@phdthesis{GotthardtgebSchubert2023,
  author    = {Gotthardt [geb. Schubert], Sonja},
  title     = {Einfluss von Oncostatin M auf die Pathogenese der Nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung},
  doi       = {10.25972/OPUS-28131},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-281312},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine der h{\"a}ufigsten chronischen Lebererkrankungen der westlichen Welt. Die Pathogenese der Erkrankung ist noch nicht vollst{\"a}ndig erforscht und wirksame medikament{\"o}se Therapien sind bisher nicht zugelassen. Wachsende Evidenz zeigt, dass das Interleukin-6-Typ-Zytokin Oncostatin M (OSM) eine wichtige Rolle in der Pathogenese der NAFLD spielt. Die japanische Arbeitsgruppe um Komori et al. zeigte an OSM-Rezeptor-β-defizienten (Osmr-KO-) M{\"a}usen sowie durch OSM-Behandlung von genetisch und ern{\"a}hrungsbedingt adip{\"o}sen M{\"a}usen, dass OSM vor einer hepatischen Steatose und metabolischer Komorbidit{\"a}t sch{\"u}tzen kann. Andere Publikationen suggerieren, dass OSM an NAFLD-Entwicklung und -Progression beteiligt ist, indem es die Expression von Genen der β-Oxidation und Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL-) Sekretion reprimiert und die Expression profibrogenetischer Gene f{\"o}rdert. Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-defiziente- (Ldlr-KO-) M{\"a}use sind seit Langem als Atherosklerose-Modell etabliert und wurden zuletzt auch als physiologisches Modell f{\"u}r NAFLD identifiziert. Um die Rolle von OSM in der NAFLD-Pathogenese zu beleuchten, wurden Osmr-KO-M{\"a}use auf Wildtyp- (WT-) und Ldlr-KO-Hintergrund untersucht, die {\"u}ber 12 Wochen eine fett- und cholesterinreiche Western Diet erhielten und anschließend f{\"u}r die Organentnahme geopfert wurden. Im Vorfeld dieser Arbeit wurden K{\"o}rpergewicht, Blutglukose, Serum-Cholesterin und Lebergewicht der Tiere gemessen. Hierbei zeigte sich ein erh{\"o}htes K{\"o}rpergewicht, unver{\"a}nderte Blutglukose, erh{\"o}htes Serum-Cholesterin sowie ein erh{\"o}htes Lebergewicht in Osmr-KO- gegen{\"u}ber WT-M{\"a}usen. Andersherum waren K{\"o}rpergewicht, Blutglukose, Serum-Cholesterin und Lebergewicht in Ldlr-Osmr-KO- gegen{\"u}ber Ldlr-KO-M{\"a}usen vermindert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte die histologische Untersuchung des Lebergewebes, die Messung von Serum-Triglyzeriden und Fetts{\"a}uren sowie die Untersuchung der hepatischen Genexpression. An kultivierten Zellen der humanen Hepatom-Zelllinie HepG2 wurde eine m{\"o}gliche Regulation der CYP7A1-Genexpression durch OSM untersucht. CYP7A1 ist als Schrittmacherenzym der Gallens{\"a}uresynthese an der hepatischen Cholesterin-Clearance beteiligt. Osmr-KO-M{\"a}use zeigten gegen{\"u}ber WT-M{\"a}usen histologisch eine verst{\"a}rkte hepatische Steatose. Bei der Untersuchung der mRNA-Expression von Genen mit Beteiligung an der hepatischen Lipidhom{\"o}ostase zeigte sich eine Minderexpression von Ldlr in Osmr-KO-M{\"a}usen. Weiterhin zeigte sich eine etwas geringere Expression von Cyp7a1 in Osmr-KO-M{\"a}usen. Die Expression aller anderen untersuchten Gene, die an Fetts{\"a}uresynthese, Cholesterintransport und -metabolismus beteiligt sind, lieferten keine Erkl{\"a}rung f{\"u}r eine erh{\"o}hte hepatische Lipidakkumulation in Osmr-KO-M{\"a}usen. Ldlr-Osmr-KO-M{\"a}use hatten gegen{\"u}ber Ldlr-KO-M{\"a}usen eine geringer ausgepr{\"a}gte hepatische Steatose. Die mRNA-Expression von Genen der Fetts{\"a}uresynthese, der Cholesterinbiosynthese und des Cholesterintransports waren in Ldlr-Osmr-KO- gegen{\"u}ber Ldlr-KO-M{\"a}usen nicht wesentlich ver{\"a}ndert. Allerdings fiel eine deutliche Hochregulation von Cyp7a1 in Ldlr-Osmr-KO-M{\"a}usen auf. Dar{\"u}ber hinaus war Osm in Ldlr-KO-M{\"a}usen gegen{\"u}ber WT-M{\"a}usen st{\"a}rker exprimiert. Um eine Regulation von CYP7A1 durch OSM nachzuweisen, wurde die Genexpression in HepG2-Zellen nach Stimulation mit OSM untersucht. Hierbei zeigte sich, dass OSM die mRNA-Expression von CYP7A1 supprimierte. Dieser Effekt war durch die Zugabe von Inhibitoren der Januskinasen (JAK), Mitogen Activated Protein Kinase/ERK-Kinase (MEK) und Extracellular-signal Regulated Kinase ½ (ERK1/2) reversibel. Die CYP7A1-Suppression durch OSM ging mit einer verminderten Expression des Transkriptionsfaktor-Gens HNF4A einher. Osmr-KO-M{\"a}use zeigten gegen{\"u}ber WT-M{\"a}usen nach 12 Wochen Western Diet verst{\"a}rkte Adipositas, Dyslipid{\"a}mie sowie eine hepatische Steatose. Die Analyse der hepatischen mRNA-Expression legt nahe, dass die Minderexpression von Ldlr in Osmr-KO-M{\"a}usen im Vergleich zu WT-M{\"a}usen zur Verst{\"a}rkung der Dyslipid{\"a}mie und hepatischen Steatose beigetragen hat. Weiterhin kann die geringere Expression von Cyp7a1 in Osmr-KO-M{\"a}usen durch daraus resultierende Akkumulation von Cholesterin zur erh{\"o}hten hepatischen Lipidakkumulation in diesen M{\"a}usen beigetragen haben. Ldlr-KO-M{\"a}use zeigten nach 12 Wochen Western Diet ebenfalls eine hepatische Steatose. Diese war in Ldlr-Osmr-KO-M{\"a}usen gegen{\"u}ber Ldlr-KO-M{\"a}usen geringer ausgepr{\"a}gt. Die erh{\"o}hte Expression von Cyp7a1 in Ldlr-Osmr-KO-M{\"a}usen kann die Verbesserung von hepatischer Lipidakkumulation und Dyslipid{\"a}mie durch erh{\"o}hte Cholesterinmetabolisierung zu Gallens{\"a}uren erkl{\"a}ren. {\"U}bereinstimmend mit der Cyp7a1-Regulation in LDLR-defizienten M{\"a}usen zeigte sich in vitro, dass OSM die Expression von CYP7A1 in HepG2-Zellen vermindert und sich so negativ auf die hepatische Lipidhom{\"o}ostase auswirken kann. Insgesamt implizieren diese Ergebnisse eine divergierende Rolle von OSM bei der Entwicklung einer hepatischen Steatose abh{\"a}ngig vom genetischen Hintergrund. OSM scheint bei WT-M{\"a}usen f{\"u}r die Erhaltung der metabolischen Gesundheit wichtig zu sein. Bei Ldlr-KO-M{\"a}usen hingegen scheint OSM die Entwicklung von Adipositas, Dyslipid{\"a}mie und hepatischer Steatose zu f{\"o}rdern. Die differenzielle Rolle in WT- und Ldlr-KO-M{\"a}usen k{\"o}nnte durch unterschiedliche Osm-Expressionsspiegel zustande kommen: W{\"a}hrend basale OSMRβ-Signaltransduktion durch geringe OSM-Spiegel in WT-M{\"a}usen f{\"u}r die Lipidhom{\"o}ostase essenziell zu sein scheint, k{\"o}nnte erh{\"o}hte oder prolongierte OSMRβ-Signaltransduktion durch h{\"o}here OSM-Spiegel in Ldlr-KO-M{\"a}usen das Fortschreiten der hepatischen Steatose f{\"o}rdern. Dies stellt OSM als m{\"o}gliches NAFLD-Therapeutikum in Frage. Um die Hypothese zu {\"u}berpr{\"u}fen, dass OSM abh{\"a}ngig von der H{\"o}he und Kinetik der Spiegel g{\"u}nstige oder ung{\"u}nstige Effekte auf die NAFLD-Entwicklung hat, sollte in zuk{\"u}nftigen Experimenten der Einfluss kurz- und langfristiger Behandlung von WT-M{\"a}usen mit OSM unterschiedlicher Konzentrationen auf die Entwicklung einer hepatischen Steatose untersucht werden.},
  subject      = {Fettleber},
  language  = {de}
}
@article{HohenesterKanitzSchiergensetal.2020,
  author    = {Hohenester, Simon and Kanitz, Veronika and Schiergens, Tobias and Einer, Claudia and Nagel, Jutta and Wimmer, Ralf and Reiter, Florian P. and Gerbes, Alexander L. and De Toni, Enrico N. and Bauer, Christian and Holdt, Lesca and Mayr, Doris and Rust, Christian and Schnurr, Max and Zischka, Hans and Geier, Andreas and Denk, Gerald},
  title     = {IL-18 but not IL-1 signaling is pivotal for the initiation of liver injury in murine non-alcoholic fatty liver disease},
  series = {International Journal of Molecular Sciences},
  volume    = {21},
  journal   = {International Journal of Molecular Sciences},
  number    = {22},
  issn      = {1422-0067},
  doi       = {10.3390/ijms21228602},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-285221},
  year      = {2020},
  abstract  = {Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is rising in prevalence, and a better pathophysiologic understanding of the transition to its inflammatory phenotype (NASH) is key to the development of effective therapies. To evaluate the contribution of the NLRP3 inflammasome and its downstream effectors IL-1 and IL-18 in this process, we applied the true-to-life "American lifestyle-induced obesity syndrome" (ALiOS) diet mouse model. Development of obesity, fatty liver and liver damage was investigated in mice fed for 24 weeks according to the ALiOS protocol. Lipidomic changes in mouse livers were compared to human NAFLD samples. Receptor knockout mice for IL-1 and IL-18 were used to dissect the impact of downstream signals of inflammasome activity on the development of NAFLD. The ALiOS diet induced obesity and liver steatosis. The lipidomic changes closely mimicked changes in human NAFLD. A pro-inflammatory gene expression pattern in liver tissue and increased serum liver transaminases indicated early liver damage in the absence of histological evidence of NASH. Mechanistically, Il-18r\(^{-/-}\)- but not Il-1r\(^{-/-}\) mice were protected from early liver damage, possibly due to silencing of the pro-inflammatory gene expression pattern. Our study identified NLRP3 activation and IL-18R-dependent signaling as potential modulators of early liver damage in NAFLD, preceding development of histologic NASH.},
  language  = {en}
}
@article{JohnFranckAlAouaetal.2022,
  author    = {John, Katharina and Franck, Martin and Al Aoua, Sherin and Rau, Monika and Huber, Yvonne and Schattenberg, Joern M. and Geier, Andreas and Bahr, Matthias J. and Wedemeyer, Heiner and Schulze-Osthoff, Klaus and Bantel, Heike},
  title     = {Non-invasive detection of fibrotic NASH in NAFLD patients with low or intermediate FIB-4},
  series = {Journal of Clinical Medicine},
  volume    = {11},
  journal   = {Journal of Clinical Medicine},
  number    = {15},
  issn      = {2077-0383},
  doi       = {10.3390/jcm11154394},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-281824},
  year      = {2022},
  abstract  = {Background: Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis are the main prognostic factors in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The FIB-4 score has been suggested as an initial test for the exclusion of progressed fibrosis. However, increasing evidence suggests that also NASH patients with earlier fibrosis stages are at risk of disease progression, emphasizing the need for improved non-invasive risk stratification. Methods: We evaluated whether the apoptosis biomarker M30 can identify patients with fibrotic NASH despite low or intermediate FIB-4 values. Serum M30 levels were assessed by ELISA, and FIB-4 was calculated in an exploration (n = 103) and validation (n = 100) cohort of patients with histologically confirmed NAFLD. Results: The majority of patients with low FIB-4 (cut-off value < 1.3) in the exploration cohort revealed increased M30 levels (>200 U/L) and more than 80\% of them had NASH, mostly with fibrosis. NASH was also detected in all patients with intermediate FIB-4 (1.3 to 2.67) and elevated M30, from which ~80\% showed fibrosis. Importantly, in the absence of elevated M30, most patients with FIB-4 < 1.3 and NASH showed also no fibrosis. Similar results were obtained in the validation cohort. Conclusions: The combination of FIB-4 with M30 enables a more reliable identification of patients at risk for progressed NAFLD and might, therefore, improve patient stratification.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Paukstat2022,
  author    = {Paukstat, Katrin},
  title     = {Die Rolle der Einzelnukleotid-Polymorphismen rs10754558 und rs35829419 des NLRP3-Inflammasoms bei der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung},
  doi       = {10.25972/OPUS-29078},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-290788},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die vorliegende Dissertation hat sich mit der Fragestellung besch{\"a}ftigt, inwiefern die Einzelnukleotid-Polymorphismen (kurz SNP) rs10754558 und rs35829419 des NLRP3-Gens mit einer Suszeptibilit{\"a}t f{\"u}r eine NAFL und/oder NASH assoziiert sind. Die Studienkohorte bestand aus 202 Teilnehmern der W{\"u}rzburger NAFLD-Kohorte der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg, 159 NAFLD-Patienten, die im Rahmen der Fettlebersprechstunde der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg behandelt wurden und 43 gesunde Kontrollen. Voraussetzung f{\"u}r die Aufnahme in das Patientenkollektiv der durch die Ethikkomission genehmigten Studie war zuallererst die Aufkl{\"a}rung und Zustimmung des Patienten, außerdem eine klinisch oder histologisch diagnostizierte Fettlebererkrankung. Sekund{\"a}re Ursachen einer Fettleber oder andere Lebererkrankungen waren Ausschlusskriterien. Alle Teilnehmer erhielten eine Blutentnahme, 97 NAFLD-Patienten eine Leberbiopsie, davon 10 perkutan und 87 subkapsul{\"a}r im Zuge einer bariatrischen OP. Die Genotypisierung {\"u}bernahm das Labor der Universit{\"a}tsklinik Homburg, die weiteren Analysen der Blutwerte, der peripheren und intrahepatischen Immunzellen und die Begutachtung der Leber-Histologie fanden an der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg im Rahmen eines vorherigen Forschungsvorhabens statt (Rau et al., 2016). F{\"u}r beide SNPs war das Hardy-Weinberg-Equilibrium im Studien- sowie Patientenkollektiv erf{\"u}llt. Zwischen den einzelnen Genotypen und dem Vorliegen einer NAFL und/oder NASH fanden sich f{\"u}r beide SNPs keine signifikanten Zusammenh{\"a}nge. F{\"u}r den Wildtyp CC des SNP rs10754558 ergaben sich in der Studienkohorte signifikant h{\"o}here AST-Mediane (p=0,018) und h{\"a}ufiger hochnormale (in den oberen 20 \% des Normbereichs) ALT-Werte (p=0,02) im Vergleich zu den Genotypen CG und GG. Hier l{\"a}sst sich {\"u}ber eine protektive Rolle des Minor Allels in Bezug auf Leberwerterh{\"o}hungen spekulieren. Da bisher die Funktion von rs10754558 im NLRP3-Gen noch nicht ausreichend erforscht ist, sollten Untersuchungen auf transkriptioneller Ebene folgen und Studien mit anderen Polymorphismen des NLRP3-Gens und mit NAFLD-assoziierter Gene durchgef{\"u}hrt werden, um eine m{\"o}gliche Assoziation mit anderen f{\"u}r die Entwicklung der NAFLD relevanten SNPs nicht zu {\"u}bersehen. In der Analyse mit den Entz{\"u}ndungswerten zeigten sich f{\"u}r die Genotypen CG und GG signifikant erh{\"o}hte Frequenzen von Th1-Zellen im peripheren Blut (p=0,003). Zus{\"a}tzlich l{\"a}sst sich das vermehrte Vorkommen von Th1-Zellen auch im Rahmen der bestehenden Adipositas bzw. des metabolischen Syndroms im Sinne einer low grade inflammation interpretieren (s. Diskussion). Immerhin sind 95 \% der NAFLD-Patienten der Studienkohorte von Adipositas betroffen. Die Ergebnisse zu SNP rs35829419, einer gain-of-function Variante im NLRP3-Gen, waren nur eingeschr{\"a}nkt beurteilbar, da keine homozygoten Allel-A-Tr{\"a}ger vorlagen und die Stichprobenzahl f{\"u}r die Analyse der intrahepatischen Immunzellen viel zu gering war, um aussagekr{\"a}ftig sein zu k{\"o}nnen. In der gesamten Kohorte stellte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem heterozygoten Genotyp von rs35829419 und einer erh{\"o}hten Frequenz an Th2-Zellen (p=0,024) im peripheren Blut heraus. Innerhalb der NAFLD gingen fr{\"u}here Studien bisher eher von einer Th1-dominierten Immunantwort aus (Bertola et al., 2010), wenn nicht gar einer Th2-Defizienz (Guebre-Xabier et al., 2000). Das hier vorliegende Ergebnis k{\"o}nnte immerhin auf eine h{\"o}here entz{\"u}ndliche Aktivit{\"a}t bei Minor-Alleltr{\"a}gern hindeuten. Die weitere Untersuchung mit gr{\"o}ßeren Stichproben und weiteren Polymorphismen, die in der NAFLD-Pathogenese bekanntermaßen eine Rolle spielen, erscheint auch f{\"u}r den SNP rs35829419 sinnvoll. Im Hinblick auf die zunehmende Pr{\"a}valenz der NAFLD als Volkskrankheit der westlichen Welt wird die personalisierte Medizin, inklusive Pr{\"a}vention, Diagnostik und Therapie immer mehr an Bedeutung zunehmen. Die Identifizierung von genetischen Risikovarianten, die an der Pathogenese der NAFLD beteiligt sind, ist ein erster Schritt auf dem Weg hin zu besseren Therapiem{\"o}glichkeiten.},
  subject      = {Nichtalkoholische Fettleberhepatitis},
  language  = {de}
}
@article{MetznerHerzogHeckeletal.2022,
  author    = {Metzner, Valentin and Herzog, Gloria and Heckel, Tobias and Bischler, Thorsten and Hasinger, Julia and Otto, Christoph and Fassnacht, Martin and Geier, Andreas and Seyfried, Florian and Dischinger, Ulrich},
  title     = {Liraglutide + PYY\(_{3-36}\) combination therapy mimics effects of Roux-en-Y bypass on early NAFLD whilst lacking-behind in metabolic improvements},
  series = {Journal of Clinical Medicine},
  volume    = {11},
  journal   = {Journal of Clinical Medicine},
  number    = {3},
  issn      = {2077-0383},
  doi       = {10.3390/jcm11030753},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-255244},
  year      = {2022},
  abstract  = {Background: Treatment options for NAFLD are still limited. Bariatric surgery, such as Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), has been shown to improve metabolic and histologic markers of NAFLD. Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) analogues lead to improvements in phase 2 clinical trials. We directly compared the effects of RYGB with a treatment using liraglutide and/or peptide tyrosine tyrosine 3-36 (PYY\(_{3-36}\)) in a rat model for early NAFLD. Methods: Obese male Wistar rats (high-fat diet (HFD)-induced) were randomized into the following treatment groups: RYGB, sham-operation (sham), liraglutide (0.4 mg/kg/day), PYY\(_{3-36}\) (0.1 mg/kg/day), liraglutide+PYY\(_{3-36}\), and saline. After an observation period of 4 weeks, liver samples were histologically evaluated, ELISAs and RNA sequencing + RT-qPCRs were performed. Results: RYGB and liraglutide+PYY\(_{3-36}\) induced a similar body weight loss and, compared to sham/saline, marked histological improvements with significantly less steatosis. However, only RYGB induced significant metabolic improvements (e.g., adiponectin/leptin ratio 18.8 ± 11.8 vs. 2.4 ± 1.2 in liraglutide+PYY\(_{3-36}\)- or 1.4 ± 0.9 in sham-treated rats). Furthermore, RNA sequencing revealed a high number of differentially regulated genes in RYGB treated animals only. Conclusions: The combination therapy of liraglutide+PYY\(_{3-36}\) partly mimics the positive effects of RYGB on weight reduction and on hepatic steatosis, while its effects on metabolic function lack behind RYGB.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Dokhantchi2020,
  author    = {Dokhantchi, Sara},
  title     = {Leberfunktionsparameter und Vitamin-D-Stoffwechsel bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und bariatrischer Operation},
  doi       = {10.25972/OPUS-20633},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-206332},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Vitamin-D-Mangel sowie der Fettleibigkeit und der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung wird in der Literatur beschrieben, ist jedoch noch nicht g{\"a}nzlich gekl{\"a}rt. In der Therapie der NAFLD wird als Ultima ratio eine bariatrische Operation erwogen. In der vorliegenden Arbeit wurde {\"u}berpr{\"u}ft, welchen Einfluss eine bariatrische Operation auf den Outcome der Leberparameter, des NAFLD-Scores, des Ferritinwertes, des Vitamin-D-Spiegels sowie den Gewichtsverlauf bei Patienten mit NAFLD hat. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die meisten statistisch ausgewerteten Parameter hinsichtlich einer Fettlebererkrankung postoperativ besser ausfielen. Es kann somit von einem positiven Einfluss der bariatrischen Operation auf die Fettlebererkrankung ausgegangen werden. In dieser Arbeit kam es zu einer Besserung der Vitamin-D-Spiegel (Gruppe 2 und 4) postoperativ, jedoch bedarf es weiterer gr{\"o}ßerer Studien um den Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Spiegel, der NAFLD und der bariatrischen Operation zu kl{\"a}ren.},
  subject      = {Fettleber},
  language  = {de}
}
@article{JahnDorbathKircheretal.2019,
  author    = {Jahn, Daniel and Dorbath, Donata and Kircher, Stefan and Nier, Anika and Bergheim, Ina and Lenaerts, Kaatje and Hermanns, Heike M. and Geier, Andreas},
  title     = {Beneficial effects of vitamin D treatment in an obese mouse model of non-alcoholic steatohepatitis},
  series = {Nutrients},
  volume    = {11},
  journal   = {Nutrients},
  number    = {1},
  doi       = {10.3390/nu11010077},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-177222},
  pages     = {77},
  year      = {2019},
  abstract  = {Serum vitamin D levels negatively correlate with obesity and associated disorders such as non-alcoholic steatohepatitis (NASH). However, the mechanisms linking low vitamin D (VD) status to disease progression are not completely understood. In this study, we analyzed the effect of VD treatment on NASH in mice. C57BL6/J mice were fed a high-fat/high-sugar diet (HFSD) containing low amounts of VD for 16 weeks to induce obesity, NASH and liver fibrosis. The effects of preventive and interventional VD treatment were studied on the level of liver histology and hepatic/intestinal gene expression. Interestingly, preventive and to a lesser extent also interventional VD treatment resulted in improvements of liver histology. This included a significant decrease of steatosis, a trend towards lower non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and a slight non-significant decrease of fibrosis in the preventive treatment group. In line with these changes, preventive VD treatment reduced the hepatic expression of lipogenic, inflammatory and pro-fibrotic genes. Notably, these beneficial effects occurred in conjunction with a reduction of intestinal inflammation. Together, our observations suggest that timely initiation of VD supplementation (preventive vs. interventional) is a critical determinant of treatment outcome in NASH. In the applied animal model, the improvements of liver histology occurred in conjunction with reduced inflammation in the gut, suggesting a potential relevance of vitamin D as a therapeutic agent acting on the gut-liver axis.},
  language  = {en}
}
@article{BeckerRauSchmittetal.2015,
  author    = {Becker, Philip P. and Rau, Monika and Schmitt, Johannes and Malsch, Carolin and Hammer, Christian and Bantel, Heike and M{\"u}llhaupt, Beat and Geier, Andreas},
  title     = {Performance of serum microRNAs -122, -192 and -21 as biomarkers in patients with non-alcoholic steatohepatitis},
  series = {PLoS ONE},
  volume    = {10},
  journal   = {PLoS ONE},
  number    = {11},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0142661},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145147},
  pages     = {e0142661},
  year      = {2015},
  abstract  = {Objectives Liver biopsies are the current gold standard in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) diagnosis. Their invasive nature, however, still carries an increased risk for patients' health. The development of non-invasive diagnostic tools to differentiate between bland steatosis (NAFL) and NASH remains crucial. The aim of this study is the evaluation of investigated circulating microRNAs in combination with new targets in order to optimize the discrimination of NASH patients by non-invasive serum biomarkers. Methods Serum profiles of four microRNAs were evaluated in two cohorts consisting of 137 NAFLD patients and 61 healthy controls. In a binary logistic regression model microRNAs of relevance were detected. Correlation of microRNA appearance with known biomarkers like ALT and CK18-Asp396 was evaluated. A simplified scoring model was developed, combining the levels of microRNA in circulation and CK18-Asp396 fragments. Receiver operating characteristics were used to evaluate the potential of discriminating NASH. Results The new finding of our study is the different profile of circulating miR-21 in NASH patients (p<0.0001). Also, it validates recently published results of miR-122 and miR-192 to be differentially regulated in NAFL and NASH. Combined microRNA expression profiles with CK18-Asp396 fragment level scoring model had a higher potential of NASH prediction compared to other risk biomarkers (AUROC = 0.83, 95\% CI = 0.754-0.908; p<0.001). Evaluation of score model for NAFL (Score = 0) and NASH (Score = 4) had shown high rates of sensitivity (91\%) and specificity (83\%). Conclusions Our study defines candidates for a combined model of miRNAs and CK18-Asp396 levels relevant as a promising expansion for diagnosis and in turn treatment of NASH.},
  language  = {en}
}