@phdthesis{Kopetschke2019,
  author    = {Kopetschke, Maren},
  title     = {Vagus-somatosensorisch evozierte Potentiale (VSEP) - Testung der Reliabilit{\"a}t und Untersuchungen zu alternativen Stimulations- und Ableitbedingungen},
  doi       = {10.25972/OPUS-18700},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-187009},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2019},
  abstract  = {Die Ableitung Vagus-somatosensibel evozierter Potentiale (VSEP) ist eine vielversprechende, kosteng{\"u}nstige und nicht-invasive Methode zur Fr{\"u}hdiagnostik von Alzheimer-Demenz. In der vorliegenden Arbeit wurde die Retest-Reliabilit{\"a}t der VSEP untersucht. Des Weiteren wurden alternative Stimulationsbedingungen (Stimulation in der Cymba conchae und im anterioren {\"a}ußeren Geh{\"o}rgang) und alternative Ableitbedingungen (referentielle Ableitungen mit Elektroden an Mastoid, Spina scapulae, Vertebra prominens und Handr{\"u}cken) getestet und mit der herk{\"o}mmlichen Methode verglichen. Die Reliabilit{\"a}tsuntersuchungen wurden an 24 gesunden Probanden im Abstand von sechs Monaten durchgef{\"u}hrt. Die alternativen Stimulations- und Ableitbedingungen wurden an je zehn bis zw{\"o}lf Probanden angewandt und die Ergebnisse mit denen von Messungen mit der herk{\"o}mmlichen Methode verglichen. Es zeigte sich eine besonders gute Reliabilit{\"a}t in den Ableitungen T3/O1 und T4/O2. Außerdem liegen Hinweise darauf vor, dass das Alter der Probanden die Reliabilit{\"a}t beeinflusst. Als beste alternative Ableitposition erwies sich das Mastoid. Die Messungen mit alternativen Stimulationspositionen ergaben stark von der herk{\"o}mmlichen Methode abweichende Ergebnisse, deren Ursache die vorliegende Studie nicht sicher kl{\"a}ren kann.},
  subject      = {Vagus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sawatzky2016,
  author    = {Sawatzky, Edgar},
  title     = {Design und Synthese selektiver Butyrylcholinesterase (BChE) Inhibitoren zur Entwicklung von Radiopharmazeutika zur Erforschung der Alzheimer Erkrankung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-144037},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2016},
  abstract  = {Although the physiological roles of BChE are not yet determined to date, the importance of this enzyme is continuously increasing as it was found to be associated with several disorders like diabetes mellitus type 2, cardiovascular diseases, obesity and especially with Alzheimer's disease (AD). In consequence, for investigations of BChE's pathological role in these diseases and to find new medication strategies, the development of selective and potent inhibitors is necessary. For this purpose, the current work progresses in five chapters on the exploration of the chemical, physical and biochemical properties of tetrahydroquinazoline based carbamates which were previously reported to be selective BChE inhibitors with potency in the low nanomolar range. 1) A Novel Way to Radiolabel Human Butyrylcholinesterase for PET through Irreversible Transfer of the Radiolabeled Moiety: PET-radiotracers represent an innovative tool to determine the distribution and the expression of a biological target in vivo. BChE lacks to a large degree of such tracers with a few exceptions. In this work, methods were developed to incorporate the radioisotopes 11C and 18F into the carbamate moiety of an tetrahydroquinazoline based inhibitor. In contrast to reversibly acting PET-probes, the described radiotracers were proven by kinetic studies to transfer the radioisotope covalently onto the active site of BChE, thus labeling the enzyme directly and permanently. 2) Discovery of Highly Selective and Nanomolar Carbamate-Based Butyrylcholinesterase Inhibitors by Rational Investigation into Their Inhibition Mode: To investigate the role of the tetrahydroquinazoline carrier scaffold on BChE inhibition, carbamate based inhibitors were synthesized. These compounds were successively used to perform kinetic investigations to determine their inhibition mode. Based on these data, a plausible binding model was postulated explaining the influence of the tetrahydroquinazoline carrier scaffold for binding at BChE's active site just before carbamate transfer takes place. Additionally, these compounds feature neuroprotective properties and prevent oxidative stress induced cell death in their carbamate form as well as after the release of the tetrahydroquinazoline carrier scaffold. 3) Dual Addressing of Butyrylcholinesterase by Targeting the Catalytic Active Site (CAS) and the Peripheral Anionic Site (PAS): Compounds which are dual-targeting the CAS and the PAS of BChE are the most potent and selective BChE inhibitors to date with inhibition values in the picomolar range. In this work, a strategy is described how to turn tetrahydroquinazoline based carbamates into dual binding BChE inhibitors. These inhibitors feature a carbamate moiety which is covalently transferred onto the CAS of BChE, and in addition provide a second pharmacophore connected via a linker to the carbamate moiety which is proposed to target the PAS. Preliminary results reveal a high tolerance of BChE towards different linker lengths without decrease in affinity. 4) Investigation into Selective Debenzylation and Ring Cleavage of Quinazoline based Heterocycles: The tetrahydroquinazoline system is well investigated in terms of its synthesis and its selective oxidation. To explore the reactivity of this system, a tetracyclic tetrahydroquinazoline was exposed to common reduction agents. These experiments revealed a high sensitivity of the tetrahydroquinazoline core towards several reduction conditions 5) Experimental and Theoretical Investigation into the Stability of Cyclic Aminals: Tetrahydroquinazolines are known to degrade in acidic media through hydrolysis of their aminal system; but literature is lacking of a systematic investigation into this behavior. Therefore, different tetrahydroquinazolines were synthesized and exposed to phosphate buffered systems with defined pH-values. A clear increase of the hydrolysis rate of the aminal system was determined in dependency of an increasing acidic media. Computational studies predicted and experimental studies proved that hydrolysis takes place in an acidic environment while the condensation of this system is preferred in neutral or basic aqueous media.},
  subject      = {Cholinesterase},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Cremer2012,
  author    = {Cremer, Nicole},
  title     = {Genexpression bei der Alzheimer Demenz und dem Morbus Parkinson},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76748},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Alzheimer Demenz und der Morbus Parkinson als h{\"a}ufigste neurodegenerative Erkrankungen f{\"u}hren zu schwerer Behinderung, zu Pflegebed{\"u}rftigkeit und meist {\"u}ber Komplikationen zum Tod. Ihr langer Verlauf stellt f{\"u}r Betroffene, Angeh{\"o}rige sowie f{\"u}r das Gesundheitssystem eine enorme Belastung dar. Da die {\"A}tiologie der Alzheimer Demenz und des Morbus Parkinson sowie der meisten neurodegenerativen Krankheiten im Einzelnen nicht bekannt sind und ph{\"a}notypische {\"U}berschneidungen auftreten, sind die M{\"o}glichkeiten der eindeutigen Diagnosestellung h{\"a}ufig eingeschr{\"a}nkt oder erst postmortal m{\"o}glich. Um eine Therapie bei Auftreten der ersten klinischen Symptome zu beginnen oder eine Voraussage der Erkrankungen zu erm{\"o}glichen, ist eine sensitive und validierte Fr{\"u}hdiagnostik n{\"o}tig. Ziel der vorliegenden Arbeit war deshalb, auf der Genebene potentielle pathogenetische Verbindungen, m{\"o}gliche diagnostische Markerproteine sowie Zusammenh{\"a}nge zum zeitlichen Verlauf beider Krankheiten zu identifizieren. Daf{\"u}r wurde mit der Real-Time Polymerasekettenreaktion die Expression von 44 Genen anhand von post mortem Gehirngewebe von Patienten mit Alzheimer Demenz, Morbus Parkionson im Vergleich zu Gesunden aus den vier Hirnregionen Hippocampus, Gyrus frontalis medialis, Gyrus temporalis medialis und Kleinhirn untersucht. Im Resultat zeigen die Gene mit einer statistisch signifikant ver{\"a}nderten Expression, z. B. Glutamattransporter, olfaktorische Rezeptoren oder vakuol{\"a}re Sortierungsproteine, bei beiden Erkrankungen geh{\"a}uft gleichsinnige {\"A}nderungen. Anhand dieser Ergebnisse ist eine kausale Verkn{\"u}pfung des ver{\"a}nderten Genmetabolismus mit der ablaufenden Neurodegeneration zu vermuten. Zus{\"a}tzlich wird die Hypothese gemeinsamer pathogenetischer Mechanismen beider Erkrankungen untermauert. Zusammenh{\"a}nge der Genexpression zum zeitlichen Verlauf der Erkrankungen werden nur vereinzelt belegt, bekr{\"a}ftigten dann aber die Annahme einer Assoziation zu den degenerativen Prozessen. Die Identifizierung eines spezifischen Biomarkers f{\"u}r eine der beiden Erkrankungen war ein Ziel der vorliegenden Arbeit. Aufgrund seiner Expressions{\"a}nderung im Hippocampus bei Patienten mit Alzheimer Demenz k{\"o}nnte das BACE1-Gen (Beta site APP cleaving enzyme 1), das dort eine signifikante Expressionsabnahme zeigt, als solcher f{\"u}r dieses Patientenkollektiv diskutiert werden. Die h{\"a}ufig in dieser Arbeit im Hippocampus detektierten, signifikanten Expressions{\"a}nderungen, weisen zudem auf eine besondere Affektion dieser Hirnregion bei der Alzheimer Demenz als auch beim Morbus Parkinson hin. Des Weiteren werden in der vorliegenden Arbeit im Kleinhirn, einer Hirnregion, in der bei beiden Erkrankungen scheinbar kaum oder keine pathologischen Prozesse ablaufen, geh{\"a}uft und dann {\"a}hnliche {\"A}nderungen der Genexpression gemessen, die f{\"u}r eine Beteiligung des Kleinhirns bei beiden Krankheiten sprechen, deren Bedeutung bislang unklar ist.},
  subject      = {Alzheimer},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Harsanyi2003,
  author    = {Hars{\´a}nyi, Alexander},
  title     = {Potentielle genetische Marker f{\"u}r die sporadische Form der Demenz vom Alzheimer-Typ},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7386},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Bei 63 Patienten mit DAT (entsprechend den NINCDS-ADRDA- und ICD 10-Kriterien) und 162 nicht-dementen psychiatrischen Patienten (insgesamt 143 Frauen und 82 M{\"a}nnern, also 225 Probanden) wurden die Gene f{\"u}r Apolipoprotein E (Apo E), Apolipoprotein CI (Apo CI), \&\#945;1-Antichymtrypsin (ACT), Low-density Lipoprotein Rezeptor Exon 8 und 13 (8-LDL und 13-LDL) und die Lipoproteinlipase Intron 6 und 8 (PvuII-Lip und HindIII-Lip) nach PCR-Amplifikation, Enzymrestriktion und elektrophoretischer Auftrennung auf Restriktionsfragment-L{\"a}ngenpolymorphismen untersucht. Das Apo-E-Allel 4, mittlerweile als Risikofaktor f{\"u}r die DAT etabliert, und das Apo-CI-Allel A2 zeigten sich in der Indexgruppe signifikant erh{\"o}ht. In Bezug auf den Polymorphismus im Exon 8 des LDL-Rezeptors (Alanin/Threonin) ergab sich ebenfalls der Trend einer Pr{\"a}dominanz des Thr-Allels in der Indexgruppe. Die Verteilung der Polymorphismen von ACT und Lipoproteinlipase war in beiden beobachteten Gruppen {\"a}hnlich. Aus den vorliegenden Daten geht hervor, dass der Polymorphismus des Apo E4 als Hauptrisikofaktor f{\"u}r die Entwicklung einer sporadischen DAT angesehen werden kann und auch Apo CI m{\"o}glicherweise einen Suszeptibilit{\"a}tsmarker darstellt, der in der Pathogenese der DAT durch die Verhinderung der Bindung von Apo E4 an das LDL-assoziierte Protein m{\"o}glicherweise eine wichtige Rolle spielt. Dar{\"u}ber hinaus ergibt sich aus der vorliegenden Studie ein Hinweis auf eine m{\"o}gliche Rolle des LDL-Rezeptorgens. Weiterf{\"u}hrende Untersuchungen mit gr{\"o}ßeren Stichproben erscheinen jedoch dringend erforderlich. Insgesamt sprechen die Ergebnisse daf{\"u}r, dass der Lipidstoffwechsel in der Pathogenese der sporadischen DAT von erheblicher Bedeutung ist.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Loske2000,
  author    = {Loske, Claudia},
  title     = {Metabolische Ver{\"a}nderungen und Zelltod in neuralen Zellen durch "Advanced Glycation Endproducts"},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-1707},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2000},
  abstract  = {Advanced Glycation Endproducts (AGEs) entstehen aus nicht-enzymatisch glykierten Proteinen. In einer Folge von Dehydratations-, Kondensations- und Oxidationsschritten entsteht ein heterogenes Gemisch aus farbigen, fluoreszierenden Verbindungen. AGE-modifizierte Proteine sind unl{\"o}slich und proteaseresistent, bei ihrer Bildung entstehen freie Radikale und andere reaktive Intermediate. Von der AGE-Bildung betroffen sind vor allem langlebige Proteine mit geringem Umsatz wie Kollagen und Kristallin aber auch pathologische Proteinablagerungen, z.B. in der Alzheimer´schen Demenz (AD). Die Akkumulation von AGEs spielt in der Pathogenese von Komplikationen des Diabetes und der H{\"a}modialyse eine Rolle, f{\"u}r die AD wird eine Beteiligung von AGEs am Krankheitsverlauf diskutiert. Die Alzheimer´sche Demenz ist gekennzeichnet durch den histologischen Nachweis seniler Plaques und neurofibrill{\"a}rer B{\"u}ndel in Hirngewebe der Patienten. Auf Ebene des Stoffwechsels kommt es zu einer Verringerung des zerebralen Glukoseumsatzes, es finden sich Marker sowohl f{\"u}r eine Akutphasenreaktion als auch f{\"u}r oxidativen Stress. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die AGE-Bildung in vitro die Aggregation von ßA4, dem Hauptbestandteil der senilen Plaques in der AD, beschleunigt. Der geschwindigkeits-bestimmende Schritt ist dabei die Glykierung des ßA4-Monomers. Durch Zugabe von {\"U}bergangsmetall-ionen kann die Vernetzung weiter beschleunigt werden. Dies deutet darauf hin, dass AGEs zur Plaquebildung in der AD beitragen, redox-aktive Eisenionen sind in der AD mit den Plaques assoziiert. Mit Hilfe von Metallchelatoren, Antioxidantien oder mit Substanzen, welche die zur Vernetzung notwendigen Aminogruppen abblocken, l{\"a}sst sich die Aggregation von ßA4 verlangsamen oder verhindern. AGEs wirken zytotoxisch auf BHK 21 Fibroblasten und humane SH-SY5Y Neuroblastoma Zellen. Die Toxizit{\"a}t unterschiedlicher Modell-AGEs ist abh{\"a}ngig von verschiedenen Faktoren, u.a. von dem zur Herstellung verwendeten Protein und vom Zucker. Die LD50 der Modell-AGEs korreliert mit dem AGE-Gehalt und der Radikalproduktion der Pr{\"a}parationen in vitro. Die AGE-Toxizit{\"a}t ist haupts{\"a}chlich radikalvermittelt. Oxidativer Stress l{\"a}sst sich in AGE-behandelten Zellen durch die Bildung intrazellul{\"a}rer Lipidperoxidationsprodukte nachweisen. Auf Ebene der Signaltransduktion konnte die Aktivierung des Transkriptions-faktors NfkB als Zeichen der Stressabwehr nachgewiesen werden. Die Gabe von Antioxidantien vor oder gleichzeitig mit den AGEs verringerte den Zelltod. Auch durch das Blockieren des Rezeptors f{\"u}r AGEs (RAGE) mit spezifischen Antik{\"o}rpern konnte die Zahl {\"u}berlebender Zellen gesteigert werden. Durch AGEs ausgel{\"o}ster Stress f{\"u}hrt in Neuroblastoma Zellen bereits in Konzentrationen unterhalb der LD50 zu St{\"o}rungen im Redoxstatus, es kommt zur Depletion von GSH und zu Verschiebungen im Verh{\"a}ltnis GSH/GSSG. Damit einher gehen Ver{\"a}nderungen im Energiestoffwechsel der Zelle, nach anf{\"a}nglich erh{\"o}hter Glukoseaufnahme kommt es im weiteren Verlauf der Inkubation zu einer Verringerung der Aufnahme von Glukose aus dem Medium, gefolgt von einer Zunahme der Laktataussch{\"u}ttung. Ausserdem wurde eine Depletion von ATP um bis zu 50 Prozent nachgewiesen. Antioxidantien k{\"o}nnen die St{\"o}rungen im Metabolismus der Zellen verhindern oder abschw{\"a}chen, die meisten der getesteten Substanzen konnten Redoxstatus und ATP-Gehalt der Zellen zu normalisieren. Obwohl sich in AGE-gestressten Zellkulturen durch Annexin-Fluorescein-Markierung ein geringf{\"u}gig erh{\"o}hter Prozentsatz apoptotischer Zellen nachweisen ließ und AGEs auch die Freisetzung von Cytochrom c ins Zytoplasma induzieren, verl{\"a}uft der durch AGEs ausgel{\"o}ste Zelltod verl{\"a}uft offenbar insgesamt nekrotisch. Sowohl durch Radikalproduktion als auch {\"u}ber rezeptorvermittelte Signalwege verursachen AGEs oxidativen Stress und induzieren Ver{\"a}nderungen im Metabolismus der Zelle. Dies f{\"u}hrt u. a. dazu, dass f{\"u}r die antioxidativen Schutzmechanismen der Zelle nicht mehr gen{\"u}gend Energie zur Verf{\"u}gung steht. AGE-Stress tr{\"a}gt damit in einer selbstverst{\"a}rkenden Reaktionskaskade zur Neurodegeneration bei und kann so an der Pathogenese der AD beteiligt sein. Antioxidantien und auch AGE-Inhibitoren k{\"o}nnten einen interessanten Ansatz zur Entwicklung alternativer Therapien in der AD darstellen.},
  subject      = {Alzheimer-Krankheit},
  language  = {de}
}