@phdthesis{Wolz1999,
  author    = {Wolz, Werner},
  title     = {Molekulargenetische Analyse der Central Core Disease},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-2521},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {1999},
  abstract  = {Central Core Disease (CCD) ist eine neuromuskul{\"a}re Erkrankung aus dem Formenkreis der kongenitalen Myopathien. Die Symptomatik umfaßt eine verz{\"o}gerte motorische Entwicklung, eine nicht bis schwach progrediente Schw{\"a}che der Extremit{\"a}tenmuskulatur mit Betonung der distalen, unteren Gliedmaßen sowie Defekte des Skelettapparates wie Kyphoskoliosen, Kontrakturen und Fußanomalien. Die Zentralfibrillen-Myopathie, wie man die Erkrankung im Deutschen nennt, imponiert durch eine mehr oder minder regelm{\"a}ßige Assoziation mit der Veranlagung zur Malignen Hyperthermie (MHS), die wiederum von Mutationen im Ryanodinrezeptorgen (RYR1), einem sarkoplasmatischen Calciumkanal, verursacht wird. In genetischen Familienanalysen wurde die CCD ebenfalls zum RYR1-Gen auf dem Humanchromosom 19q13.1 kartiert, womit dieses Gen zum Kandidatengen f{\"u}r CCD avancierte. Es wurden in einigen wenigen Familien Mutationen im RYR1-Gen gefunden, die man f{\"u}r urs{\"a}chlich f{\"u}r die Auspr{\"a}gung der CCD h{\"a}lt. Mittlerweile h{\"a}uften sich aber Hinweise, daß die CCD, ebenso wie die MHS heterogene Ursachen haben kann und damit die Rolle des RYR1-Gens als Kandidat f{\"u}r das CCD-Gen zunehmend in Frage gestellt wird. In der vorliegenden Arbeit wurde die Feinkartierung von CCD-Familien vorangetrieben, indem neue Familien gesammelt wurden und ein neuer, zusammengesetzter Mini-/ Mikrosatelliten-Marker charakterisiert wurde, der f{\"u}r die Feinkartierung an CCD-Familien eingesetzt werden konnte. Des weiteren wurden neuere Mikrosatelliten-Marker des Genethon-Konsortiums angewendet und die Koppelung der CCD-Familien zu Chromosom 19q13.1 konnte best{\"a}tigt werden, allerdings mit einigen Ausnahmen, so daß bei CCD ebenfalls heterogene Ursachen angenommen werden k{\"o}nnen. Ein weiteres Kandidatengen wurde mit dem MYH7-Gen f{\"u}r die beta-Kette des schweren Myosins auf Chromosom 14 vorgeschlagen, dies konnte aber weder best{\"a}tigt noch ausgeschlossen werden. Um die Rolle des RYR1-Gens f{\"u}r die CCD zu eruieren wurden die h{\"a}ufigsten bisher bei MHS-Familien gefundenen RYR1-Mutationen an CCD-Patienten untersucht. Lediglich in einer CCD/MHS-Familie konnte eine bereits bekannte Mutation best{\"a}tigt werden, das RYR1-Gen konnte nicht als verursachendes Gen der CCD best{\"a}tigt werden, allerdings konnte nicht das komplette Gen untersucht werden, aufgrund der großen Anzahl von Exons und der Gr{\"o}ße des Gens. Ein zweiter Teil der Arbeit bestand in der Suche nach neuen Transkripten aus Muskelgewebe in der genomischen Region 19q13.1 mit dem Endziel der Erstellung einer Transkriptionskarte dieser Region. Hier kam die cDNA-Selektion zur Anwendung mit einer PCR-amplifizierten cDNA-Bibliothek aus Muskelgewebe sowie ein gut charakterisiertes Cosmid-Contig aus dem Bereich des RYR1-Gens. Es konnte lediglich ein kurzes Transkript isoliert werden, das auf den genomischen Ursprung zur{\"u}ckkartiert, aber es konnte nicht n{\"a}her charakterisiert werden. Der dritte Teil der Arbeit stand im Zeichen der Kandidatengensuche im betreffenden Abschnitt q13.1 des Chromosoms 19. Anhand von genetischen Karten und Gendatenbanken sollten Gene gesucht werden, die in diesen Bereich kartieren und eine Expression im Skelettmuskel aufweisen und damit als Kandidat f{\"u}r die CCD in Frage kommen. Es wurden zwei Gene f{\"u}r nukle{\"a}r codierte Untereinheiten der mitochondrialen Cytochrom c Oxidase untersucht. Von dem Gen, das die muskelspezifische Isoform von COX VIIa codiert, konnte die genomische Sequenz und die Exon-Intron Struktur ermittelt werden sowie eine Promotor-Analyse anhand einer Datenbanksuche durchgef{\"u}hrt werden. Der Vergleich mit der Sequenz des homologen Gen des Rindes ergab, daß es sich um ein evolution{\"a}r konserviertes Gen handelt mit dem typischen Eigenschaften eines Haushaltsgens. Ein weiteres Kandidatengen stellt das Gen f{\"u}r die kleine Untereinheit des Calpains dar, das m{\"o}glicherweise direkt in die elektromechanische Koppelung zwischen Nerv und Muskel involviert ist und mit dem Ryanodinrezeptor interagiert. CCD-Patienten wurden mit der SSCP-Methode (Single-stranded conformation polymorphism) auf Mutationen in den Exons sowohl des COX7A1-Gens als auch des CANPS-Gens untersucht. In beiden F{\"a}llen konnten keine Mutationen gefunden werden. Die Suche nach dem CCD-Gen ist also nach wie vor offen.},
  subject      = {Muskelkrankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Guenzel2002,
  author    = {G{\"u}nzel, Jane},
  title     = {Methodische Untersuchung zur Mikrodialyse von Laktat aus dem Skelettmuskel der Ratte - eine Studie im Rahmen der Entwicklung einer minimal-invasiven Diagnostik zur Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5796},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die sich klinisch unter Allgemeinnarkose mit einem erh{\"o}hten Metabolismus, Azidose, Muskelrigidit{\"a}t und Hyperthermie manifestiert. Als Pathogenese wird eine Dysregulation der intrazellul{\"a}ren Kalziumhom{\"o}ostase angenommen. Ihre Pr{\"a}valenz in der Bev{\"o}lkerung wird auf 1:10'000 bis 1:20'000 gesch{\"a}tzt, ihre Mortalit{\"a}tsrate betr{\"a}gt 5-10 \%. Gegenw{\"a}rtig stellt der in vitro-Kontrakturtest mit Halothan und Koffein die einzige M{\"o}glichkeit zur pr{\"a}symptomatischen Diagnose der MH dar. Vorliegender Arbeit liegt die These zugrunde, daß mithilfe von durch MD-Sonden applizierten Substanzen eine lokale MH-Reaktion im Skelettmuskel ausgel{\"o}st und deren Eintreten anhand einer Analyse des Laktatwerts diagnostiziert werden kann. Die bislang f{\"u}r die Koffeinstimulation entwickelte Methode wurde modifiziert, um eine Akzeleration der Versuchsdauer bei maximaler Stimulation der Laktatproduktion durch Koffein zu erreichen. Es wurden 43 Ratten der Gattung Sprague-Dewley pr{\"a}pariert und unter Verwendung verschiedener Flussraten unilateral mit Koffein stimuliert, kontralateral nur mit Ringerl{\"o}sung perfundiert und die daraus resultierenden Laktatwerte im Dialysat gemessen. Mithilfe einer Injektion von 100 bzw. 200 µl 80 mmolaren Koffeins vor Implantation der Sonden kann ein signifikanter Unterschied zwischen Kontroll- und Reaktionsseite bereits nach 30 min induziert werden. Eine Versuchsreihe an MH-unempfindlichen Schweinen best{\"a}tigt die Verwendbarkeit der Methode in vivo. Best{\"a}tigt sich die These, daß sich mithilfe der Mikrodialyse eine lokale MH-Reaktion ausl{\"o}sen l{\"a}ßt, w{\"a}re damit m{\"o}glicherweise ein vielversprechendes Testverfahren in Hinblick auf ein MH-Screening gefunden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schuster2002,
  author    = {Schuster, Frank},
  title     = {Untersuchungen zur Modulation der interstitiellen Laktatkonzentration im isoliert perfundierten Skelettmuskel der Ratte durch Kalzium, Koffein, Ryanodin und Dantrolen im Rahmen der Entwicklung eines minimal-invasiven Verfahrens zur Diagnostik der maligne Hyperthermie Veranlagung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4397},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Die maligne Hyperthermie ist eine metabolische Muskelerkrankung, die durch eine unkontrollierte Kalzium-Freisetzung in das Zytosol der Muskelzelle zu einer Aktivierung des kontraktilen Apparates und zu einer Beschleunigung des Zellstoffwechsels f{\"u}hren kann. Der in-vitro-Kontraktur-Test am Skelettmuskel ist zur Zeit das einzige zuverl{\"a}ssige Verfahren zur Erkennung einer MH-Veranlagung. In dieser Arbeit sollte untersucht werden inwieweit die lokale Laktatkonzentration durch die Applikation von Kalzium und Koffein mit Hilfe einer Mikrodialysesonde beziehungsweise durch die systemische Infusion von Ryanodin und Dantrolen beeinflusst wird. Mit Tierschutz-Genehmigung wurden 61 Sprague-Dawley Ratten an{\"a}sthesiert und post exitum {\"u}ber die Aorta die Hinterbeine mit Ringer-, Ryanodin- (0,25 µM, 1 µM) oder Dantrolenl{\"o}sung (1 µM) perfundiert (30 ml h-1, 19-20oC). {\"U}ber Mikrodialysesonden (1 µl min-1) in den Mm. adductores wurde Ringer, Sorbitol (80 mM), Kalzium (20 mM, 40 mM, 80 mM) oder Koffein (40 mM, 80 mM) appliziert und im Dialysat Laktat spektrometrisch gemessen. Bei einer relativen recovery von 77 ± 2\% f{\"u}r Laktat in-vitro stieg die Laktatkonzentration unter Perfusion mit 20 mM, 40 mM beziehungsweise 80 mM Kalziuml{\"o}sung auf 466 ± 31\%, 632 ± 48\% beziehungsweise 635 ± 81\%, w{\"a}hrend unter Perfusion mit 40 mM und 80 mM Koffein eine relative Zunahme auf 270 ± 21\% und 377 ± 21\% beobachtet wurde. Unter systemischer Organperfusion mit 0,25 µM und 1 µM Ryanodinl{\"o}sung und lokaler Applikation von 40 mM Koffein wurden relative Laktatanstiege von 279 ± 23\% und 331 ± 19\% gemessen. Dagegen stieg die relative Laktatkonzentration bei systemischer Infusion von 1 µM Dantrolenl{\"o}sung und lokaler Perfusion mit 40 mM Koffein nur bis auf 193 ± 13\% an. Diese methodische Untersuchung beweist, dass durch die lokale Perfusion von Kalzium und Koffein sowie die systemische Infusion von Ryanodin ein Anstieg der lokalen Laktatkonzentration induziert, beziehungsweise durch systemische Applikation von Dantrolen dieser Anstieg inhibiert werden kann. Systemische Effekte m{\"u}ssen allerdings im in-vivo Tierversuch ausgeschlossen werden, um die Mikrodialysetechnik f{\"u}r die Entwicklung eines minimal-invasiven Verfahrens zur Diagnostik der malignen Hyperthermie nutzbar machen zu k{\"o}nnen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sokoll2004,
  author    = {Sokoll, Ulrike},
  title     = {Inzidenz und Relevanz neuromuskul{\"a}rer Erkrankungen bei Patienten, die sich einer Muskelbiopsie zur Diagnostik einer Maligne-Hyperthermie-Disposition unterzogen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14447},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Ziel dieser vorliegenden Arbeit war es, die invasive Muskelbiopsie und deren Anteil an der definitiven Diagnosestellung von neuromuskul{\"a}ren Erkrankungen in einem selektionierten Patientengut zu untersuchen, um die Indikationsstellung f{\"u}r eine Muskelbiopsie zu {\"u}berpr{\"u}fen. Zu diesem Zweck wurden retrospektiv die Krankenakten, sowie die Patientendatenbank aus dem Maligne Hyperthermie-Labor der Klinik und Poliklinik f{\"u}r An{\"a}sthesiologie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg ausgewertet. In die Auswertung wurden Patienten mit chronischer klinischer myopathischer Symptomatik, mit asymptomatisch persistierender CK-Erh{\"o}hung, mit Narkosezwischenf{\"a}llen, und mit akuter klinischer Symptomatik (ohne Narkosezwischenf{\"a}lle), eingeschlossen. An Diagnostik wurde neben einer k{\"o}rperlich-neurologischen Untersuchung, Laborkontrolle, EMG und Laktattest, bei all diesen Patienten eine Muskelbiopsie mit IVKT und histopathologischer Untersuchung durchgef{\"u}hrt. Bei 47\% dieser 213 Patienten konnte durch die Muskelbiopsie mit histopathologischer/histochemischer Untersuchung und IVKT eine MH-Disposition oder anderweitige Myopathie diagnostiziert werden. Somit k{\"o}nnen in vielen F{\"a}llen Fragen der Vererblichkeit und des weiteren Krankheitsverlaufes der Myopathie f{\"u}r die weitere Lebensplanung des Patienten beantwortet werden},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hager2005,
  author    = {Hager, Martin},
  title     = {Ein metabolischer Test zur Diagnose einer maligne-Hyperthermie-Veranlagung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13483},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die maligne Hyperthermie (MH) ist eine akute, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei disponierten Patienten durch Exposition mit volatilen An{\"a}sthetika und depolarisierenden Muskelrelaxantien ausgel{\"o}st wird. Sie zeigt sich in einer unkontrollierten Stoffwechselsteigerung mit Laktatazidose und Kohlendioxidanstieg. Der bisherige Goldstandard der MH-Diagnostik ist der In-vitro Kontrakturtest (IVCT), dessen Nachteile allerdings in seiner Invasivit{\"a}t und der damit verbundenen Belastung f{\"u}r den Patienten, seinem finanziellen und zeitlichen Aufwand, sowie der schlechten Standardisierbarkeit liegen. Ein weniger invasives und aufwendiges Verfahren ist somit ein vordringlicher Gegenstand an{\"a}sthesiologischer Forschung. Wir nahmen an, dass die lokale, intramuskul{\"a}re Applikation von Halothan und Koffein bei MH-Veranlagten einen signifikant st{\"a}rkeren lokalen Anstieg der Laktat- und Kohlendioxidkonzentration ausl{\"o}st als bei MH nicht veranlagten Probanden, ohne dass dieser Anstieg mit systemischen Nebenwirkungen einhergeht. Mit diesem minimal-invasiven Verfahren sollte die Diagnose einer MH-Veranlagung m{\"o}glich sein. Mit Genehmigung der {\"o}rtlichen Ethikkommission wurden bei 22 MH veranlagten Probanden (MHS [MH-suseptible]), 24 MH nicht veranlagten Probanden (MHN [MH-nonsusceptible]) und 7 Kontrollprobanden ohne pers{\"o}nliche oder famili{\"a}re MH-Vorgeschichte drei modifizierte Mikrodialyse (MD) -Sonden und eine CO2-Partialdruckmesssonde im M. rectus femoris des Oberschenkels platziert. Nach {\"A}quilibrierung wurde an die Spitze der ersten MD-Sonde 250 µl 80 mM Koffein injiziert. Die zweite doppell{\"a}ufige MD-Sonde wurde mit 300 µl Halothan 10 Vol\% gel{\"o}st in Sojabohnen{\"o}l perfundiert. Die dritte MD-Sonde diente zur Kontrollmessung. Im Dialysat wurde jeweils Laktat photospektrometrisch bestimmt. An die Spitze der CO2-Partialdruckmesssonde wurde 500 µl 80 mM Koffein appliziert und der CO2-Partialdruck fortlaufend gemessen. Systemische h{\"a}modynamische und metabolische Parameter sowie das Schmerzempfinden des Probanden (mittels visueller Analogskala) wurden kontinuierlich gemessen. Bei gleichen Ausgangswerten f{\"u}hrte die lokale, intramuskul{\"a}re Applikation von Koffein bzw. Halothan bei MHS-Probanden zu einem signifikant st{\"a}rkeren Laktatanstieg im Vergleich zu MHN- und Kontrollprobanden. Die Messungen der intraindividuellen Kontrollsonde unterschieden sich nicht signifikant innerhalb der drei Gruppen. Die CO2-Partialdruckmessung ergab, dass sich bei gleichen Ausgangswerten der Partialdruckanstieg nach lokaler Applikation von Koffein bei den MHS-Probanden signifikant vom Anstieg bei den MHN- und Kontrollprobanden unterschied. Als Zeichen der abgelaufenen Stoffwechselreaktion waren das Serum-Myoglobin, die Serum-Kreatinkinase und das Schmerzgef{\"u}hl bei den MHS-Probanden signifikant h{\"o}her als bei MHN- und Kontrollprobanden. Systemische h{\"a}modynamische und metabolische Parameter blieben bei allen drei Probandengruppen im Normbereich. Somit konnte gezeigt werden, dass die lokale, intramuskul{\"a}re Stimulation mit Koffein und Halothan nur bei MH-Veranlagten die lokale Laktat- und Kohlendioxidkonzentration signifikant erh{\"o}ht, ohne dass dies mit systemischen Nebenwirkungen einhergeht. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen erstmals, dass ein minimal-invasives Verfahren in Form eines metabolischen Provokationstests zur Diagnose einer maligne-Hyperthermie-Veranlagung m{\"o}glich ist.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ritter2006,
  author    = {Ritter, Lutz},
  title     = {Chlorocresol als Konservierungsstoff in Medikamenten : Serumspiegel und in-vitro-Effekte bei Veranlagung zur Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24446},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Bei der Malignen Hyperthermie (MH) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung mit variabler Penetranz und Expressivit{\"a}t. Es kommt zu einem {\"u}berm{\"a}ßigen Calciumeinstrom in die Skelettmuskelzelle nach Triggerexposition aufgrund einer Fehlfunktion des verantwortlichen Ryanodinrezeptors (RYR1). Bei den bekannten Triggern handelt es sich um depolarisierende Muskelrelaxantien und volatile An{\"a}sthetika wie Halothan, aber auch andere Stoffe k{\"o}nnen diese Triggerfunktion aus{\"u}ben. Das Phenolderivat Chlorocresol, ein in vielen Medikamenten gebr{\"a}uchliches Konservierungsmittel, wird als fragliche Triggersubstanz bez{\"u}glich ihres Effektes auf die Skelettmuskulatur von MHS gegen{\"u}ber MHN-Patienten im In-Vitro-Kontraktur-Test (IVCT) getestet. Zudem wurden mit der high pressure liquid chromatography (HPLC) die Serumkonzentrationen an Chlorocresol von Patienten gemessen, welche vor einer Bypassoperation eine definierte Menge eines chlorocresolhaltigen Heparinpr{\"a}parates erhalten haben. Chlorocresol zeigt im IVCT eine signifikante Differenz zwischen MHN- und MHS-Patienten. Somit ließe sich dieser Stoff auch in der Diagnostik der MH einsetzen. Die Serumwerte von Chlorocresol bei Patienten, die eine definierte Dosis an chlorocresolhaltigen Heparin erhalten haben, lagen unter der Nachweisgrenze, welche wiederum deutlich unter der im IVCT gefundenen f{\"u}r eine Muskelkontraktur erforderlichen Mindestkonzentration an Chlorocresol lag. Folglich scheint keine Gefahr f{\"u}r MH-Tr{\"a}ger, durch Gaben von {\"u}blichen Mengen an chlorocresolhaltigen Medikamenten eine MH-Krise auszul{\"o}sen.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Metterlein2006,
  author    = {Metterlein, Thomas},
  title     = {Methodische Untersuchungen zur Entwicklung eines minimal-invasiven Tests f{\"u}r die Diagnostik einer Veranlagung zur Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18841},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine akut lebensbedrohliche subklinische Myopathie. Volatile An{\"a}sthetika und depolarisierende Muskelrelaxantien verursachen in der Skelettmuskulatur von Patienten mit entsprechender Veranlagung einen potentiell t{\"o}dlichen Hypermetabolismus, der durch eine Laktatazidose und eine massive Kohlendioxidproduktion gekennzeichnet ist. Zur Zeit stellt der In-vitro-Kontraktur-Test (IVCT) die beste M{\"o}glichkeit der MH-Diagnose dar, allerdings wird hierf{\"u}r eine offene Muskelbiopsie ben{\"o}tigt. In unsere Studie gingen wir davon aus, dass die intramuskul{\"a}re Applikation von Koffein und Halothan den lokalen Laktatspiegel sowie den lokalen Kohlendioxidpartialdruck (pCO2) bei Patienten mit entsprechender Veranlagung im Vergleich zu gesunden Individuen erh{\"o}hen w{\"u}rde, ohne eine systemische Nebenwirkung zu induzieren. Ziel sollte dabei sein einen minimal-invasiven Test f{\"u}r die MH-Diagnostik zu entwickeln. Mit Genehmigung der Ethikkommission wurden 6 Probanden mit MH Veranlagung (MHS), 7 ohne entsprechende Veranlagung (MHN) und 7 gesunde Kontrollprobanden ohne MH-Vorgeschichte in der Familie untersucht. PCO2- und Mikrodialysesonden mit einem Zuspritzkatheter wurden ultraschallgesteuert mit mindestens 2 cm Abstand in den Musculus rectus femoris platziert. Nach {\"A}quilibrierung wurden an die Sondensitze jeweils 100 µl Halothan 10\% (vol/vol) gel{\"o}st in Sojabohnen{\"o}l und 500 µl Koffein 80 mM injiziert. Laktat im aufgefangenen Dialysat wurden alle 15 min spektrometrisch bestimmt. PCO2 wurde kontinuierlich aufgezeichnet. Systemisch metabolische und h{\"a}modynamische Parameter sowie Schmerz wurden intermittierend aufgezeichnet. Nach Koffein und Halothaninjektion waren die Laktatspiegel in der MHS-Gruppe signifikant h{\"o}her als in der MHN- oder Kontrollgruppe. Vor Stimulation bestanden keine Unterschiede in der Laktatkonzentration zwischen den Gruppen. PCO2-Messungen nach Injektion von Koffein und Halothan f{\"u}hrten in der MHS-Gruppe zu einem signifikant h{\"o}heren Kohlendioxidpartialdruckanstieg als in der MHN- oder Kontrollgruppe. H{\"o}here Myoglobin- und Kreatinkinasespiegel in der MHS-Gruppe weisen auf eine Rhabdomyolyse in Folge der hypermetabolen Reaktion hin, ohne dass klinisch relevante Nebenwirkungen beobachtet wurden. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die intramuskul{\"a}re Injektion von Koffein und Halothan einen transienten Anstieg der lokalen Laktat- und PCO2-Konzentration bei MH-Suszeptiblen, nicht aber bei MHN- oder Kontrollindividuen induziert. Ein systemischer Hypermetabolismus sowie andere schwerwiegende Nebenwirkungen wurden durch die lokale Triggerapplikation nicht erzeugt. Der hier dargestellte metabolische Test k{\"o}nnte durch die lokale Stimulation mit Koffein und Halothan eine minimal-invasive Diagnostik der Malignen Hyperthermie erm{\"o}glichen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sachs2007,
  author    = {Sachs, Michael},
  title     = {Pilotstudie zur Evaluation eines minimal-invasiven Diagnoseverfahrens der Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22806},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie ist eine genetisch determinierte Stoffwelchselerkrankung, bei der es unter der Exposition von volatilen An{\"a}sthetika und depolarisierenden Muskelrelaxantien zu einem generalisierten Hypermetabolismus mit Laktatazidose und vermehrter Produktion von CO2 kommt. Die Diagnose wird mittels dem, f{\"u}r den Patienten belastenden, invasiven Invitro-Kontrakturtest als Goldstandard gestellt. Ein wichtiger Schwerpunkt der an{\"a}sthesiologischen Forschung liegt daher in der Entwicklung eines weniger invasiven Diagnoseverfahrens der Disposition zur Malignen Hyperthermie. Als Modell der malignen Hyperthermie ist das „porcine-stress-syndrom" etabliert. Wir nahmen an, dass durch die intramuskul{\"a}re Applikation von Koffein und Halothan als Triggersubstanzen bei stressempfindlichen Schweinen (MHS) im Gegensatz zu nicht veranlagten Tieren (MHN) eine lokal begrenzte hypermetabole Reaktion ohne systemische Auswirkungen ausgel{\"o}st wird. Nach Genehmigung durch die lokale Ethikkomission wurden 4 Schweine mit (MHS) und 3 Schweine (MHN) ohne Veranlagung f{\"u}r das „porcin-stress-syndrom" jeweils 6-mal in Narkose untersucht. Es wurden 3 modifizierte Mikrodialyse (MD) - Sonden, sowie eine pH- / pCO2- Messsonde, in die Adduktorenmuskulatur der Tiere eingebracht. Bei der ersten MD - Sonde wurde ein Schlauch zur Applikation von Koffeinl{\"o}sungen angebracht. In 2 Vorversuchen wurden nach {\"A}quilibrierung steigende Volumina (50, 100, 200 und 400 µl) von 80 bzw. 20 mM zugegeben. Im Hauptversuch wurden 100µl Koffeinl{\"o}sung ansteigender Konzentration (10, 20 und 40 mM) verwendet. Bei der zweiten MD - Sonde handelte es sich um eine Mess- und eine Stimulationssonde, welche mit einer 10\%-igen L{\"o}sung von Halothan in Lipofundin 20\% bei 1 µl/min perfundiert wurde. Die dritte MD - Sonde lieferte Kontrollwerte. Das Dialysat wurde bei einer Perfusionsgeschwindigkeit von 2 µl/min in 15-min{\"u}tigen Intervallen aufgefangen und die Laktatkonzentration photometrisch bestimmt. In der Mitte der pH- / pCO2- Messsonde wurde im Vorversuch 20 mM Koffein steigender Volumina (50, 100, 200 und 400 µl), im Hauptversuch 100 µl Koffein steigender Konzentration (2, 5, 10 und 20 mM) injiziert und der pH /pCO2 kontinuierlich gemessen. Bei Versuchsdurchf{\"u}hrung wurden h{\"a}modynamische und metabolische Parameter dokumentiert. Nach dem letzten Versuch wurde eine Maligne-Hyperthermie-Krise ausgel{\"o}st, sowie die Zugeh{\"o}rigkeit zu den Versuchgruppen mittels Invitro-Kontrakturtest und genetischer Testung gesichert. Im Rahmen dieser Pilotstudie wurde bei einer nur geringen Anzahl unabh{\"a}ngiger Versuche auf eine statistische Auswertung verzichtet. Die Einzelversuche wurden im Detail ausgewertet. Die Ergebnisse der Mikrodialyse-Versuche unter Stimulation mit Koffein erbrachten bei Anlagetr{\"a}gern nur bei maximaler Triggerung mit einem 20 mM bzw. 80 mM Koffeinbolus einen messbaren Laktat-anstieg. Eine Ann{\"a}herung an diese Schwellendosis, ausgehend von niedrigeren Boluskonzentrationen, zeigte keine messbaren Ver{\"a}nderungen der lokalen Laktatkonzentration. Unter der kontinuierlichen Stimulation mit Halothan findet sich nur bei den MHS-Tieren ein Anstieg der Laktatkonzentration. Die Werte der intraindividuellen Kontrollsonden unterschieden sich dabei nicht in den Gruppen der MHS- / MHN-Tiere. Die Messung des Gewebe-pH / -pCO2 im Vorversuch erbrachte bereits durch den initialen 20 mM Koffeinbolus bei den MHS-Tieren einen ausgepr{\"a}gten Abfall des lokalen pH-Wertes und Anstieg des pCO2 im Sinne eines lokalen Hypermetabolismus. Der Hauptversuch zeigte, dass im Gegensatz zu den MHN-Tieren bei repetitiver Stimulation nur in der Gruppe der MHS-Tiere ab einer Koffeinkonzentration von 5 mM ein zunehmender Abfall des lokalen pH-Wertes und ein Anstieg des pCO2 {\"u}ber das Ausgangsniveau auszul{\"o}sen ist. Klinisch zeigte sich keine systemische Reaktion auf die lokale Triggerapplikation. Ebenso wurden keine Unterschiede in den h{\"a}modynamischen und metabolischen Parameter der MHS- / MHN-Tiere gesehen. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass es in-vivo m{\"o}glich ist bei MH-Anlagetr{\"a}gern, mittels intramuskul{\"a}r applizierter Triggersubstanzen, einen lokalen, MH-{\"a}hnlichen Hypermetabolismus auszul{\"o}sen ohne Induktion einer systemischen Reaktion. Auf Grund dieser Erkenntnisse konnte eine {\"U}bertragung des Testverfahrens auf den Menschen erfolgen, welches das Potenzial hat, den wesentlich invasiveren In-vitro-Kontrakturtest als Diagnoseverfahren abzul{\"o}sen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Negele2008,
  author    = {Negele, Sabrina},
  title     = {Koffein, Halothan und Sevofluran als Triggersubstanzen in einem minimal-invasiven Test zur Maligne-Hyperthermie-Diagnostik},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-36490},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine erbliche Myopathie, die bei pr{\"a}disponierten Patienten durch Anwendung volatiler An{\"a}sthetika sowie depolarisierender Muskelrelaxanzien bei Narkosen verursacht wird. Die klinische Symptomatik umfasst einen Anstieg des endexspiratorischen Kohlendioxidpartialdrucks, metabolische Azidose und Hyperthermie. Dieser Prozess wird durch einen abnorm erh{\"o}hten Einstrom von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Zytoplasma ausgel{\"o}st, welcher durch eine Mutation im Ryanodinrezeptor der Skelettmuskulatur bedingt ist. Der Goldstandard f{\"u}r die Diagnostik einer MH-Veranlagung ist der Koffein-Halothan-In-vitro-Kontrakturtest. Eine Alternative zu diesem operativen Eingriff stellt der minimal-invasive Test dar. Untersucht wurde, ob der intramuskul{\"a}re Laktatspiegel durch eine lokale Applikation der Triggersubstanzen Halothan 6 Vol\%, Koffein 80 mM und Halothan 4 Vol\% in Abh{\"a}ngigkeit von der MH-Pr{\"a}disposition gesteigert wird. Ziel der Studie war es zu {\"u}berpr{\"u}fen, ob dies eine Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Individuen erm{\"o}glicht. Da Halothan in naher Zukunft kommerziell nicht mehr erh{\"a}ltlich sein k{\"o}nnte, wurde Sevofluran als neueres Inhalationsan{\"a}sthetikum im Tierversuch in unterschiedlichen Konzentrationen intramuskul{\"a}r appliziert um zu testen, ob sich der Laktatwert in Abh{\"a}ngigkeit von der MH-Veranlagung ver{\"a}ndert und eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Tieren erlaubt. Ziel war es, die erhobenen Daten auf eine m{\"o}gliche Dosis-Wirkungs-Beziehung zu untersuchen. In der Probandenstudie wurden bei 23 Freiwilligen (neun MHS-Patienten, sieben MHN-Patienten, sieben Kontrollpersonen) {\"u}ber Venenverweilkatheter Mikrodialysesonden mit Zuspritzschl{\"a}uchen in den M. vastus lateralis eingef{\"u}hrt. An die Spitze der Messsonden wurden nach einer {\"A}quilibrierungsphase die Triggersubstanzen Halothan 6 Vol\% (nur in der Kontrollgruppe), Halothan 4 Vol\% und Koffein 80 mM lokal als Bolus von 200 µl {\"u}ber Zuspritzschl{\"a}uche appliziert und die resultierenden intramuskul{\"a}ren Laktatver{\"a}nderungen im Dialysat photospektrometrisch gemessen. Sowohl nach Stimulation mit Koffein als auch mit Halothan 4 Vol\% zeigten sich Maximalwerte der Laktatkonzentrationen bei MHS-Patienten, die sich als signifikant h{\"o}her als die der MHN- und Kontrollgruppe erwiesen. In der Kontrollgruppe wurde eine zus{\"a}tzliche Messung mit einer Konzentration von Halothan 6 Vol\% durchgef{\"u}hrt. Bei den Messungen wurden Werte erreicht, die f{\"u}r MHS-Patienten typisch sind. Im Tiermodell wurden bei gleichem Versuchsaufbau Messsonden in den Adduktorenmuskeln der Hinterl{\"a}ufe von neun MHS- und sechs MHN-Pietrain-Schweinen platziert. Als Triggersubstanz wurde Sevofluran in den Konzentrationen 3\%, 7,5\%, 15\% und 28 Vol\% gel{\"o}st in Sojabohnen{\"o}l als Bolus von 100 µl appliziert. Die Laktat- und Pyruvatwerte sowie die Laktat-Pyruvat-Quotienten stiegen dosisabh{\"a}ngig an. Es war ein signifikanter Unterschied zwischen den Maximalwerten der MHS- und MHN-Tiere nachweisbar. Die Vitalparameter wurden in beiden Versuchen kontinuierlich {\"u}berwacht und metabolische Parameter vor und nach den Untersuchungen bestimmt. Es traten weder bei den untersuchten Probanden noch bei den Versuchstieren signifikante systemische oder lokale Nebenwirkungen auf. Wie schon vorhergehende Untersuchungen belegen diese beiden Studien, dass die intramuskul{\"a}re Stimulation mit MH-Triggersubstanzen zu einer Ver{\"a}nderung der lokalen Stoffwechselvorg{\"a}nge mit signifikantem Laktatanstieg f{\"u}hrt, welche bei MH-Pr{\"a}disponierten st{\"a}rker ausgepr{\"a}gt ist als bei Gesunden. Koffein 80 mM und Halothan 4 Vol\% erm{\"o}glichen eine sehr gute Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Probanden. Eine zu hohe Konzentration an Triggersubstanz (Halothan 6 Vol\%) ruft auch in nicht-veranlagten Patienten eine lokale, MH-{\"a}hnliche Reaktion hervor. In diesem Fall kann keine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Individuen auf der Grundlage der Stoffwechselvorg{\"a}nge getroffen werden. Bei der intramuskul{\"a}ren Applikation von Sevofluran ist eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Tieren {\"u}ber die resultierende Laktatkonzentration wiederum zu erreichen, so dass Sevofluran im Rahmen des Versuchsprotokolls als Ersatz f{\"u}r Halothan geeignet ist. Es ergibt sich eine klassische Dosis-Wirkungs-Beziehung f{\"u}r diese Substanz. Die von uns erhobenen Daten zeigen, dass mittels des im Rahmen dieser Arbeit eingesetzten Untersuchungsverfahrens eine zuverl{\"a}ssige Diagnostik einer MH-Veranlagung m{\"o}glich ist. Das minimal-invasive Testverfahren k{\"o}nnte in naher Zukunft die heutige MH-Diagnostik erg{\"a}nzen.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schoell2008,
  author    = {Sch{\"o}ll, Hendrik},
  title     = {Untersuchung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung und regionalen Verteilung von Laktat nach intramuskul{\"a}rer Injektion von Halothan und Koffein bei Schweinen mit Veranlagung zur Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-32752},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Wir nahmen an, dass nach intramuskul{\"a}rer Injektion von Koffein und Halothan in Schweinen mit Veranlagung (MHS) und ohne Verlangung (MHN) f{\"u}r eine maligne Hyperthermie, es zu einem dosisabh{\"a}ngigen intramuskul{\"a}ren Laktatanstieg kommt. Des weiteren ist die Ausdehnung des dadurch ausgel{\"o}sten Hypermetabolismus nur auf ein kleines Areral um die Injektionsstelle begrenzt. Eine systemische MH-Krise wird nicht ausgel{\"o}st. Mikrodialysesonden wurden in die Hinterl{\"a}ufe von 7 MHN und 7 MHS Schweinen platziert und mit Ringerl{\"o}sung perfundiert. Nach Einstellen eines Gleichgewichtes wurden Boli von Halothan und Koffein in aufsteigenden Konzentrationen in den Muskel appliziert. F{\"u}r den zweiten Versuchsansatz, die regionale Ausbreitung betreffend, wurden wiederum Mikrodialysesonden im Abstand von 10 mm und 25 mm zum Injektionsort platziert. Das Laktat wurde photospektrometrisch im Dialysat gemessen. Durch intramuskul{\"a}re Halothan- und Koffeinapplikation kommt es zu einer dosisabh{\"a}nigen Erh{\"o}hung der intramuskul{\"a}ren Laktatkonzentration mehr beim MHS als MHN-Tieren mit signifikantem Unterschied. Laktaterh{\"o}hungen fanden sich dar{\"u}ber hinaus nur an der Injektionsstelle der Trigger- substanzen, nicht jedoch in 10 und 25 mm Entfernung davon. Somit ist der Anstieg der lokalen Laktatkonzentration im Muskel nur auf ein kleines Areal um die Injektionsstelle begrenzt.},
  subject      = {Mikrodialyse},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gardill2008,
  author    = {Gardill, Annegret},
  title     = {Intramuskul{\"a}re Messung des Kohlendioxidpartialdruckes zur Diagnose einer Disposition zur Malignen Hyperthermie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38980},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie ist eine latente Myopathie, deren Anlagetr{\"a}ger im t{\"a}glichen Leben nicht ohne weiteres zu identifizieren sind. Ger{\"a}t eine zur MH-veranlagte Person jedoch in Kontakt mit einer der Triggersubstanzen (volatile Inhalationsan{\"a}sthetika und depolarisierende Muskelrelaxantien), so kommt es durch den vererbten Defekt im Ryanodin-Rezeptor zu einem Hypermetabolismus der Skelettmuskulatur, verbunden mit Laktatazidose, Kohlendioxidanstieg und Temperaturerh{\"o}hung. Der derzeitige Goldstandard der MH-Diagnostik, der In-vitro Kontrakturtest, erfordert eine invasive Muskelbiopsie vom Patienten sowie zeit- und kostenintensive Laboruntersuchungen. Die nicht-invasive molekulargenetische Diagnostik f{\"u}hrt nur bei einem Teil der Patienten zur endg{\"u}ltigen Diagnose, da nur bei ungef{\"a}hr 40 \% aller MH-Familien eine der untersuchten Mutationen gefunden wird. Um ein minimal-invasives Testverfahren zu entwickeln, das auf alle Patienten anwendbar ist, wurde in dieser Arbeit untersucht, ob die intramuskul{\"a}re Bestimmung der CO2-Partialdruck{\"a}nderung nach lokaler Applikation der Triggersubstanz Halothan zu einem Unterschied zwischen MH-Veranlagten und nicht MH-Veranlagten f{\"u}hrt. Des Weiteren sollte {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob die intramuskul{\"a}re Injektion der Triggersubstanz Sevofluran ebenfalls eine messbare Stoffwechselver{\"a}nderung hervorruft, die zu einer Unterscheidung zwischen den Gruppen f{\"u}hrt. Zur Untersuchung der Reaktion auf Halothan wurden bei 16 freiwilligen Probanden (8 MHS, 8 MHN) je zwei Messeinrichtungen, bestehend aus einem Zuspritzkatheter und einer CO2-Messsonde, im M. vastus lateralis platziert. Nach Applikation von 200 microl Halothan 5 Vol\% bzw. 6 Vol\% wurden die CO2-Ver{\"a}nderungen f{\"u}r 30 Minuten aufgezeichnet. Zur Detektion etwaiger lokaler oder systemischer Nebenwirkungen erfolgte die Registrierung der Vitalfunktionen sowie bestimmter metabolischer Parameter. Die Untersuchung der Reaktion auf Sevofluran erfolgte an 16 Pietrain-Schweinen (8 MHS, 6 MHN) nach gleicher Methode. Appliziert wurden je 100 microl Sevofluran 2,5 Vol\%, 5 Vol\%, 7,5 Vol\% und 15 Vol\% sowie ein Sevofluran-Dantrolen Gemisch. Auch hier wurden systemische und metabolische Parameter bestimmt. Sowohl Halothan als auch Sevofluran f{\"u}hrten zu einer lokal gesteigerten messbaren CO2-Produktion. Dabei ergaben sich f{\"u}r beide Substanzen signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sowohl f{\"u}r den jeweils bestimmten maximalen CO2-Partialdruck als auch f{\"u}r den berechneten maximalen pCO2-Anstieg. Die Reaktion auf das Sevofluran-Dantrolen Gemisch zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Ausgepr{\"a}gte systemische oder lokale Nebenwirkungen wurden in keiner der beiden Versuchsreihen beobachtet. Wie auch schon in anderen Studien konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die intramuskul{\"a}re Applikation von Triggersubstanzen zu einem lokal gesteigerten Stoffwechsel f{\"u}hrt, der sich anhand einer lokalen CO2-Messung verifizieren l{\"a}sst. Die gemessene Stoffwechselsteigerung ist dabei abh{\"a}ngig von der Art der applizierten Triggersubstanz, ihrer Konzentration sowie dem verwendeten Applikationsverfahren. Bei MH-Veranlagten erfolgt die Steigerung des Stoffwechsels sowohl schneller als auch ausgepr{\"a}gter, was eine Unterscheidung zwischen ihnen und nicht MH-Veranlagten erlaubt. Das vorgestellte metabolische Messverfahren nach Applikation von Halothan oder Sevofluran ist somit ein Erfolg versprechender Ansatz zur minimal-invasiven Diagnostik einer Veranlagung zur Malignen Hyperthermie.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Holzheid2008,
  author    = {Holzheid, Daniel Mathias},
  title     = {Verschiedene methodische Ans{\"a}tze f{\"u}r einen metabolischen Test zur Diagnose einer Maligne-Hyperthermie-Veranlagung in vivo : Unterschiedliche Applikation der Triggersubstanz und Messung des Stoffwechselprodukts {\"u}ber Mikroperfusion oder direkt im Muskel},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27088},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine potentiell lebensbedrohliche Myopathie. Nach Applikation von Triggersubstanzen wie volatilen An{\"a}sthetika oder Succinylcholin kann es bei MH-veranlagten Individuen zu einem Krankheitsbild mit massiv gesteigerten Muskelstoffwechsel mit Hyperkapnie, Azidose und Hyperthermie kommen. Die Diagnose einer Veranlagung zur MH wird im In-vitro-Kontraktur-Test (IVCT) gestellt. In vorliegender Arbeit wird als diagnostische Alternative die minimal-invasive metabolische Stimulation mit intramuskul{\"a}r appliziertem Halothan und Koffein untersucht. Hierzu wurden mit Zustimmung der Ethikkommission in zwei Protokollen insgesamt 16 MH-positive und 15 MH-negative Probanden untersucht. Im Protokoll 1 (Mikroperfusion) wurden sonographisch gesteuert zwei Mikroperfusionskan{\"u}len im M. vastus lateralis platziert und in diese jeweils eine Sonde zur CO2-Messung sowie ein G27-Katheter eingelegt. Nach {\"A}quilibrierung wurden 500 µl Halothan 10 Vol\% injiziert, nach Erreichen des maximalen pCO2-Anstiegs mit Ringerl{\"o}sung gesp{\"u}lt und dann nach erneuter {\"A}quilibrierung 500 µl Koffein 80 mmol/l appliziert. Im Protokoll 2 (direkt i.m) wurden die CO2-Messsonde und der G27-Zuspritzkatheter direkt in die Muskulatur eingebracht. {\"U}ber eine Kan{\"u}le wurden nach {\"A}quilibrierung 200 µl Halothan 8 Vol\%, {\"u}ber die andere 200 µl Koffein 80 mmol/l in den Muskel appliziert. Die Stoffwechselaktivierung und der damit verbundene CO2-Anstieg wurden aufgezeichnet. Die pCO2-Werte wurden kontinuierlich erfasst. In beiden Protokollen wurden zus{\"a}tzlich h{\"a}modynamische und metabolische Parameter erfasst sowie eine Schmerzmessung durchgef{\"u}hrt. F{\"u}r die Applikation von Halothan vor Koffein im Protokoll 1 zeigten sich signifikant h{\"o}here Anstiegsgeschwindigkeiten bei MH-positiven gegen{\"u}ber MH-negativen Probanden. Halothan nach Koffein erbrachte ebenfalls signifikant h{\"o}here Werte. Nach Stimulation mit Koffein in der maximalen Konzentration zeigten sich keine deutlichen CO2-Anstiege. Im Protokoll 2 konnten f{\"u}r die Applikation von Halothan f{\"u}r die MH-positiven Probanden eine nicht signifikant verschiedene Anstiegsgeschwindigkeit als f{\"u}r die MH-negative Gruppe errechnet werden. Nach Stimulation mit Koffein 80 mmol/l konnte ein signifikant st{\"a}rkerer maximaler Anstieg von 126 mmHg/h (MHS) gegen 8 mmHg/h (MHN) beobachtet werden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass mittels der lokalen Stimulation und Messung des CO2-Partialdruckes eine Unterscheidung zwischen MH-veranlagten und MH-nichtveranlagten Personen m{\"o}glich ist. Der metabolische Test kann somit eine Alternative zum invasiveren IVCT darstellen.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Tadda2010,
  author    = {Tadda, Lukas Christopher},
  title     = {Der Effekt von Statinen, Fluorchinolonen und Fibraten auf die kontraktilen Eigenschaften von Skelettmuskelfasern Maligne Hyperthermie suszeptibler Schweine im In-vitro-Kontrakturtest},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47622},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine metabolische Myopathie. Sie veranlagt zu einer potentiell lebensgef{\"a}hrlichen Stoffwechselentgleisung, die durch Exposition mit bestimmten Triggersubstanzen, insbesondere volatilen An{\"a}sthetika und depolarisierenden Muskelrelaxantien, ausgel{\"o}st wird. Dabei f{\"u}hrt ein Defekt in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums der Skelettmuskulatur zur unkontrollierten Stoffwechselsteigerung. Zahlreiche Medikamente weisen in ihrem Nebenwirkungsprofil das Risiko von Rhabdomyolysen oder Myalgien auf. Unter Therapie von Cerivastatin kam es in 52 F{\"a}llen zu t{\"o}dlichen Verl{\"a}ufen, so dass das Medikament 2001 vom Markt genommen wurde. Wir untersuchten Maligne Hyperthermie suszeptible Schweinemuskeln im In-vitro-Kontrakturtest (IVCT) unter Inkubation mit Atorvastatin, Simvastatin, Levofloxacin, Ciprofloxacin und Gemfibrozil. F{\"u}r diese Medikamente sind derartige unerw{\"u}nschte Arzneimittelwirkungen beschrieben. Wir konnten dabei zeigen, dass der Maligne Hyperthermie suszeptible (MHS) Muskel anscheinend empfindlicher auf Atorvastatin, Simvastatin, Levofloxacin und Ciprofloxacin reagiert als der Maligne Hyperthermie negative (MHN). Das zeigte sich anhand der gegen{\"u}ber den nicht suszeptiblen Muskeln signifikant h{\"o}her ansteigenden Ruhespannung der MHS-Muskelpr{\"a}parate im IVCT. Wir erkl{\"a}ren dieses Ergebnis durch die beim MHS-Muskel labilere Ca2+-Hom{\"o}ostase. Gemfibrozil scheint hingegen auf die Ca2+-Hom{\"o}ostase keinen Einfluss zu haben, jedoch in hohen Konzentrationen myotoxisch zu wirken. Eine Kombination mit anderen Medikamenten, die durch die gleichen Enzymsysteme abgebaut werden, sollte daher nur mit Vorsicht erfolgen, um eine Kumulation im Organismus zu vermeiden.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Roth2012,
  author    = {Roth, Cosima},
  title     = {Modifikation eines minimal-invasiven, metabolischen Tests - mittels Einsatz standardisierter Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter - zur Diagnostik einer Malignen Hyperthermie-Disposition},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73857},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie ist eine latente metabolische Myopathie, die durch Exposition mit volatilen An{\"a}sthetika oder depolarisierenden Muskelrelaxantien in disponierten Individuen zu einem potentiell lebensbedrohlichen hypermetabolen Syndrom der Skelettmuskulatur f{\"u}hren kann. Dieser Zustand basiert auf einer unkontrollierten sarkoplasmatischen Kalziumfreisetzung {\"u}ber funktionell ver{\"a}nderte Ryanodinrezeptoren. Die klinische Symptomatik umfasst einen Anstieg des Kohlendioxidpartialdrucks und der K{\"o}rperkerntemperatur sowie eine Tachykardie, Laktatazidose und Muskelspasmen. Zur Diagnostik einer MH-Veranlagung stellt der In-Vitro-Kontrakturtest bis heute das einzige verl{\"a}ssliche diagnostische Verfahren dar. Der in dieser Studie untersuchte metabolische Test bietet aufgrund seiner minimalen Invasivit{\"a}t und seinem geringeren zeitlichen bzw. kostenintensiven Aufwand relevante Vorteile gegen{\"u}ber dem In-Vitro-Kontrakturtest. In dieser Studie wurde untersucht, ob unter Einsatz der MAB 7 Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter der intramuskul{\"a}re Laktatspiegel durch lokale Applikation von Halothan 4 Vol\% und Koffein 80 mM gesteigert werden kann und somit eine Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Individuen m{\"o}glich ist. Mit Genehmigung der {\"o}rtlichen Ethikkommission wurden bei 7 MHS-, 9 MHN-, 7 MHN-Neuro- und 7 Kontrollprobanden je vier Mikrodialysesonden im Musculus vastus lateralis platziert. Nach 20-min{\"u}tiger {\"A}quilibrierungszeit wurden {\"u}ber je 2 Sonden 200 µl Koffein 80 mM bzw. 200 µl Halothan gel{\"o}st in Sojabohnen{\"o}l mit einer Flussgeschwindigkeit von 70 µl/min injiziert und die Laktatkonzentration im Dialysat spektrophotometrisch gemessen. Sowohl nach Stimulation mit Halothan 4 Vol\% als auch Koffein 80 mM kam es in der MHS-Gruppe zu einem signifikanten Anstieg der Laktatkonzentrationen im Vergleich zu allen drei anderen Probandengruppen. Ebenso waren die erreichten Maximalwerte der MHS-Probanden signifikant h{\"o}her verglichen mit denen der MHN-, MHN-Neuro- und Kontrollgruppen. Als Zeichen der st{\"a}rker abgelaufenen Stoffwechselreaktion waren die Kreatinkinase und die VAS-Werte nach Triggerapplikation in der MHS-Gruppe signifikant erh{\"o}ht. Systemische h{\"a}modynamische und metabolische Parameter blieben bei allen vier Probandengruppen im Normbereich. Wie schon in vorangegangenen Untersuchungen gezeigt, belegt diese Studie, dass die intramuskul{\"a}re Stimulation mit MH-Triggersubstanzen zu einer Aktivierung der lokalen Stoffwechselvorg{\"a}nge f{\"u}hrt mit einem signifikanten Laktatanstieg in MH-disponierten Individuen. Die gew{\"a}hlten Triggerkonzentrationen von Halothan 4 Vol\% und Koffein 80 mM erm{\"o}glichten eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Probanden. Es kam jedoch bei drei nicht MH-veranlagten Probanden zu einem falsch-positiven Ergebnis. Die erstmalig eingesetzten MAB 7 Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter zeigten konstante relative Recovery-Werte unter den jeweiligen Flussgeschwindigkeiten. Die Einf{\"u}hrung dieser Sonden stellt einen weiteren Schritt zur Vereinfachung und Standardisierung des Verfahrens dar. Durch weitere methodische Untersuchungen mit variierenden Parametern wie Trigger-konzentration, Menge und Applikationsintervall scheint es m{\"o}glich, noch eindeutigere Grenzen zur sicheren Unterscheidung zwischen MHS und MHN ziehen zu k{\"o}nnen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Entwicklung des minimal-invasiven Testverfahrens eine f{\"u}r die Zukunft vielversprechende klinische Grundlage zur Diagnostik einer MH-Veranlagung darstellt.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Isbary2016,
  author    = {Isbary, Susanne},
  title     = {Evaluierung der Malignen Hyperthermie-Triggerpotenz von Succinylcholin im Tiermodell sowie durch retrospektive Analyse Maligne Hyperthermie-verd{\"a}chtiger Narkosef{\"a}lle},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146337},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine autosomal dominant vererbte latente metabolische Myopathie, die durch Exposition mit volatilen An{\"a}sthetika oder depolarisierenden Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ in disponierten Individuen zu einem potentiell lebensbedrohlichen hypermetabolen Syndrom der Skelettmuskulatur f{\"u}hren kann. Der Pathomechanismus basiert auf einer unkontrollierten sarkoplasmatischen Kalziumfreisetzung {\"u}ber funktionell ver{\"a}nderte Ryanodin- (RYR1) oder Dihydropyridinrezeptoren (DHPR) und resultiert in einer stark erh{\"o}hten Stoffwechselreaktion der Zelle. Die klinische Symptomatik umfasst Anstieg des Kohlendioxidpartialdrucks und der K{\"o}rperkerntemperatur, sowie Tachykardie, Laktatazidose und erh{\"o}hte Muskelrigidit{\"a}t. Der Goldstandard f{\"u}r die Diagnostik einer MH-Veranlagung ist der Koffein-Halothan-In-vitro-Kontrakturtest (IVCT). Volatile An{\"a}sthetika sind unbestritten in der Lage eine MH-Krise auszul{\"o}sen, w{\"a}hrend die Rolle von Succinylcholin bis heute kontrovers diskutiert wird. In dieser Studie wurde der Einfluß von Succinylcholin in der Entstehung einer MH-Krise an MH-veranlagten (MHS) und MH-nichtveranlagten (MHN) Schweinen untersucht. Es wurden die h{\"a}modynamischen und metabolischen Ver{\"a}nderungen nach Gabe von Succinylcholin, Halothan oder beider Substanzen analysiert. Hierf{\"u}r wurden nach Zustimmung der lokalen Ethikkommission 27 MHS und 30 MHN Tiere narkotisiert und beatmet. Nach Narkoseeinleitung wurden CO2- Messsonden in der V. femoralis und dem M. triceps brachii platziert. Die Tiere wurden in 3 Versuchsgruppen unterteilt: Gruppe A erhielt Succinylcholin intraven{\"o}s in einer Dosierung von 4mg/kg, Gruppe B Halothan in steigender Konzentration (0,5, 1.0 Vol\%) und Gruppe C Succinylcholin und Halothan in Kombination. Die Vitalwerte wurden kontinuierlich {\"u}berwacht. Vor Zugabe der Triggersubstanzen waren die Vitalwerte zwischen den MHS und MHN Tieren vergleichbar. In der Gruppe der MHN Tiere zeigten sich keine relevanten {\"A}nderungen der h{\"a}modynamischen und metabolischen Parameter. Succinylcholin oder Halothan induzierten signifikante metabolische und h{\"a}modynamische Ver{\"a}nderungen in den MHS Schweinen. In der Gruppe der MHS Tiere, die beide Substanzen in Kombination erhielten wurden diese Effekte noch potenziert. In dieser Studie konnte nachgewiesen werden, dass Succinylcholin als alleiniger Trigger eine MH ausl{\"o}sen kann. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 1124 Patienten, die sich aufgrund eines MH-verd{\"a}chtigen Narkosezwischenfalls an der MH-Ambulanz in W{\"u}rzburg zwischen 1974 und 2012 vorstellten und mittels eines IVCT untersucht wurden retrospektiv untersucht. In die Studie wurden 198 Patienten eingeschlossen. Der intraoperative Verlauf wurde anhand von Narkoseprotokollen rekonstruiert. 60 Patienten wurden als MHS, 18 als MHSh (muskul{\"a}re Kontrakturentwicklung nur nach Halothan Exposition), 3 als MHSc (muskul{\"a}re Kontrakturentwicklung nur nach Koffein Exposition) und 117 als MHN klassifiziert. Succinylcholin wurden zur Narkosef{\"u}hrung in 90\% aller MHS Patienten und 89\% aller MHN Patienten verwendet. Succinylcholin wurde in 21\% der MHS Patienten als einziger MH-Trigger eingesetzt. Ausschließlich volatile An{\"a}sthetika kamen in 10\% der MHS Patienten zum Einsatz. In einem Großteil der MHS und MHN-F{\"a}lle fiel nach Gabe von Succinylcholin ein Masseterspasmus auf. Herzrhythmusst{\"o}rungen und erh{\"o}hte CO2 Werte waren ebenfalls h{\"a}ufig zu beobachten. Dantrolen wurde nur in wenigen F{\"a}llen appliziert. Zusammenfassung: Succinylcholin konnte in unserer Studie eine MH als alleiniger Trigger auszul{\"o}sen. Die Kombination von Halothan und Succinylcholin verst{\"a}rkt die h{\"a}modynamischen und metabolischen Ver{\"a}nderungen im Verlauf einer MH deutlich. Neuere Inhalationsan{\"a}sthetika sind zwar weniger potent als Halothan, k{\"o}nnen aber ebenfalls eine MH ausl{\"o}sen. Die MH ist somit auch heute noch eine ernst zu nehmende Komplikation in der An{\"a}sthesie, die zum Tode des Patienten f{\"u}hren kann. Jeder An{\"a}sthesist und Intensivmediziner muss in der Lage sein dieses Krankheitsbild zu erkennen und zu therapieren. Bei Anwendung von MH-Triggersubstanzen in der Narkosef{\"u}hrung muss Dantrolen als Mittel der Wahl f{\"u}r eine Therapie zur Verf{\"u}gung stehen.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}