@phdthesis{Werner2013,
  author    = {Werner, Lennart},
  title     = {Einfluss der pharmakologischen Langzeittherapie mit dem sGC-Aktivator Ataciguat auf die Endotheliale Dysfunktion und Thrombozytenaktivierung bei Herzinsuffizienz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104176},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Die vorliegende Studie befasst sich mit der medikament{\"o}sen Langzeittherapie der Endotheldysfunktion im Rahmen der klinisch manifesten Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt mit dem sGC-Aktivator Ataciguat. Im Rahmen der chronischen Herzinsuffizienz nach abgelaufenem Myokardinfarkt kommt es als Folge der eingeschr{\"a}nkten linksventrikul{\"a}ren Funktion und der verminderten Schubspannung am Gef{\"a}ßendothel zur Endotheldysfunktion. Die Vasodynamik ger{\"a}t aus dem Gleichgewicht und f{\"u}hrt zur erniedrigten Bioverf{\"u}gbarkeit von NO, zur verminderten Expression des NO-synthetisierenden Enzyms (eNOS) und zur Entkopplung der eNOS. Dieses als „eNOS-uncoupling" bekannte Ph{\"a}nomen f{\"u}hrt zur vermehrten Bildung von reaktiven Sauerstoffradikalen, welche den oxidativen Stress auf das besch{\"a}digte Endothel erh{\"o}hen. Die reaktiven Sauerstoffradikale oxidieren zus{\"a}tzlich in den glatten Muskelzellen die l{\"o}sliche Guanylatzyklase und reduzieren somit die Vasodilatation. Verschiedene neurohumerale Systeme beeinflussen das Gleichgewicht zwischen vasodilatativen und vasokonstriktiven Substanzen am Endothel und somit die Endothelfunktion. Diese neurohumeralen Systeme spielen wichtige Rollen in der aktuellen medikament{\"o}sen Therapie der chronischen Herzinsuffizienz und bieten zahlreiche verschiedene Therapieoptionen. Ein relativ neuartiger Therapieansatz beinhaltet die medikament{\"o}se Therapie mit sogenannten sGC-Aktivatoren, einer Wirkstoffklasse, die durch direkte Interaktion mit der l{\"o}slichen Guanylatzyklase sowohl die Bildung von Sauerstoffradikalen verringert, als auch die NO-Sensibilit{\"a}t am Gef{\"a}ßendothel verbessert. Hierzu geh{\"o}rt auch das in dieser Studie untersuchte Ataciguat. Neben den direkten, „endothel-abh{\"a}ngigen" Effekten am Gef{\"a}ßendothel beeinflußt Ataciguat {\"u}ber die sogenannten „endothel-unabh{\"a}ngigen Effekte" die Funktion der Blutpl{\"a}ttchen, welche im Rahmen der Herzinsuffizienz durch die verminderte Bioverf{\"u}gbarkeit von NO eine vermehrte Aktivierung und Adh{\"a}sion erfahren. Die Folge sind erh{\"o}hte Risiken f{\"u}r thrombembolische Ereignisse und die Formation artherosklerotischer L{\"a}sionen. Ataciguat vermindert diese Risiken. Mit den Ergebnissen dieser Studie konnten sowohl die endothel-abh{\"a}ngigen als auch die endothel-unabh{\"a}ngigen Effekte der medikament{\"o}sen Langzeittherapie mit Ataciguat im experimentellen Modell der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt best{\"a}tigt werden.},
  subject      = {Endothel},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoffmann2006,
  author    = {Hoffmann, Michael},
  title     = {Linksventrikul{\"a}re Dysfunktion und Remodeling nach Myokardinfarkt bei Ratten : Einfluss des eNOS-Transkriptions-Verst{\"a}rkers AVE9488},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23200},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im {\"u}berlebenden Myokard, dem sog. ventrikul{\"a}ren Remodeling. Dieses ist charakterisiert durch Myokardhypertrophie, reaktive Fibrose und linksventrikul{\"a}re Dysfunktion und Dilatation. Welche Rolle hierbei einer verminderten Bioverf{\"u}gbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) und einer ver{\"a}nderten Expression der NO-Synthasen (NOS) zukommt, ist Gegenstand intensiver Forschung. Man unterscheidet drei Isoformen der NO-Synthasen, wobei der eNOS im kardiovaskul{\"a}ren System vermutlich die gr{\"o}ßte Bedeutung zukommt. Das neu entwickelte Medikament AVE9488 steigert die eNOS-Transkription. Die vorliegende Arbeit sollte folgende Fragen beantworten: Kann durch die Behandlung mit AVE9488 eine Verbesserung von linksventrikul{\"a}rem Remodeling und Dysfunktion nach Myokardinfarkt bei Ratten erzielt werden, und wie ver{\"a}ndern sich eNOS-Expression und -Aktivit{\"a}t? M{\"a}nnliche Wistar-Ratten wurden ab dem siebten Tag nach Koronarligatur oder Scheinoperation mit AVE9488 oder Placebo behandelt. Nach neun Wochen wurden h{\"a}modynamische Messungen durchgef{\"u}hrt und anschließend das Herz entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgepr{\"a}gten linksventrikul{\"a}ren Dysfunktion und charakteristische Ver{\"a}nderungen der linksventrikul{\"a}ren Morphologie im Sinne einer Hypertrophie und Fibrose. Dar{\"u}ber hinaus zeigte sich eine erh{\"o}hte Genexpression von ANP und BNP als Marker einer Herzinsuffizienz. Signifikant reduziert war hingegen die Expression der phosphorylierten und damit aktivierten Form der eNOS nach Myokardinfarkt, ebenso wurde eine verminderte NOS-Aktivit{\"a}t gemessen. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe verbesserte die Behandlung mit AVE9488 zahlreiche Parameter der linksventrikul{\"a}ren Funktion, reduzierte das linksventrikul{\"a}re endsystolische ebenso wie das enddiastolische Volumen und verringerte die rechtsventrikul{\"a}re Hypertrophie. Des Weiteren fanden sich eine reduzierte ANP- und BNP-Expression sowie eine verminderte Kollagenmenge im linken Ventrikel. Insgesamt ließ sich somit eine deutliche Verbesserung von linksventrikul{\"a}rem Remodeling und Dysfunktion feststellen. Die Behandlung mit AVE9488 erh{\"o}hte die Gen- und Proteinexpression der eNOS. Zudem besserte sie die nach Myokardinfarkt reduzierte eNOS-Phosphorylierung und die NOS-Aktivit{\"a}t. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass AVE9488 durch Beeinflussung von Expression, Phosphorylierung und Aktivit{\"a}t der eNOS positive Effekte am erkrankten Herzen nach Myokardinfarkt hervorrufen kann. Dies steht im Einklang mit der in zahlreichen Arbeiten beschriebenen kardioprotektiven Wirkung von eNOS-generiertem NO.},
  language  = {de}
}