Ω*cm2 ~ 400 Ω*cm2 under static conditions and from ~ 2500 Ω*cm2 to ~ 250 Ω*cm2 under dynamic conditions. Transcriptomic analyses, morphometric analyses and protein marker expression showed enhanced maturation of iBECs under long-term culture and dynamic flow. Importantly, on d10 claudin-5 was expressed mostly in the cytoplasm with only ~ 5\% iBCECs showing continuous staining at the cell borders. With increase in culture duration, iBCECs at d17 of static culture showed ~ 18\% of cells having continuous cell border expression, while dynamic conditions showed upto ~ 30\% of cells with continuous cell-cell border expression patterns. Similarly, ~ 33\% of cells showed cell-cell border expression of occludin on d10 with increases to ~ 55\% under d17 static and up to ~ 65\% under d17 dynamic conditions, thereby indicating iBCEC maturation. In conclusion, the data presented within this thesis demonstrates the maturation of iBCECs in BBB spheroids, obtained via direct cellular contacts and by the application of flow and shear stress. Both established novel models need to be further validated for pharmaceutical drug applications together with in-vitro-in-vivo correlations in order to exploit their full potential.},
  subject      = {Blut-Hirn-Schranke},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Dietz2024,
  author    = {Dietz, Maximilian},
  title     = {Synthese und Reaktivit{\"a}t neutraler Diboraarene},
  doi       = {10.25972/OPUS-32109},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-321098},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Darstellung und Reaktivit{\"a}t neutraler Diboraarene, wobei im ersten Teil die Synthese neuer Metallkomplexe eines cAAC-stabilisierten (cAAC = cyclisches Alkyl(amino)carben) 1,4-Diborabenzols sowie deren Folgereaktivit{\"a}t im Fokus steht. Im zweiten Abschnitt wird die Reaktivit{\"a}t des Diborabenzols und eines cAAC-stabilisierten 9,10-Diboraanthracens gegen{\"u}ber Hauptgruppenelementverbindungen untersucht und vergleichend gegen{\"u}bergestellt. Darauffolgend werden neben der Synthese neuer Metallkomplexe des Diboraanthracens auch weitere Reaktivit{\"a}tsuntersuchungen der Verbindung behandelt. Der letzte Teil der Arbeit befasst sich mit der Darstellung neuartiger neutraler und cAAC-stabilisierter Diboraacene {\"u}ber eine Modulation des π-Systems. Dabei wird der synthetische Zugang zu einem 1,4-Diboranaphthalin und einem 6,13-Diborapentacen erm{\"o}glicht und ausgew{\"a}hlte Reaktivit{\"a}ten beider Verbindungen demonstriert.},
  subject      = {Bor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{RuppertgebRapp2024,
  author    = {Ruppert [geb. Rapp], Elisabeth Marlene},
  title     = {Einfluss von sozialem Stress und 5-Htt-Genotyp: Quantitative Untersuchung der Morphologie von Neuronen der lateralen Amygdala und der CA3-Region des Hippocampus von M{\"a}usen der Serotonintransporter-Knockout-Linie},
  doi       = {10.25972/OPUS-36948},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369488},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde der Einfluss sozialer Stresserfahrung sowie des 5-Htt-Genotyps auf die neuronale Morphologie bestimmter Hirnregionen anhand eines Mausmodells untersucht. Es wurde in mit Golgi-Cox gef{\"a}rbten Gehirnen der 5-HTT-KO-Linie in der lateralen Amygdala (LA) die Apikal- und Basaldendriten pyramidenzell{\"a}hnlicher Neurone und die Apikaldendriten der Pyramidenzellen der Cornu ammonis (CA)3-Region des Hippocampus mithilfe des Neurolucidasystems rekonstruiert und die so gewonnenen Daten anschließend statistisch ausgewertet. Die erzielten Ergebnisse belegen, dass vor allem die Erfahrung von sozialem Verteidigungsstress aber auch der 5-Htt-Genotyp (WT, HET, KO) im Mausmodell signifikanten Einfluss auf die Morphologie der Neurone der LA und der CA3-Region besitzen. Um die in dieser Arbeit mit allen drei 5-Htt-Genotypen erzielten Ergebnisse der LA-Neurone besser mit den Ergebnissen von Nietzer und Bonn (nur WT, KO) vergleichen zu k{\"o}nnen (Nietzer et al., 2011), wurden die von mir erhobenen Daten nicht nur in einem 3er-Vergleich, sondern auch einem 2er-Vergleich (WT vs. KO) statistisch analysiert. Untersuchungen der LA-Neurone aller drei 5-Htt-Genotypen zeigen, dass sozialer Stress zu einer Zunahme der Komplexit{\"a}t der Dendritenb{\"a}ume durch l{\"a}ngere und auch st{\"a}rker verzweigte Dendriten vor allem in der Gruppe der WT-M{\"a}use f{\"u}hrt. HET- und KO-M{\"a}use zeigten keinen entsprechenden Stress-Effekt. Dar{\"u}ber hinaus zeigten sich deutliche Genotypeffekte. Unabh{\"a}ngig vom Stresserleben besitzen HET-M{\"a}use l{\"a}ngere Dendriten als WT-M{\"a}use sowie eine h{\"o}here Spinedichte als WT- und KO-M{\"a}use. Die Hypothese, die in der Arbeit von Nietzer et al. aufgestellt wurde, dass eine vollst{\"a}ndige 5-HTT-Defizienz zu mehr Spines f{\"u}hrt, ließ sich hier weder durch den 3er- noch durch den 2er-Vergleich replizieren. Die Pyramidenzellen der CA3-Region, die in dieser Studie zum ersten Mal analysiert wurden, zeigen in Bezug auf die durch den Stress ausgel{\"o}sten Ver{\"a}nderungen ein im Vergleich zu den LA-Neuronen entgegengesetzten Effekt. Der soziale Stress f{\"u}hrt hier zu einer Dendritenatrophie in der WT-Gruppe mit k{\"u}rzeren und weniger komplexen Dendriten. Außerdem f{\"u}hrte er zu einer geringeren Spinedichte bei den HET-M{\"a}usen. Es zeigten sich klare Genotypeffekte, unabh{\"a}ngig von der Stresserfahrung, mit einer reduzierten Spinedichte der KO-M{\"a}use gegen{\"u}ber den WT-M{\"a}usen und einer nur in den Kontrollen detektierten, reduzierten Spinedichte der KO-M{\"a}use im Vergleich zu den WT- und HET-M{\"a}usen. Sowohl in der LA als auch in der CA3-Region lassen sich Kompensationsmechanismen des 5-HTT-Defizits der HET-Tiere vermuten, {\"u}ber die die KO-Tiere nicht verf{\"u}gen. Die in LA und CA3 gezeigten gegens{\"a}tzlichen Auswirkungen des sozialen Stresses weisen auf die unterschiedlichen Funktionen dieser beiden Regionen im Furchtkreislauf und/oder bei der Verarbeitung von Stress hin. Dar{\"u}ber hinaus deutet diese Arbeit darauf hin, dass Arbeiten mit {\"a}hnlichen Untersuchungsmethoden und sogar gleichem Untersuchungsmaterial unterschiedliche Ergebnisse liefern k{\"o}nnen.},
  subject      = {Serotoninstoffwechsel},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Nair2024,
  author    = {Nair, Radhika Karal},
  title     = {Structural and biochemical characterization of USP28 inhibition by small molecule inhibitors},
  doi       = {10.25972/OPUS-28174},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-281742},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Ubiquitination is an important post-translational modification that maintains cellular homeostasis by regulating various biological processes. Deubiquitinases (DUBs) are enzymes that reverse the ubiquitination process by catalyzing the removal of ubiquitin from a substrate. Abnormal expression or function of DUBs is often associated with the onset and progression of various diseases, including cancer. Ubiquitin specific proteases (USPs), which constitute the largest family of DUBs in humans, have become the center of interest as potential targets in cancer therapy as many of them display increased activity or are overexpressed in a range of malignant tumors or the tumor microenvironment. Two related members of the USP family, USP28 and USP25, share high sequence identities but play diverse biological roles. USP28 regulates cell proliferation, oncogenesis, DNA damage repair and apoptosis, whereas USP25 is involved in the anti-viral response, innate immunity and ER-associated degradation in addition to carcinogenesis. USP28 and USP25 also exhibit different oligomeric states - while USP28 is a constitutively active dimer, USP25 assumes an auto-inhibited tetrameric structure. The catalytic domains of both USP28 and USP25 comprise the canonical, globular USP-domain but contain an additional, extended insertion site called USP25/28 catalytic domain inserted domain (UCID) that mediates oligomerization of the proteins. Disruption of the USP25 tetramer leads to the formation of an activated dimeric protein. However, it is still not clear what triggers its activation. Due to their role in maintaining and stabilizing numerous oncoproteins, USP28 and USP25 have emerged as interesting candidates for anti-cancer therapy. Recent advances in small-molecular inhibitor development have led to the discovery of relatively potent inhibitors of USP28 and USP25. This thesis focuses on the structural elucidation of USP28 and the biochemical characterization of USP28/USP25, both in complex with representatives of three out of the eight compound classes reported as USP28/USP25-specific inhibitors. The crystal structures of USP28 in complex with the AZ compounds, Vismodegib and FT206 reveal that all three inhibitor classes bind into the same allosteric pocket distant from the catalytic center, located between the palm and the thumb subdomains (the S1-site). Intriguingly, this binding pocket is identical to the UCID-tip binding interface in the USP25 tetramer, rendering the protein in a locked, inactive conformation. Formation of the binding pocket in USP28 requires a shift in the helix α5, which induces conformational changes and local distortion of the binding channel that typically accommodates the C-terminal tail of Ubiquitin, thus preventing catalysis and abrogating USP28 activity. The key residues of the USP28-inhibitor binding pocket are highly conserved in USP25. Mutagenesis studies of these residues accompanied by biochemical and biophysical assays confirm the proposed mechanism of inhibition and similar binding to USP25. This work provides valuable insights into the inhibition mechanism of the small molecule compounds specifically for the DUBs USP28 and USP25. The USP28-inhibitor complex structures offer a framework to develop more specific and potent inhibitors.},
  subject      = {Unique Selling Proposition},
  language  = {en}
}
@phdthesis{GoettlergebLang2024,
  author    = {G{\"o}ttler [geb. Lang], Anna},
  title     = {Auswirkung der bariatrischen Operation auf die Aktivit{\"a}t des autonomen Nervensystems im kardialen und peripheren Kompartiment},
  doi       = {10.25972/OPUS-36932},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369328},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit thematisiert die Aktivit{\"a}t des autonomen Nervensystems im Vergleich vor versus nach bariatrischer Operation bei ProbandInnen mit morbider Adipositas. Wir untersuchten, ob die Operation und der damit einhergehende Gewichtsverlust drei Monate nach dem bariatrischen Eingriff zu einer Ver{\"a}nderung der Aktivit{\"a}t des autonomen Nervensystems im thorakalen und im motorischen/peripheren Kompartiment f{\"u}hrt. Als Parameter dienen f{\"u}r das thorakale Kompartiment die Herzfrequenzvariabilit{\"a}t und f{\"u}r das periphere/motorische Kompartiment vaskul{\"a}re (lnRHI und AI) und sudomotorische (Schweißvolumen, Antwortlatenz) Parameter. Unsere Ergebnisse im thorakalen Kompartiment zeigen einen Anstieg der Herzfrequenzvariabilit{\"a}t 3 Monate nach bariatrischer Operation. Wir schließen uns daher der Hypothese an, die mit morbider Adipositas assoziierte Erh{\"o}hung der sympathischen Aktivit{\"a}t im thorakalen Kompartiment k{\"o}nne durch bariatrische Operationen reversibel sein. Im peripheren/motorischen Kompartiment k{\"o}nnen wir keine eindeutige Ver{\"a}nderung der Aktivit{\"a}t des autonomen Nervensystems vor versus nach bariatrischer Operation beobachten. Andere Studien konnten hierzu deutlichere Ergebnisse erheben, die ebenfalls eine erh{\"o}hte sympathische Aktivit{\"a}t im motorischen Kompartiment zeigten, welche nach bariatrischer Operation reversibel war. Insgesamt k{\"o}nnen wir die These einer autonomen Imbalance bei Adipositas sowie einer Verringerung der sympathischen Aktivit{\"a}t im thorakalen Kompartiment nach bariatrischer Operation unterst{\"u}tzen. Die Ver{\"a}nderungen im autonomen Nervensystem leisten m{\"o}glicherweise einen Beitrag zur Verbesserung der kardiovaskul{\"a}ren Gesundheit und der metabolischen Situation nach der bariatrischen Operation.},
  subject      = {Vegetatives Nervensystem},
  language  = {de}
}
@phdthesis{KanmegneTamga2024,
  author    = {Kanmegne Tamga, Dan Emmanuel},
  title     = {Modelling Carbon Sequestration of Agroforestry Systems in West Africa using Remote Sensing},
  doi       = {10.25972/OPUS-36926},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369269},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The production of commodities such as cocoa, rubber, oil palm and cashew, is the main driver of deforestation in West Africa (WA). The practiced production systems correspond to a land managment approach referred to as agroforestry systems (AFS), which consist of managing trees and crops on the same unit of land.Because of the ubiquity of trees, AFS reported as viable solution for climate mitigation; the carbon sequestrated by the trees could be estimated with remote sensing (RS) data and methods and reported as emission reduction efforts. However, the diversity in AFS in relation to their composition, structure and spatial distribution makes it challenging for an accurate monitoring of carbon stocks using RS. Therefore, the aim of this research is to propose a RS-based approach for the estimation of carbon sequestration in AFS across the climatic regions of WA. The main objectives were to (i) provide an accurate classification map of AFS by modelling the spatial distribution of the classification error; (ii) estimate the carbon stock of AFS in the main climatic regions of WA using RS data; (iii) evaluate the dynamic of carbon stocks within AFS across WA. Three regions of interest (ROI) were defined in Cote d'Ivoire and Burkina Faso, one in each climatic region of WA namely the Guineo-Congolian, Guinean and Sudanian, and three field campaigns were carried out for data collection. The collected data consisted of reference points for image classification, biometric tree measurements (diameter, height, species) for biomass estimation. A total of 261 samples were collected in 12 AFS across WA. For the RS data, yearly composite images from Sentinel-1 and -2 (S1 and S2), ALOS-PALSAR and GEDI data were used. A supervised classification using random forest (RF) was implemented and the classification error was assessed using the Shannon entropy generated from the class probabilities. For carbon estimation, different RS data, machine learning algorithms and carbon reference sources were compared for the prediction of the aboveground biomass in AFS. The assessment of the carbon dynamic was carried between 2017 and 2021. An average carbon map was genrated and use as reference for the comparison of annual carbon estimations, using the standard deviation as threshold. As far as the results are concerned, the classification accuracy was higher than 0.9 in all the ROIs, and AFS were mainly represented by rubber (38.9\%), cocoa (36.4\%), palm (10.8\%) in the ROI-1, mango (15.2\%) and cashew (13.4\%) in ROI-2, shea tree (55.7\%) and African locust bean (28.1\%) in ROI-3. However, evidence of misclassification was found in cocoa, mango, and shea butter. The assessment of the classification error suggested that the error level was higher in the ROI-3 and ROI-1. The error generated from the entropy was able to reduced the level of misclassification by 63\% with 11\% of loss of information. Moreover, the approach was able to accuretely detect encroachement in protected areas. On carbon estimation, the highest prediction accuracy (R²>0.8) was obtained for a RF model using the combination of S1 and S2 and AGB derived from field measurements. Predictions from GEDI could only be used as reference in the ROI-1 but resulted in a prediction error was higher in cashew, mango, rubber and cocoa plantations, and the carbon stock level was higher in African locust bean (43.9 t/ha), shea butter (15 t/ha), cashew (13.8 t/ha), mango (12.8 t/ha), cocoa (7.51 t/ha) and rubber (7.33 t/ha). The analysis showed that carbon stock is determined mainly by the diameter (R²=0.45) and height (R²=0.13) of trees. It was found that crop plantations had the lowest biodiversity level, and no significant relationship was found between the considered biodiversity indices and carbon stock levels. The assessment of the spatial distribution of carbon sources and sinks showed that cashew plantations are carbon emitters due to firewood collection, while cocoa plantations showed the highest potential for carbon sequestration. The study revealed that Sentinel data could be used to support a RS-based approach for modelling carbon sequestration in AFS. Entropy could be used to map crop plantations and to monitor encroachment in protected areas. Moreover, field measurements with appropriate allometric models could ensure an accurate estimation of carbon stocks in AFS. Even though AFS in the Sudanian region had the highest carbon stocks level, there is a high potential to increase the carbon level in cocoa plantations by integrating and/or maintaining forest trees.},
  subject      = {Sequestrierung},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Morabbian2024,
  author    = {Morabbian, Jasamin},
  title     = {Etablierung von Stammzell-Sph{\"a}roiden mit inkorporierten Biokeramik-Partikeln zur F{\"o}rderung der osteogenen Differenzierung},
  doi       = {10.25972/OPUS-36925},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-369256},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden Sph{\"a}roide aus mesenchymalen Stammzellen aus dem Fettgewebe oder dem Knochenmark mittels der Micromold-Methode hergestellt. Den Sph{\"a}roiden wurden entweder Calciumphosphat- oder Calcium-Magnesium-Phosphat-Partikel hinzugef{\"u}gt. Zum einen sollte {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob die Zugabe von Partikeln die osteogene Differenzierung der Sph{\"a}roide f{\"o}rdert und somit zur weiteren Entwicklung von k{\"o}rpereigenem Knochenersatzmaterial in der regenerativen Medizin beitr{\"a}gt. Zum anderen sollte festgestellt werden, ob eine der beiden Biokeramiken hinsichtlich der osteogenen Differenzierung {\"u}berlegen ist.},
  subject      = {Stammzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Merscher2024,
  author    = {Merscher, Alma-Sophia},
  title     = {To Fear or not to Fear: Unraveling the (Oculo)motor and Autonomic Components of Defensive States in Humans},
  doi       = {10.25972/OPUS-32791},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-327913},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Defensive behaviors in response to threats are key factors in maintaining mental and physical health, but their phenomenology remains poorly understood. Prior work reported an inhibition of oculomotor activity in response to avoidable threat in humans that reminded of freezing behaviors in rodents. This notion of a homology between defensive responding in rodents and humans was seconded by concomitant heart rate decrease and skin conductance increase. However, several aspects of this presumed defense state remained ambiguous. For example, it was unclear whether the observed oculomotor inhibition would 1) robustly occur during preparation for threat-avoidance irrespective of task demands, 2) reflect a threat-specific defensive state, 3) be related to an inhibition of somatomotor activity as both motion metrics have been discussed as indicators for freezing behaviors in humans, and 4) manifest in unconstrained settings. We thus embarked on a series of experiments to unravel the robustness, threat-specificity, and validity of previously observed (oculo)motor and autonomic dynamics upon avoidable threat in humans. We provided robust evidence for reduced gaze dispersion, significantly predicting the speed of subsequent motor reactions across a wide range of stimulus contexts. Along this gaze pattern, we found reductions in body movement and showed that the temporal profiles between gaze and body activity were positively related within individuals, suggesting that both metrics reflect the same construct. A simultaneous activation of the parasympathetic (i.e., heart rate deceleration) and sympathetic (i.e., increased skin conductance and pupil dilation) nervous system was present in both defensive and appetitive contexts, suggesting that these autonomic dynamics are not only sensitive to threat but reflecting a more general action-preparatory mechanism. We further gathered evidence for two previously proposed defensive states involving a decrease of (oculo)motor activity in a naturalistic, unconstrained virtual reality environment. Specifically, we observed a state consisting of a cessation of ongoing behaviors and orienting upon relatively distal, ambiguous threat (Attentive Immobility) while an entire immobilization and presumed allocation of attention to the threat stimulus became apparent upon approaching potential threat (Immobility under Attack). Taken together, we provided evidence for specific oculomotor and autonomic dynamics upon increasing levels of threat that may inspire future translational work in rodents and humans on shared mechanisms of threat processing, ultimately supporting the development of novel therapeutic approaches.},
  subject      = {Furcht},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Laqua2024,
  author    = {Laqua, Caroline},
  title     = {Association of myocardial tissue characteristics and functional outcome in biopsy-verified myocarditis assessed by cardiac magnetic resonance imaging},
  doi       = {10.25972/OPUS-36390},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363903},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The relation between LV function and cardiac MRI tissue characteristics in separate myocardial segments and their change over time has yet to be explored in myocarditis. Thus, our research aimed to investigate possible associations between global and regional myocardial T1 and T2 times and peak strain in patients with suspected myocarditis. From 2012 to 2015, 129 patients with clinically suspected myocarditis of the prospective, observational MyoRacer-Trial underwent systematic biventricular EMB at baseline and cardiac MRI at baseline and after three months as a follow-up. We divided the LV myocardium into 17 segments and estimated the segmental myocardial strain using FT. We registered T1 and T2 maps to the cine sequences and transferred the segmentations used for FT to ensure conformity of the myocardial segments. Multi-level multivariable linear mixed effects regression was applied to investigate the relation of segmental myocardial strain to relaxation times and their respective change from baseline to follow-up. We found a significant improvement in myocardial peak strain from baseline to follow-up (p < 0.001; all p-values given for likelihood ratio tests) and significant associations between higher T1 and T2 times and lower segmental myocardial peak strain (p ranging from < 0.001 to 0.049). E.g., regression coefficient (Reg. coef.) for segmental radial peak strain in short axis view (SRPS_SAX) and T1 time: -1.9, 95\% CI (-2.6;-1.2) \%/100 ms, p < 0.001. A decrease in T1 and T2 times from baseline to follow-up was also significantly related to a recovery of segmental peak strains (p ranging from < 0.001 to 0.050). E.g., Reg. coef. for SRPS_SAX per ΔT1: -1.8, 95\% CI (-2.5;-1.0) \%/100 ms, p < 0.001. Moreover, the higher the baseline T1 time, the more substantial the functional recovery from baseline to follow-up (p ranging from 0.004 to 0.042, e.g., for SRPS_SAX: Reg. coef. 1.3, 95\% CI (0.4;2.1) \%/100 ms, p 0.004). We did not find an effect modification by the presence of myocarditis in the EMB (p > 0.1). Our cross-sectional and longitudinal analyses provide evidence of dose-dependent correlations between T1 and T2 relaxation times and myocardial peak strain in patients with clinical presentation of myocarditis, regardless of the EMB result. Thus, assessing strain values and mapping relaxation times helps estimate the functional prognosis in patients with clinically suspected myocarditis.},
  subject      = {Myokarditis},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Hahn2024,
  author    = {Hahn, Sarah},
  title     = {Investigating non-canonical, 5' UTR-dependent translation of MYC and its impact on colorectal cancer development},
  doi       = {10.25972/OPUS-36420},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-364202},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Colorectal cancer (CRC) is the second most common tumour disease in Germany, with the sequential accumulation of certain mutations playing a decisive role in the transition from adenoma to carcinoma. In particular, deregulation of the Wnt signalling pathway and the associated deregulated expression of the MYC oncoprotein play a crucial role. Targeting MYC thus represents an important therapeutic approach in the treatment of tumours. Since direct inhibition of MYC is challenging, various approaches have been pursued to date to target MYC indirectly. The MYC 5' UTR contains an internal ribosomal entry site (IRES), which has a particular role in the initiation of MYC translation, especially in multiple myeloma. As basis for this work, it was hypothesised on the basis of previous data that translation of MYC potentially occurs via its IRES in CRC as well. Based on this, two IRES inhibitors were tested for their potential to regulate MYC expression in CRC cells. In addition, alternative, 5' UTR-dependent translation of MYC and interacting factors were investigated. EIF3D was identified as a MYC 5' UTR binding protein which has the potential to regulate MYC expression in CRC. The results of this work suggest that there is a link between eIF3D and MYC expression/translation, rendering eIF3D a potential therapeutic target for MYC-driven CRCs.},
  subject      = {Myc},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Bredemeyer2024,
  author    = {Bredemeyer, Cynthia Natascha},
  title     = {Akademisierung und Professionalisierung der Zahnheilkunde, insbesondere der Zahnchirurgie, in W{\"u}rzburg und Unterfranken im 19. Jahrhundert},
  doi       = {10.25972/OPUS-36387},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363878},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Arbeit befasst sich mit der Akademisierung und Professionalisierung der Zahnheilkunde, insbesondere der Zahnchirurgie, in W{\"u}rzburg und Unterfranken im 19. Jahrhundert. Dies wurde insbesondere anhand des zahnchirurgischen Teils der Lehrchirurgischen Instrumentensammlung der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg bzw. des Juliusspitals erforscht. Der zahnchirurgische Teil der Instrumentensammlung war bisher noch nicht erforscht worden und besteht aktuell aus 34+1 Instrumenten, die f{\"u}r diese Arbeit komplett katalogisiert wurden. F{\"u}r die Entwicklung der Instrumente im Verlauf des 19. Jahrhunderts wurde die Provenienz der Teilsammlung ergr{\"u}ndet und diese in den Kontext der Akademisierungsbewegung des 19. Jahrhunderts eingeordnet. Die Forschung wurde anhand der tats{\"a}chlich in der Praxis t{\"a}tigen und nach und nach akademisch ausgebildeten Personen nachvollzogen. Hierzu wurden neben den Instrumenten als Quelle die Adressb{\"u}cher der Stadt W{\"u}rzburg und die Matrikel-, Personal- und Vorlesungsverzeichnisse der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg des gesamten 19. Jahrhunderts systematisch durchgearbeitet. Außerdem wurden Lehrb{\"u}cher aus dem nichtakademischen zahnchirurigischen Bereich (Bader) mit denen aus dem sich beginnenden akademischen Bereich analysiert. Anhand dieser Forschungsarbeit konnte dargelegt werden, dass die Zahnchirurgie sich analog zur Chiurgie aus dem handwerklichen Bereich abgekoppelt und nach und nach auf verschiedenen Stufen akademisiert hat. Die Zahnchirurgie hat sich "von unten nach oben" durch das Bestreben nichtakademisch ausgebildeter Menschen akademisiert.},
  subject      = {Zahnchirurgie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heimberger2024,
  author    = {Heimberger, Kevin},
  title     = {Regulation pathways of c-MYC under glutamine-starving conditions in colon carcinoma cells},
  doi       = {10.25972/OPUS-36331},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363316},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Colon carcinomas (CRC) are statistically among the most fatal cancer types and hence one of the top reasons for premature mortality in the developed world. CRC cells are characterized by high proliferation rates caused by deregulation of gene transcription of proto-oncogenes and general chromosomal instability. On macroscopic level, CRC cells show a strongly altered nutrient and energy metabolism. This work presents research to understand general links between the metabolism and transcription alteration. Mainly focussing on glutamine dependency, shown in colon carcinoma cells and expression pathways of the pro-proliferation protein c-MYC. Previous studies showed that a depletion of glutamine in the cultivation medium of colon carcinoma cell lines caused a proliferation arrest and a strong decrease of overall c-MYC levels. Re-addition of glutamine quickly replenished c-MYC levels through an unknown mechanism. Several proteins altering this regulation mechanism were identified and proposed as possible starting point for further in detail studies to unveil the precise biochemical pathway controlling c-MYC translation repression and reactivation in a rapid manner. On a transcriptional level the formation of RNA:DNA hybrids, so called R-loops, was observed under glutamine depleted conditions. The introduction and overexpression of RNaseH1, a R-loop degrading enzyme, in combination with an ectopically expressed c-MYC variant, independent of cellular regulation mechanisms by deleting the regulatory 3'-UTR of the c-MYC gene, lead to a high rate of apoptotic cells in culture. Expression of a functionally inactive variant of RNaseH1 abolished this effect. This indicates a regulatory function of R-loops formed during glutamine starvation in the presence of c-MYC protein in a cell. Degradation of R-loops and high c-MYC levels in this stress condition had no imminent effect on the cell cycle progression is CRC cells but disturbed the nucleotide metabolism. Nucleotide triphosphates were strongly reduced in comparison to starving cells without R-loop degradation and proliferating cells. This study proposes a model of a terminal cycle of transcription termination, unregulated initiation and elongation of transcription leading to a depletion of energy resources of cells. This could finally lead to high apoptosis of the cells. Sequencing experiments to determine a coinciding of termination sites and R-loop formation sides failed so far but show a starting point for further studies in this essential survival mechanism involving R-loop formation and c-MYC downregulation.},
  subject      = {Myc},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Beudert2024,
  author    = {Beudert, Matthias},
  title     = {Bioinspired Modification and Functionalization of Hydrogels for Applications in Biomedicine},
  doi       = {10.25972/OPUS-32288},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-322887},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Over the years, hydrogels have been developed and used for a huge variety of different applications ranging from drug delivery devices to medical products. In this thesis, a poly(2-methyl-2-oxazoline) (POx) / poly(2-n-propyl-2-oxazine) (POzi) bioink was modified and analyzed for the use in biofabrication and targeted drug delivery. In addition, the protein fibrinogen (Fbg) was genetically modified for an increased stability towards plasmin degradation for its use as wound sealant. In Chapter 1, a thermogelling, printable POx/POzi-based hydrogel was modified with furan and maleimide moieties in the hydrophilic polymer backbone facilitating post-printing maturation of the constructs via Diels-Alder chemistry. The modification enabled long-term stability of the hydrogel scaffolds in aqueous solutions which is necessary for applications in biofabrication or tissue engineering. Furthermore, we incorporated RGD-peptides into the hydrogel which led to cell adhesion and elongated morphology of fibroblast cells seeded on top of the scaffolds. Additional printing experiments demonstrate that the presented POx/POzi system is a promising platform for the use as a bioink in biofabrication. Chapter 2 highlights the versatility of the POx/POzi hydrogels by adapting the system to a use in targeted drug delivery. We used a bioinspired approach for a bioorthogonal conjugation of insulin-like growth factor I (IGF-I) to the polymer using an omega-chain-end dibenzocyclooctyne (DBCO) modification and a matrix metalloprotease-sensitive peptide linker. This approach enabled a bioresponsive release of IGF-I from hydrogels as well as spatial control over the protein distribution in 3D printed constructs which makes the system a candidate for the use in personalized medicine. Chapter 3 gives a general overview over the necessity of wound sealants and the current generations of fibrin sealants on the market including advantages and challenges. Furthermore, it highlights trends and potential new strategies to tackle current problems and broadens the toolbox for future generations of fibrin sealants. Chapter 4 applies the concepts of recombinant protein expression and molecular engineering to a novel generation of fibrin sealants. In a proof-of-concept study, we developed a new recombinant fibrinogen (rFbg) expression protocol and a Fbg mutant that is less susceptible to plasmin degradation. Targeted lysine of plasmin cleavage sites in Fbg were exchanged with alanine or histidine in different parts of the molecule. The protein was recombinantly produced and restricted plasmin digest was analyzed using high resolution mass spectrometry. In addition to that, we developed a novel time resolved screening protocol for the detection of new potential plasmin cleavage sites for further amino acid exchanges in the fibrin sealant.},
  subject      = {Hydrogel},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Endres2024,
  author    = {Endres, Erik},
  title     = {Kovalente Inhibitoren: Modellierung und Design},
  doi       = {10.25972/OPUS-35933},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-359330},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Kovalente Inhibition stellt einen effektiven Weg dar, die Verweildauer des Liganden innerhalb einer Bindetasche zu erh{\"o}hen. In dieser Arbeit wurden theoretische Methoden angewendet, um die Reaktivit{\"a}t und den nichtkovalenten Zustand vor der Reaktion zu modellieren. Im Rahmen einer Fallstudie zu Cathepsin K wurden nichtkovalente Modelle von kovalenten Inhibitoren generiert. F{\"u}r verschiedene Komplexe aus Cathepsin K und einem kovalent gebundenem Liganden wurde der Zustand vor der Reaktion modelliert und dessen Stabilit{\"a}t im Rahmen einer klassischen MD-Simulation {\"u}berpr{\"u}ft. Die Stabilit{\"a}t des Warheads in der Bindetasche hing haupts{\"a}chlich vom gew{\"a}hlten Protonierungszustand der katalytischen Aminos{\"a}uren ab. F{\"u}r eine Reihe von Inhibitoren der ChlaDUB1 wurde ein Protokoll aus quantenmechanischen Rechnungen genutzt, um die Reaktivit{\"a}t verschiedener Warheads abzusch{\"a}tzen. Die erhaltenen Aktivierungsenergien korrelierten mit experimentell bestimmten Raten zur Inaktivierung des Enzyms. Im Rahmen eines Wirkstoffdesign-Projektes zur Deubiquitinase USP28 wurden von unpublizierten Kristallstrukturen ausgehend erste Docking-Experimente durchgef{\"u}hrt. Es konnte gezeigt werden, dass ein literaturbekannter Inhibitor von USP28 mit einem Warhead so modifiziert werden kann, dass die reaktive Einheit in direkter Nachbarschaft zu einem Cystein positioniert wird. F{\"u}r diese Warheads wurden ebenfalls quantenmechanische Rechnungen zur Bestimmung der Aktivierungsenergie durchgef{\"u}hrt. Um besser nachvollziehen zu k{\"o}nnen, warum bei einem Photoswitch-Inhibitor der Butyrylcholin-Esterase der cis-Zustand des Molek{\"u}ls besser inhibiert als der trans-Zustand, wurde eine Docking-Studie des Zustandes vor der Reaktion durchgef{\"u}hrt. Es konnte ein qualitatives Modell aufgestellt werden, das zeigt, dass der trans-Zustand aufgrund seiner l{\"a}ngeren Form mit wichtigen Aminos{\"a}uren am Eingang der Bindungstasche kollidiert.},
  subject      = {Molekulardynamik},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zhao2024,
  author    = {Zhao, Suting},
  title     = {Symmetry Resolution of Entanglement in Holography},
  doi       = {10.25972/OPUS-36385},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363854},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {This thesis investigates the charged moments and the symmetry-resolved entanglement entropy in the context of the AdS3/CFT2 duality. In the first part, I focus on the holographic U(1) Chern-Simons-Einstein gravity, a toy model of AdS3/CFT2 with U(1) Kac-Moody symmetry. I start with the vacuum background with a single entangling interval. I show that, apart from a partition function in the grand canonical ensemble, the charged moments can also be interpreted as the two-point function of vertex operators on the replica surface. For the holographic description, I propose a duality between the bulk U(1) Wilson line and the boundary vertex operators. I verify this duality by deriving the effective action for the Chern-Simons fields and comparing the result with the vertex correlator. In the twist field approach, I show that the charged moments are given by the correlation function of the charged twist operators and the additional background operators. To solve the correlation functions involved, I prove the factorization of the U(1) extended conformal block into a U(1) block and a Virasoro block. The general expression for the U(1) block is derived by directly summing over the current descendant states, and the result shows that it takes an identical form as the vertex correlators. This leads to the conclusion that the disjoint Wilson lines compute the neutral U(1) block. The final result for the symmetry-resolved entanglement entropy shows that it is always charge-independent in this model. In the second part, I study charged moments in higher spin holography, where the boundary theory is a CFT with W3 symmetry. I define the notion of the higher spin charged moments by introducing a spin-3 modular charge operator. Restricting to the vacuum background with a single entangling interval, I employ the grand canonical ensemble interpretation and calculate the charged moments via the known higher spin black hole solution. On the CFT side, I perform a perturbative expansion for the higher spin charged moments in terms of the connected correlation functions of the spin-3 modular charge operators. Using the recursion relation for the correlation functions of the W3 currents, I evaluate the charged moments up to the quartic order of the chemical potential. The final expression matches with the holographic result. My results both for U(1) Chern-Simons Einstein gravity and W3 higher spin gravity constitute novel checks of the AdS3/CFT2 correspondence.},
  subject      = {AdS-CFT-Korrespondenz},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Dietrich2024,
  author    = {Dietrich, Oliver},
  title     = {Integrating single-cell multi-omics to decipher host-pathogen interactions},
  doi       = {10.25972/OPUS-36013},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360138},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Interactions between host and pathogen determine the development, progression and outcomes of disease. Medicine benefits from better descriptions of these interactions through increased precision of prevention, diagnosis and treatment of diseases. Single-cell genomics is a disruptive technology revolutionizing science by increasing the resolution with which we study diseases. Cell type specific changes in abundance or gene expression are now routinely investigated in diseases. Meanwhile, detecting cellular phenotypes across diseases can connect scientific fields and fuel discovery. Insights acquired through systematic analysis of high resolution data will soon be translated into clinical practice and improve decision making. Therefore, the continued use of single-cell technologies and their application towards clinical samples will improve molecular interpretation, patient stratification, and the prediction of outcomes. In the past years, I was fortunate to participate in interdisciplinary research groups bridging biology, clinical research and data science. I was able to contribute to diverse projects through computational analysis and biological interpretation of sequencing data. Together, we were able to discover cellular phenotypes that influence disease progression and outcomes as well as the response to treatment. Here, I will present four studies that I have conducted in my PhD. First, we performed a case study of relapse from cell-based immunotherapy in Multiple Myeloma. We identified genomic deletion of the epitope as mechanism of immune escape and implicate heterozygosity or monosomy of the genomic locus at baseline as a potential risk factor. Second, we investigated the pathomechanisms of severe COVID-19 at the earliest stage of the COVID- 19 pandemic in Germany in March 2020. We discovered that profibrotic macrophages and lung fibrosis can be caused by SARS-CoV-2 infection. Third, we used a mouse model of chronic infection with Staphylococcus aureus that causes Osteomyelitis similar to the human disease. We were able to identify dysregulated immunometabolism associated with the generation of myeloid-derived suppressor cells (MDSC). Fourth, we investigated Salmonella infection of the human small intestine in an in vitro model and describe features of pathogen invasion and host response. Overall, I have been able to successfully employ single-cell sequencing to discover important aspects of diseases ranging from development to treatment and outcome. I analyzed samples from the clinics, human donors, mouse models and organoid models to investigate different aspects of diseases and managed to integrate data across sample types, technologies and diseases. Based on successful studies, we increased our efforts to combine data from multiple sources to build comprehensive references for the integration of large collections of clinical samples. Our findings exemplify how single-cell sequencing can improve clinical research and highlights the potential of mechanistic discoveries to drive precision medicine.},
  subject      = {Einzelzellanalyse},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Papay2024,
  author    = {Papay, Marion},
  title     = {Notwendigkeit der pr{\"a}operativen Reposition von distalen, nach dorsal dislozierten Radiusfrakturen bei bestehender Operationsindikation im Hinblick auf das Schmerzniveau sowie postoperative Ergebnisse},
  doi       = {10.25972/OPUS-36388},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363882},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die distale Radiusfraktur geh{\"o}rt zu den h{\"a}ufigsten Frakturen in Deutschland mit einem Inzidenzanstieg im Alter unter Betonung des weiblichen Geschlechts. Dabei zeigt sich ein zunehmender Trend in Richtung operative Versorgung, allen voran die Versorgung mittels winkelstabiler Plattensysteme. Instabile, distale Radiusfrakturen werden dabei vor geplanter operativer Versorgung im Rahmen der Initialbehandlung {\"u}blicherweise geschlossen reponiert und im Gipsverband retiniert. Ziel der vorliegenden monozentrischen, prospektiv randomisierten Studie mit zwei Studiengruppen war es herauszufinden, ob sich das Unterlassen der Reposition vor geplanter Operation nachteilig auf das Schmerzniveau in der pr{\"a}operativen Phase auswirkt und ob sich durch die Dislokation Nachteile in Bezug auf den Nervus medianus im Sinne eines Traktionsschadens sowie bez{\"u}glich des klinisch-radiologischen Ausheilungsergebnisses zeigen. Die Studie zeigte, dass das Schmerzempfinden w{\"a}hrend der pr{\"a}operativen Gipsbehandlung unabh{\"a}ngig von einer vorherigen Reposition war. F{\"u}r den prim{\"a}ren Endpunkt an Tag 1 nach der Akutbehandlung konnte statistisch signifikante Nichtunterlegenheit der Gruppe ohne Reposition gegen{\"u}ber der Gruppe mit Reposition nachgewiesen werden. Gleiches galt f{\"u}r Tag 2, sowohl f{\"u}r die absoluten Schmerzniveaus als auch f{\"u}r die Schmerzlinderung. Das Unterlassen der Reposition hatte zudem keine nachteiligen Effekte auf den Nervus medianus. Gleiches zeigte sich f{\"u}r das klinische und radiologische Ausheilungsergebnis. F{\"u}r die funktionellen DASH- und Krimmer-Scores konnte ein Jahr postoperativ ebenfalls statistisch signifikante Nichtunterlegenheit der Gruppe ohne Reposition nachgewiesen werden. Diese Erkenntnisse best{\"a}tigen die in der Literatur vorhandenen Ergebnisse verschiedener Studien dahingehend, dass das Unterlassen der Reposition keine nachteiligen Effekte auf das postoperative Outcome hat. Einige Studien verdeutlichen zudem, dass es nach Reposition, insbesondere bei Vorliegen gewisser Risiko- und Instabilit{\"a}tsfaktoren, ohnehin zur sekund{\"a}ren Dislokation kommt, sodass die generelle Notwendigkeit der Reposition vor Gipsanlage sowohl vor einer operativen als auch vor einer konservativen Weiterbehandlung angezweifelt werden muss.},
  subject      = {distale Radiusfraktur},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Aroko2024,
  author    = {Aroko, Erick Onyango},
  title     = {Trans-regulation of \(Trypanosoma\) \(brucei\) variant surface glycoprotein (VSG) mRNA and structural analysis of a \(Trypanosoma\) \(vivax\) VSG using X-ray crystallography},
  doi       = {10.25972/OPUS-24177},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-241773},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {African trypanosomes are unicellular parasites that cause nagana and sleeping sickness in livestock and man, respectively. The major pathogens for the animal disease include Trypanosoma vivax, T. congolense, and T. brucei brucei, whereas T. b. gambiense and T. b. rhodesiense are responsible for human infections. Given that the bloodstream form (BSF) of African trypanosomes is exclusively extracellular, its cell surface forms a critical boundary with the host environment. The cell surface of the BSF African trypanosomes is covered by a dense coat of immunogenic variant surface glycoproteins (VSGs). This surface protein acts as an impenetrable shield that protects the cells from host immune factors and is also involved in antibody clearance and antigenic variation, which collectively ensure that the parasite stays ahead of the host immune system. Gene expression in T. brucei is markedly different from other eukaryotes: most genes are transcribed as long polycistronic units, processed by trans-splicing a 39-nucleotide mini exon at the 5′ and polyadenylation at the 3′ ends of individual genes to generate the mature mRNA. Therefore, gene expression in T. brucei is regulated post-transcriptionally, mainly by the action of RNA binding proteins (RBPs) and conserved elements in the 3′ untranslated regions (UTR) of transcripts. The expression of VSGs is highly regulated, and only a single VSG gene is expressed at a time from one of the ~15 subtelomeric domains termed bloodstream expression sites (BES). When cells are engineered to simultaneously express two VSGs, the total VSG mRNA do not exceed the wild type amounts. This suggests that a robust VSG mRNA balancing mechanism exists in T. brucei. The present study uses inducible and constitutive expression of ectopic VSG genes to show that the endogenous VSG mRNA is regulated only if the second VSG is properly targeted to the ER. Additionally, the endogenous VSG mRNA response is triggered when high amounts of the GFP reporter with a VSG 3′UTR is targeted to the ER. Further evidence that non-VSG ER import signals can efficiently target VSGs to the ER is presented. This study suggests that a robust trans-regulation of the VSG mRNA is elicited at the ER through a feedback loop to keep the VSG transcripts in check and avoid overshooting the secretory pathway capacity. Further, it was shown that induction of expression of the T. vivax VSG ILDat1.2 in T. brucei causes a dual cell cycle arrest, with concomitant upregulation of the protein associated with differentiation (PAD1) expression. It could be shown that T. vivax VSG ILDat1.2 can only be sufficiently expressed in T. brucei after replacing its native GPI signal peptide with that of a T. brucei VSG. Taken together, these data indicate that inefficient VSG GPI anchoring and expression of low levels of the VSG protein can trigger differentiation from slender BSF to stumpy forms. However, a second T. vivax VSG, ILDat2.1, is not expressed in T. brucei even after similar modifications to its GPI signals. An X-ray crystallography approach was utilized to solve the N-terminal domain (NTD) structure of VSG ILDat1.2. This is first structure of a non-T. brucei VSG, and the first of a surface protein of T. vivax to be solved. VSG ILDat1.2 NTD maintains the three-helical bundle scaffold conserved in T. brucei surface proteins. However, it is likely that there are variations in the architecture of the membrane proximal region of the ILDat1.2 NTD and its CTD from T. brucei VSGs. The tractable T. brucei system is presented as a model that can be used to study surface proteins of related trypanosome species, thus creating avenues for further characterization of trypanosome surface coats.},
  subject      = {Trypanosoma vivax},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Abelein2024,
  author    = {Abelein, Christian Karl},
  title     = {„Ich habe mich so daran gew{\"o}hnt, daß ich beinahe nie dichte ohne zugleich zu singen!" - Der Briefwechsel zwischen August Heinrich Hoffmann von Fallersleben (1798-1874) und Hans Michael Schletterer (1824-1893) als Dokument einer konstruktiven Zusammenarbeit zwischen Dichter und Komponist im 19. Jahrhundert.},
  doi       = {10.25972/OPUS-36386},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363862},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die von Friedhelm Brusniak und Ulrich Konrad betreute und angenommene Dissertation nimmt den Briefwechsel zwischen August Heinrich Hoffmann von Fallersleben und dem j{\"u}ngeren Augsburger Kapellmeister und Komponisten Hans Michael Schletterer in den Jahren 1862 bis 1873 in den Blick und dokumentiert dabei Hoffmanns Einfluss auf den Entstehungsprozess der Vertonungen seiner Lieder, besonders seiner Kinderlieder. Die Arbeit beleuchtet zudem den Erfahrungsschatz, den sich der ‚Dichter-S{\"a}nger' Hoffmann von Fallersleben auch durch die Zusammenarbeit mit anderen Musikern seiner Zeit, vorrangig Ludwig Christian Erk (1807-1883) und Ernst Heinrich Leopold Richter (1805-1876), erworben hatte. Dar{\"u}ber hinaus werden in der Korrespondenz Themen des gesellschaftlichen und politischen Lebens, der privaten und beruflichen Situation beider wie auch Hoffmanns Rolle als v{\"a}terlicher Berater Schletterers ber{\"u}hrt. Die Arbeit darf als neuer substantieller Beitrag der Hoffmann-Forschung und der interdisziplin{\"a}ren Liedforschung angesehen werden, der insbesondere der Kinderliedforschung neue Impulse verleiht.},
  subject      = {Hoffmann von Fallersleben, August Heinrich},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Yu2024,
  author    = {Yu, Yanying},
  title     = {Applied machine learning for the analysis of CRISPR-Cas systems},
  doi       = {10.25972/OPUS-32021},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-320219},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Among the defense strategies developed in microbes over millions of years, the innate adaptive CRISPR-Cas immune systems have spread across most of bacteria and archaea. The flexibility, simplicity, and specificity of CRISPR-Cas systems have laid the foundation for CRISPR-based genetic tools. Yet, the efficient administration of CRISPR-based tools demands rational designs to maximize the on-target efficiency and off-target specificity. Specifically, the selection of guide RNAs (gRNAs), which play a crucial role in the target recognition of CRISPR-Cas systems, is non-trivial. Despite the fact that the emerging machine learning techniques provide a solution to aid in gRNA design with prediction algorithms, design rules for many CRISPR-Cas systems are ill-defined, hindering their broader applications. CRISPR interference (CRISPRi), an alternative gene silencing technique using a catalytically dead Cas protein to interfere with transcription, is a leading technique in bacteria for functional interrogation, pathway manipulation, and genome-wide screens. Although the application is promising, it also is hindered by under-investigated design rules. Therefore, in this work, I develop a state-of-art predictive machine learning model for guide silencing efficiency in bacteria leveraging the advantages of feature engineering, data integration, interpretable AI, and automated machine learning. I first systematically investigate the influential factors that attribute to the extent of depletion in multiple CRISPRi genome-wide essentiality screens in Escherichia coli and demonstrate the surprising dominant contribution of gene-specific effects, such as gene expression level. These observations allowed me to segregate the confounding gene-specific effects using a mixed-effect random forest (MERF) model to provide a better estimate of guide efficiency, together with the improvement led by integrating multiple screens. The MERF model outperformed existing tools in an independent high-throughput saturating screen. I next interpret the predictive model to extract the design rules for robust gene silencing, such as the preference for cytosine and disfavoring for guanine and thymine within and around the protospacer adjacent motif (PAM) sequence. I further incorporated the MERF model in a web-based tool that is freely accessible at www.ciao.helmholtz-hiri.de. When comparing the MERF model with existing tools, the performance of the alternative gRNA design tool optimized for CRISPRi in eukaryotes when applied to bacteria was far from satisfying, questioning the robustness of prediction algorithms across organisms. In addition, the CRISPR-Cas systems exhibit diverse mechanisms albeit with some similarities. The captured predictive patterns from one dataset thereby are at risk of poor generalization when applied across organisms and CRISPR-Cas techniques. To fill the gap, the machine learning approach I present here for CRISPRi could serve as a blueprint for the effective development of prediction algorithms for specific organisms or CRISPR-Cas systems of interest. The explicit workflow includes three principle steps: 1) accommodating the feature set for the CRISPR-Cas system or technique; 2) optimizing a machine learning model using automated machine learning; 3) explaining the model using interpretable AI. To illustrate the applicability of the workflow and diversity of results when applied across different bacteria and CRISPR-Cas systems, I have applied this workflow to analyze three distinct CRISPR-Cas genome-wide screens. From the CRISPR base editor essentiality screen in E. coli, I have determined the PAM preference and sequence context in the editing window for efficient editing, such as A at the 2nd position of PAM, A/TT/TG downstream of PAM, and TC at the 4th to 5th position of gRNAs. From the CRISPR-Cas13a screen in E. coli, in addition to the strong correlation with the guide depletion, the target expression level is the strongest predictor in the model, supporting it as a main determinant of the activation of Cas13-induced immunity and better characterizing the CRISPR-Cas13 system. From the CRISPR-Cas12a screen in Klebsiella pneumoniae, I have extracted the design rules for robust antimicrobial activity across K. pneumoniae strains and provided a predictive algorithm for gRNA design, facilitating CRISPR-Cas12a as an alternative technique to tackle antibiotic resistance. Overall, this thesis presents an accurate prediction algorithm for CRISPRi guide efficiency in bacteria, providing insights into the determinants of efficient silencing and guide designs. The systematic exploration has led to a robust machine learning approach for effective model development in other bacteria and CRISPR-Cas systems. Applying the approach in the analysis of independent CRISPR-Cas screens not only sheds light on the design rules but also the mechanisms of the CRISPR-Cas systems. Together, I demonstrate that applied machine learning paves the way to a deeper understanding and a broader application of CRISPR-Cas systems.},
  subject      = {Maschinelles Lernen},
  language  = {en}
}
@phdthesis{KuklovskyformerFinke2024,
  author    = {Kuklovsky [former Finke], Valerie},
  title     = {Are some bees smarter than others? An examination of consistent individual differences in the cognitive abilities of honey bees},
  doi       = {10.25972/OPUS-32301},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-323012},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Cognition refers to the ability to of animals to acquire, process, store and use vital information from the environment. Cognitive processes are necessary to predict the future and reduce the uncertainty of the ever-changing environment. Classically, research on animal cognition focuses on decisive cognitive tests to determine the capacity of a species by the testing the ability of a few individuals. This approach views variability between these tested key individuals as unwanted noise and is thus often neglected. However, inter-individual variability provides important insights to behavioral plasticity, cognitive specialization and brain modularity. Honey bees Apis mellifera are a robust and traditional model for the study of learning, memory and cognition due to their impressive capabilities and rich behavioral repertoire. In this thesis I have applied a novel view on the learning abilities of honey bees by looking explicitly at individual differences in a variety of learning tasks. Are some individual bees consistently smarter than some of her sisters? If so, will a smart individual always perform good independent of the time, the context and the cognitive requirements or do bees show distinct isolated 'cognitive modules'? My thesis presents the first comprehensive investigation of consistent individual differences in the cognitive abilities of honey bees. To speak of an individual as behaving consistently, a crucial step is to test the individual multiple times to examine the repeatability of a behavior. I show that free-flying bees remain consistent in a visual discrimination task for three consecutive days. Successively, I explored individual consistency in cognitive proficiency across tasks involving different sensory modalities, contexts and cognitive requirements. I found that free-flying bees show a cognitive specialization between visual and olfactory learning but remained consistent across a simple discrimination task and a complex concept learning task. I wished to further explore individual consistency with respect to tasks of different cognitive complexity, a question that has never been tackled before in an insect. I thus performed a series of four experiments using either visual or olfactory stimuli and a different training context (free-flying and restrained) and tested bees in a discrimination task, reversal learning and negative patterning. Intriguingly, across all these experiments I evidenced the same results: The bees' performances were consistent across the discrimination task and reversal learning and negative patterning respectively. No association was evidenced between reversal learning and negative patterning. After establishing the existence of consistent individual differences in the cognitive proficiency of honey bees I wished to determine factors which could underlie these differences. Since genetic components are known to underlie inter-individual variability in learning abilities, I studied the effects of genetics on consistency in cognitive proficiency by contrasting bees originating from either from a hive with a single patriline (low genetic diversity) or with multiple patrilines (high genetic diversity). These two groups of bees showed differences in the patterns of individually correlated performances, indicating a genetic component accounts for consistent cognitive individuality. Another major factor underlying variability in learning performances is the individual responsiveness to sucrose solution and to visual stimuli, as evidenced by many studies on restrained bees showing a positive correlation between responsiveness to task relevant stimuli and learning performances. I thus tested whether these relationships between sucrose/visual responsiveness and learning performances are applicable for free-flying bees. Free-flying bees were again subjected to reversal learning and negative patterning and subsequently tested in the laboratory for their responsiveness to sucrose and to light. There was no evidence of a positive relationship between sucrose/visual responsiveness and neither performances of free-flying bees in an elemental discrimination, reversal learning and negative patterning. These findings indicate that relationships established between responsiveness to task relevant stimuli and learning proficiency established in the laboratory with restrained bees might not hold true for a completely different behavioral context i.e. for free-flying bees in their natural environment. These results show that the honey bee is an excellent insect model to study consistency in cognitive proficiency and to identify the underlying factors. I mainly discuss the results with respect to the question of brain modularity in insects and the adaptive significance of individuality in cognitive abilities for honey bee colonies. I also provide a proposition of research questions which tie in this theme of consistent cognitive proficiency and could provide fruitful areas for future research.},
  subject      = {Lernen},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Dalkmann2024,
  author    = {Dalkmann, Theresa},
  title     = {Evaluierung prognostischer und pr{\"a}diktiver Biomarker beim neoadjuvant vorbehandelten Rektumkarzinom},
  doi       = {10.25972/OPUS-36336},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363368},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Fragestellung. Osteopontin (OPN) kann im Blut nachgewiesen werden und wird bei vielen Tumorentit{\"a}ten exprimiert, wie auch der Tyrosinkinaserezeptor c-Met und sein Ligand, das Zytokin Hepatocyte Growth Factor (HGF). In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die prognostische und pr{\"a}diktive Wertigkeit der Plasmakonzentrationen von OPN, c-Met und HGF bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (LARC). Methodik. Das Plasma von 63 Patienten mit LARC wurde untersucht. Die Blutentnahmen (EDTA-Plasma) erfolgten vor Therapiebeginn sowie im Verlauf. Die Plasmaspiegel von OPN, c-Met und HGF wurden mittels Enzyme-Linked Immunosorbent Assay analysiert. Die Konzentrationen wurden auf eine Korrelation mit den klinischen Parametern untersucht. Ergebnisse. 68 Patienten wurden neoadjuvant mit einer Radiochemotherapie behandelt, 63 Blutproben wurden untersucht. Initial befanden sich nach UICC 14 Patienten in Stadium II, 47 in Stadium III und 7 in Stadium IV. Das mediane Follow-Up betrug 29,87 Monate. 20 der 68 Patienten (29,4 \%) verstarben, 19 entwickelten Fernmetastasen. OPN korrelierte signifikant mit dem {\"U}berleben (p=0,001). OPN-Werte korrelierten mit dem pT-Stadium (R:0,445 p=0,018) und dem pUICC-Stadium (R:0,412 p=0,018), sowie mit dem Auftreten von Fernmetastasen (R:0,271 p=0,031). Eine Korrelation zwischen OPN und dem Therapieansprechen konnte gezeigt werden: pathologisch komplette Remission (pCR) (R:0,379 p=0,001), NAR-Score (R:0,373 p=0,015), TRG (R:0,380 p=0,020). Die logistische Regressionsanalyse ergab eine Pr{\"a}diktivit{\"a}t OPNs f{\"u}r pCR (OR:0,990 p=0,009), NAR-Score (OR:1,008 p=0,007), TRG (OR:0,459 p=0,008). C-Met und HGF korrelierten nicht mit dem {\"U}berleben. F{\"u}r c-Met und HGF ergab sich keine Korrelation zu initialen klinischen Daten und Therapieansprechen. Die logistische Regression ergab keinen pr{\"a}diktiven Wert. Schlussfolgerung. Die Plasmakonzentration von OPN besitzt prognostische und pr{\"a}diktive Wertigkeit beim LARC. Die Konzentrationen von c-Met und HGF sind nicht prognostisch f{\"u}r das {\"U}berleben oder pr{\"a}diktiv f{\"u}r das Therapieansprechen.},
  subject      = {Biomarker},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Djakowski2024,
  author    = {Djakowski, Paul},
  title     = {Schulische politische Bildung in Deutschland und Polen. Eine kompetenzbasierte komparative Analyse der Leitf{\"a}cher f{\"u}r politische Bildung anhand von Stundentafeln und Curricula allgemeinbildender staatlicher Schulformen der Primarstufe sowie der Sekundarstufen I und II im Schuljahr 2019/20},
  publisher = {W{\"u}rzburg University Press},
  address   = {W{\"u}rzburg},
  isbn      = {978-3-95826-230-0},
  doi       = {10.25972/WUP-978-3-95826-231-7},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-326799},
  school      = {W{\"u}rzburg University Press},
  pages     = {XXI, 593},
  year      = {2024},
  abstract  = {Politische Bildung {\"u}bt nicht nur einen großen Einfluss auf die zuk{\"u}nftige Konstellation des politischen Systems aus, sondern beeinflusst ebenfalls das soziale Miteinander pr{\"a}gend. Damit werden entscheidende Weichen f{\"u}r die Entwicklung der Gesellschaft, der Nation und des Staates gestellt. Im Zuge dieses Prozesses durchl{\"a}uft jeder junge B{\"u}rger einen politischen Bildungsweg an Schulen. Die Vorgaben dar{\"u}ber, wie schulische politische Bildung auszusehen hat und welche Kompetenzen Sch{\"u}ler in diesem Zusammenhang erwerben sollen, geben die Kultus- bzw. Bildungsministerien in Curricula vor, verbindlich f{\"u}r alle Lehrer. Durch eine komparative Analyse der Curricula kann damit eindeutig die staatlich vorgegebene politische, gesellschaftliche und soziale Richtung festgestellt werden, die junge Menschen einschlagen sollen. Welche edukativen Ziele der politischen Bildung werden verfolgt? Was sollen Sch{\"u}ler lernen, um mit diesen Kompetenzen die Zukunft ihres Kollektivs zu gestalten? Wo liegen die Gemeinsamkeiten und Unterschiede zweier Staaten, in unserem Fall Deutschlands und Polens, im Hinblick auf die schulische politische Bildung? Beantwortet werden diese Fragestellungen durch das Anwenden zweier Methoden der qualitativen Sozialforschung, der komparativen Inhaltsanalyse, zum einen der strukturierenden zum anderen der induktiven. Davor erfolgt eine komparativ quantitative Untersuchung, die den Umfang der Unterrichtszeit in den Leitf{\"a}chern f{\"u}r politische Bildung in allen Bundesl{\"a}ndern und in Polen vergleicht, was einer empirischen Totalerhebung der komplex umfangreichen Daten entspricht. Die quantitativen Forschungsergebnisse zeigen deutliche Differenzen zwischen Deutschland und Polen, in einem der beiden Staaten wird signifikant mehr Zeit f{\"u}r politische Bildung im Leitfach dieser Disziplin investiert als im anderen. Anhand der qualitativen Daten ist zu erkennen, dass einerseits eine gemeinsame Grundbasis von Kompetenzen der politischen Bildung zwischen Deutschland und Polen besteht. Anderseits stechen in beiden L{\"a}ndern eindeutige Unterschiede hervor, deren Ursprung zum einen historische Erfahrungen der Nationen und Staaten abbildet, zum anderen aktuell gegens{\"a}tzliche politische Interessen untermauert.},
  subject      = {Politische Bildung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hartmann2024,
  author    = {Hartmann, Oliver},
  title     = {Development of somatic modified mouse models of Non-Small cell lung cancer},
  doi       = {10.25972/OPUS-36340},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363401},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In 2020, cancer was the leading cause of death worldwide, accounting for nearly 10 million deaths. Lung cancer was the most common cancer, with 2.21 million cases per year in both sexes. This non-homogeneous disease is further subdivided into small cell lung cancer (SCLC, 15\%) and non-small cell lung cancer (NSCLC, 85\%). By 2023, the American Cancer Society estimates that NSCLC will account for 13\% of all new cancer cases and 21\% of all estimated cancer deaths. In recent years, the treatment of patients with NSCLC has improved with the development of new therapeutic interventions and the advent of targeted and personalised therapies. However, these advances have only marginally improved the five-year survival rate, which remains alarmingly low for patients with NSCLC. This observation highlights the importance of having more appropriate experimental and preclinical models to recapitulate, identify and test novel susceptibilities in NSCLC. In recent years, the Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt mouse model developed by Tuveson, Jacks and Berns has been the main in vivo model used to study NSCLC. This model mimics ADC and SCC to a certain extent. However, it is limited in its ability to reflect the genetic complexity of NSCLC. In this work, we use CRISPR/Cas9 genome editing with targeted mutagenesis and gene deletions to recapitulate the conditional model. By comparing the Trp53fl/fl KRaslsl- G12D/wt with the CRISPR-mediated Trp53mut KRasG12D, we demonstrated that both showed no differences in histopathological features, morphology, and marker expression. Furthermore, next-generation sequencing revealed a very high similarity in their transcriptional profile. Adeno-associated virus-mediated tumour induction and the modular design of the viral vector allow us to introduce additional mutations in a timely manner. CRISPR-mediated mutation of commonly mutated tumour suppressors in NSCLC reliably recapitulated the phenotypes described in patients in the animal model. Lastly, the dual viral approach could induce the formation of lung tumours not only in constitutive Cas9 expressing animals, but also in wildtype animals. Thus, the implementation of CRISPR genome editing can rapidly advance the repertoire of in vivo models for NSCLC research. Furthermore, it can reduce the necessity of extensive breeding.},
  subject      = {CRISPR/Cas-Methode},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schwenkert2024,
  author    = {Schwenkert, Marc},
  title     = {Zwei Burschenschafter als B{\"u}rgermeister im Dritten Reich. Theo Memmel in W{\"u}rzburg und Paul May in Halle im Vergleich.},
  doi       = {10.25972/OPUS-36096},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360966},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In der Dissertation „Zwei Burschenschafter als B{\"u}rgermeister im Dritten Reich. Theo Memmel in W{\"u}rzburg und Paul May in Halle im Vergleich." steht die Untersuchung der Lebenswege der beiden Wahlbeamten Dr. Paul May und Theodor Memmel anhand ihrer Biographien im Fokus. May glitt dank seiner sich stetig erweiternden Fachkenntnisse sowie seiner Anpassungsf{\"a}higkeit durchweg in Leistungspositionen problemlos durch vier politische Systeme - vom Kaiserreich bis zur DDR. Seiner b{\"u}rgerlichen politischen Ausrichtung blieb er hierbei stets treu. Memmel hingegen machte bedingt durch seine an-dere und gravierendere Weltkriegserfahrung einen Prozess vom politisch des-interessierten Front- und Freikorpsk{\"a}mpfer {\"u}ber die Bayerische Volkspartei hin zum {\"u}berzeugten Nationalsozialisten. Nach dem Untergang des Dritten Reichs stand er vor dem Nichts, sowohl in beruflicher als auch in politischer Hinsicht. In seiner Studentenverbindung fand er jedoch einen Raum, in dem er sich engagieren und Anerkennung finden konnte. Da May und Memmel durch ihre gemeinsame studentische Korporation gleich sozialisiert wurden und sie sich auf unterschiedliche Weise wie ein ro-ter Faden durch ihr Leben zog, erfuhr diese ebenfalls eine Untersuchung. Hierbei ergab sich, dass die Wandlung von der toleranten Progressverbindung Adelphia zur pflichtschlagenden Burschenschaft in der Deutschen Burschen-schaft im Jahr 1933 keinen pl{\"o}tzlichen Bruch darstellte, sondern vielmehr die Folge einer langj{\"a}hrigen Entwicklung war, wobei der Erste Weltkrieg als be-sonders einschneidender Faktor zu bewerten ist. Am letztendlichen Art- und Dachverbandswechsel hatte auch Memmel einen entscheidenden Anteil. Dass nach der Umwandlung der waffenstudentischen Verbindungen in NS-Kameradschaften diese (auch Adelphia) w{\"a}hrend des Zweiten Weltkriegs teil-weise in W{\"u}rzburg im Verborgenen wiedererstehen konnten, hing auch mit der Patronage durch Memmel und sein imposantes Netzwerk zusammen. Den dritten Untersuchungskomplex dieser Arbeit bildet die kommunale Entwicklung von Groß- und Gauhauptst{\"a}dten im Dritten Reich, da sowohl W{\"u}rzburg als auch Halle eine solche verk{\"o}rperten. Ein Vergleich mit anderen St{\"a}dten unter denselben Voraussetzungen l{\"a}sst darauf schließen: Wer 1933/34 Oberb{\"u}rgermeister einer Groß- und Gauhauptstadt wurde, verdank-te dies nicht seiner Qualifikation. Die Nationalsozialisten, die dieses Amt er-hielten, bem{\"u}hten sich noch nicht einmal darum, es zu bekommen. Vielmehr stellten sie einen Kompromiss aus den jeweiligen lokalen Macht- und Interes-senskonstellationen dar. Eine Ausnahme hiervon bilden nur die wenigen St{\"a}dte, in denen bereits vor 1933 ein NSDAP-Angeh{\"o}riger als Stadtoberhaupt kandidiert hatte. Der Status der Gauhauptstadt f{\"u}hrte f{\"u}r die jeweiligen Oberb{\"u}rgermeister zu einem ganz besonderen Unterstellungsverh{\"a}ltnis, das sich als zweiseitiges Schwert entpuppte: Einerseits erhielt ihre Kommune spezielle F{\"o}rderung, andererseits standen sie unter einem hohem Erwar-tungsdruck, der sich vielerorts in einem schlechten Verh{\"a}ltnis von Oberb{\"u}r-germeister und Gauleiter manifestierte. Das Oberb{\"u}rgermeisteramt im Drit-ten Reich stellte aus beruflicher Sicht einen doppelten Bruch mit der Zeit vor 1933 dar: Zum einen konnte man ohne die bis dahin {\"u}blichen Qualifikationen zum Wahlbeamten einer Großstadt aufsteigen, andererseits bedeutete dies auch gleichzeitig das Karriereende.},
  subject      = {Geschichte},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Birke2024,
  author    = {Birke, Claudius B.},
  title     = {Low Mach and Well-Balanced Numerical Methods for Compressible Euler and Ideal MHD Equations with Gravity},
  doi       = {10.25972/OPUS-36330},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363303},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Physical regimes characterized by low Mach numbers and steep stratifications pose severe challenges to standard finite volume methods. We present three new methods specifically designed to navigate these challenges by being both low Mach compliant and well-balanced. These properties are crucial for numerical methods to efficiently and accurately compute solutions in the regimes considered. First, we concentrate on the construction of an approximate Riemann solver within Godunov-type finite volume methods. A new relaxation system gives rise to a two-speed relaxation solver for the Euler equations with gravity. Derived from fundamental mathematical principles, this solver reduces the artificial dissipation in the subsonic regime and preserves hydrostatic equilibria. The solver is particularly stable as it satisfies a discrete entropy inequality, preserves positivity of density and internal energy, and suppresses checkerboard modes. The second scheme is designed to solve the equations of ideal MHD and combines different approaches. In order to deal with low Mach numbers, it makes use of a low-dissipation version of the HLLD solver and a partially implicit time discretization to relax the CFL time step constraint. A Deviation Well-Balancing method is employed to preserve a priori known magnetohydrostatic equilibria and thereby reduces the magnitude of spatial discretization errors in strongly stratified setups. The third scheme relies on an IMEX approach based on a splitting of the MHD equations. The slow scale part of the system is discretized by a time-explicit Godunov-type method, whereas the fast scale part is discretized implicitly by central finite differences. Numerical dissipation terms and CFL time step restriction of the method depend solely on the slow waves of the explicit part, making the method particularly suited for subsonic regimes. Deviation Well-Balancing ensures the preservation of a priori known magnetohydrostatic equilibria. The three schemes are applied to various numerical experiments for the compressible Euler and ideal MHD equations, demonstrating their ability to accurately simulate flows in regimes with low Mach numbers and strong stratification even on coarse grids.},
  subject      = {Magnetohydrodynamik},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Krings2024,
  author    = {Krings, Moritz},
  title     = {Universit{\"a}re Psychiatrie um 1900 : Die Anfangsjahre der psychiatrischen Klinik in W{\"u}rzburg},
  doi       = {10.25972/OPUS-36140},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-361407},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Ende des 19. Jahrhunderts standen sich in Deutschland zwei verschiedene Arten psychiatrischer Institutionen gegen{\"u}ber, die Anstaltspsychiatrien auf der einen, die universit{\"a}ren psychiatrischen Kliniken auf der anderen Seite. Die psychiatriehistorische Forschung widmete sich {\"u}berwiegend psychiatrischen Anstalten w{\"a}hrend Kliniken hier unterrepr{\"a}sentiert sind. Die vorliegende Arbeit m{\"o}chte zur historischen Kenntnis universit{\"a}rer psychiatrischer Einrichtungen beitragen. Hierzu werden die Charakteristika einer psychiatrischen Klinik um 1900 anhand des Beispiels der psychiatrischen Klinik der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg betrachtet. Der Fokus liegt hierbei neben Lage und Aufbau der Klinik sowie deren Personal auf den drei Bereichen Patient*innen, Forschung und Lehre.},
  subject      = {Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ramirez2024,
  author    = {Ramirez, Yesid A.},
  title     = {Structural basis of ubiquitin recognition and rational design of novel covalent inhibitors targeting Cdu1 from \(Chlamydia\) \(Trachomatis\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-19168},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-191683},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The WHO-designated neglected-disease pathogen Chlamydia trachomatis (CT) is a gram-negative bacterium responsible for the most frequently diagnosed sexually transmitted infection worldwide. CT infections can lead to infertility, blindness and reactive arthritis, among others. CT acts as an infectious agent by its ability to evade the immune response of its host, which includes the impairment of the NF-κB mediated inflammatory response and the Mcl1 pro-apoptotic pathway through its deubiquitylating, deneddylating and transacetylating enzyme ChlaDUB1 (Cdu1). Expression of Cdu1 is also connected to host cell Golgi apparatus fragmentation, a key process in CT infections. Cdu1 may this be an attractive drug target for the treatment of CT infections. However, a lead molecule for the development of novel potent inhibitors has been unknown so far. Sequence alignments and phylogenetic searches allocate Cdu1 in the CE clan of cysteine proteases. The adenovirus protease (adenain) also belongs to this clan and shares a high degree of structural similarity with Cdu1. Taking advantage of topological similarities between the active sites of Cdu1 and adenain, a target-hopping approach on a focused set of adenain inhibitors, developed at Novartis, has been pursued. The thereby identified cyano-pyrimidines represent the first active-site directed covalent reversible inhibitors for Cdu1. High-resolution crystal structures of Cdu1 in complex with the covalently bound cyano-pyrimidines as well as with its substrate ubiquitin have been elucidated. The structural data of this thesis, combined with enzymatic assays and covalent docking studies, provide valuable insights into Cdu1s activity, substrate recognition, active site pocket flexibility and potential hotspots for ligand interaction. Structure-informed drug design permitted the optimization of this cyano-pyrimidine based scaffold towards HJR108, the first molecule of its kind specifically designed to disrupt the function of Cdu1. The structures of potentially more potent and selective Cdu1 inhibitors are herein proposed. This thesis provides important insights towards our understanding of the structural basis of ubiquitin recognition by Cdu1, and the basis to design highly specific Cdu1 covalent inhibitors.},
  subject      = {Ubiquitin},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schulz2024,
  author    = {Schulz, Daniel},
  title     = {Development of Inhibitory Control in Kindergarten Children},
  doi       = {10.25972/OPUS-35715},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-357152},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {This dissertation explores the development and assessment of inhibitory control - a crucial component of executive functions - in young children. Inhibitory control, defined as the ability to suppress inappropriate responses (Verbruggen \& Logan, 2008), is essential for adaptable and goal-oriented behavior. The rapid and non-linear development of this cognitive function in early childhood presents unique challenges for accurate assessment. As children age, they often exhibit a ceiling effect in terms of response accuracy (Petersen et al., 2016), underscoring the need to consider response latency as well. Ideally, combining response latency with accuracy could yield a more precise measure of inhibitory control (e.g., Magnus et al., 2019), facilitating a detailed tracking of developmental changes in inhibitory control across a wider age spectrum. The three studies of this dissertation collectively aim to clarify the relationship between response accuracy, response latency, and inhibitory control across different stages of child development. Each study utilizes a computerized Pointing Stroop Task (Berger et al., 2000) to measure inhibitory control, examining the task's validity and the integration of dual metrics for a more comprehensive evaluation. The first study focuses on establishing the validity of using both response accuracy and latency as indicators of inhibitory control. Utilizing the framework of explanatory item-response modeling (De Boeck \& Wilson, 2004), the study revealed how the task characteristics congruency and item position influence both the difficulty level and timing aspects in young children's responses in the computerized Pointing Stroop task. Further, this study found that integrating response accuracy with latency, even in a basic manner, provides additional insights. Building upon these findings, the second study investigates the nuances of integrating response accuracy and latency, examining whether this approach can account for age-related differences in inhibitory control. It also explores whether response latencies may contain different information depending on the age and proficiency of the children. The study leverages novel and established methodological perspectives to integrate response accuracy and latency into a single metric, showing the potential applicability of different approaches for assessing inhibitory control development. The third study extends the investigation to a longitudinal perspective, exploring the dynamic relationship between response accuracy, latency, and inhibitory control over time. It assesses whether children who achieve high accuracy at an earlier age show faster improvement in response latency, suggesting a non-linear maturation pathway of inhibitory control. The study also examines if the predictive value of early response latency for later fluid intelligence is dependent on the response accuracy level. Together, these empirical studies contribute to a more robust understanding of the complex interaction between inhibitory control, response accuracy, and response latency, facilitating valid evaluations of cognitive capabilities in children. Moreover, the findings may have practical implications for designing educational strategies and clinical interventions that address the developmental trajectory of inhibitory control. The nuanced approach advocated in this dissertation suggests prioritizing accuracy in assessment and interventions during the early stages of children's cognitive development, gradually shifting the focus to response latency as children mature and secure their inhibitory control abilities.},
  subject      = {Kognitive Entwicklung},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Bossert2024,
  author    = {Bossert, Patrick},
  title     = {Statistical structure and inference methods for discrete high-frequency observations of SPDEs in one and multiple space dimensions},
  doi       = {10.25972/OPUS-36113},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-361130},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The focus of this thesis is on analysing a linear stochastic partial differential equation (SPDE) with a bounded domain. The first part of the thesis commences with an examination of a one-dimensional SPDE. In this context, we construct estimators for the parameters of a parabolic SPDE based on discrete observations of a solution in time and space on a bounded domain. We establish central limit theorems for a high-frequency asymptotic regime, showing substantially smaller asymptotic variances compared to existing estimation methods. Moreover, asymptotic confidence intervals are directly feasible. Our approach builds upon realized volatilities and their asymptotic illustration as the response of a log-linear model with a spatial explanatory variable. This yields efficient estimators based on realized volatilities with optimal rates of convergence and minimal variances. We demonstrate our results by Monte Carlo simulations. Extending this framework, we analyse a second-order SPDE model in multiple space dimensions in the second part of this thesis and develop estimators for the parameters of this model based on discrete observations in time and space on a bounded domain. While parameter estimation for one and two spatial dimensions was established in recent literature, this is the first work that generalizes the theory to a general, multi-dimensional framework. Our methodology enables the construction of an oracle estimator for volatility within the underlying model. For proving central limit theorems, we use a high-frequency observation scheme. To showcase our results, we conduct a Monte Carlo simulation, highlighting the advantages of our novel approach in a multi-dimensional context.},
  subject      = {Stochastische partielle Differentialgleichung},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Daum2024,
  author    = {Daum, Stefanie},
  title     = {Nahrhafte Momente schaffen - Sinnbildgest{\"u}tzte Interviews (SigI) im Fallverstehen bei Lernbeeintr{\"a}chtigungen unter Ber{\"u}cksichtigung entwicklungsp{\"a}dagogischer Aspekte im K{\"o}nnen, Wissen und Wollen},
  doi       = {10.25972/OPUS-36035},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360351},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In den letzten Jahren stieg die Anzahl an f{\"o}rderbed{\"u}rftigen Sch{\"u}lern sowie an Sch{\"u}lern mit einer Migrations- bzw. Fluchtgeschichte an der Berufsschule. Damit entsteht eine neue Sch{\"u}lerklientel, die von einer hohen Sch{\"u}lerheterogenit{\"a}t und Lernstanddifferenz gepr{\"a}gt ist. Vermehrt sind auch eine sprachliche Armut sowie Lernbeeintr{\"a}chtigungen zu beobachten. Die Arbeit mit Sinnbildern im diagnostischen Prozess bei Lernbeeintr{\"a}chtigungen ist ein kleiner Baustein auf dem Weg dorthin, dass Lernen und damit auch ein Sich-Weiterentwickeln gelingen kann. Dabei pr{\"a}sentiert sich das l{\"o}sungs- sowie entwicklungsorientierte Verfahren als eine in Beziehung zueinander stehenden Einheit aus Lernbeeintr{\"a}chtigung, potenzielle L{\"o}sung und nahrhaften Boden. Lernbeeintr{\"a}chtigung: Der Trias liegt die Annahme zugrunde, dass der Lernprozess des Sch{\"u}lers gestoppt ist. Wenngleich der Sch{\"u}ler sp{\"u}rt, dass da etwas ist, das ihm beim Lernen im Weg steht, so ist er jedoch nicht in der Lage das Gesp{\"u}rte zu verbalisieren. Nahrhafter Boden: Mit Hilfe eines von Sinnbildern gest{\"u}tzten Interviews soll es gelingen, die vagen Vermutungen der Sch{\"u}ler hinsichtlich ihrer Lernbeeintr{\"a}chtigung zu versprachlichen. Dabei spielt die von den Bildern ausgehende Resonanz eine entscheidende Rolle. Durch sie k{\"o}nnen dem Sch{\"u}ler eigene implizite Denk- und Handlungsmuster gedanklich zug{\"a}nglich gemacht und versprachlicht werden. Potenzielle L{\"o}sung: Die im Rahmen des Sinnbildgest{\"u}tzten Interviews in Erfahrung gebrachten Informationen erm{\"o}glichen im besten Fall eine Sicht darauf, was dem Sch{\"u}ler in seinem gestoppten Lernprozess im Weg steht. Dabei geht es nicht darum eine kausale Ursache zu finden, sondern eine prozessorientierte sowie l{\"o}sungsorientierte Sichtweise einzunehmen. Die Versprachlichung der vagen Vermutungen erm{\"o}glicht ein Arbeiten mit dem Wissen in der realen Welt. Im Falle von Gelingen, kann der Interviewf{\"u}hrende die durch das Sinnbildgest{\"u}tzte Interview in Erfahrung gebrachten Lernbeeintr{\"a}chtigungen innerhalb der drei Lerndimensionen im K{\"o}nnen, Wissen und Wollen (Ellinger/Hechler 2021) verorten, um eine individuelle -auf die Lernbeeintr{\"a}chtigung zugeschnittene- Lernhilfe zu generieren.},
  subject      = {Symbol},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hegmann2024,
  author    = {Hegmann, Reinhold},
  title     = {Pr{\"u}ferqualifikation und Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t - Eine empirische Untersuchung privater pr{\"u}fungspflichtiger Unternehmen in Deutschland},
  doi       = {10.25972/OPUS-32254},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-322546},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die Jahresabschlusspr{\"u}fung verfolgt das Ziel, die Verl{\"a}sslichkeit der Rechnungslegung zu best{\"a}tigen. Folglich kann sie einen wesentlichen Beitrag zu einem hohen Informationsniveau an den M{\"a}rkten leisten. Angesichts dieser großen {\"o}konomischen Bedeutung unternimmt der deutsche Gesetzgeber zahlreiche Anstrengungen, um eine hohe Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t sicherzustellen. Die Sichtung der Wirtschaftspr{\"u}ferordnung zeigt hierbei, dass regulatorische Maßnahmen ergriffen werden, die am Kern der Jahresabschlusspr{\"u}fung ansetzen, n{\"a}mlich an den Berufsangeh{\"o}rigen selbst. So wurde der Zugang zum Berufsstand der vereidigten Buchpr{\"u}fer mehrmals geschlossen und wiederer{\"o}ffnet. Des Weiteren sind markante Anpassungen des Niveaus des Wirtschaftspr{\"u}fungsexamens im Zeitablauf zu erkennen. Bei der Jahresabschlusspr{\"u}fung der Unternehmen von {\"o}ffentlichem Interesse sind außerdem besondere Berufspflichten zu erf{\"u}llen. Zum einen ist diesen schweren Eingriffen in die Freiheit der Berufswahl und der Berufsaus{\"u}bung gemein, dass sie allesamt die Qualifikation des Abschlusspr{\"u}fers adressieren. Zum anderen werden die entsprechenden Gesetzes{\"a}nderungen mehrheitlich mit einer St{\"a}rkung der Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t begr{\"u}ndet. Fraglich ist, inwiefern jene Facetten der Pr{\"u}ferqualifikation tats{\"a}chlich einen Einfluss auf die Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t aus{\"u}ben. Aufgrund mangelnder Evidenz ergibt sich die Notwendigkeit, eine empirische Studie am deutschen Pr{\"u}fermarkt durchzuf{\"u}hren und somit den Beginn zur Schließung der identifizierten Forschungsl{\"u}cke zu setzen. Das Ziel der vorliegenden Dissertation besteht folglich darin, den Zusammenhang zwischen der Pr{\"u}ferqualifikation und der Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t mittels Regressionsanalysen zu untersuchen. Dazu wurde ein einzigartiger Datensatz zu deutschen privaten pr{\"u}fungspflichtigen Kapitalgesellschaften mit unkonsolidierten Finanz- und Pr{\"u}ferinformationen im Zeitraum 2006-2018 mit insgesamt 217.585 grundlegenden Beobachtungen erhoben, bereinigt und aufbereitet. Da die Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t nicht direkt beobachtbar ist, wird zwischen wahrgenommener Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t und tats{\"a}chlicher Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t unterschieden. Im Rahmen dieser Dissertation wird die wahrgenommene Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t {\"u}ber Fremdkapitalkosten und die tats{\"a}chliche Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t {\"u}ber absolute diskretion{\"a}re Periodenabgrenzungen approximiert. Die Ergebnisse der Hauptregressionen zeigen {\"u}berwiegend, dass kein Zusammenhang zwischen den Maßgr{\"o}ßen der Pr{\"u}ferqualifikation und der wahrgenommenen und tats{\"a}chlichen Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t besteht. Die Zusatz- und Sensitivit{\"a}tsanalysen unterst{\"u}tzen diesen Befund. So k{\"o}nnen mit Blick auf die Berufszugangsregelungen keine Qualit{\"a}tsunterschiede zwischen den Berufsst{\"a}nden der Wirtschaftspr{\"u}fer und der vereidigten Buchpr{\"u}fer nachgewiesen werden. Auch innerhalb des Berufstandes der Wirtschaftspr{\"u}fer ergeben sich keine Hinweise auf ein Qualit{\"a}tsgef{\"a}lle zwischen den Pr{\"u}fergruppen, die unterschiedliche Examensanforderungen durchlebt haben. Hinsichtlich der Berufsaus{\"u}bungsregelungen ist zu beobachten, dass die zus{\"a}tzlichen Anforderungen an die Jahresabschlusspr{\"u}fung der Unternehmen von {\"o}ffentlichem Interesse nicht mit einer anderen Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t bei privaten Unternehmen verbunden sind. Die beschriebenen regulatorischen Schritte des Gesetzgebers im Bereich der Pr{\"u}ferqualifikation erscheinen somit im Lichte einer verbesserten Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t nicht zwingend gerechtfertigt.},
  subject      = {Pr{\"u}fungsqualit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wagner2024,
  author    = {Wagner, Tim Matthias},
  title     = {Characterization of 2D antimony lattices},
  doi       = {10.25972/OPUS-36329},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363292},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Two-dimensional lattices are in the focus of research in modern solid state physics due to their novel and exotic electronic properties with tremendous potential for seminal future applications. Of particular interest within this research field are quantum spin Hall insulators which are characterized by an insulating bulk with symmetry-protected metallic edge states. For electrons within these one-dimensional conducting channels, spin-momentum locking enables dissipationless transport - a property which promises nothing short of a revolution for electronic devices. So far, however, quantum spin Hall materials require enormous efforts to be realized such as cryogenic temperatures or ultra-high vacuum. A potential candidate to overcome these shortcomings are two-dimensional lattices of the topological semi-metal antimony due to their potential to host the quantum spin Hall effect while offering improved resilience against oxidation. In this work, two-dimensional lattices of antimony on different substrates, namely Ag(111), InSb(111) and SiC(0001), are investigated regarding their atomic structure and electronic properties with complimentary surface sensitive techniques. In addition, a systematic oxidation study compares the stability of Sb-SiC(0001) with that of the two-dimensional topological insulators bismuthene-SiC(0001) and indenene-SiC(0001). A comprehensive experimental analysis of the \((\sqrt{3}\times\sqrt{3})R30^\circ\) Sb-Ag(111) surface, including X-ray standing wave measurements, disproves the proclaimed formation of a buckled antimonene lattice in literature. The surface lattice can instead be identified as a metallic Ag\(_2\)Sb surface alloy. Antimony on InSb(111) shows an unstrained Volmer-Weber island growth due to its large lattice mismatch to the substrate. The concomitant moir\'{e} situation at the interface imprints mainly in a periodic height corrugation of the antimony islands which as observed with scanning tunneling microscopy. On islands with various thicknesses, quasiparticle interference patterns allow to trace the topological surface state of antimony down to the few-layer limit. On SiC(0001), two different two-dimensional antimony surface reconstructions are identified. Firstly, a metallic triangular \$1\times1\$ lattice which constitutes the antimony analogue to the topological insulator indenene. Secondly, an insulating asymmetric kagome lattice which represents the very first realized atomic surface kagome lattice. A comparative, systematic oxidation study of elemental (sub-)monolayer materials on SiC(0001) reveals a high sensitivity of indenene and bismuthene to small dosages of oxygen. An improved resilience is found for Sb-SiC(0001) which, however, oxidizes nevertheless if exposed to oxygen. These surface lattices are therefore not suitable for future applications without additional protective measures.},
  subject      = {Antimon},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Koerner2024,
  author    = {K{\"o}rner, Jacob},
  title     = {Theoretical and numerical analysis of Fokker-Planck optimal control problems by first- and second-order optimality conditions},
  doi       = {10.25972/OPUS-36299},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-362997},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In this thesis, a variety of Fokker--Planck (FP) optimal control problems are investigated. Main emphasis is put on a first-- and second--order analysis of different optimal control problems, characterizing optimal controls, establishing regularity results for optimal controls, and providing a numerical analysis for a Galerkin--based numerical scheme. The Fokker--Planck equation is a partial differential equation (PDE) of linear parabolic type deeply connected to the theory of stochastic processes and stochastic differential equations. In essence, it describes the evolution over time of the probability distribution of the state of an object or system of objects under the influence of both deterministic and stochastic forces. The FP equation is a cornerstone in understanding and modeling phenomena ranging from the diffusion and motion of molecules in a fluid to the fluctuations in financial markets. Two different types of optimal control problems are analyzed in this thesis. On the one hand, Fokker--Planck ensemble optimal control problems are considered that have a wide range of applications in controlling a system of multiple non--interacting objects. In this framework, the goal is to collectively drive each object into a desired state. On the other hand, tracking--type control problems are investigated, commonly used in parameter identification problems or stemming from the field of inverse problems. In this framework, the aim is to determine certain parameters or functions of the FP equation, such that the resulting probability distribution function takes a desired form, possibly observed by measurements. In both cases, we consider FP models where the control functions are part of the drift, arising only from the deterministic forces of the system. Therefore, the FP optimal control problem has a bilinear control structure. Box constraints on the controls may be present, and the focus is on time--space dependent controls for ensemble--type problems and on only time--dependent controls for tracking--type optimal control problems. In the first chapter of the thesis, a proof of the connection between the FP equation and stochastic differential equations is provided. Additionally, stochastic optimal control problems, aiming to minimize an expected cost value, are introduced, and the corresponding formulation within a deterministic FP control framework is established. For the analysis of this PDE--constrained optimal control problem, the existence, and regularity of solutions to the FP problem are investigated. New \$L^\infty\$--estimates for solutions are established for low space dimensions under mild assumptions on the drift. Furthermore, based on the theory of Bessel potential spaces, new smoothness properties are derived for solutions to the FP problem in the case of only time--dependent controls. Due to these properties, the control--to--state map, which associates the control functions with the corresponding solution of the FP problem, is well--defined, Fr{\´e}chet differentiable and compact for suitable Lebesgue spaces or Sobolev spaces. The existence of optimal controls is proven under various assumptions on the space of admissible controls and objective functionals. First--order optimality conditions are derived using the adjoint system. The resulting characterization of optimal controls is exploited to achieve higher regularity of optimal controls, as well as their state and co--state functions. Since the FP optimal control problem is non--convex due to its bilinear structure, a first--order analysis should be complemented by a second--order analysis. Therefore, a second--order analysis for the ensemble--type control problem in the case of \$H^1\$--controls in time and space is performed, and sufficient second--order conditions are provided. Analogous results are obtained for the tracking--type problem for only time--dependent controls. The developed theory on the control problem and the first-- and second--order optimality conditions is applied to perform a numerical analysis for a Galerkin discretization of the FP optimal control problem. The main focus is on tracking-type problems with only time--dependent controls. The idea of the presented Galerkin scheme is to first approximate the PDE--constrained optimization problem by a system of ODE--constrained optimization problems. Then, conditions on the problem are presented such that the convergence of optimal controls from one problem to the other can be guaranteed. For this purpose, a class of bilinear ODE--constrained optimal control problems arising from the Galerkin discretization of the FP problem is analyzed. First-- and second--order optimality conditions are established, and a numerical analysis is performed. A discretization with linear finite elements for the state and co--state problem is investigated, while the control functions are approximated by piecewise constant or piecewise quadratic continuous polynomials. The latter choice is motivated by the bilinear structure of the optimal control problem, allowing to overcome the discrepancies between a discretize--then--optimize and optimize--then--discretize approach. Moreover, second--order accuracy results are shown using the space of continuous, piecewise quadratic polynomials as the discrete space of controls. Lastly, the theoretical results and the second--order convergence rates are numerically verified.},
  subject      = {Parabolische Differentialgleichung},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Kappes2024,
  author    = {Kappes, Alexander},
  title     = {High-Redshift Blazars Observed by the International LOFAR Telescope},
  doi       = {10.25972/OPUS-36144},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-361444},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {This work presents the first ILT observations of high redshift blazars and their study in terms of jet evolution, morphology, and interaction with the surrounding medium. Each of these represents a highly topical area of astronomywith a large number of open questions. To better understand Active Galactic Nuclei (AGN) and their fundamental inner workings, new techniques are needed to exploit the full potential of the next generation of radio interferometers. Some of these tools are presented here and applied to one of the latest generation of software radio telescopes. A major focus of the studies presented is on the unification model, where the observed blazars are discussed for their properties to be rotated counterparts of Fanaroff-Riley Class II (FR-II) radio galaxies, when classified as Flat Spectrum Radio Quasars (FSRQs). In addition, multiwavelength information has been included in the analysis. Both studies are feasibility studies that will serve as a basis for future similar studies. The characteristics discussed and their interpretation do not allow conclusions to be drawn for their respective populations. However, by applying them to a larger number of targets, population studies will be possible. The first chapters introduce the necessary topics, AGN, principles of radio observations and ILT, in the necessary depth to provide the reader with a solid knowledge base. They are particularly important for understanding the current limits and influences of uncertainties in the observation, calibration and imaging process. But they also shed light on realistic future improvements. A particular focus is on the development and evolution of the LOw-Frequency ARray (LOFAR)-Very Long Baseline Interferometry (VLBI) pipeline. With the tools at hand, the first study addresses the high redshift blazar S5 0836+710 \$(z=2.218)\$, which has been observed at various wavelengths and resolutions. It has a disrupted one-sided jet with an associated extended region further out. Despite the excellent wavelength coverage, only the additional ILT observations provided a complete picture of the source. With the data, the extended region could be classified as a hotspot moving at slightly relativistic speeds.. With the ILT data it was also possible to extract the flux of the core region of the AGN, and in projection to reveal the mixed counter-hotspot behind it. This also allowed constraints on jet parameters and environmental properties to be modelled, which were previously inconclusive. Technically, this study shows that the ILT can be used as an effective VLBI array for compact sources with small angular scales. However, the detection of faint components beyond redshifts of \$z=2\$ may require the capabilities of the Square Kilometre Array (SKA) to provide a significant number of detections to enable statistical conclusions. The second study uses a much improved calibration pipeline to analyse the high redshift blazar GB1508+5714 \$(z=4.30)\$. The ILT data revealed a previously unseen component in the eastern direction. A spectral index map was generated from the Karl G. Jansky Very Large Array (VLA) data, showing spectral index values of \$-1.2_{-0.2}^{+0.4}\$ for the western component, steeper than \$-1.1\$ for the eastern region, and \$0.023 \pm 0.007\$ for the core. Using the information provided by the ILT observation, as well as multi-wavelength information from other observations ranging from the long radio wavelengths to the \$\gamma\$ regime, four models were developed to interpret the observed flux with different emission origins. This also allowed to test a proposed interaction channel of the electrons provided by the jet, to cool off via inverse compton scattering with the Cosmic Microwave Background (CMB) photons, rather than by the usual synchrotron emission. This is referred to as cmb quenching in the literature, which could be shown in the study, to be necessary in any case. Finally, one of the four models was considered in which the hotspots in the detected components are unresolved and mixed by the lobe emission, with the X-ray emission coming from the lobes and partially mixed by the bright core region. The results of this preferred model are consistent with hotspots in a state of equipartition and lobes almost so. The study shows that high redshift blazars can be studied with the ILT, and expanding the sample of high redshift blazars resolved at multiple frequencies will allow a statistical study of the population. Finally, this work successfully demonstrates the powerful capabilities of the ILT to address questions that were previously inaccessible. The current state of the LOFAR-VLBI pipeline, when properly executed, allows work on the most challenging objects and will only improve in the future. In particular, this gives a glimpse of the possibilities that SKA will bring to astronomy.},
  subject      = {Blazar},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Zuber2024,
  author    = {Zuber, Jonas Maximilian},
  title     = {Evaluation von Sedierungen und Allgemeinan{\"a}sthesien zur Durchf{\"u}hrung bildgebender Verfahren bei S{\"a}uglingen bis zum 6. Lebensmonat},
  doi       = {10.25972/OPUS-36111},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-361111},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Vorliegende Untersuchung am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg sowie die Befragung von An{\"a}sthesisten/An{\"a}sthesistinnen im Raum der 3 DACH-L{\"a}nder zeigen, dass bildgebende Verfahren bei S{\"a}uglingen mit einer niedrigen Rate an Komplikationen, zumeist in medikament{\"o}ser Sedierung mit Propofol, durchgef{\"u}hrt werden. Wie international {\"u}blich ist im S{\"a}uglingsalter die Magnetresonanztomographie das bildgebende Verfahren der Wahl und wird, mit {\"u}berzeugender H{\"a}ufigkeit, erfolgreich durchgef{\"u}hrt. Die Untersuchung am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg legt nahe, dass m{\"a}nnliche S{\"a}uglinge h{\"a}ufiger eine Bildgebung ben{\"o}tigen und h{\"a}ufiger h{\"o}heren ASA-Kategorie zugeschrieben werden. Dabei scheinen sie auch h{\"a}ufiger Komplikationen zu erleben und bed{\"u}rfen daher besonderer Aufmerksamkeit. Eine eventuelle Alternative zur Sedierung kann dabei die „feed-and-sleep" Methode darstellen. In unserer Umfrage konnten wir erheben, dass diese Methode bisher wenig verbreitet ist, obwohl in diesem Zusammenhang eventuell Abl{\"a}ufe und Prozesszeiten strukturiert und optimiert werden k{\"o}nnen, da beispielsweise die Nach{\"u}berwachung entf{\"a}llt. Vorstellbar w{\"a}re beispielsweise, mehrere S{\"a}uglinge zum gleichen Zeitpunkt ins MRT zu bestellen, um gegebenenfalls den am fr{\"u}hesten eingeschlafenen S{\"a}ugling vorzuziehen. Diese Methode sollte zuk{\"u}nftig Einzug in die wissenschaftliche Untersuchung von bildgebenden Verfahren bei S{\"a}uglingen finden. Die Umfrage im deutschsprachigen Raum zeigt eine Leitlinien-gerechte Betreuung von S{\"a}uglingen f{\"u}r bildgebende Verfahren, die mit einer hohen Qualit{\"a}t, und zumeist erfolgreich von erfahrenen An{\"a}sthesisten/An{\"a}sthesistinnen durchgef{\"u}hrt wird. Eventuelle Verbesserungen k{\"o}nnen im Bereich der Ausbildung nachfolgender {\"A}rztinnen/{\"A}rzte und in der h{\"a}ufigeren Verwendung der „feed-and-sleep" Methode liegen, die vielen Kollegen/Kolleginnen bekannt ist, aber nur selten durchgef{\"u}hrt wird. Ziel ist eine qualitativ hochwertige, schnellstm{\"o}glich durchgef{\"u}hrte Bildgebung, die ohne oder mit der niedrigst m{\"o}glichen Dosierung eines sedierenden Medikamentes zu erreichen ist.},
  subject      = {Sedierung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fischer2024,
  author    = {Fischer, Jonas Maria},
  title     = {Ph{\"a}notyp und Funktion von Follikul{\"a}ren Helfer Zell-{\"a}hnlichen T-Zellen im entz{\"u}ndeten Gelenk von Patientinnen und Patienten mit Juveniler Idiopathischer Arthritis},
  doi       = {10.25972/OPUS-36302},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363022},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Innerhalb der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA) bilden Patienten mit Antinukle{\"a}ren Antik{\"o}rpern (ANA) Subgruppen-{\"u}bergreifend eine klinisch homogene Erkrankungsgruppe. Ob diesen klinischen Gemeinsamkeiten jedoch auch eine einheitliche Pathogenese zugrunde liegt, ist bisher unbekannt. Sogenannte periphere T-Helferzellen (TPH) spielen im Kontext zahlreicher Autoimmunerkrankungen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung autoreaktiver B-Zellen. Ziel dieser Arbeit war daher die ph{\"a}notypische und funktionelle Analyse von PD-1hiCXCR5-CD4+ TPH-Zellen, sowie deren Verteilung in der Synovialfl{\"u}ssigkeit von Patienten unterschiedlicher Subgruppen der JIA. Hierzu wurden Ph{\"a}notyp und Zytokinprofil von PD-1hiCD4+ T-Zellen durchflusszytometrisch analysiert. Der funktionelle Einfluss von PD-1hiCD4+ T-Zellen auf die B-Zell-Differenzierung wurde mittels in vitro Kokulturen FACS-sortierter TPH-Zellen der Synovialfl{\"u}ssigkeit untersucht. IL-21- und IL-17-produzierende T-Ged{\"a}chtniszellen der Synovialfl{\"u}ssigkeit zeigten eine negative Korrelation zueinander. Die IL-21-Produktion ging besonders von PD-1hiCXCR5-HLA-DR+CD4+ T-Zellen aus, welche besonders in den Gelenken ANA-positiver JIA-Patienten akkumulierten. Diese Population zeigte ph{\"a}notypische {\"A}hnlichkeit mit TPH-Zellen und leistete in vitro effiziente B-Zell-Hilfe zu Plasmazelldifferenzierung und Immunglobulinsekretion, induzierte jedoch zudem einen CD21lo/-CD11c+T-bet+ Ph{\"a}notyp in B-Zellen. Passend hierzu bestand auch ex vivo eine signifikante Korrelation zwischen TPH und CD21lo/-CD11c+T-bet+ doppelt-negativen B-Zellen (BDN). Es konnte also die Expansion einer spezifischen T-Zellpopulation mit ph{\"a}notypischen und funktionellen Charakteristika von TPH-Zellen beobachtet und deren funktioneller Zusammenhang mit CD21lo/-CD11c+T-bet+ BDN in der Synovialfl{\"u}ssigkeit von JIA-Patienten aufgezeigt werden. Dies k{\"o}nnte die Autoimmunantwort auf ubiquit{\"a}re Autoantigene innerhalb betroffener Gelenke ANA-positiver JIA-Patienten widerspiegeln.},
  subject      = {Rheumatologie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Swain2024,
  author    = {Swain, Asim},
  title     = {Helically Twisted Graphene Nanoribbons: Bottom-up Stereospecific Synthesis and Characterization},
  doi       = {10.25972/OPUS-36016},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360164},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Over the past decade, substantial progress has been made in synthesizing atomically precise carbon nanostructures, with a focus on graphene nanoribbons (NRs) through advanced synthetic techniques. Despite these advancements, precise control over the stereochemistry of twisted NRs remains challenging. This thesis introduces a strategic approach to achieve absolute control over the single-handed helical conformation in a cove-edged NR, utilizing enantiopure [n]helicenes as a molecular wrench to intricately dictate the overall conformation of the NR. Enantiopure [7]helicenes were stitched to the terminal K-regions of a conjugated pyrene NR using a stereospecific and site-selective palladium(II)-catalyzed annulative π-extension (APEX) reaction, resulting in a helically twisted NR with an end-to-end twist of 171°, the second-largest twist reported so far in the literature for twistacenes. The helical end-to-end twist increases with each addition of benzene ring to the central acene core, suggesting that the extra strain induced by the terminal [7]helicenes maintains such a high level of twist. The quantum chemical calculations were conducted to investigate the impact of twisting on the conformational population. At room temperature, the central backbone of the nanoribbon adopts the twisted helicity opposite to that of the attached [7]helicene, constituting around 99\% of the molecular population. For instance, (P)-[7]helicenes produce a left-handed helical nanoribbon, while (M)-[7]helicenes produce a right-handed helical nanoribbon. In the presence of helicenes of opposite chirality, the nanoribbon adopts a waggling conformation. The helically twisted nanoribbons are conformationally robust, as variable temperature chiroptical measurements showed no change in CD and CPL spectra. The proposed strategy, involving the late-stage addition of [n]helicene units through the APEX reaction, appears promising for streamlining the synthesis of diverse cove edge NR variants with desired conformations. In addition to single-handed helically twisted nanoribbons, the symmetry-based functional properties of C2 and C1 symmetric pyrene-fused single and double [n]helicene compounds were studied. Owing to its higher structural rigidity, the C1 symmetric heptagonal ring-containing molecules exhibited exceptional configurational stability along with remarkable chiroptical properties compared to their C2 symmetric as well as pristine helicene congeners.},
  subject      = {Helicene},
  language  = {en}
}
@phdthesis{deSunda2024,
  author    = {de Sunda, Angela},
  title     = {Effekte der Tiefenhirnstimulation bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom auf Symptome der Stimme und des Sprechens},
  doi       = {10.25972/OPUS-36301},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363014},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Sprech- und Stimmst{\"o}rungen sind h{\"a}ufige Symptome der Idiopathischen Parkinson Erkrankung (IPS), wobei bis zu 89\% der Patienten im Verlauf der Krankheit unter einer Dysarthrie leiden. Die Tiefenhirnstimulation des Nucleus subthalamicus (STN-DBS) ist eine etablierte Behandlung f{\"u}r die motorischen Symptome des IPS (Allert et al., 2004). W{\"a}hrend STN-DBS positive Effekte auf einige Teilfunktionsbereiche der Dysarthrie zu haben scheint, berichten die meisten Studien entweder {\"u}ber keine Verbesserung oder eine Verschlechterung der Sprech- und Stimmfunktionen nach Implantation der STN-DBS (Tsuboi et al., 2015; Wang et al., 2003; Wertheimer et al., 2014). Klinische Erfahrungswerte sowie Fallberichte und Studien lassen vermuten, dass diese sprachtherapeutisch relevanten Nebenwirkungen unabh{\"a}ngig von der therapeutischen Wirksamkeit der STN-DBS sind und daher als unerw{\"u}nschte, aber nicht therapieimmanente Interferenzfaktoren anzusehen sind (Bouthour et al., 2018), die es genauer zu untersuchen gilt, da die Lebensqualit{\"a}t von IPS-Erkrankten als stark einschr{\"a}nkend wahrgenommen wird (Hariz et al., 2010). Eine aufwendige und methodisch fundierte Klassifizierung wurde von Tsuboi und Kollegen vorgenommen, die im Zusammenhang mit STN-DBS f{\"u}nf Cluster von Sprech- und Stimmst{\"o}rungen identifizierten (Tanaka et al., 2020; Tsuboi et al., 2015, 2017). Dazu z{\"a}hlten die Ph{\"a}notypen „spastische Dysarthrie", „Stottern", „rigid-hypokinetischer Typ", „behauchte Stimme" und „gepresste Stimme". Erste Hinweise lassen darauf schließen, dass die Nebenwirkungen von STN-DBS auf die Stimulation spezifischer Gehirnkreise zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sein k{\"o}nnte (Fox et al., 2014). In dieser Arbeit wird eine retrospektive Studie mit STN-DBS stimulierten IPS Erkrankten vorgestellt, die sprachtherapeutisch relevante Sprech- und Stimmst{\"o}rungen unter zwei Bedingungen bewertet (ein- und ausgeschaltete Stimulation) sowie eine prospektive Studie mit den beiden gleichen Bedingungen. Beide Studien haben das Ziel einer Replizierbarkeit der Ergebnisse von Tsuboi et al. (2015, 2017). Die zweite prospektive Studie bezieht außerdem konnektombasierte Daten ein. Die Ergebnisse beider Studien lassen quantitativ keine Signifikanzen hinsichtlich der o.g. dysarthrischen Ph{\"a}notypen zu, quantitativ lassen sich jedoch deutliche Tendenzen {\"a}hnlich der Ausgangsstudie erkennen. Zudem wurden das Cluster „Stottern" in der retrospektiven Studie als weiteres m{\"o}glicherweise STN-DBS immantentes Cluster identifiziert. In der prospektiven Studie wurde ein Cluster hinzugef{\"u}gt, da in den Beurteilungen zus{\"a}tzlich die Symptomatik „hasty speech" oder auch „hastiges Sprechen" beobachtet wurde.},
  subject      = {Dysarthrie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Roger2024,
  author    = {Roger, Chantal},
  title     = {Photophysics and Spin Chemistry of Triptycene Bridge Donor-Acceptor-Triads},
  doi       = {10.25972/OPUS-36303},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363031},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The goal of this thesis was to investigate the influence of rotational restriction between individual parts and of the varying electron density in the bridging unit of D B A systems on the exchange interaction 2J, and thus the electronic coupling between a donor state and an acceptor state. A better understanding of how to influence the underlaying spin dynamics in such donor acceptor systems can open up the door to new technologies, such as modern molecular electronics or optoelectronic devices. Therefore, three series of molecules consisting of a TAA electron donor, a TTC or ATC bridging unit and a PDI electron acceptor were studied. To investigate the influence of rotational restriction on 2J and the electronic coupling, a series of four rotationally hindered triads (chapter 6) was synthesised. The dihedral angle between the TAA and the TTC as well as between the TTC and the PDI was restricted by ortho methyl groups at the phenylene linkers of the connecting ends to the TTC bridge, producing a twist around the linking single bond which minimises the π overlap. The triads exhibit varying numbers of ortho methyl groups and therefore different degrees of rotational restriction. In order to shine light on the influence of varying electron density on 2J and the electronic coupling, a series of four substituted triptycene triads (chapter 7) was synthesised. The electron density in the TTC bridging unit was varied by electron donating and electron withdrawing groups in 12,13 position of the TTC bridging unit and thus varying its HOMO/LUMO energy. The last series of two anthracene bridge triads (chapter 8) connected both approaches by restricting the rotation with ortho methyl groups and simultaneously by varying the bridge energies. In order to obtain the electronic properties, steady state absorption and emission spectra of all triads were investigated (chapter 4). Here, all triads show spectral features associated with the separate absorption bands of TAA and the PDI moiety. The reduced QYs, compared to the unsubstituted PDI acceptor, indicate a non radiative quenching mechanism in all triads. The CV data (chapter 5) were used to calculate the energies of possible CSSs and those results were used to assign the CR dynamics into the different Marcus regions. fs TA measurements reveal that all triads form a CSS upon excitation of the PDI moiety. The lifetimes of the involved states and the rate constants were determined by global exponential fits and global target analysis. The CR dynamics upon depopulation of the CSSs were investigated using external magnetic field dependent ns TA spectroscopy. The ns TA maps show that all triads recombine via CRT pathway populating the local 3PDI state in toluene and provided the respective lifetimes. The approximate QYs of triplet formation were determined using actinometry. The magnetic field dependent ns TA data reveal the exchange interaction 2J between singlet and triplet CSS for each triad. Those magnetic field dependent ns TA data in toluene were furthermore treated using a quantum mechanical simulation (done by U.E. Steiner) to extract the rate constants kT and kS for CRT and CRS, respectively. However, the error margins of kS were rather wide. Finally, the electronic couplings between the donor and the acceptor states were obtained by combining the aforementioned experimental results of the rate constants and applying the Bixon Jortner theoretical description of diabatic ET and Andersons perturbative theory of the exchange coupling. Therefore, the experimentally determined values of 2J and the calculated values of kCS and kT were used. The rate constant kS was calculated based on the electronic coupling V1CSS 1S0. The rotationally hindered triads (chapter 6) show a strong influence of the degree of rotational restriction on the lifetimes and rate constants of the CS processes. The rate constants of CS are increasing with increasing rotational freedom. The magnetic field dependent decay data show that the exchange interactions increase with increasing rotational freedom. Based on the CR dynamics, the calculated electronic couplings of the ET processes reflect the same trend along the series. Here, only singlet couplings turned out to be strongly influenced while the triplet couplings are not. Therefore, this series shows that the ET dynamics of donor acceptor systems can strongly be influenced by restricting the rotational freedom. In the substituted triptycene triads (chapter 7), decreasing electron density in the bridging unit causes a decrease of the CS rate constants. The magnetic field dependent decay data show that with decreasing electron density in the bridge the exchange interaction decreases. The CR dynamics-based rate constants and the electronic couplings follow the same trend as the exchange interaction. This series shows that varying the HOMO/LUMO levels of the connecting bridge between donor and acceptor strongly influences the ET processes. In the anthracene bridge triads (chapter 8), the CS process is slow in both triads. The CR was fast in the anthracene triad and is slowed down in the methoxy substituted anthracene bridge triad. The increase of the exchange interaction with increasing electron density in the bridge was more pronounced than in the substituted triptycene triads. Thus, the variation of electron density in the bridge strongly influences the ET processes even though the rotation is restricted. In this thesis, it was shown that the influence of the rotational hindrance as well as the electron density in a connecting bridge have strong influence on all ET processes and the electronic coupling in donor acceptor systems. These approaches can therefore be used to modify magnetic properties of new materials.},
  subject      = {Rotation},
  language  = {en}
}
@phdthesis{deGraafgebButtler2024,
  author    = {de Graaf [geb. Buttler], Simone Linda},
  title     = {From Small to Large Data: Leveraging Synthetic Data for Inventory Management},
  doi       = {10.25972/OPUS-36136},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-361364},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In a world of constant change, uncertainty has become a daily challenge for businesses. Rapidly shifting market conditions highlight the need for flexible responses to unforeseen events. Operations Management (OM) is crucial for optimizing business processes, including site planning, production control, and inventory management. Traditionally, companies have relied on theoretical models from microeconomics, game theory, optimization, and simulation. However, advancements in machine learning and mathematical optimization have led to a new research field: data-driven OM. Data-driven OM uses real data, especially time series data, to create more realistic models that better capture decision-making complexities. Despite the promise of this new research area, a significant challenge remains: the availability of extensive historical training data. Synthetic data, which mimics real data, has been used to address this issue in other machine learning applications. Therefore, this dissertation explores how synthetic data can be leveraged to improve decisions for data-driven inventory management, focusing on the single-period newsvendor problem, a classic stochastic optimization problem in inventory management. The first article, "A Meta Analysis of Data-Driven Newsvendor Approaches", presents a standardized evaluation framework for data-driven prescriptive approaches, tested through a numerical study. Findings suggest model performance is not robust, emphasizing the need for a standardized evaluation process. The second article, "Application of Generative Adversarial Networks in Inventory Management", examines using synthetic data generated by Generative Adversarial Networks (GANs) for the newsvendor problem. This study shows GANs can model complex demand relationships, offering a promising alternative to traditional methods. The third article, "Combining Synthetic Data and Transfer Learning for Deep Reinforcement Learning in Inventory Management", proposes a method using Deep Reinforcement Learning (DRL) with synthetic and real data through transfer learning. This approach trains a generative model to learn demand distributions, generates synthetic data, and fine-tunes a DRL agent on a smaller real dataset. This method outperforms traditional approaches in controlled and practical settings, though further research is needed to generalize these findings.},
  subject      = {Bestandsmanagement},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Iosip2024,
  author    = {Iosip, Anda-Larisa},
  title     = {Molecular Mechanosensing Mechanisms of the Carnivorous Plant \(Dionaea\) \(muscipula\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-28764},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-287649},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Plants are able to sense mechanical forces in order to defend themselves against predators, for instance by synthesizing repellent compounds. Very few plants evolved extremely sensitive tactile abilities that allow them to perceive, interpret and respond by rapid movement in the milliseconds range. One such rarity is the charismatic Venus flytrap (Dionaea muscipula) - a carnivorous plant which relies on its spectacular active trapping strategy to catch its prey. The snapping traps are equipped with touch-specialised trigger hairs, that upon bending elicit an action potential (AP). This electrical signal originates within the trigger hairs' mechanosensory cells and further propagates throughout the whole trap, alerting the plant of potential prey. Two APs triggered within thirty seconds will set off the trap and more than five APs will initiate the green stomach formation for prey decomposition and nutrient uptake. Neither the molecular components of the plant's AP nor the Venus flytrap's fast closure mechanism have been fully elucidated yet. Therefore, the general objective of this study is to expound on the molecular basis of touch perception: from AP initiation to trap closure and finally to stomach formation. The typical electrical signal in plants lasts for minutes and its shape is determined by the intensity of the mechanical force applied. In contrast, the Venus flytrap's one-second AP is of all-or-nothing type, similar in shape to the animal AP. In order to gain more insight into the molecular components that give rise to the Venus flytrap's emblematic AP, the transcriptomic landscape of its unique mechanotransducer - the trigger hair - was compared to the rest of the non-specialised tissues and organs. Additionally, the transcriptome of the electrically excitable fully-developed adult trap was compared to non-excitable juvenile traps that are unable to produce sharp APs. Together, the two strategies helped with the identification of electrogenic channels and pumps for each step of the AP as follows: (1) the most specific to the trigger hair was the mechanosensitive channel DmMSL10, making up the best candidate for the initial AP depolarization phase, (2) the K+ outward rectifier DmSKOR could be responsible for repolarisation, (3) further, the proton pump DmAHA4, might kick in during repolarisation and go on with hyperpolarisation and (4) the hyperpolarization- and acid-activated K+ inward rectifier KDM1 might contribute to the re-establishment of electrochemical gradient and the resting potential. Responsible for the AP-associated Ca2+ wave and electrical signal propagation, the glutamate-like receptor DmGLR3.6 was also enriched in the trigger hairs. Together, these findings suggest that the reuse of genes involved in electrical signalling in ordinary plants can give rise to the Venus flytrap's trademark AP. The Venus flytrap has been cultivated ever since its discovery, generating more than one hundred cultivars over the years. Among them, indistinguishable from a normal Venus flytrap at first sight, the 'ERROR' cultivar exhibits a peculiar behaviour: it is unable to snap its traps upon two APs. Nevertheless, it is still able to elicit normal APs. To get a better understanding of the key molecular mechanisms and pathways that are essential for a successful trap closure, the 'ERROR' mutant was compared to the functional wild type. Timelapse photography led to the observation that the 'ERROR' mutants were able to leisurely half close their traps when repeated mechanostimulation was applied (10 minutes after 20 APs, 0.03 Hz). As a result of touch or wounding in non-carnivorous plants, jasmonic acid (JA) is synthesized, alerting the plants of potential predators. Curiously, the JA levels were reduced upon mechanostimulation and completely impaired upon wounding in the 'ERROR' mutant. In search of genes accountable for the 'ERROR' mutant's defects, the transcriptomes of the two phenotypes were compared before and after mechanostimulation (1h after 10 APs, 0.01 Hz). The overall dampened response of the mutant compared to the wild type, was reflected at transcriptomic level as well. Only about 50\% of wild type's upregulated genes after touch stimulation were differentially expressed in 'ERROR' and they manifested only half of the wild type's expression amplitude. Among unresponsive functional categories of genes in 'ERROR' phenotype, there were: cell wall integrity surveilling system, auxin biosynthesis and stress-related transcription factors from the ethylene-responsive AP2/ERF and C2H2-ZF families. Deregulated Ca2+-decoding as well as redox-related elements together with JA-pathway components might also contribute to the malfunctioning of the 'ERROR' mutant. As the mutant does not undergo full stomach formation after mechanical treatment, these missing processes represent key milestones that might mediate growth-defence trade-offs under JA signalling. This confirms the idea that carnivory has evolved by recycling the already available molecular machineries of the ubiquitous plant immune system. To better understand the mutant's defect in the trap snapping mechanism, the ground states (unstimulated traps) of the two phenotypes were compared. In this case, many cell wall-related genes (e.g. expansins) were downregulated in the 'ERROR' mutant. For the first time, these data point to the importance of a special cell wall architecture of the trap, that might confer the mechanical properties needed for a functional buckling system - which amplifies the speed of the trap closure. This study provides candidate channels for each of the AP phases that give rise to and shape the sharp Venus flytrap-specific AP. It further underlines the possible contribution of the cell wall architecture to the metastable ready-to-snap configuration of the trap before stimulation - which might be crucial for the buckling-dependent snapping. And finally, it highlights molecular milestones linked to defence responses that ensure trap morphing into a green stomach after mechanostimulation. Altogether, these processes prove to be interdependent and essential for a successful carnivorous lifestyle.},
  subject      = {Venusfliegenfalle},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Reissland2024,
  author    = {Reissland, Michaela},
  title     = {USP10 is a \(de\) \(novo\) tumour-specific regulator of β-Catenin and contributes to cancer stem cell maintenance and tumour progression},
  doi       = {10.25972/OPUS-31957},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-319579},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Colorectal Cancer (CRC) is the third most common cancer in the US. The majority of CRC cases are due to deregulated WNT-signalling pathway. These alterations are mainly caused by mutations in the tumour suppressor gene APC or in CTNNB1, encoding the key effector protein of this pathway, β-Catenin. In canonical WNT-signalling, β-Catenin activates the transcription of several target genes, encoding for proteins involved in proliferation, such as MYC, JUN and NOTCH. Being such a critical regulator of these proto-oncogenes, the stability of β-Catenin is tightly regulated by the Ubiquitin-Proteasome System. Several E3 ligases that ubiquitylate and degrade β-Catenin have been described in the past, but the antagonists, the deubiquitylases, are still unknown. By performing an unbiased siRNA screen, the deubiquitylase USP10 was identified as a de novo positive regulator of β-Catenin stability in CRC derived cells. USP10 has previously been shown in the literature to regulate both mutant and wild type TP53 stability, to deubiquitylate NOTCH1 in endothelial cells and to be involved in the regulation of AMPKα signalling. Overall, however, its role in colorectal tumorigenesis remains controversial. By analysing publicly available protein and gene expression data from colorectal cancer patients, we have shown that USP10 is strongly upregulated or amplified upon transformation and that its expression correlates positively with CTNNB1 expression. In contrast, basal USP10 levels were found in non-transformed tissues, but surprisingly USP10 is upregulated in intestinal stem cells. Endogenous interaction studies in CRC-derived cell lines, with different extend of APCtruncation, revealed an APC-dependent mode of action for both proteins. Furthermore, by utilising CRISPR/Cas9, shRNA-mediated knock-down and overexpression of USP10, we could demonstrate a regulation of β-Catenin stability by USP10 in CRC cell lines. It is widely excepted that 2D cell culture systems do not reflect complexity, architecture and heterogeneity and are therefore not suitable to answer complex biological questions. To overcome this, we established the isolation, cultivation and genetically modification of murine intestinal organoids and utilised this system to study Usp10s role ex vivo. By performing RNA sequencing, dependent on different Usp10 levels, we were able to recapitulate the previous findings and demonstrated Usp10 as important regulator of β-dependent regulation of stem cell homeostasis. Since genetic depletion of USP10 resulted in down-regulation of β-Catenin-dependent transcription, therapeutic intervention of USP10 in colorectal cancer was also investigated. Commercial and newly developed inhibitors were tested for their efficacy against USP10, but failed to significantly inhibit USP10 activity in colorectal cancer cells. To validate the findings from this work also in vivo, development of a novel mouse model for colorectal cancer has begun. By combining CRISPR/Cas9 and classical genetic engineering with viral injection strategies, WT and genetically modified mice could be transformed and, at least in some animals, intestinal lesions were detectable at the microscopic level. The inhibition of USP10, which we could describe as a de novo tumour-specific regulator of β-Catenin, could become a new therapeutic strategy for colorectal cancer patients.},
  subject      = {Biomedizin},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Wussmann2024,
  author    = {Wußmann, Maximiliane},
  title     = {Humane organotypische 3D Modelle des Malignen Melanoms als in vitro Testsystem f{\"u}r die Bewertung der Wirksamkeit von anti-Tumor Therapeutika},
  doi       = {10.25972/OPUS-36100},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-361005},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Das maligne Melanom, eine der seltensten, aber gleichzeitig auch die t{\"o}dlichste dermatologische Malignit{\"a}t, gekennzeichnet durch die Neigung zu einer fr{\"u}hen Metastasierung sowie die rasche Entwicklung von Therapieresistenzen, z{\"a}hlt zu den Tumorentit{\"a}ten mit dem h{\"o}chsten Anstieg der Inzidenz weltweit. Mausmodelle werden h{\"a}ufig verwendet, um die Melanomagenese zu erforschen und neue effektive therapeutische Strategien zu entwickeln, spiegeln die menschliche Physiologie allerdings nur unzureichend wider. In zweidimensionalen (2D) Zellkulturen mangelt es dagegen an wichtigen Komponenten der Mikroumgebung des Tumors und dem dreidimensionalen Gewebekontext. Um dieses Manko zu beheben und die Entwicklung von auf den Menschen {\"u}bertragbaren Tumormodellen in der onkologischen Forschung voranzutreiben, wurde als Alternative zu Zellkulturen und Tierversuchen humane organotypische dreidimensionale (3D) Melanom-Modelle als in vitro Testsystem f{\"u}r die Bewertung der Wirksamkeit von anti-Tumor Therapeutika entwickelt. Im Zuge dieser Arbeit konnte das in vitro Melanom-Modell entscheidend weiterentwickelt werden. So konnten Modelle unterschiedlichster Komplexit{\"a}t etabliert werden, wobei abh{\"a}ngig von der Fragestellung einfachere epidermale bis hin zu unterschiedlich komplexen Vollhautmodellen Anwendung finden. Durch Simulation der Tumor-Mikroumgebung eignen sich diese zur pr{\"a}klinischen Validierung neuer Tumor-Therapeutika, sowie der Erforschung pathologischer Vorg{\"a}nge, von der Tumor-Formierung bis zur Metastasierung. Zudem konnten erfolgreich unterschiedlichste humane Melanomzelllinien ins Modell integriert werden; dadurch, dass sich diese durch ihre Treibermutationen, die zur Krankheitsentstehung beitragen, unterscheiden, stellen sie unterschiedliche Anspr{\"u}che an potentielle therapeutische Angriffspunkte und erm{\"o}glichen das Widerspiegeln vieler Melanom-Subtypen im Modell. Ferner ist es m{\"o}glich, verschiedene Stadien der Tumor-Entwicklung {\"u}ber die Zugabe von Melanomzellen in Einzelsuspension bzw. von Melanom-Sph{\"a}roiden widerzuspiegeln. Es konnte f{\"u}r bestimmte Therapie-Ans{\"a}tze, wie zielgerichtete Therapien, z.B. die Gabe von sich in der Klinik im Einsatz befindlicher BRAF-/MEK-Inhibitoren, gezeigt werden, dass sich die etablierten Modelle hervorragend als pr{\"a}klinische Testsysteme zur Wirksamkeitsbewertung eignen. Zudem bieten sich einzigartige M{\"o}glichkeiten, um die Interaktion humaner Tumorzellen und gesunder Zellen in einem Gewebeverband zu untersuchen. Ferner konnten drei neue technische Analyse-Verfahren zur nicht-invasiven Detektion der Tumor- Pro- und Regression, Beurteilung der Wirksamkeit von potenziellen Anti-Tumor-Therapien sowie der Evaluierung des Tumor-Metabolismusses implementiert werden. Perspektivisch erm{\"o}glichen immun-kompetente Melanom-Modelle die Austestung neuer Immun- und Zelltherapien in einem voll humanen System; gleichzeitig leisten die etablierten Modelle einen signifikanten Beitrag zur Reduktion von Tierexperimenten.},
  subject      = {Melanom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schaefer2024,
  author    = {Schaefer, Bastian},
  title     = {Eigenschaften von synthetischen Bandersatzmaterialien zum MPFL-Ersatz - biomechanische in vitro Studie am porcinen Modell},
  doi       = {10.25972/OPUS-36139},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-361396},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Der MPFL-Ersatz ist ein g{\"a}ngiges Therapieverfahren zur Behandlung einer patellofemoralen Instabilit{\"a}t. Die Operationstechniken unterscheiden sich zumeist an der patellaren Fixationsmethode und der Auswahl der Transplantate. Biomechanische Studien, welche sich mit den Eigenschaften implantatfreier oss{\"a}rer Fixationsmethoden beim MPFL-Ersatz unter Verwendung k{\"u}nstlicher Transplantate besch{\"a}ftigen gibt es nach aktueller Recherche nicht. Ziel dieser Arbeit war es, die biomechanischen Eigenschaften zweier patellarer Bohrkanalfixationstechniken beim MPFL-Ersatz mit unterschiedlichem k{\"u}nstlichen Bandersatzmaterial zu ermitteln. Die Hypothese war, dass die biomechanischen Eigenschaften in Elongation, Steifigkeit, Prim{\"a}rstabilit{\"a}t und maximaler Ausreißkraft mit denen der bereits etablierten Verfahren und dem nativen MPFL vergleichbar sind. Hierzu wurden 80 porcine Kniescheiben randomisiert in 8 Gruppen aufgeteilt und getestet. In den Gruppen 1-4 wurden parallele, transpatellare Bohrkan{\"a}le mit Tapes der Breiten 2 mm, 3 mm, 4 mm und 5 mm getestet. In den Gruppen 5-8 wurden V-Kanal-Fixationsmethoden mit B{\"a}ndern der Breite von 2 mm, 3 mm, 4 mm und 5 mm untersucht. Zus{\"a}tzlich wurden die biomechanischen Grundeigenschaften der nativen Tapes ermittelt. Alle Tests durchliefen jeweils drei Messabschnitte. Hierbei fand zun{\"a}chst eine Pr{\"a}konditionierung mit 10 Zyklen zwischen 5 N und 20 N statt. Daraufhin folgte eine zyklische Belastung mit 1000 Zyklen zwischen 5 N und 50 N. Am Ende wurde eine maximale Kraftapplikation bis zum Versagen der Fixationskomplexe durchgef{\"u}hrt. Im Rahmen der Messungen wurden Elongation, Steifigkeit, Yield Load und Maximum Load bestimmt. Es konnten Unterschiede zwischen den beiden Fixationsmethoden und den verwendeten Tapes festgestellt werden. Alle acht Gruppen zeigten eine h{\"o}here Prim{\"a}rstabilit{\"a}t als das humane MPFL. Bezogen auf die biomechanischen Eigenschaften und den Versagensmechanismus konnte in dieser Studie ein Vorteil der parallelen transpatellaren Bohrkan{\"a}le gegen{\"u}ber den V- Kanaltechniken festgestellt werden. Die Werte mit der h{\"o}chsten maximalen Ausreißkraft wurden in Gruppe 3 (631,6 ± 83,1 N) und Gruppe 1 (592,9 ± 170,1 N) gemessen. Diese zeigten eine h{\"o}here Prim{\"a}rstabilit{\"a}t mit geringerer Elongation und Steifigkeit im Vergleich zu den in der aktuellen Literatur beschriebenen biomechanischen Studien, welche sich mit unterschiedlichen und teilweise bereits etablierten MPFL-Ersatzverfahren besch{\"a}ftigten. Eine implantatfreie MPFL-Rekonstruktion mit transpatellaren parallelen Bohrkan{\"a}len unter Verwendung eines 2 mm Fiber Tapes (Fa. Arthrex) oder eines 4 mm Tapes (Fa. Topester) k{\"o}nnten dementsprechend eine gute Alternative zur operativen Therapie einer patellofemoralen Instabilit{\"a}t sein.},
  subject      = {Patellaluxation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kagerer2024,
  author    = {Kagerer, Philipp Thomas},
  title     = {Two-Dimensional Ferromagnetism and Topology at the Surface of MnBi\(_2\)Te\(_4\) - Bi\(_2\)Te\(_3\) Heterostructures - MBE Growth, Magnetism and Electronic Properties},
  doi       = {10.25972/OPUS-36012},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360121},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In this thesis, a model system of a magnetic topological heterostructure is studied, namely a heterosystem consisting of a single ferromagnetic septuple-layer (SL) of \(MnBi_2Te_4\) on the surface of the three-dimensional topological insulator \(Bi_2Te_3\). Using MBE and developing a specialized experimental setup, the first part of this thesis deals with the growth of \(Bi_2Te_3\) and thin films of \(MnBi_2Te_4\) on \(BaF_2\)-substrates by the co-evaporation of its binary constituents. The structural analysis is conducted along several suitable probes such as X-ray diffraction (XRD, XRR), AFM and scanning tunnelling electron microscopy (STEM). It is furthermore found that the growth of a single septuple-layer of \(MnBi_2Te_4\) on the surface of \(Bi_2Te_3\) can be facilitated. By using X-ray absorption and circular magnetic dichroism (XAS, XMCD), the magnetic properties of \(MnBi_2Te_4\) are explored down to the monolayer limit. The layered nature of the vdW crystal and a strong uniaxial magnetocrystalline anisotropy establish stable out-of plane magnetic order at the surface of \(MnBi_2Te_4\), which is stable even down to the 2D limit. Pushing the material system to there, i.e. a single SL \(MnBi_2Te_4\) further allows to study the phase transition of this 2D ferromagnet and extract its critical behaviour with \(T_c \, = \, 14.89~k\) and \(\beta \, = \, 0.484\). Utilizing bulk crystals of the ferromagnetic \(Fe_3GeTe_2\) as substrate allows to influence, enhance and bias the magnetism in the single SL of \(MnBi_2Te_4\). By growing heterostructures of the type \(MnBi_2Te_4\) -- n layer \(Bi_2Te_3\) -- \(Fe_3GeTe_2\)for n between 0 and 2, it is shown, that a considerable magnetic coupling can be introduced between the \(MnBi_2Te_4\) top-layer and the substrate. Finally the interplay between topology and magnetism in the ferromagnetic extension is studied directly by angle-resolved photoemission spectroscopy. The heterostructure is found to host a linearly dispersing TSS at the centre of the Brillouin zone. Using low temperature and high-resolution ARPES a large magnetic gap opening of \(\sim\) 35 meV is found at the Dirac point of the TSS. By following its temperature evolution, it is apparent that the scaling behaviour coincides with the magnetic order parameter of the modified surface.},
  subject      = {Molekularstrahlepitaxie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Gaballa2024,
  author    = {Gaballa, Abdallah Hatem Hassan Hosny Ahmed},
  title     = {PAF1c drives MYC-mediated immune evasion in pancreatic ductal adenocarcinoma},
  doi       = {10.25972/OPUS-36045},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360459},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The expression of the MYC proto-oncogene is elevated in a large proportion of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Previous findings in PDAC have shown that this increased MYC expression mediates immune evasion and promotes S-phase progression. How these functions are mediated and whether a downstream factor of MYC mediates these functions has remained elusive. Recent studies identifying the MYC interactome revealed a complex network of interaction partners, highlighting the need to identify the oncogenic pathway of MYC in an unbiased manner. In this work, we have shown that MYC ensures genomic stability during S-phase and prevents transcription-replication conflicts. Depletion of MYC and inhibition of ATR kinase showed a synergistic effect to induce DNA damage. A targeted siRNA screen targeting downstream factors of MYC revealed that PAF1c is required for DNA repair and S-phase progression. Recruitment of PAF1c to RNAPII was shown to be MYC dependent. PAF1c was shown to be largely dispensable for cell proliferation and regulation of MYC target genes. Depletion of CTR9, a subunit of PAF1c, caused strong tumor regression in a pancreatic ductal adenocarcinoma model, with long-term survival in a subset of mice. This effect was not due to induction of DNA damage, but to restoration of tumor immune surveillance. Depletion of PAF1c resulted in the release of RNAPII with transcription elongation factors, including SPT6, from the bodies of long genes, promoting full-length transcription of short genes. This resulted in the downregulation of long DNA repair genes and the concomitant upregulation of short genes, including MHC class I genes. These data demonstrate that a balance between long and short gene transcription is essential for tumor progression and that interference with PAF1c levels shifts this balance toward a tumor-suppressive transcriptional program. It also directly links MYC-mediated S-phase progression to immune evasion. Unlike MYC, PAF1c has a stable, known folded structure; therefore, the development of a small molecule targeting PAF1c may disrupt the immune evasive function of MYC while sparing its physiological functions in cellular growth.},
  subject      = {Myc},
  language  = {en}
}
@phdthesis{vonderHeide2024,
  author    = {von der Heide, Julia Magdalena},
  title     = {Ist eine Berechnung der Geometrie der Halswirbelk{\"o}rper anhand ihrer Morphologie im Kindesalter und somit eine Individualisierung der CVM-Methode m{\"o}glich?},
  doi       = {10.25972/OPUS-36075},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360753},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, ob anhand geometrischer Merkmale der HWK im Kindesalter eine sichere individuelle Vorhersage der Morphologie der HWK zum Ende der Entwicklung m{\"o}glich ist. Hierdurch k{\"o}nnte eine Individualisierung der CVM-Methode und somit eine Einsch{\"a}tzung des bereits verstrichenen Wachstums erfolgen. Zu diesem Zweck wurden insgesamt 1377 FRS-Aufnahmen von 267 Patienten - 110 weibliche und 157 m{\"a}nnliche - aus dem Archiv der Poliklinik f{\"u}r Kieferorthop{\"a}die des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg digitalisiert und untersucht. Die HWK wurden im Programm OnyxCeph (Herst.: Image Instruments GmbH) quantifiziert und die berechneten Werte mit der Software SPSS statistisch ausgewertet. Mittels linearer Regressionen wurde versucht, anhand der Morphologie der Wirbelk{\"o}rper vor dem puberalen Wachstumsschub auf die Geometrie der HWK im Erwachsenenalter zu schließen. Zur Illustrierung wurden Streudiagramm und die dazugeh{\"o}rigen Abfolgen von R{\"o}ntgenbildern dargestellt. Eine Sch{\"a}tzung der Geometrie der HWK im Erwachsenenalter w{\"u}rde bei den separat betrachteten Parametern und bei einer gemeinsamen Betrachtung der Parameter kaum zu korrekten Einsch{\"a}tzungen f{\"u}hren. Die Streudiagramme mit den Bilderabfolgen st{\"u}tzen diese These ebenfalls und illustrieren die m{\"o}gliche Fehleinsch{\"a}tzung der Geometrie. Die Ergebnisse der Studie zeigen erneut, dass die Geometrie der HWK im Erwachsenenalter sehr variabel ist, wie komplex die Entwicklung der HWK ist und dass anhand ihrer Geometrie im Kindesalter keine sichere Einsch{\"a}tzung der skelettalen Reife m{\"o}glich ist. Eine Individualisierung der CVM-Methode ist anhand der in dieser Studie untersuchten Parameter nicht m{\"o}glich. Somit l{\"a}sst sich schlussfolgern, dass die CVM-Methode nicht als alleinige Methode zur pr{\"a}zisen skelettalen Alterseinsch{\"a}tzung verl{\"a}sslich genutzt werden kann, sondern f{\"u}r eine sichere Beurteilung weitere Reifeindikatoren hinzugezogen werden sollten. Allerdings sollten hierzu zus{\"a}tzliche radiologische Untersuchungen, wie beispielsweise die Handr{\"o}ntgenaufnahme, nur dann durchgef{\"u}hrt werden, wenn diese dem ALARA-Prinzip entsprechen.},
  subject      = {Skelett},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Glueck2024,
  author    = {Gl{\"u}ck, Valentina},
  title     = {Habitual avoidance in trait anxiety and anxiety disorders},
  doi       = {10.25972/OPUS-36022},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360227},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Maladaptive avoidance behaviors can contribute to the maintenance of fear, anxiety, and anxiety disorders. It has been proposed that, throughout anxiety disorder progression, extensively repeated avoidance may become a habit (i.e., habitual avoidance) instead of being controlled by internal threat-related goals (i.e., goal-directed avoidance). However, the process of the acquisition of habitual avoidance in anxiety disorders is not yet well understood. Accordingly, the current thesis aimed to investigate experimentally whether trait anxiety and anxiety disorders are associated with an increased shift from goal-directed to habitual avoidance. The aim of Study 1 was to develop an experimental operationalization of maladaptive habitual avoidance. To this end, we adapted a commonly used action control task, the outcome devaluation paradigm. In this task, habitual avoidance was operationalized as persistent responses after extensive training to avoid an unpleasant stimulus when the aversive outcome was devalued, i.e., when individuals knew the aversive outcome could not occur anymore. We included indicators for costly and low-cost habitual avoidance, whereby habitual avoidance was associated with a monetary cost, while low-cost habitual avoidance was not associated with monetary costs. In Experiment 1 of Study 1, a pronounced costly and non-costly outcome devaluation effect was observed. However, this result may have partly resulted from trial-and-error learning or a better-safe-than-sorry strategy since not instructions about the stimulus-response-outcome contingencies after the outcome devaluation procedure had been provided to the participants. In Experiment 2 of Study 1, instructions on these stimulus-response-outcome contingencies were included to prevent the potential confounders. As a result, we observed no indicators for costly habitual avoidance, but evidence for low-cost habitual avoidance, potentially because competing goal-directed responses could easily be implemented and inhibited costly habitual avoidance tendencies. In Study 2, the strength of habitual avoidance acquisition was compared between participants with and without anxiety disorders, using the experimental task of Experiment 1 in Study 1. The results indicated that costly and low-cost habitual avoidance was not more pronounced in participants with anxiety disorders than in the healthy control group. However, in an exploratory subgroup comparison, panic disorder predicted more substantial habitual avoidance acquisition than social anxiety disorder. In Study 3, we investigated whether trait anxiety as a risk factor for anxiety disorders is associated with a specific increased shift from goal-directed to habitual avoidance and approach. The task from the Experiment 1 of Study 1 was adapted to include parallel versions for operationalizing habitual avoidance and habitual approach responses. Using a within-subjects design, the individuals - pre-screened for high and low trait anxiety - took part in the approach and the avoidance outcome devaluation task version. The results suggested stronger non-costly habitual responses in more highly trait-anxious individuals independent of the task version, and suggested a tendency towards an impact of trait anxiety on costly habitual approach rather than on costly habitual avoidance. In summary, individuals with high trait anxiety or anxiety disorders did not develop habitual avoidance more readily than individuals with low trait anxiety or without anxiety disorders. Therefore, this thesis does not support the assumption that an increased tendency to acquire habitual avoidance contributes to persistent maladaptive avoidance in anxiety disorders. The thesis also contributes to the discourse on the validity of outcome devaluation studies in general by highlighting the impact of task features, such as the instructions after the outcome devaluation procedure or the task difficulty in the test phase, on the experimental results. Such validity issues may partly explain the heterogeneity of findings in research with the outcome devaluation paradigm. We suggest ways towards more valid operationalizations of habitual avoidance in future studies.},
  subject      = {Gewohnheit},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Machwart2024,
  author    = {Machwart, Khaled},
  title     = {Modulatorischer Einfluss von Levosimendan bei dem Isch{\"a}mie-Reperfusionsschaden auf die myokardiale Mitochondrienfunktion},
  doi       = {10.25972/OPUS-36102},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-361021},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die vorliegende Studie untersuchte den Effekt von Levosimendan auf die mitochondriale Funktionen im Herzmuskel, insbesondere im Zusammenhang mit dem Isch{\"a}mie/Reperfusions-Schaden. Methoden: In der Studie wurde ein retrogrades Langendorff-Modell verwendet, um die Auswirkungen von Levosimendan, dem Isch{\"a}mie/Reperfusions-Schaden sowie deren Kombination auf die mitochondrialen Funktionen im Herzmuskel zu untersuchen. Dazu wurden vier verschiedene Gruppen von Rattenherzen entsprechend den experimentellen Bedingungen perfundiert, und ihre Funktionen wurden analysiert. Ergebnisse: Der Isch{\"a}mie/Reperfusions-Schaden beeintr{\"a}chtigte die myokardiale Ventrikelfunktion. Zus{\"a}tzlich wurde eine Hypopolarisation des mithochondrialen Membranpotentials in den mit Levosimendan oder Isch{\"a}mie behandelten Gruppen festgestellt. Die ATP-Synthese in den Gruppen mit Levosimendan und Isch{\"a}mie war reduziert. Schlussfolgerung: Levosimendan zeigt signifikante Einfl{\"u}sse auf die Atmungsfunktion der mitochondrialen Komplexe IV und V sowie auf das Membranpotential. Diese Ph{\"a}nomene k{\"o}nnten einem mito-K+ ATP-abh{\"a}ngigen Mechanismus zugrunde liegen. Obwohl Levosimendan w{\"a}hrend des Isch{\"a}mie/Reperfusionsschadens eine protektive Wirkung hinsichtlich einer Ca2+- {\"U}berlastung aufweist, bleibt der kumulative Einfluss der beeintr{\"a}chtigten ATP-Generierung auf die gesamte Myokardfunktion zu kl{\"a}ren.},
  subject      = {Isch{\"a}mie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Amini2024,
  author    = {Amini, Emad},
  title     = {How central and peripheral clocks and the neuroendocrine system interact to time eclosion behavior in \(Drosophila\) \(melanogaster\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-36130},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-361309},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {To grow larger, insects must shed their old rigid exoskeleton and replace it with a new one. This process is called molting and the motor behavior that sheds the old cuticle is called ecdysis. Holometabolic insects have pupal stages in between their larval and adult forms, during which they perform metamorphosis. The pupal stage ends with eclosion, i.e., the emergence of the adult from the pupal shell. Insects typically eclose at a specific time during the day, likely when abiotic conditions are at their optimum. A newly eclosed insect is fragile and needs time to harden its exoskeleton. Hence, eclosion is regulated by sophisticated developmental and circadian timing mechanisms. In Drosophila melanogaster, eclosion is limited to a daily time window in the morning, regarded as the "eclosion gate". In a population of laboratory flies entrained by light/dark cycles, most of the flies eclose around lights on. This rhythmic eclosion pattern is controlled by the circadian clock and persists even under constant conditions. Developmental timing is under the control of complex hormonal signaling, including the steroid ecdysone, insulin-like peptides, and prothoracicotropic hormone (PTTH). The interactions of the central circadian clock in the brain and a peripheral clock in the prothoracic gland (PG) that produces ecdysone are important for the circadian timing of eclosion. These two clocks are connected by a bilateral pair of peptidergic PTTH neurons (PTTHn) that project to the PG. Before each molt, the ecdysone level rises and then falls shortly before ecdysis. The falling ecdysone level must fall below a certain threshold value for the eclosion gate to open. The activity of PTTHn is inhibited by short neuropeptide F (sNPF) from the small ventrolateral neurons (sLNvs) and inhibition is thought to lead to a decrease in ecdysone production. The general aim of this thesis is to further the understanding of how the circadian clock and neuroendocrinal pathways are coordinated to drive eclosion rhythmicity and to identify when these endocrinal signaling pathways are active. In Chapter I, a series of conditional PTTHn silencing-based behavioral assays, combined with neuronal activity imaging techniques such as non-invasive ARG-Luc show that PTTH signaling is active and required shortly before eclosion and may serve to phase-adjust the activity of the PG at the end of pupal development. Trans-synaptic anatomical stainings identified the sLNvs, dorsal neurons 1 (DN1), dorsal neurons 2 (DN2), and lateral posterior neurons (LPNs) clock neurons as directly upstream of the PTTHn. Eclosion motor behavior is initiated by Ecdysis triggering hormone (ETH) which activates a pair of ventromedial (Vm) neurons to release eclosion hormone (EH) which positively feeds back to the source of ETH, the endocrine Inka cells. In Chapter II trans-synaptic tracing showed that most clock neurons provide input to the Vm and non-canonical EH neurons. Hence, clock can potentially influence the ETH/EH feedback loop. The activity profile of the Inka cells and Vm neurons before eclosion is described. Vm and Inka cells are active around seven hours before eclosion. Interestingly, all EH neurons appear to be exclusively peptidergic. In Chapter III, using chemoconnectomics, PTTHns were found to express receptors for sNPF, allatostatin A (AstA), allatostatin C (AstC), and myosuppressin (Ms), while EH neurons expressed only Ms and AstA receptors. Eclosion assays of flies with impaired AstA, AstC, or Ms signaling do not show arrhythmicity under constant conditions. However, optogenetic activation of the AstA neurons strongly suppresses eclosion. Chapter IV focuses on peripheral ventral' Tracheal dendrite (v'Td) and class IV dendritic arborization (C4da) neurons. The C4da neurons mediate larval light avoidance through endocrine PTTH signaling. The v'Td neurons mainly receive O2/CO2 input from the trachea and are upstream of Vm neurons but are not required for eclosion rhythmicity. Conditional ablation of the C4da neurons or torso (receptor of PTTH) knock-out in the C4da neurons impaired eclosion rhythmicity. Six to seven hours before eclosion, PTTHn, C4da, and Vm neurons are active based on ARG-Luc imaging. Thus, C4da neurons may indirectly connect the PTTHn to the Vm neurons. In summary, this thesis advances our knowledge of the temporal activity and role of PTTH signaling during pupal development and rhythmic eclosion. It further provides a comprehensive characterization of the synaptic and peptidergic inputs from clock neurons to PTTHn and EH neurons. AstA, AstC, and Ms are identified as potential modulators of eclosion circuits and suggest an indirect effect of PTTH signaling on EH signaling via the peripheral sensory C4da neurons.},
  subject      = {Neuroendokrines System},
  language  = {en}
}
@phdthesis{CruzdeCasas2024,
  author    = {Cruz de Casas, Paulina},
  title     = {Sphingolipids as modulators of T cell function},
  doi       = {10.25972/OPUS-35969},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-359698},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The immune system is responsible for the preservation of homeostasis whenever a given organism is exposed to distinct kinds of perturbations. Given the complexity of certain organisms like mammals, and the diverse types of challenges that they encounter (e.g. infection or disease), the immune system evolved to harbor a great variety of distinct immune cell populations with specialized functions. For instance, the family of T cells is sub-divided into conventional (Tconv) and unconventional T cells (UTCs). Tconv form part of the adaptive arm of the immune system and are comprised of αβ CD4+ or CD8+ cells that differentiate from na{\"i}ve to effector and memory populations upon activation and are essential during infection and cancer. Furthermore, UTCs, which include γδ T cells, NKT and MAIT, are involved in innate and adaptive immune responses, due to their dual mode of activation, through cytokines (innate-like) or TCR (adaptive), and function. Despite our understanding of the basic functions of T cells in several contexts, a great number of open questions related to their basic biology remain. For instance, the mechanism behind the differentiation of na{\"i}ve CD4+ and CD8+ T cells into effector and memory populations is not fully understood. Moreover, the exact function and relevance of distinct UTC subpopulations in a physiological context have not been fully clarified. Here, we investigated the factors mediating na{\"i}ve CD8+ T cell differentiation into effector and memory cells. By using flow cytometry, mass spectrometry, enzymatic assays, and transgenic mouse models, we found that the membrane bound enzyme sphingomyelin-phosphodiesterase acid-like 3b (Smpdl3b) is crucial for the maintenance of memory CD8+ T cells. Our data show that the absence of Smpdl3b leads to diminished CD8+ T cell memory, and a loss of stem-like memory populations due to an aggravated contraction. Our scRNA-seq data suggest that Smpdl3b could be involved in clathrinmediated endocytosis through modulation of Huntingtin interacting protein 1 (Hip1) levels, likely regulating TCR-independent signaling events. Furthermore, in this study we explored the role of UTCs in lymph node-specific immune responses. By using transgenic mouse models for photolabeling, lymph node transplantation models, infection models and flow cytometry, we demonstrate that S1P regulates the migration of tissue-derived UTC from tissues to draining lymph nodes, resulting in heterogeneous immune responses mounted by lymph nodes draining different tissues. Moreover, our unbiased scRNAseq and single lineage-deficient mouse models analysis revealed that all UTC lineages (γδ T cells, NKT and MAIT) are organized in functional units, based on transcriptional homogeneity, shared microanatomical location and migratory behavior, and numerical and functional redundancy. Taken together, our studies describe additional cell intrinsic (Smpdl3b) and extrinsic (S1Pmediated migration) functions of sphingolipid metabolism modulating T cell biology. We propose the S1P/S1PR1/5 signaling axis as the potential survival pathway for Smpdl3b+ memory CD8+ T cells and UTCs, mainly in lymph nodes. Possibly, Smpdl3b regulates S1P/S1PR signaling by balancing ligandreceptor endocytosis, while UTCs migrate to lymph nodes during homeostasis to be exposed to specific levels of S1P that assure their maintenance. Our results are clinically relevant, since several drugs modulating the S1P/S1PR signaling axis or the levels of Smpdl3b are currently used to treat human diseases, such as multiple sclerosis and B cell-mediated diseases. We hope that our discoveries will inspire future studies focusing on sphingolipid metabolism in immune cell biology.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Gabel2024,
  author    = {Gabel, Martin Sebastian},
  title     = {Behavioural resistance to \(Varroa\) \(destructor\) in the Western honeybee \(Apis\) \(mellifera\) - Mechanisms leading to decreased mite reproduction},
  doi       = {10.25972/OPUS-36053},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360536},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The Western Honeybee (Apis mellifera) is among the most versatile species in the world. Its adaptability is rooted in thousands of the differently specialized individuals acting jointly together. Thus, bees that are able to handle a certain task or condition well can back up other individuals less capable to do so on the colony level. Vice versa, the latter individuals might perform better in other situations. This evolutionary recipe for success ensures the survival of colonies despite challenging habitat conditions. In this context, the ectoparasitic mite Varroa destructor reflects the most pronounced biotic challenge to honeybees worldwide. Without proper treatment, infested colonies rapidly dwindle and ultimately die. Nevertheless, resistance behaviours against this parasite have evolved in some populations through natural selection, enabling colonies to survive untreated. In this, different behaviours appear to be adapted to the respective habitat conditions and may complement each other. Yet, the why and how of this behavioural response to the mite remains largely unknown. My thesis focuses on the biological background of Varroa-resistance traits in honeybees and presents important findings for the comprehension of this complex host-parasite interaction. Based on this, I draw implications for both, applied bee breeding and scientific investigations in the field of Varroa-resistance. Specifically, I focus on two traits commonly found in resistant and, to a lower degree, also mite-susceptible colonies: decreased mite reproduction and the uncapping and subsequent recapping of sealed brood cells. Examining failures in the reproductive success of mites as a primary mechanism of Varroa-resistance, I was able to link them to specific bee behaviours and external factors. Since mite reproduction and the brood rearing of bees are inevitably connected, I first investigated the effects of brood interruption on the reproductive success of mites. Brood interruption decreased the reproductive success of mites both immediately and in the long term. By examining the causes of reproductive failure, I could show that this was mainly due to an increased share of infertile mites. Furthermore, I proved that interruption in brood rearing significantly increased the expression of recapping behaviour. These findings consequently showed a dynamic modulation of mite reproduction and recapping, as well as a direct effect of brood interruption on both traits. To further elucidate the plasticity in the expression of both traits, I studied mite reproduction, recapping behaviour and infestation levels over the course of three years. The resulting extensive dataset unveiled a significant seasonal variation in mite reproduction and recapping. In addition, I show that recapping decreases the reproductive success of mites by increasing delayed developing female offspring and cells lacking male offspring. By establishing a novel picture-based brood investigation method, I could furthermore show that both the removal of brood cells and recapping activity specifically target brood ages in which mite offspring would be expected. Recapping, however, did not cause infertility of mites. Considering the findings of my first study, this points towards complementary mechanisms. This underlines the importance of increased recapping behaviour and decreased mite reproduction as resistance traits, while at the same time emphasising the challenges of reliable data acquisition. To pave the way for a practical application of these findings in breeding, we then investigated the heritability (i.e., the share of genotypic variation on the observed phenotypic variation) of the accounted traits. By elaborating comparable test protocols and compiling data from over 4,000 colonies, we could, for the first time, demonstrate that recapping of infested cells and decreased reproductive success of mites are heritable (and thus selectable) traits in managed honeybee populations. My thesis proves the importance of recapping and decreased mite reproduction as resistance traits and therefore valuable goals for breeding efforts. In this regard, I shed light on the underlying mechanisms of both traits, and present clear evidence for their interaction and heritability.},
  subject      = {Varroa destructor},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Fischer2024,
  author    = {Fischer, Katrin},
  title     = {Der Hervorgang der Welt aus Gott. Die Rezeption von Avicennas Ontologie bei Dominicus Gundisalvi, Wilhelm von Auvergne und Heinrich von Gent},
  publisher = {W{\"u}rzburg University Press},
  address   = {W{\"u}rzburg},
  isbn      = {978-3-95826-244-7},
  doi       = {10.25972/WUP-978-3-95826-245-4},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-351705},
  school      = {W{\"u}rzburg University Press},
  pages     = {IV, 368},
  year      = {2024},
  abstract  = {Avicenna (Ibn Sīnā, 980-1037) entwickelt vornehmlich in Kapitel I.5 und erg{\"a}nzend in den Kapiteln V.1 und 2 seiner Metaphysik (al-Ilāhiyyāt) - dem vierten Teil seiner philosophischen Summe Buch der Heilung (Kitāb al-Šifāʾ) - den Grundgedanken seiner Ontologie: die Distinktion von Sein und Wesen. Diese Lehre hat er als erster Denker zu einer eigenst{\"a}ndigen ontologischen Theorie ausgearbeitet und auf ihrer Basis eine Modalontologie entwickelt. Sie sollte zu einem seiner bekanntesten und einflussreichsten Lehrst{\"u}cke werden - nicht nur in der arabischen und hebr{\"a}ischen Tradition, sondern auch in der lateinischen. F{\"u}r Gelehrte, die von einer monotheistischen Weltanschauung gepr{\"a}gt sind, liegt die enorme Attraktivit{\"a}t der avicennischen Ontologie darin, dass sich aus der Sein-Wesen-Distinktion rein rational die wichtigsten Aspekte der Beziehung ableiten lassen, in der Gott und Welt zueinander stehen, wenn man diese Beziehung im Hinblick auf das Sein betrachtet. Mit der {\"U}bernahme der Ontologie Avicennas vermag man als christlicher Denker das eigene Modell der Wirklichkeit rational-argumentativ zu begr{\"u}nden, ohne in Autorit{\"a}tsargumenten auf die Offenbarung zur{\"u}ckgreifen zu m{\"u}ssen. Dies kommt dem Modell insofern zugute, als die rationale Fundierung dazu dient, es zu st{\"a}rken und den Glauben mittels der Vernunft besser zu begreifen - freilich ohne ihn dadurch zu rechtfertigen. Angesichts der Tatsache, dass Avicennas Ontologie bei den lateinischen Denkern stark rezipiert wurde, stellt sich f{\"u}r mich die zentrale Frage, die ich in dieser Arbeit verfolge: Wie weit kann man als christlicher Denker mit Avicenna gehen, wenn man dessen Ontologie her-anzieht, um das Verh{\"a}ltnis von Gott und Welt zu erkl{\"a}ren? Mich interessiert vor allem, an welchen Stellen und aus welchen Motiven ein Denker Modifikationen an der avicennischen Theorie vornimmt, sie anders als andere interpretiert oder g{\"a}nzlich mit ihr bricht. Was be-deuten diese {\"A}nderungen inhaltlich? Und insbesondere: Wie werden sie rational gerechtfertigt? Da Ontologie, Theologie und Kosmogonie miteinander verschr{\"a}nkt sind, wirken sich grundlegende Annahmen der Ontologie auch auf die beiden anderen Bereiche aus. Diese Auswirkungen nehme ich ebenfalls in den Blick. Meine Fragen trage ich an die Theorien dreier ausgew{\"a}hlter Denker der lateinisch-christlichen Tradition heran: Dominicus Gundisalvi († ca. 1190), Wilhelm von Auvergne (†1249) und Heinrich von Gent (†1293). Alle drei Denker sind in unterschiedliche Phasen der Rezeption von Avicennas Metaphysik im lateinischen Westen zu verorten. F{\"u}r jeden Autor untersuche ich zun{\"a}chst, inwiefern seine Ontologie von Avicennas Lehre beeinflusst ist und in welchem Verh{\"a}ltnis Gott und Welt zueinander stehen. Ausgehend davon verfolge ich anschließend, in wie weit der jeweilige Denker das in der Ontologie entwickelte Konzept eines durch sich selbst notwendig Seienden f{\"u}r Gott von Avicenna {\"u}bernimmt und wie er die Spannungen zwischen avicennischer und christlicher Lehre zu l{\"o}sen versucht, die sich beispielsweise hinsichtlich der Trinit{\"a}tstheologie ergeben. Sodann lege ich dar, wie sich die einzelnen Autoren im Unterschied zu Avicenna Gottes Wirken ad extra vorstellen, auf welche Weise sie ihr eigenes Modell rechtfertigen und damit verbunden Avicenna kritisieren. Umgekehrt werde ich ausgehend von Avicennas Standpunkt die Lehren der christlichen Denker kritisch befragen. Die Kapitel meiner Arbeit widmen sich jeweils einem Autor und sind meiner Fragestellung entsprechend parallel zueinander in einen Abschnitt zur Ontologie, Theologie und Kosmogonie unterteilt.},
  subject      = {Avicenna},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rehlinghaus2024,
  author    = {Rehlinghaus, Christine},
  title     = {Retrospektive Evaluation der intraven{\"o}sen Dexamethason- bzw. Methylprednisolon-Pulstherapie bei ausgepr{\"a}gter Alopecia areata},
  doi       = {10.25972/OPUS-36071},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360711},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Hintergrund: Bei der Entscheidung f{\"u}r eine intraven{\"o}se Kortikosteroid-Pulstherapie bei schweren Formen der AA ist die Abw{\"a}gung von Therapieaufwand, Nebenwirkungen und Risiken einerseits und der Erfolgsaussicht andererseits von zentraler Bedeutung. Ziel: Ziel dieser retrospektiven Analyse war es daher, die Wirksamkeit und Sicherheit der intraven{\"o}sen Kortikosteroid-Pulstherapie bei Patient:innen mit ausgepr{\"a}gter AA klinikintern als qualit{\"a}tssichernde Maßnahme zu untersuchen, prognostisch bedeutsame Faktoren f{\"u}r den Therapieeffekt zu ermitteln und hierdurch die beste Indikation herauszuarbeiten. Methode: 126 Patient:innen (13 Kinder und Jugendliche) erhielten Dexamethason 100 mg (122 Patienten) oder Methylprednisolon 20-30 mg/kg/KG (max. 1000 mg, 4 Patienten) an drei aufeinanderfolgenden Tagen f{\"u}r ein bis drei Zyklen. Ergebnisse: Patienten mit einer AA partialis bzw. diffusa zeigten im Hinblick auf ein vollst{\"a}ndiges oder kosmetisch akzeptables Wiederwachstum die besten Ansprechraten (44,3\%, n=43). Unter den Ophiasis-Patienten und den Patienten mit AA totalis/universalis sprach nur etwa ein Viertel auf die Therapie an (Ophiasis 23,8\%, n=5; AA totalis/universalis: 25\%, n=2). Schwerwiegende unerw{\"u}nschte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Untersuchung ließen sich eine l{\"a}ngere Bestandsdauer der Erkrankung und Erkrankungsepisode ({\"u}ber 6 Monate), ein schwerer Auspr{\"a}gungsgrad (Ophiasis, AA totalis/universalis) und krankheitstypische Nagelver{\"a}nderungen als wichtige ung{\"u}nstige prognostische Faktoren nachweisen. Dagegen wirkten sich die untersuchten Kriterien Alter, Geschlecht, atopisches Ekzem und andere Erkrankungen des atopischen Formenkreises, Schilddr{\"u}sen- und Autoimmunerkrankungen in der Eigenanamnese sowie AA in der Familienanamnese nicht negativ auf den Behandlungserfolg aus. Patienten mit AA partialis und einer Bestandsdauer der AA von maximal 6 Monaten haben die besten Erfolgsaussichten.},
  subject      = {Alopecia areata},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fieber2024,
  author    = {Fieber, Tabea},
  title     = {Retrospektive unizentrische Analyse des Komplikationsmanagements bei Anastomoseninsuffizienz nach linksseitiger Kolon- und Rektumresektion},
  doi       = {10.25972/OPUS-36073},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360730},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Eine gef{\"u}rchtete Komplikation nach Resektionen am Kolon mit Wiederherstellung der Kontinuit{\"a}t ist das Auftreten einer Anastomoseninsuffizienz (AI). Der Prozess der Diagnosestellung und das therapeutische Vorgehen sind zentrumsspezifisch und sehr heterogen. Ziel dieser Promotionsarbeit war die deskriptive Darstellung der Pr{\"a}valenz, Diagnostik und Therapie von AI, um anhand dieser Daten ein bestimmtes zu favorisierendes Vorgehen zur AI-Behandlung herauszuarbeiten. Es wurde eine retrospektive unizentrische Analyse durchgef{\"u}hrt. Diese umfasste eine Kohorte von 744 Patienten, welche von 2009 bis 2013 am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg unter Kontinuit{\"a}tserhalt kolorektal reseziert wurden. Es erfolgte eine deskriptive und statistische Auswertung mittels uni- und multivariater Analysen in Bezug auf Demographie, Risikofaktoren f{\"u}r die Entwicklung einer AI und den Erfolg der einzelnen Therapiekonzepte. W{\"a}hrend der Nachbeobachtungsphase vom im Mittel 2,5 Jahren entwickelten 10,48\% der Patienten eine AI. 60\% der Insuffizienzen wurden w{\"a}hrend der ersten 7 postoperativen Tage detektiert. Als Risikofaktoren konnten indikationsunabh{\"a}ngig m{\"a}nnliches Geschlecht, offener Zugangsweg und pulmonale Erkrankungen herausgearbeitet werden. Indikationsspezifisch zeigte sich eine Zunahme des AI-Risikos bei Divertikulitis-Patienten mit pulmonalen Erkrankungen (OR 4,5) und Cortisoneinnahme (OR 5,4). Auff{\"a}llig wurden Patienten mit AI durch heterogene und teils unspezifische Symptome - am h{\"a}ufigsten durch Fieber (28,21\%) und auff{\"a}llige Laborwerte (48,72\%). Eine folgende CT-Diagnostik best{\"a}tigte die Diagnose in 76,32\% der F{\"a}lle und war in 24,48\% falsch negativ. Patienten mit schlechtem AZ bei Diagnose der AI zeigten eine signifikant h{\"o}here Mortalit{\"a}t. Ein protektives Stoma konnte eine AI nicht verhindern, aber ihre Symptome und die Schwere des Verlaufs abmildern. Gemessen an der {\"U}berlebensrate und der Revisionspflichtigkeit unterschieden sich die durchgef{\"u}hrten Maßnahmen beim Versuch der kontinuit{\"a}tserhaltenden Therapie nicht in Bezug auf den Erfolg der Therapie. Wie Insuffizienz- und Mortalit{\"a}tsrate nach AI zeigen, ist diese unizentrische Analyse international vergleichbar. Die Ableitung einer generellen Empfehlung zur therapeutischen Vorgehensweise bei AI ist nicht m{\"o}glich. Vielmehr sind alle dargestellten Maßnahmen zur Beherrschung der AI sinnvoll, w{\"a}hrend die Wahl der Vorgehensweise weiterhin eine Individualentscheidung bleibt.},
  subject      = {Darmanastomose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Braehler2024,
  author    = {Br{\"a}hler, Michael},
  title     = {Bemessungsgrundlagen- und Tarifeffekte in der deutschen Alterssicherung - Eine modelltheoretische Kennzahlenanalyse des Steuer- und Sozialversicherungsrechts},
  publisher = {W{\"u}rzburg University Press},
  address   = {W{\"u}rzburg},
  isbn      = {978-3-95826-232-4},
  issn      = {2627-129X},
  doi       = {10.25972/WUP-978-3-95826-233-1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-330681},
  school      = {W{\"u}rzburg University Press},
  pages     = {XXXI, 193},
  year      = {2024},
  abstract  = {In der vorliegenden Studie wird ein entscheidungsmodelltheoretischer Ansatz verwendet, um unter Vernachl{\"a}ssigung von Unsicherheit und Risiko Kennzahlen zu entwickeln, die verschiedene Formen der Altersvorsorge miteinander vergleichbar machen. Zu diesem Zweck werden die steuer- und sozialversicherungsrechtlichen Grundlagen f{\"u}r ausgew{\"a}hlte Altersvorsorgeformen (gesetzliche Rentenversicherung, Basisrentenversicherung, zulagengef{\"o}rderte Altersvorsorge, betriebliche Altersversorgung und private Rentenversicherung) im Rechtsrahmen des Jahres 2020 erl{\"a}utert. Darauf aufbauend wird ein eigenes System von Kennzahlen entwickelt, um die Vor- und Nachteile der jeweiligen Alterssicherungsform zu quantifizieren. Die Ergebnisse werden anhand von stilisierten Modellbiografien pr{\"a}sentiert und diskutiert. Eine abschließende Gesamtw{\"u}rdigung fasst schließlich wesentliche Erkenntnisse zusammen.},
  subject      = {Rentenversicherung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gronemeyer2024,
  author    = {Gronemeyer, Karen},
  title     = {Kardiovaskul{\"a}re und renale Komorbidit{\"a}ten in Zusammenhang mit chronischem Hypoparathyreoidismus},
  doi       = {10.25972/OPUS-36069},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360693},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Der cHPT ist eine seltene Erkrankung, die durch zu niedriges Kalzium im Serum aufgrund einer zu geringen PTH-Sekretion {\"u}ber 6 Monate charakterisiert ist. Auch bei Patienten mit einem gut kontrollierten cHPT treten Komorbidit{\"a}ten und Langzeitkomplikationen auf, die jedoch bisher kaum in prospektiven Studien untersucht wurden. Ziel dieser Arbeit war es daher, im Rahmen einer systematischen und prospektiv erfassten Studie das Auftreten kardiovaskul{\"a}rer und renaler Komorbidit{\"a}ten bei Patienten mit cHPT zu untersuchen und m{\"o}gliche Pr{\"a}diktoren f{\"u}r diese zu ermitteln. Außerdem erfolgte ein Vergleich mit gematchten Kontrollgruppen der deutschen Normalbev{\"o}lkerung mithilfe der SHIP-TREND Studie. Patienten mit cHPT zeigten eine signifikant h{\"o}here QTc-Zeit, eine h{\"o}here Pr{\"a}valenz f{\"u}r QTc-Zeit-Verl{\"a}ngerung und signifikant h{\"o}here systolische und diastolische Blutdruckwerte trotz tendenziell, jedoch nicht signifikant, h{\"a}ufigerer Einnahme antihypertensiver Medikamente. In der Echokardiographie lagen eine geringere linksventrikul{\"a}re Masse, eine geringere Pr{\"a}valenz f{\"u}r linksventrikul{\"a}re Hypertrophie und signifikant h{\"a}ufiger Klappenstenosen vor. Eine renale Insuffizienz lag mit 21\% der Patienten mit cHPT signifikant h{\"a}ufiger als bei gesunden Kontrollpersonen vor. Die Pr{\"a}valenz renaler Kalzifikationen betrug 9,6\%. M{\"o}gliche Risikofaktoren f{\"u}r das Auftreten kardiovaskul{\"a}rer und renaler Komorbidit{\"a}ten bei cHPT sind weiterhin unklar. In dieser Studie zeigte sich eine m{\"o}gliche Assoziation zwischen den Elektrolytst{\"o}rungen wie Hyperphosphat{\"a}mie und Hypomagnesi{\"a}mie, der Hyperkalziurie und dem PTH-Mangel mit valvul{\"a}ren, vaskul{\"a}ren und renalen Kalzifikationen sowie den Blutdruckwerten und der Nierenfunktion. Demnach erscheint eine {\"U}berwachung der Serumelektrolyte sowie der Kalziumausscheidung im Urin notwendig und essenziell. Auch die Bedeutung der PTH-Ersatztherapie ist weiterhin im Hinblick auf die Pr{\"a}vention kardiovaskul{\"a}rer und renaler Erkrankungen unklar.},
  subject      = {Hypoparathyreoidismus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Krause2024,
  author    = {Krause, Julian},
  title     = {Auswirkungen des Klimawandels auf charakteristische B{\"o}den in Unterfranken unter Ber{\"u}cksichtigung bodenhydrologischer Monitoringdaten (2018 bis 2022)},
  doi       = {10.25972/OPUS-36066},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360668},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die mit dem Klimawandel einhergehenden Umweltver{\"a}nderungen, wie steigende Temperaturen, Abnahme der Sommer- und Zunahme der Winterniederschl{\"a}ge, h{\"a}ufigere und l{\"a}ngere Trockenperioden, zunehmende Starkniederschl{\"a}ge, St{\"u}rme und Hitzewellen betreffen besonders den Bodenwasserhaushalt in seiner zentralen Regelungsfunktion f{\"u}r den Landschaftswasserhaushalt. Von der Wasserverf{\"u}gbarkeit im Boden h{\"a}ngen zu einem sehr hohen Grad auch die Ertr{\"a}ge der Land- und Forstwirtschaft ab. Eine besonders große Bedeutung kommt dabei der Wasserspeicherkapazit{\"a}t der B{\"o}den zu, da w{\"a}hrend einer Trockenphase die effektiven Niederschl{\"a}ge den Wasserbedarf der Pflanzen nicht decken k{\"o}nnen und das bereits gespeicherte Bodenwasser das {\"U}berleben der Pflanzen sicherstellen kann. F{\"u}r die land- und forstwirtschaftlichen Akteure sind in diesem Kontext quantitative und qualitative Aussagen zu den Auswirkungen des Klimawandels auf den Boden essenziell, um die notwendigen Anpassungsmaßnahmen f{\"u}r ihre Betriebe treffen zu k{\"o}nnen. Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit bestehen darin, die Dynamik der Bodenfeuchte in unterfr{\"a}nkischen B{\"o}den besser zu verstehen, die Datenlage zum Verlauf der Bodenfeuchte zu verbessern und die Auswirkungen von prognostizierten klimatischen Parametern absch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen. Hierzu wurden an sechs f{\"u}r ihre jeweiligen Naturr{\"a}ume und hinsichtlich ihrer anthropogenen Nutzung charakteristischen Standorten meteorologisch-bodenhydrologische Messstationen installiert. Die Messstationen befinden sich in einem Rigosol auf Buntsandstein in einem Weinberg bei B{\"u}rgstadt sowie auf einer Parabraunerde im L{\"o}ssgebiet bei Herchsheim unter Ackernutzung. Am {\"U}bergang von Muschelkalk in Keuper befinden sich die Stationen in Obbach, wo eine Braunerde unter Ackernutzung vorliegt und im Forst des Universit{\"a}tswalds Sailershausen werden die Untersuchungen in einer Braunerde-Terra fusca durchgef{\"u}hrt. Im Forst befinden sich auch die Stationen in Oberrimbach mit Braunerden aus Sandsteinkeuper und in Willmars mit Braunerden aus Buntsandstein. Der Beobachtungszeitraum dieser Arbeit reicht von Juli 2018 bis November 2022. In diesen Zeitraum fiel die dreij{\"a}hrige D{\"u}rre von 2018 bis 2020, das Jahr 2021 mit einem durchschnittlichen Witterungsverlauf und das D{\"u}rrejahr 2022. Das Langzeitmonitoring wurde von umfangreichen Gel{\"a}nde- und Laboranalysen der grundlegenden bodenkundlichen Parameter der Bodenprofile und der Standorte begleitet. Die bodengeographischen-geomorphologischen Standortanalysen bilden zusammen mit den qualitativen Auswertungen der Bodenfeuchtezeitreihen die Grundlage f{\"u}r Einsch{\"a}tzungen zu den Auswirkungen des Klimawandels auf den Bodenwasserhaushalt. Verl{\"a}ssliche Aussagen zum Bodenwasserhaushalt k{\"o}nnen nur auf Grundlage von zeitlich und r{\"a}umlich hoch aufgel{\"o}sten Daten getroffen werden. Bodenfeuchtezeitreihen zusammen mit den bodenphysikalischen Daten lagen in dieser Datenqualit{\"a}t f{\"u}r Unterfranken bisher nur sehr vereinzelt vor. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten B{\"o}den entsprechend den jeweiligen naturr{\"a}umlichen Gegebenheiten sehr unterschiedliche bodenhydrologische Eigenschaften aufweisen. W{\"a}hrend langer Trockenphasen k{\"o}nnen beispielsweise die Parabraunerden am Standort Herchsheim wegen ihrer h{\"o}heren Wasserspeicherkapazit{\"a}t die Pflanzen l{\"a}nger mit Wasser versorgen als die sandigen Braunerden am Standort Oberrimbach. Die Bodenfeuchteregime im Beobachtungszeitraum waren sehr stark vom Witterungsverlauf einzelner Jahre abh{\"a}ngig. Das Bodenfeuchteregime bei einem durchschnittlichen Witterungsverlauf wie in 2021 zeichnet sich durch eine langsame Abnahme der Bodenfeuchte ab Beginn der Vegetationsperiode im Fr{\"u}hjahr aus. Regelm{\"a}ßige Niederschl{\"a}ge im Fr{\"u}hjahr f{\"u}llen den oberfl{\"a}chennahen Bodenwasserspeicher immer wieder auf und sichern den Bodenwasservorrat in der Tiefe bis in den Hochsommer. Im Hochsommer k{\"o}nnen Pflanzen dann w{\"a}hrend der Trockenphasen ihren Wasserbedarf aus den tieferen Horizonten decken. Im Gegensatz dazu nimmt die Bodenfeuchte in D{\"u}rrejahren wie 2018 bis 2020 oder 2022 bereits im Fr{\"u}hjahr bis in die untersten Horizonte stark ab. Die nutzbare Feldkapazit{\"a}t ist zum Teil schon im Juni weitgehend ausgesch{\"o}pft, womit f{\"u}r sp{\"a}tere Trockenphasen kein Bodenwasser mehr zur Verf{\"u}gung steht. Die Herbst- und Winterniederschl{\"a}ge s{\"a}ttigen den Bodenwasservorrat wieder bis zur Feldkapazit{\"a}t auf. Bei tiefreichender Ersch{\"o}pfung des Bodenwassers wurde die Feldkapazit{\"a}t erst im Januar oder Februar erreicht. Im Zuge der land- und forstwirtschaftlichen Nutzung ist eine gute Datenlage zu den bodenkundlichen und stand{\"o}rtlichen Gegebenheiten f{\"u}r klimaadaptierte Anpassungsstrategien essentiell. Wichtige Zielsetzungen bestehen grunds{\"a}tzlich in der Erhaltung der Bodenfunktionen, in der Verbesserung der Infiltrationskapazit{\"a}t und Wasserspeicherkapazit{\"a}t. Hier kommt dem Boden als interaktive Austauschfl{\"a}che zwischen den Sph{\"a}ren und damit dem Bodenschutz eine zentrale Bedeutung zu. Die in Zukunft erwarteten klimatischen Bedingungen stellen an jeden Boden andere Herausforderungen, welchen mit stand{\"o}rtlich abgestimmten Bodenschutzmaßnahmen begegnet werden kann.},
  subject      = {Bodengeografie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Keicher2024,
  author    = {Keicher, Franca},
  title     = {Muskul{\"a}re Einfl{\"u}sse der Rotatorenmanschette auf die Early Onset Arthrose der Schulter},
  doi       = {10.25972/OPUS-36055},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360557},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Introduction: The etiology of early onset shoulder arthritis (EOA) remains unclear. Due to the influence of the muscles of the rotator cuff (RC) on glenohumeral kinematics, muscular causes are being discussed. The aim of the study was to identify corresponding factors on EOA based on volume measurements of the RC and examinations of the adjacent bony structures in MRI imaging, as well as the collection of patient-specific characteristics. Methods: In a case-control study, shoulders of 15 patients (14 men, 1 woman) with shoulder arthritis before the age of 60 and 13 control subjects (13 men) were examined. Anthropometric body measurements and clinical characteristics were collected. The volumes of the RC were calculated using manual tracing of the individual muscle cross- sections on MRI scans. In addition, the angles between the coracoid or scapular spine and scapular body were measured. The position of the scapula to the thorax was determined by recording the angle of the scapula to the plane of the table. The glenoid retroversion, morphological types, and humeral head subluxation were also collected. The analysis was conducted using descriptive and comparative statistical methods, as well as logistic and linear regression analyses. Results: The volumes of the RC did not differ significantly between the patients with EOA and the control subjects, either in absolute terms or in relative proportions. However, significantly higher values of thorax circumference and diameter, body weight, and BMI were found in the diseased individuals compared to the controls. Furthermore, these individuals were significantly more likely to have occupations that expended more than 1400 kcal per day. The risk of EOA increased with the steeper angle of the scapula to the thorax. Patients with B2-glenoid had significantly larger angles between the coracoid and scapular body as well as higher values of transverse thorax diameter, than those with B1-glenoid. Regardless of whether EOA was present or not, engaging in overhead sports was associated with a higher subluxation index. Conclusion: While the RC did not show any abnormalities in EOA patients, male gender, BMI, thoracic shape and scapular position, as well as certain occupations and sports, were associated with EOA. Further studies are needed to investigate these risk factors in EOA more precisely and develop possible treatment concepts. Peripheral shoulder muscles (such as teres major or pectoralis major) should also be included in the investigations.},
  subject      = {Arthrose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dehmer2024,
  author    = {Dehmer, Markus},
  title     = {A novel USP11-TCEAL1-mediated mechanism protects transcriptional elongation by RNA Polymerase II},
  doi       = {10.25972/OPUS-36054},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-360544},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Deregulated expression of MYC oncoproteins is a driving event in many human cancers. Therefore, understanding and targeting MYC protein-driven mechanisms in tumor biology remain a major challenge. Oncogenic transcription in MYCN-amplified neuroblastoma leads to the formation of the MYCN-BRCA1-USP11 complex that terminates transcription by evicting stalling RNAPII from chromatin. This reduces cellular stress and allows reinitiation of new rounds of transcription. Basically, tumors with amplified MYC genes have a high demand on well orchestration of transcriptional processes-dependent and independent from MYC proteins functions in gene regulation. To date, the cooperation between promoter-proximal termination and transcriptional elongation in cancer cells remains still incomplete in its understanding. In this study the putative role of the dubiquitinase Ubiquitin Specific Protease 11 (USP11) in transcription regulation was further investigated. First, several USP11 interaction partners involved in transcriptional regulation in neuroblastoma cancer cells were identified. In particular, the transcription elongation factor A like 1 (TCEAL1) protein, which assists USP11 to engage protein-protein interactions in a MYCN-dependent manner, was characterized. The data clearly show that TCEAL1 acts as a pro-transcriptional factor for RNA polymerase II (RNAPII)-medi- ated transcription. In detail, TCEAL1 controls the transcription factor S-II (TFIIS), a factor that assists RNAPII to escape from paused sites. The findings claim that TCEAL1 outcompetes the transcription elongation factor TFIIS in a non-catalytic manner on chromatin of highly expressed genes. This is reasoned by the need regulating TFIIS function in transcription. TCEAL1 equili- brates excessive backtracking and premature termination of transcription caused by TFIIS. Collectively, the work shed light on the stoichiometric control of TFIIS demand in transcriptional regulation via the USP11-TCEAL1-USP7 complex. This complex protects RNAPII from TFIIS-mediated termination helping to regulate productive transcription of highly active genes in neuroblastoma.},
  subject      = {Transkription},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Zhang2024,
  author    = {Zhang, Tengyu},
  title     = {Development of Modified polylysine based antibody conjugated nanoparticles with tumor-restricted, FcγR-independent stimulatory activity by targeting Fn14},
  doi       = {10.25972/OPUS-35865},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-358650},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {In this study, we developed an innovative nanoparticle formulation to facilitate the delivery of antitumor antibodies to tumor sites. The study commenced with the utilization of 13 bispecific antibody fusion proteins, which targeted the Fn14 receptor, thereby validating the pivotal role of crosslinking in Fn14 receptor activation. Subsequently, gold nanoparticles were activated using COOH-PEG-SH in combination with EDC/NHS, and subsequently conjugated with two Fn14-targeting antibodies, PDL192 and 5B6. Following this, a pH-sensitive shell was generated on the outer layer of the antibody-coupled gold nanoparticles through the application of chemically modified polylysine. The resultant complexes, termed MPL-antibody-AuNP, demonstrated a release profile reminiscent of the tumor microenvironment (TME). Notably, these complexes released antibody-AuNPs only in slightly acidic conditions while remaining intact in neutral or basic environments. Functionality analysis further affirmed the pH-sensitive property of MPL-antibody-AuNPs, demonstrating that the antibodies only initiated potent Fn14 activation in slightly acidic environments. This formulation holds potential for applicability to antibodies or ligands targeting the 80 TNFRSF family, given that gold nanoparticles successfully served as platforms for antibody crosslinking, thereby transforming these antibodies into potent agonists. Moreover, the TME disintegration profile of MPL mitigates the potential cytotoxic effects of antibodies, thereby circumventing associated adverse side effects. This study not only showcases the potential of nanoparticle formulations in targeted therapy, but also provides a solid foundation for further investigations on their clinical application in the context of targeting category II TNFRSF receptors with antibodies or ligands.},
  subject      = {Immuntherapie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schwebs2024,
  author    = {Schwebs, Marie},
  title     = {Structure and dynamics of the plasma membrane: a single-molecule study in \(Trypanosoma\) \(brucei\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-27569},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-275699},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {The unicellular, flagellated parasite Trypanosoma brucei is the causative agent of human African sleeping sickness and nagana in livestock. In the last decades, it has become an established eukaryotic model organism in the field of biology, as well as in the interdisciplinary field of biophysics. For instance, the dense variant surface glycoprotein (VSG) coat offers the possibility to study the dynamics of GPI-anchored proteins in the plasma membrane of living cells. The fluidity of the VSG coat is not only an interesting object of study for its own sake, but is critically important for the survival of the parasite in the mammalian host. In order to maintain the integrity of the coat, the entire VSG coat is recycled within a few minutes. This is surprisingly fast for a purely diffusive process with the flagellar pocket (FP) as the sole site for endo- and exocytosis. Previous studies characterising VSG dynamics using FRAP reported diffusion coefficients that were not sufficient to to enable fast turnover based on passive VSG randomisation on the trypanosome surface. In this thesis, live-cell single-molecule fluorescence microscopy (SMFM) was employed to elucidate whether VSG diffusion coefficients were priorly underestimated or whether directed forces could be involved to bias VSGs towards the entrance of the FP. Embedding the highly motile trypanosomes in thermo-stable hydrogels facilitated the investigation of VSG dynamics on living trypanosomes at the mammalian host's temperature of 37°C. To allow for a spatial correlation of the VSG dynamics to the FP entrance, a cell line was employed harbouring a fluorescently labelled structure as a reference. Sequential two-colour SMFM was then established to allow for recording and registration of the dynamic and static single-molecule information. In order to characterise VSG dynamics, an algorithm to obtain reliable information from short trajectories was adapted (shortTrAn). It allowed for the quantification of the local dynamics in two distinct scenarios: diffusion and directed motion. The adaptation of the algorithm to the VSG data sets required the introduction of an additional projection filter. The algorithm was further extended to take into account the localisation errors inherent to single-particle tracking. The results of the quantification of diffusion and directed motion were presented in maps of the trypanosome surface, including an outline generated from a super-resolved static structure as a reference. Information on diffusion was displayed in one map, an ellipse plot. The colour code represented the local diffusion coefficient, while the shape of the ellipses provided an indication of the diffusion behaviour (aniso- or isotropic diffusion). The eccentricity of the ellipses was used to quantify deviations from isotropic diffusion. Information on directed motion was shown in three maps: A velocity map, representing the amplitude of the local velocities in a colour code. A quiver plot, illustrating the orientation of directed motion, and a third map which indicated the relative standard error of the local velocities colour-coded. Finally, a guideline based on random walk simulations was used to identify which of the two motion scenarios dominated locally. Application of the guideline to the VSG dynamics analysed by shortTrAn yielded supermaps that showed the locally dominant motion mode colour-coded. I found that VSG dynamics are dominated by diffusion, but several times faster than previously determined. The diffusion behaviour was additionally characterised by spatial heterogeneity. Moreover, isolated regions exhibiting the characteristics of round and elongated traps were observed on the cell surface. Additionally, VSG dynamics were studied with respect to the entrance of the FP. VSG dynamics in this region displayed similar characteristics compared to the remainder of the cell surface and forces biasing VSGs into the FP were not found. Furthermore, I investigated a potential interference of the attachment of the cytoskeleton to the plasma membrane with the dynamics of VSGs which are anchored to the outer leaflet of the membrane. Preliminary experiments were conducted on osmotically swollen trypanosomes and trypanosomes depleted for a microtubule-associated protein anchoring the subpellicular microtubule cytoskeleton to the plasma membrane. The measurements revealed a trend that detachment of the cytoskeleton could be associated with a reduction in the VSG diffusion coefficient and a loss of elongated traps. The latter could be an indication that these isolated regions were caused by underlying structures associated with the cytoskeleton. The measurements on cells with an intact cytoskeleton were complemented by random walk simulations of VSG dynamics with the newly determined diffusion coefficient on long time scales not accessible in experiments. Simulations showed that passive VSG randomisation is fast enough to allow for a turnover of the full VSG coat within a few minutes. According to an estimate based on the known rate of endocytosis and the newly determined VSG diffusion coefficient, the majority of exocytosed VSGs could escape from the FP to the cell surface without being immediately re-endocytosed.},
  subject      = {Trypanosoma brucei},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Haerterich2024,
  author    = {H{\"a}rterich, Marcel},
  title     = {Synthese und Reaktivit{\"a}t niedervalenter borhaltiger Verbindungen der Oxidationsstufe +1},
  doi       = {10.25972/OPUS-31760},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-317605},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Reaktivitat niedervalenter borhaltiger Verbindungen der Oxidationsstufe +I, sowie der Darstellung eines neuen zweiz{\"a}hnigen Carbens. Von zentraler Bedeutung waren dabei Verbindungen aus der Substanzklasse der cAACs, die sowohl als stabilisierende Lewis-Basen der Diborene und Borylene zum Einsatz kamen, als auch das Grundger{\"u}st des neuen Carbens bilden. Zun{\"a}chst stand die Synthese eines neuen Diborens im Fokus, wobei Cyclohexylsubstituenten am Pyrrolidingerust des cAACs verwendet wurden. Die Reaktivit{\"a}tsstudien wurden anschließend am Diboren mit dem methylsubstituierten cAAC-Derivat durchgef{\"u}hrt. Dabei konnte neben der 1,2-Addition von Wasser die Insertion von Acetylen in die BB-Bindung, sowie die Spaltung durch die Reaktion mit diversen Aziden beobachtet werden. Dar{\"u}ber hinaus gelingt die vollst{\"a}ndige Separierung beider Boratome in zwei getrennte Molek{\"u}le bei der Umsetzung mit Kohlenstoffdioxid in einer Reaktionssequenz aus [2+2]-Cycloaddition und -reversion. Das dabei erhaltene Hydroborylen wurde im zweiten Teil der Arbeit hinsichtlich seiner Reaktivit{\"a}t untersucht. Gerade die Carbonylfunktionalit{\"a}t erlaubte hierbei den Zugang zu vielf{\"a}ltigen Reaktionsprodukten. Unter anderen kann der Carbonylsubstituent in ein Alkin oder ein Nitril {\"u}berf{\"u}hrt werden. Zudem kann die, aus der {\"U}bergangsmetall-Carbonylchemie bekannte, Fischer-Carben Synthese am Borylen reproduziert werden und stellt somit ein metallomimetisches Verhalten der Borylene zur Schau. Der letzte Teil befasst sich mit der Darstellung eines zweiz{\"a}hnigen Carbenliganden, wobei der Nachweis des freien Carbens indirekt mittels Abfangreaktionen gelang.},
  subject      = {Bor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hettwer2024,
  author    = {Hettwer, Anette},
  title     = {Entwicklung und Charakterisierung einer l{\"o}slichen und funktionalen BMP-2-Variante},
  doi       = {10.25972/OPUS-32680},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-326800},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2024},
  abstract  = {Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) sind potente Differenzierungs- und Wachstumsfaktoren, die strukturell der Transforming Growth Factor-β (TGF-β) - Superfamilie zugeordnet werden. Sie spielen eine Schl{\"u}sselrolle in einer Vielzahl an zellul{\"a}ren Prozessen ab den fr{\"u}hen Stadien der Embryogenese. Dadurch sind BMPs nicht nur f{\"u}r die korrekte Festlegung der embryonalen K{\"o}rperachse verantwortlich, sondern regulieren als multifunktionale Mediatoren neben der Morphogenese auch Proliferation, Differenzierung und Apoptose unterschiedlicher Zelltypen. Bone Morphogenetic Proteins sind somit f{\"u}r die Aufrechthaltung der Hom{\"o}ostase im adulten K{\"o}rper mitverantwortlich. Ihre Funktionalit{\"a}t vermitteln die BMPs {\"u}ber eine Signalkaskade, indem sie als dimeres Protein spezifische transmembrane Serin/Threonin-Kinaserezeptoren von Typ I und Typ II in einem heteromeren Komplex assemblieren. Die intrazellul{\"a}re Signalweiterleitung verl{\"a}uft {\"u}ber verschiedene Signalkaskaden (Smad-Proteine oder MAPKs), wodurch final im Zellkern {\"A}nderungen auf der Ebene der Gentranskription ausgel{\"o}st werden. Laut der namensgebenden Eigenschaft fungieren einige Wachstumsfaktoren als aktive Induktoren der Knochenbiosynthese. Ihre Anwesenheit ist essentiell f{\"u}r die vielen zellul{\"a}ren Prozesse, die w{\"a}hrend einer Frakturheilung auftreten, wobei eine Knochenneubildung ebenso stark abh{\"a}ngig ist vom Zusammenspiel verschiedener Stimulatoren und Inhibitoren, die die BMPs in ihrer Aktivit{\"a}t regulieren. Bedingt durch ihr großes Potential fanden die erstmals durch Marshal Urist 1965 aus Knochenmaterial isolierten BMP-Proteine ihren Einsatz in der regenerativen Medizin. Kommerziell erh{\"a}ltlich und bereits seit vielen Jahren in der klinischen Anwendung befindet sich derzeit das rhBMP-2 und rhBMP-7. Diese beiden Wachstumsfaktoren werden u.a. verwendet, um die Heilungsprozesse von langwierigen Schienbeinfrakturen zu verbessern, aber auch bei degenerativen Wirbels{\"a}ulenerkrankungen und in der Kieferchirurgie. Jedoch f{\"u}hrt die schlechte L{\"o}slichkeit des BMPs aufgrund der ausgepr{\"a}gten Aggregationstendenz zu gravierenden Problemen, nicht nur w{\"a}hrend der biotechnologischen Herstellung, sondern auch bei der klinischen Anwendung. Der Schwerpunkt des Optimierungsbedarfs der BMP-2 Herstellung im Rahmen dieser Doktorarbeit lag daher auf der Etablierung eines prokaryotischen Expressionssystems f{\"u}r die l{\"o}sliche Produktion von BMP-2. Daf{\"u}r wurde zun{\"a}chst der Fokus auf die ung{\"u}nstigen L{\"o}slichkeitseigenschaften des Wachstumsfaktors gelegt. Um die hohe Aggregationsneigung des BMP-2 w{\"a}hrend der Produktion in Escherichia coli zu minimieren, wurden anhand einer Algorithmus-basierten Analyse BMP-2-Varianten entworfen, in denen Aminos{\"a}uren mit stark hydrophoben Eigenschaften gegen solche mit hydrophilem Charakter ausgetauscht wurden. Hierdurch konnten die zur Aggregation neigenden Bereiche des BMP-2 weitestgehend eliminiert werden. Es wurden f{\"u}r die bez{\"u}glich ihrer L{\"o}slichkeit optimierten Proteinvarianten unterschiedliche Expressionsstrategien etabliert, wodurch dimere BMP-2-Muteine in angepassten chromatographischen Profilen mit einem Aufreinigungsschritt und ohne jegliche Renaturierungsmaßnahmen gewonnen wurden. Allerdings verbleiben hierbei Restmengen an bakteriellen Kontaminationen, die vorwiegend aus endogenen ribosomalen E. coli-Proteinen stammen und nicht vollst{\"a}ndig entfernt werden konnten. W{\"a}hrend der umfassenden in vitro Charakterisierung der BMP-2-Varianten konnte durch massenspektroskopische Analysen die Gesamtmasse beider Zielproteine best{\"a}tigt werden, wobei sequenzspezifische Fragmente eine eindeutige Identifikation der eingebrachten Mutationen erm{\"o}glichten. CD-spektroskopische Analysen erweitert um Auswertealgorithmen konnten die wesentlichen Wt-BMP-2-typischen Sekund{\"a}rstrukturelemente identifizieren. Die neu generierten BMP-2-Varianten zeigen in der dynamischen Lichtstreuungsanalyse stark verminderte Aggregationstendenz im Vergleich zum Wildtyp-BMP-2. Dessen Aggregationsverhalten wurde durch die kombinierte Analytik seiner mikrofluidischen Diffusion und der dynamischen Lichtstreuung zum ersten Mal {\"u}ber den Konzentrationsbereich von 0.5 µM bis 100 mM genau charakterisiert. Erste zellbiologische Versuche verliefen ohne Erfolg, wodurch die biologische Aktivit{\"a}t der BMP-Varianten nicht abschließend gekl{\"a}rt werden konnte. Die simple Methode zur Expression und Aufreinigung der hydrophilisierte BMP-2-Muteine aus dieser Dissertation kann leicht in einen gr{\"o}ßeren Produktionsmaßstab {\"u}berf{\"u}hrt werden. BMP 2 kann dadurch schneller und kosteng{\"u}nstiger hergestellt werden. Final bleibt es jedoch erforderlich, die biologische Aktivit{\"a}t der neuen l{\"o}slichen BMP-2-Varianten vollst{\"a}ndig zu charakterisieren, um deren ganzes Funktionsspektrum zu entdecken. Der Fokus weiterer Forschung sollte zudem auf die verbleibende Oligomerisierungstendenz und die bestehende Kontamination mit Fremdproteinen gelegt werden, da diese beiden Faktoren letztendlich die Ausbeute an dimeren BMP-2 Varianten aus diesem System derzeit minimieren.},
  subject      = {Knochen-Morphogenese-Proteine},
  language  = {de}
}