@article{D'AndreaSoriaGrotenhuisetal.2021,
  author    = {D'Andrea, David and Soria, Francesco and Grotenhuis, Anne J. and Cha, Eugene K. and Malats, Nuria and Di Stasi, Savino and Joniau, Steven and Cai, Tommaso and Rhijn, Bas W. G. van and Irani, Jaques and Karnes, Jeffrey and Varkarakis, John and Baniel, Jack and Palou, Joan and Babjuk, Marek and Spahn, Martin and Ardelt, Peter and Colombo, Renzo and Serretta, Vincenzo and Dalbagni, Guido and Gontero, Paolo and Bartoletti, Riccardo and Larr{\´e}, Stephane and Malmstrom, Per-Uno and Sylvester, Richard and Shariat, Shahrokh F.},
  title     = {Association of patients' sex with treatment outcomes after intravesical bacillus Calmette-Gu{\´e}rin immunotherapy for T1G3/HG bladder cancer},
  series = {World Journal of Urology},
  volume    = {39},
  journal   = {World Journal of Urology},
  number    = {9},
  doi       = {10.1007/s00345-021-03653-1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-344486},
  pages     = {3337-3344},
  year      = {2021},
  abstract  = {Purpose To investigate the association of patients' sex with recurrence and disease progression in patients treated with intravesical bacillus Calmette-Gu{\´e}rin (BCG) for T1G3/HG urinary bladder cancer (UBC). Materials and methods We analyzed the data of 2635 patients treated with adjuvant intravesical BCG for T1 UBC between 1984 and 2019. We accounted for missing data using multiple imputations and adjusted for covariate imbalance between males and females using inverse probability weighting (IPW). Crude and IPW-adjusted Cox regression analyses were used to estimate the hazard ratios (HR) with their 95\% confidence intervals (CI) for the association of patients' sex with HG-recurrence and disease progression. Results A total of 2170 (82\%) males and 465 (18\%) females were available for analysis. Overall, 1090 (50\%) males and 244 (52\%) females experienced recurrence, and 391 (18\%) males and 104 (22\%) females experienced disease progression. On IPW-adjusted Cox regression analyses, female sex was associated with disease progression (HR 1.25, 95\%CI 1.01-1.56, p = 0.04) but not with recurrence (HR 1.06, 95\%CI 0.92-1.22, p = 0.41). A total of 1056 patients were treated with adequate BCG. In these patients, on IPW-adjusted Cox regression analyses, patients' sex was not associated with recurrence (HR 0.99, 95\%CI 0.80-1.24, p = 0.96), HG-recurrence (HR 1.00, 95\%CI 0.78-1.29, p = 0.99) or disease progression (HR 1.12, 95\%CI 0.78-1.60, p = 0.55). Conclusion Our analysis generates the hypothesis of a differential response to BCG between males and females if not adequately treated. Further studies should focus on sex-based differences in innate and adaptive immune system and their association with BCG response.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{John2020,
  author    = {John, Vini},
  title     = {Interaction of mycobacteria with myeloid-derived suppressor cells},
  doi       = {10.25972/OPUS-18350},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-183501},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2020},
  abstract  = {Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) constitute of monocytic (M-MDSCs) and granulocytic cell subsets (G-MDSCs)and were initially described as suppressors of T-cell function in tumor microenvironments. Recent studies have shown the involvement of MDSCs in a number of infectious diseases including Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection. MDSCs are tremendously accumulated in patients with Mtb infection and exert a suppressive effect on T cell responses against mycobacteria. Mycobacterium bovis BCG, the only available vaccine against Mtb fails to protect against the adult pulmonary tuberculosis (TB). Understanding the mechanisms of MDSC suppression for immunity against mycobacterial infection will provide a rational basis to improve anti- TB vaccination and host-directed therapies against TB. In this study, we investigated the role of three lipid-rich components of the plasma membrane, Caveolin-1(Cav-1), Acid Sphingomyelinase (ASM) and asialo-GM1 on BCG-activated MDSCs. Cav-1 is one of the vital components of caveolae (plasma membrane invaginations) which regulates apoptosis and lipid metabolism. In this work, we found that MDSCs upregulated Cav-1, TLR4 and TLR2 expression after BCG infection on the cell surface. However, Cav-1 deficiency resulted in a selective defect in the intracellular TLR2 accumulation in the M-MDSC, but not G-MDSC subset. Further analysis indicated no difference in the phagocytosis of BCG by M-MDSCs from WT and Cav1-/- mice but a reduced capacity to up-regulate surface markers, to secrete various cytokines, induce iNOS and NO production. These defects correlated with deficits of Cav1-/- MDSCs in the suppression of T cell proliferation. Among the signaling pathways that were affected by Cav-1 deficiency, we found lower phosphorylation of NF-kB and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) in BCG - activated MDSCs. ASM is an enzyme present in lysosomes and is translocated to the cell surface where it hydrolyzes sphingomyelin into ceramide. Flow cytometric studies revealed that MDSCs phagocytosed BCG independent of inhibiting ASMase using pharmacological inhibitors (amitryptiline or desipramine) or MDSCs from WT and ASM-/-. Suppression of ASMase or using ASM-/- MDSCs resulted in reduced NO production and decreased cytokine secretion by MDSCs in response to BCG. Furthermore, MDSCs inhibited by amitryptiline had impaired AKT phosphorylation upon BCG infection. Asialo-GM1 is a ganglioside expressed on the cell surface of MDSCs reported to cooperate with TLR2 for activating ERK signaling. Here, in this study, we found that asialo-GM1 expression was upregulated specifically upon mycobacterial infection and not upon any other stimulus. We noted that the soluble form of asialo-GM1 bound to BCG. Flow cytometric studies revealed that blocking 81 asialo-GM1 did not affect the phagocytosis of BCG into MDSCs. Furthermore, blocking of asialo- GM1 had no effect on the cytokine and NO secretion or AKT signaling. Collectively, the data presented in this work implicated that Cav-1, ASM, asialo-GM1 are dispensable for the internalization of BCG. Rather, Cav-1 and ASM are required for the functional activation of MDSCs. Although asialo-GM1 binds to BCG, we did not find any difference in the functional activation of MDSCs after blocking asialo-GM1. This study provides insights into the role of lipid raft components of the MDSC cell membrane during mycobacterial infection.},
  subject      = {MDSCs},
  language  = {en}
}
@article{JohnKotzeRibechinietal.2019,
  author    = {John, Vini and Kotze, Leigh A. and Ribechini, Eliana and Walzl, Gerhard and Du Plessis, Nelita and Lutz, Manfred B.},
  title     = {Caveolin-1 controls vesicular TLR2 expression, p38 signaling and T cell suppression in BCG infected murine monocytic myeloid-derived suppressor cells},
  series = {Frontiers in Immunology},
  volume    = {10},
  journal   = {Frontiers in Immunology},
  number    = {2826},
  issn      = {1664-3224},
  doi       = {10.3389/fimmu.2019.02826},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-195528},
  year      = {2019},
  abstract  = {Monocytic myeloid-derived suppressor cells (M-MDSCs) and granulocytic MDSCs (G-MDSCs) have been found to be massively induced in TB patients as well in murine Mtb infection models. However, the interaction of mycobacteria with MDSCs and its role in TB infection is not well studied. Here, we investigated the role of Cav-1 for MDSCs infected with Mycobacterium bovis Bacille-Calmette-Guer{\´i}n (BCG). MDSCs that were generated from murine bone marrow (MDSCs) of wild-type (WT) or Cav1\(^{-/-}\) mice upregulated Cav-1, TLR4 and TLR2 expression after BCG infection on the cell surface. However, Cav-1 deficiency resulted in a selective defect of intracellular TLR2 levels predominantly in the M-MDSC subset. Further analysis indicated no difference in the phagocytosis of BCG by M-MDSCs from WT and Cav1\(^{-/-}\) mice or caveosome formation, but a reduced capacity to up-regulate surface markers, to secrete various cytokines, to induce iNOS and NO production required for suppression of T cell proliferation, whereas Arg-1 was not affected. Among the signaling pathways affected by Cav-1 deficiency, we found lower phosphorylation of the p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK). Together, our findings implicate that (i) Cav-1 is dispensable for the internalization of BCG, (ii) vesicular TLR2 signaling in M-MDSCs is a major signaling pathway induced by BCG, (iii) vesicular TLR2 signals are controlled by Cav-1, (iv) vesicular TLR2/Cav-1 signaling is required for T cell suppressor functions.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{TrujilloVargas2005,
  author    = {Trujillo Vargas, Claudia Milena},
  title     = {Development of vaccines against allergic asthma using products derived from intracellular bacteria or helminths},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12992},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die „Hygiene Hypothese" postuliert, dass der Kontakt mit Infektionserregern in der fr{\"u}hen Kindheit die Entwicklung von Th2-abh{\"a}ngigen allergischen Immunreaktionen verhindern kann, indem dadurch entweder eine vorrangig Th1-gerichtete Immunit{\"a}t etabliert wird oder alternativ die Bildung von regulatorischen T Zellen induziert wird. Basierend auf dieser Theorie zielte die vorliegende Arbeit darauf ab, Produkte von Mikroorganismen oder W{\"u}rmern als m{\"o}gliche Komponenten von Impfstoffen gegen Allergien zu testen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden lebende BCG, Hitze abget{\"o}tete BCG (hk-BCG), CpG und PPD, die alle als Th1 Adjuvantien bekannt sind, auf ihre Effektivit{\"a}t getestet, allergisches Asthma in der Maus zu unterdr{\"u}cken. Alle Adjuvantien konnten die durch Allergie induzierte Lungeneosinophilie, die Schleimproduktion in der Lunge und mit Ausnahme von PPD, die Lungen{\"u}berempfindlichkeit (AHR) unterdr{\"u}cken, wenn sie zusammen mit OVA/alum verabreicht wurden. Die Lungeneosinophilie konnte jedoch nicht in IL-12 oder IFN-gamma defizienten M{\"a}usen durch die Applikation von hk-BCG, CpG oder PPD verhindert werden. Interessanterweise waren jedoch lebende BCG in der Lage, die allergische Th2 Immunreaktion zu unterdr{\"u}cken. Ebenso war die Wirkung von lebendem BCG unabh{\"a}ngig vom IL-10, TLR-2, TLR-4 oder MyD88 vermittelten Signalweg. Wurden M{\"a}use, die mit den verschiedenen Adjuvantien zusammen mit OVA/alum geimpft wurden, einer zweiten Runde OVA/alum Sensibilisierung unterzogen, so konnten nur lebende und hk-BCG die Entwicklung der Entz{\"u}ndung in der Lunge effektiv unterdr{\"u}cken. Diese Wirkung konnte durch den adoptiven Transfer von CD4+ T Zellen auf naive M{\"a}use {\"u}bertragen werden. Zusammenfassend zeigen diese Daten, daß lebende BCG am effektivsten, gefolgt von hk-BCG, CpG und schließlich PPD allergische Th2 Immunreaktionen unterdr{\"u}cken konnten. Als n{\"a}chstes wurde untersucht, ob eine Impfung mit dendritischen Zellen (DC) die Entwicklung von Th2 Zellen durch die Induktion von allergenspezifischen Th1 Zellen verhindern kann. Die Applikation von OVA-gepulsten aus dem Knochenmark stammenden-dendritischen Zellen (BM-DC), die mit CpG in vitro stimuliert wurden, konnten die Lungeneosinophilie und Entz{\"u}ndung in den Atemwegen in OVA-immunisierten M{\"a}usen nicht reduzieren. OVA-spezifische IgG1 und IgE Antik{\"o}rpermengen im Serum waren ebenfalls nicht vermindert. Versuche mit OVA-gepulsten Langerhans-zellen (LC) f{\"u}hrten zu {\"a}hnlichen Ergebnissen wie mit BM-DC. Jedoch waren in M{\"a}usen, die mit CpG/OVA gepulsten BM-DC behandelt wurden, deutlich erh{\"o}hte Werte an OVA-spezifischen IgG2a Antik{\"o}rper im Serum nachzuweisen, was auf die Induktion einer allergenspezifischen Th1 Immunreaktion in vivo schließen l{\"a}ßt. Insgesamt zeigen die Ergebnisse aber, dass weder die Impfung mit OVA-gepulsten und CpG-stimulierten BM-DC noch mit OVA-gepulsten LC eine Verringerung der allergischen Th2 Immunreaktion in einem Mausmodell mit schwerem atopischem Asthma bewirkt. Im dritten Teil der Arbeit wurde NES, ein exkretorisches/sekretorisches Produkt des Helminthen Nippostrongylus brasiliensis, als ein neues m{\"o}gliches Adjuvant zur Unterdr{\"u}ckung allergischer Reaktionen untersucht. Die Applikation von NES zusammen mit OVA/alum inhibierte deutlich die Entwicklung der Lungeneosinophilie, Becherzellmetaplasie und Schleimproduktion in der Lunge sowie die Entwicklung der AHR. Das verwendete NES enthielt geringe Mengen an LPS, die diese Wirkung erkl{\"a}ren k{\"o}nnte. Allerdings war die Unterdr{\"u}ckung der Th2 Immunreaktion durch NES unabh{\"a}ngig von TLR-4 und konnte immer noch nachgewiesen werden, wenn LPS-depletiertes NES verwendet wurde. Schließlich konnte NES die OVA-induzierte Th2 Immunreaktion unabh{\"a}ngig von IL-10 und IFN-gamma reduzieren. Außerdem konnte der Verdau von NES mit Proteinase K oder eine Hitzebehandlung (kochen) den Th2-unterdr{\"u}ckenden Effekt nicht aufheben. Interessanterweise inhibierte NES in vivo eine OVA-spezifische Th2 Immunreaktion in Anwesenheit einer starken NES-spezifischen Th2 Reaktion. Zusammenfassend f{\"u}hren diese Ergebnisse zu dem Schluß, daß der Helminth N. brasiliensis Substanzen produziert, die die Entwicklung von allergischen Th2 Immunreaktionen beeinflussen. Diese Produkte und ihre Wirkmechanismen genauer zu charakterisieren, k{\"o}nnte zu sehr effektiven Adjuvantien f{\"u}hren, welche allergische Reaktionen unterdr{\"u}cken k{\"o}nnten. Die Ergebnisse dieser Arbeit k{\"o}nnten zuk{\"u}nftig dazu beitragen, effiziente Impfungen zu entwickeln, die Menschen vor der Entwicklung von allergischen Immunreaktionen sch{\"u}tzen.},
  subject      = {Bronchialasthma},
  language  = {en}
}