@phdthesis{Balk2020,
  author    = {Balk, Stefanie Margarete},
  title     = {Der Einfluss des Kalziumkanalagonisten R-Roscovitine auf die zellul{\"a}re Differenzierung von Motoneuronen eines Mausmodells f{\"u}r Spinale Muskelatrophie Typ 1 (SMA)},
  doi       = {10.25972/OPUS-18986},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-189861},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine monogenetische Erkrankung, bei der es durch den Verlust des SMN Proteins zur Degeneration der α-Motoneurone im R{\"u}ckenmark kommt. Abh{\"a}ngig vom Schweregrad zeigen die Patienten bereits innerhalb der ersten Lebensmonate ausgepr{\"a}gte L{\"a}hmungen der Skelettmuskulatur und eine Zwerchfellparese einhergehend mit einer reduzierten Lebenserwartung. Mithilfe von Mausmodellen f{\"u}r die SMA konnte gezeigt werden, dass der Motoneuronenverlust bei Smn-defizienten M{\"a}usen mit St{\"o}rungen der Neurotransmission an der motorischen Endplatte und mit Differenzierungsst{\"o}rungen der Motoneurone einhergeht. Die Differenzierungs-st{\"o}rungen prim{\"a}rer Smn-defizienter Motoneurone sind eng gekoppelt mit einer verminderten Clusterbildung spannungsabh{\"a}ngiger Kalziumkan{\"a}le im distalen axonalen Bereich. Dies wiederum f{\"u}hrt zu einer verminderten Frequenz spontaner Kalziumeinstr{\"o}me am Axonterminus und hat eine ver{\"a}nderte axonale Elongation zur Folge. Es wurden folgende Aspekte in Bezug auf die Verst{\"a}rkung und die Induktion spontaner Kalziumeinstr{\"o}me in Mausmodellen f{\"u}r spinale Muskelatrophien in dieser Arbeit adressiert: 1) Lassen sich spontane Kalziumeinstr{\"o}me in Smn-defizienten Motoneuronen durch die externe Applikation von Kalziumkanalagonisten verst{\"a}rken? 2) Sind spontane Kalziumeinstr{\"o}me in prim{\"a}ren Motoneuronen durch den Brain-derived-neurotrophic-factor (BDNF) induzierbar? 3) Zeigen prim{\"a}re Motoneurone eines Mausmodells f{\"u}r spinale Muskelatrophie mit Ateminsuffizienz Typ 1 (SMARD1) ebenfalls ver{\"a}nderte Kalziumtransienten? Die Ergebnisse meiner Arbeit zeigen, dass durch den Kalziumkanalagonisten R-Roscovitine die Frequenz der spontanen Kalziumeinstr{\"o}me im distalen Axon von Smn-defizienten Motoneuronen signifikant erh{\"o}ht wird. Dies hat wiederum einen regulierenden Effekt auf die Differenzierung der SMA Motoneurone zur Folge. Smn-defiziente Motoneurone zeigen somit keine Unterschiede mehr in Bezug auf Axonl{\"a}ngen und Wachstumskegelfl{\"a}chen im Vergleich zu Kontrollzellen. F{\"u}r R- 10 Roscovitine ist neben der agonistischen Wirkung am Kalziumkanal auch ein inhibitorischer Effekt auf die Cyclin-abh{\"a}ngige Kinase 5 beschrieben. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die erh{\"o}hten Kalziumtransienten unter der Behandlung mit R-Roscovitine durch eine direkte Bindung an die Cav2 Kalziumkan{\"a}le verursacht werden und nicht durch eine Cdk5 Blockade. Daf{\"u}r spricht die schnelle und reversible Wirkung von R-Roscovitine, sowie die Aufhebung des R-Roscovitines Effekts bei gleichzeitiger Gabe des Cav2.2 Antagonisten ω-Conotoxin MVIIC. Der zweite Aspekt dieser Arbeit behandelt den Einfluss der neurotrophen Faktoren BDNF, CNTF und GDNF auf die Kalziumtransienten am Wachstumskegel wildtypischer Motoneurone. Der Vergleich der neurotrophen Faktoren zeigt, dass nur BDNF eine induzierende Wirkung auf spontane Kalziumtransienten am Wachstumskegel hat. Der letzte Abschnitt dieser Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit den Kalziumtransienten bei Motoneuronen aus dem Nmd2J (SMARD1) Mausmodell. Die SMARD1 gilt als eigenst{\"a}ndige Form der spinalen Muskelatrophien mit unterschiedlicher Genetik und unterschiedlichen klinischen Merkmalen. Die Motoneurone weisen in Bezug auf die Kalziumtransienten keine Unterschiede zwischen Wildtyp und Nmd2J Mutante auf. Es ergibt sich somit kein Hinweis darauf, dass die Degeneration der Motoneurone bei der SMARD1 von einer St{\"o}rung der Kalziumhom{\"o}ostase im distalen axonalen Bereich ausgeht.},
  subject      = {Spinal muscular atrophy (DLC)},
  language  = {de}
}