@phdthesis{Aehnlich2022,
  author    = {Aehnlich, Flora},
  title     = {Untersuchungen zur Pr{\"a}sentation kryptischer und kanonischer Peptide {\"u}ber den MHC-Klasse-I-Komplex in Patienten mit akuter myeloischer Leuk{\"a}mie},
  doi       = {10.25972/OPUS-27003},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-270036},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die AML stellt mit einem Anteil von 80 \% an den akuten Leuk{\"a}mien bei Erwachsenen eine bedeutende Erkrankung f{\"u}r die Gesellschaft dar. Aufgrund fehlender durchbrechender Erfolge in der Therapieentwicklung liegt die durchschnittliche F{\"u}nfjahres{\"u}berlebensrate dennoch nur bei etwa 25 \%. Der Blick auf die Kraft des Graft-versus-Leuk{\"a}mie-Effekts nach allogener Stammzelltransplantation, eine Langzeitremission der AML erzielen zu k{\"o}nnen, weist jedoch auf die Immunogenit{\"a}t und Eignung der Erkrankung f{\"u}r neue immuntherapeutische Ans{\"a}tze hin. Anhand der Kartierung der in-vivo pr{\"a}sentierten MHC-Klasse-I-Peptidome auf AML-Blasten sollten in dieser Arbeit potenziell geeignete Therapietargets identifiziert werden, um eine breitere Anwendung immuntherapeutischer Strategien bei AML-Patienten zu erm{\"o}glichen. Auf prim{\"a}ren Patientenmaterialien, Zelllinien und benignen Zellen wurden hierzu {\"u}ber eine Immunoaffinit{\"a}tschromatographie mit nachfolgenden Purifizierungsschritten die MHC-pr{\"a}sentierten Peptide massenspekrometrisch-basiert identifiziert. Zus{\"a}tzlich erfolgte eine Quantifizierung der Oberfl{\"a}chen- und intrazellul{\"a}ren MHC-Klasse-I-Molek{\"u}le der verwendeten Proben durch einen indirekten Immunfluoreszenz-Assay. Unter der Gesamtheit von 17.750 identifizierten nicht-redundanten MHC-Klasse- I-pr{\"a}sentierten Peptiden konnte eine Vielzahl von 5.626 Peptiden mit Pr{\"a}sentationsfrequenzen bis zu 72 \% als AML-exklusiv beschrieben werden. Hierunter wurden 240 kryptische Peptide vermeintlich nicht-codierenden Ursprungs identifiziert. Zudem wurden mehrere potenziell CMV-kreuzreaktive AML-Peptide erfasst, die zu der reduzierten Rezidivrate bei CMV-Infektion nach allogener Stammzelltransplantation f{\"u}hren k{\"o}nnten. Bei der MHC-Quantifizierung wiesen die AML-Blasten keine verminderte MHC-Expression auf und stellten sich somit als geeignete Target-Zellen f{\"u}r eine T-Zell-Immuntherapie dar.},
  subject      = {Akute myeloische Leuk{\"a}mie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dagvadorj2016,
  author    = {Dagvadorj, Nergui},
  title     = {Improvement of T-cell response against WT1-overexpressing leukemia by newly developed anti-hDEC205-WT1 antibody fusion proteins},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-149098},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Wilms tumor protein 1 (WT1) is a suitable target to develop an immunotherapeutic approach against high risk acute myeloid leukemia (AML), particularly their relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). As an intracellular protein traversing between nucleus and cytoplasm, recombinant expression of WT1 is difficult. Therefore, an induction of WT1-specific T-cell responses is mostly based on peptide vaccination as well as dendritic cell (DC) electroporation with mRNA encoding full-length protein to mount WT1-derived peptide variations presented to T cells. Alternatively, the WT1 peptide presentation could be broadened by forcing receptor-mediated endocytosis of DCs. In this study, antibody fusion proteins consisting of an antibody specific to the human DEC205 endocytic receptor and various fragments of WT1 (anti-hDEC205-WT1) were generated for a potential DC-targeted recombinant WT1 vaccine. Anti-hDEC205-WT1 antibody fusion proteins containing full-length or major parts of WT1 were not efficiently expressed and secreted due to their poor solubility and secretory capacity. However, small fragment-containing variants: anti-hDEC205-WT110-35, anti-hDEC205-WT191-138, anti-hDEC205-WT1223-273, and anti-hDEC205-WT1324-371 were obtained in good yields. Since three of these fusion proteins contain the most of the known immunogenic epitopes in their sequences, the anti-hDEC205-WT191-138, anti-hDEC205-WT1223-273, and anti-hDEC205-WT1324-371 were tested for their T-cell stimulatory capacities. Mature monocyte-derived DCs loaded with anti-hDEC205-WT191-138 could induce ex vivo T-cell responses in 12 of 16 blood samples collected from either healthy or HSC transplanted individuals compared to included controls (P < 0.01). Furthermore, these T cells could kill WT1-overexpressing THP-1 leukemia cells in vitro after expansion. In conclusion, alongside proving the difficulty in expression and purification of intracellular WT1 as a vaccine protein, our results from this work introduce an alternative therapeutic vaccine approach to improve an anti-leukemia immune response in the context of allogeneic HSCT and potentially beyond.},
  subject      = {Akute myeloische Leuk{\"a}mie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Gundermann2014,
  author    = {Gundermann, Stefan},
  title     = {Untersuchungen zur nat{\"u}rlichen und Aminobisphosphonat-induzierten antileuk{\"a}mischen Aktivit{\"a}t von humanen allogenen Vγ9Vδ2 T-Zellen gegen{\"u}ber akuter myeloischer Leuk{\"a}mie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-105425},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2014},
  abstract  = {Adoptive Immuntherapien mit allogenen Vγ9Vδ2 T-Zellen sind eine vielversprechende therapeutische Behandlungsstrategie f{\"u}r eine Reihe von h{\"a}matologischen Erkrankungen. Im Gegensatz zu konventionellen αβ T-Zellen sind allogene Vγ9Vδ2 T-Zellen in der Lage Tumorzellen MHC-unabh{\"a}ngig zu lysieren ohne eine „graft-versus-host" (GvH)-Reaktion zu induzieren. In der vorliegenden Arbeit wurde die in vitro Antileuk{\"a}mieantwort von HLA-inkompatiblen Vγ9Vδ2 T-Zellen gegen{\"u}ber prim{\"a}ren AML-Zellen systematisch untersucht. Die antileuk{\"a}mische Aktivit{\"a}t von Vγ9Vδ2 T-Zellen wurde in einem durchflusszytometrisch-basierten Zytotoxizit{\"a}tsassay bestimmt und mit der Oberfl{\"a}chenexpression Killer-aktivierender und inhibierender Liganden (z.B. NKG2D- und DNAM1-Liganden), KIR-Liganden-Inkompatibilit{\"a}t zwischen Patienten und Spender und intrinsischen AML-Merkmalen (Zytogenetik, Immunph{\"a}notyp, Chemotherapiesensitivit{\"a}t der AML-Blasten) korreliert. Die beobachtete Zytotoxizit{\"a}t war deutlich heterogen (2.91 \%- 56.26 \%). 37 \% der AML-Zellen waren prim{\"a}r empfindlich bzw. 63 \% refrakt{\"a}r gegen{\"u}ber Vγ9Vδ2 T-Zellen. Die Suszeptibilit{\"a}t der AML-Blasten gegen{\"u}ber Vγ9Vδ2 T-Zellen korrelierte mit der Oberfl{\"a}chenexpression von ULBP1 und CD112 und monozyt{\"a}rer bzw. monoblastischer AML-Differenzierung. Die antileuk{\"a}mische Aktivit{\"a}t von Vγ9Vδ2 T-Zellen war dagegen unabh{\"a}ngig vom KIR-Liganden-Status zwischen Patienten und Spendern, zytogenetischem Risiko und Chemotherapiesensitivit{\"a}t der AML-Blasten. Die Vorbehandlung der Leuk{\"a}miezellen mit Aminobisphosphonaten (Zoledronat) f{\"u}hrte, insbesondere bei myelo-monozyt{\"a}r-differenzierten AML-Zellen, zu einer signifikanten dosisabh{\"a}ngigen Steigerung der antileuk{\"a}mischen Aktivit{\"a}t von Vγ9Vδ2 T-Zellen. Die Empfindlichkeit von myelo-monozyt{\"a}r-differenzierten Leuk{\"a}miezellen gegen{\"u}ber Zoledronat bzw. Vγ9Vδ2 T-Zellen korrelierte mit der Aktivit{\"a}t des Mevalonatmetabolismus. Dagegen zeigte die Mehrheit myeloblastischer AML-Blasten keine nat{\"u}rliche und nur geringe Aminobisphosphonat-induzierte Suszeptibilit{\"a}t gegen{\"u}ber Vγ9Vδ2 T-Zellen. In der vorliegenden Arbeit konnten biologische Merkmale von AML-Blasten identifiziert werden, die mit der Antileuk{\"a}mieantwort von Vγ9Vδ2 T-Zellen korrelieren.},
  subject      = {Immuntherapie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schlosser2008,
  author    = {Schloßer, Irmgard Juliane},
  title     = {Auftreten von Clostridium difficile Infektionen bei AML-Patienten in der medizinischen Klinik und Poliklinik II von Januar 2000 bis Juni 2005},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-28343},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde das Auftreten von Clostridium difficile Infektionen bei AML-Patienten in der medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg zwischen Januar 2000 und Juni 2005 untersucht. Es wurden retrospektiv die Akten von 116 Patienten ausgewertet. Davon entwickelten 36 Patienten, als 31\% mindestens einmal eine Infektion mit Clostridium difficile. Bei 329 verabreichten Zyklen Polychemotherapie kam es in 53 F{\"a}llen, also in 16\% zu einer Infektion mit Clostridium difficile. In allen F{\"a}llen ging der Clostridium difficile Infektion zus{\"a}tzlich zur Polychemotherpie auch eine Antibiotikatherapie voraus. Clostridium difficile Infektionen unabh{\"a}ngig von einer Antibiotikatherapie wurden nicht beobachtet. Insbesondere beim zweiten verabreichten Zyklus einer Chemotherapie kam es geh{\"a}uft zu Clostridium difficile Infektionen. Bei Patienten unter 60 Jahren kam es in 39\% aller verabreichten Zyklen zu einer Clostridium difficile Infektion, bei Patienten, die {\"a}lter waren als 60 Jahre, nur in 11\%. M{\"o}glicherweise sind hier die intensiveren Chemotherapieschemata verantwortlich, die j{\"u}ngeren Patienten verabreicht wird. Es konnten Schwankungen in der Inzidenz von Clostridium difficile in Abh{\"a}ngigkeit vom verwendeten Chemotherapieprotokoll festgestellt werden. Besonders deutlich zeigte sich dies beim Vergleich der Doppel-Induktion nach dem DA-Protokoll und der Induktion nach dem MAV-MAMAC Protokoll. Bei der Doppelinduktion nach dem DA-Protokolle kam es bei 15\% der Patienten zu einer Clostridium difficile induzierten Diarrh{\"o}, bei Doppelinduktion nach dem MAV- MAMAC- Protokoll in 60\% der F{\"a}lle. R{\"u}ckf{\"a}lle der Clostridium difficile Infektion stellen ein h{\"a}ufiges Problem dar. Bei einem Drittel der Patienten mit Clostridium difficile Infektion, die mehr als einen Zyklus Chemotherapie erhielten kam es zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung. Die Inzidenz der Clostridium difficile Infektionen in den verschiedenen Jahren schwankte erheblich zwischen 4\% und 32\% der F{\"a}lle. Besonders auff{\"a}llig war eine hohe Inzidenz im Jahr 2000. Dabei kann retrospektiv nicht mehr festgestellt werden, was die Ursache war. M{\"o}glicherweise handelte es sich hier um einen besonders virulenten Stamm. Eine weitere Ursache k{\"o}nnte sein, dass es im Jahr 2000 Probleme bei der Einhaltung der Hygienemaßnahmen gab.},
  subject      = {Clostridium-difficile-Infektion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ketz2008,
  author    = {Ketz, Verena},
  title     = {Analyse der relevanten Parameter bei der Nachsorge der akuten myeloischen Leuk{\"a}mie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29428},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {In dieser Arbeit wurde untersucht, ob es bei der Nachsorge von Patienten in erster kompletter Remission (CR) einer akuten myeloischen Leuk{\"a}mie (AML) Parameter gibt, deren Ver{\"a}nderung ein Rezidiv ank{\"u}ndigen und ob die Struktur des Nachsorgeprogramms geeignet ist, ein Rezidiv fr{\"u}hzeitig zu erkennen. Bei 29 Patienten der 52 analysierten Patienten kam es zu einem Rezidiv. Bei 48\% dieser Patienten war der Rezidivverdacht bereits aufgrund klinischer Beschwerden wie Leistungsabfall und Dyspnoe oder durch ein pathologisches Blutbild bei der haus{\"a}rztlichen Kontrolle zu stellen. Am Rezidivtermin zeigten alle Rezidivpatienten pathologische Ver{\"a}nderungen von LDH, H{\"a}moglobin, Leuko- oder Thrombozyten. Der Rezidivverdacht wurde also nicht erst durch eine Knochenmarkpunktion gestellt. F{\"u}r viele AML Patienten in erster CR sind regelm{\"a}ßige Kontrolluntersuchungen beim Hausarzt ausreichend, eine Knochenmarkpunktion ist nicht routinem{\"a}ßig erforderlich.},
  subject      = {Akute Leuk{\"a}mie},
  language  = {de}
}