@article{ChumduriTurco2021,
  author    = {Chumduri, Cindrilla and Turco, Margherita Y.},
  title     = {Organoids of the female reproductive tract},
  series = {Journal of Molecular Medicine},
  volume    = {99},
  journal   = {Journal of Molecular Medicine},
  number    = {4},
  doi       = {10.1007/s00109-020-02028-0},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-328374},
  pages     = {531-553},
  year      = {2021},
  abstract  = {Healthy functioning of the female reproductive tract (FRT) depends on balanced and dynamic regulation by hormones during the menstrual cycle, pregnancy and childbirth. The mucosal epithelial lining of different regions of the FRT—ovaries, fallopian tubes, uterus, cervix and vagina—facilitates the selective transport of gametes and successful transfer of the zygote to the uterus where it implants and pregnancy takes place. It also prevents pathogen entry. Recent developments in three-dimensional (3D) organoid systems from the FRT now provide crucial experimental models that recapitulate the cellular heterogeneity and physiological, anatomical and functional properties of the organ in vitro. In this review, we summarise the state of the art on organoids generated from different regions of the FRT. We discuss the potential applications of these powerful in vitro models to study normal physiology, fertility, infections, diseases, drug discovery and personalised medicine.},
  language  = {en}
}
@article{SitterFroehlichKrankeetal.2023,
  author    = {Sitter, Magdalena and Fr{\"o}hlich, Corinna and Kranke, Peter and Markus, Christian and W{\"o}ckel, Achim and Rehn, Monika and Bartmann, Catharina and Frieauff, Eric and Meybohm, Patrick and Pecks, Ulrich and R{\"o}der, Daniel},
  title     = {ECMO-Therapie bei COVID-19-ARDS in der Schwangerschaft erm{\"o}glicht den Erhalt einer Schwangerschaft mit termingerechter Entbindung},
  series = {Die Anaesthesiologie},
  volume    = {72},
  journal   = {Die Anaesthesiologie},
  number    = {3},
  doi       = {10.1007/s00101-022-01232-6},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-346762},
  pages     = {166-170},
  year      = {2023},
  abstract  = {No abstract available.},
  language  = {de}
}
@article{LeutritzvanBraamPreisetal.2023,
  author    = {Leutritz, Anna Linda and van Braam, Lara and Preis, Katharina and Gehrmann, Andrea and Scherf-Clavel, Maike and Fiedler, Katrin and Unterecker, Stefan and Kittel-Schneider, Sarah},
  title     = {Psychotropic medication in pregnancy and lactation and early development of exposed children},
  series = {British Journal of Clinical Pharmacology},
  volume    = {89},
  journal   = {British Journal of Clinical Pharmacology},
  number    = {2},
  doi       = {10.1111/bcp.15533},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-318954},
  pages     = {737 -- 750},
  year      = {2023},
  abstract  = {There is still limited knowledge about alterations of blood concentrations of psychotropic drugs during pregnancy, the transfer of psychotropic drugs into breastmilk and the effects on exposed children. We investigated changes in concentrations of psychopharmacological medication during pregnancy and lactation in serum and breastmilk at different time points in a naturalistic sample of 60 mothers and observed the development of the exposed children in the first 12 months. We found a decrease in serum concentrations from the first to the second trimester of amitriptyline, duloxetine, escitalopram, quetiapine and sertraline. Citalopram stayed rather stable during pregnancy, sertraline levels interestingly increased again from the second to the third trimester. High concentration-by-dose ratios in breastmilk were found for venlafaxine as well as lamotrigine, low for quetiapine and clomipramine. Similarly, clomipramine and quetiapine showed low milk/serum-penetration ratios. Regarding the birth outcome measures in children, we found no significant differences between in utero exposed compared to nonexposed newborns. There were no significant differences in the development in the first 12 months. Psychotropic medication in the peripartum needs a balancing of risks and benefits and a continuous therapeutic drug monitoring can be a guidance for clinicians to monitor drug alteration patterns, which are likely to occur due to physiological pregnancy-associated changes in pharmacokinetics. Accordingly, therapeutic drug monitoring can optimize a medication in pregnancy and lactation with the lowest effective dose.},
  language  = {en}
}
@article{GehrmannFiedlerLeutritzetal.2021,
  author    = {Gehrmann, Andrea and Fiedler, Katrin and Leutritz, Anna Linda and Koreny, Carolin and Kittel-Schneider, Sarah},
  title     = {Lithium medication in pregnancy and breastfeeding — a case series},
  series = {Medicina},
  volume    = {57},
  journal   = {Medicina},
  number    = {6},
  issn      = {1648-9144},
  doi       = {10.3390/medicina57060634},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-285640},
  year      = {2021},
  abstract  = {Lithium salts are the first-line prophylaxis treatment for bipolar disorder in most guidelines. The majority of bipolar women are treated with mood stabilizers at the time they wish to get pregnant. One reason for this is the rising average age at first childbirth, at least in the high-income countries, which increases in general the likelihood of a medication with psychotropic drugs. Previously, lithium exposition during pregnancy was thought to strongly increase the risk of severe cardiac malformation. However, recent studies only point to a low teratogenic risk, so nowadays an increasing number of women are getting pregnant with ongoing lithium treatment. Regarding lithium medication during breastfeeding, there is evidence that lithium transfers to the breastmilk and can also be detected in the infants' serum. The influence on the infant is still a largely understudied topic. Regular monitoring of the infants' renal clearance, thyroid function, and lithium levels is warranted when breastfeeding under lithium exposure. In this case series, we present three case reports of bipolar mothers who were treated with lithium during pregnancy and breastfeeding to add to the scarce literature on this important topic. In short, we strengthen the importance of therapeutic drug monitoring due to fluctuating plasma levels during pregnancy and after birth, and we can report the birth and development of three healthy infants despite lithium medication during pregnancy and breastfeeding.},
  language  = {en}
}
@article{HuebnerWolfgangTheisetal.2022,
  author    = {H{\"u}bner, Theresa and Wolfgang, Tanja and Theis, Ann-Catrin and Steber, Magdalena and Wiedenmann, Lea and W{\"o}ckel, Achim and Diessner, Joachim and Hein, Grit and Gr{\"u}ndahl, Marthe and K{\"a}mmerer, Ulrike and Kittel-Schneider, Sarah and Bartmann, Catharina},
  title     = {The impact of the COVID-19 pandemic on stress and other psychological factors in pregnant women giving birth during the first wave of the pandemic},
  series = {Reproductive Health},
  volume    = {19},
  journal   = {Reproductive Health},
  number    = {1},
  doi       = {10.1186/s12978-022-01493-9},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300189},
  year      = {2022},
  abstract  = {Background The onset of mental illness such as depression and anxiety disorders in pregnancy and postpartum period is common. The coronavirus induced disease 2019 (COVID-19) pandemic and the resulting public policy responses represent an exceptional situation worldwide and there are hints for adverse psychosocial impact, hence, the study of psychological effects of the pandemic in women during hospitalization for delivery and in the postpartum period is highly relevant. Methods Patients who gave birth during the first wave of the COVID-19 pandemic in Germany (March to June 2020) at the Department of Obstetrics and Gynecology, University of W{\"u}rzburg, Germany, were recruited at hospital admission for delivery. Biosamples were collected for analysis of SARS-CoV-2 infection and various stress hormones and interleukin-6 (IL-6). In addition to sociodemographic and medical obstetric data, survey questionnaires in relation to concerns about and fear of COVID-19, depression, stress, anxiety, loneliness, maternal self-efficacy and the mother-child bonding were administered at T1 (delivery stay) and T2 (3-6 months postpartum). Results In total, all 94 recruited patients had a moderate concern of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) at T1 with a significant rise at T2. This concern correlated with low to low-medium general psychosocial stress levels and stress symptoms, and the women showed a significant increase of active coping from T1 to T2. Anxiety levels were low and the Edinburgh Postnatal Depression Scale showed a medium score of 5 with a significant (T1), but only week correlation with the concerns about SARS-CoV-2. In contrast to the overall good maternal bonding without correlation to SARS-CoV-2 concern, the maternal self-efficiency correlated negatively with the obstetric impairment caused by the COVID-19 pandemic. Conclusion Obstetric patients` concerns regarding SARS-CoV-2 and the accompanying pandemic increased during the course of the pandemic correlating positively with stress and depression. Of note is the increase in active coping over time and the overall good mother-child-bonding. Maternal self-efficacy was affected in part by the restrictions of the pandemic.},
  language  = {en}
}
@article{SitterPecksRuedigeretal.2022,
  author    = {Sitter, Magdalena and Pecks, Ulrich and R{\"u}diger, Mario and Friedrich, Sabine and Fill Malfertheiner, Sara and Hein, Alexander and K{\"o}nigbauer, Josefine T. and Becke-Jakob, Karin and Z{\"o}llkau, Janine and Ramsauer, Babett and Rathberger, Katharina and Pontones, Constanza A. and Kraft, Katrina and Meybohm, Patrick and H{\"a}rtel, Christoph and Kranke, Peter},
  title     = {Pregnant and postpartum women requiring intensive care treatment for COVID-19 — first data from the CRONOS-registry},
  series = {Journal of Clinical Medicine},
  volume    = {11},
  journal   = {Journal of Clinical Medicine},
  number    = {3},
  issn      = {2077-0383},
  doi       = {10.3390/jcm11030701},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-255257},
  year      = {2022},
  abstract  = {(1) Background: Data on coronavirus 2 infection during pregnancy vary. We aimed to describe maternal characteristics and clinical presentation of SARS-CoV-2 positive women requiring intensive care treatment for COVID-19 during pregnancy and postpartum period based on data of a comprehensive German surveillance system in obstetric patients. (2) Methods: Data from COVID-19 Related Obstetric and Neonatal Outcome Study (CRONOS), a prospective multicenter registry for SARS-CoV-2 positive pregnant women, was analyzed with respect to ICU treatment. All women requiring intensive care treatment for COVID-19 were included and compared regarding maternal characteristics, course of disease, as well as maternal and neonatal outcomes. (3) Results: Of 2650 cases in CRONOS, 101 women (4\%) had a documented ICU stay. Median maternal age was 33 (IQR, 30-36) years. COVID-19 was diagnosed at a median gestational age of 33 (IQR, 28-35) weeks. As the most invasive form of COVID-19 treatment interventions, patients received either continuous monitoring of vital signs without further treatment requirement (n = 6), insufflation of oxygen (n = 30), non-invasive ventilation (n = 22), invasive ventilation (n = 28), or escalation to extracorporeal membrane oxygenation (n = 15). No significant clinical differences were identified between patients receiving different forms of ventilatory support for COVID-19. Prevalence of preterm delivery was significantly higher in women receiving invasive respiratory treatments. Four women died of COVID-19 and six fetuses were stillborn. (4) Conclusions: Our cohort shows that progression of COVID-19 is rare in pregnant and postpartum women treated in the ICU. Preterm birth rate is high and COVID-19 requiring respiratory support increases the risk of poor maternal and neonatal outcome.},
  language  = {en}
}
@article{SodemannDaehlingKlopfleischetal.2020,
  author    = {Sodemann, Elisa B. and D{\"a}hling, Sabrina and Klopfleisch, Robert and Boiarina, Ekaterina and Cataldo, Didier and Alhasan, Moumen M. and Yildirim, Ali {\"O}. and Witzenrath, Martin and Tabeling, Christoph and Conrad, Melanie L.},
  title     = {Maternal asthma is associated with persistent changes in allergic offspring antibody glycosylation},
  series = {Clinical \& Experimental Allergy},
  volume    = {50},
  journal   = {Clinical \& Experimental Allergy},
  number    = {4},
  doi       = {10.1111/cea.13559},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-214071},
  pages     = {520 -- 531},
  year      = {2020},
  abstract  = {Background Maternal asthma during pregnancy is considered an environmental risk factor for asthma development in children. Immunoglobulin G (IgG) antibodies that are transferred from the mother to the fetus are known to act in a pro- or anti-inflammatory manner depending on their glycosylation status. Objective Using a mouse model, we examined how maternal allergic airway inflammation during pregnancy influenced offspring experimental asthma severity, as well as maternal and offspring serum IgG antibody glycosylation patterns. Additionally, the effects of maternal and offspring exposure to the same or different allergens were investigated. Methods Female mice were either sham sensitized or sensitized to casein (CAS) or ovalbumin (OVA) before mating. Subsequently, allergic lung inflammation was induced in pregnant dams via aerosol allergen challenge (sham, CAS or OVA). After weaning, pups were subjected to an experimental asthma protocol using OVA. Asn-297 IgG glycosylation was analysed in maternal and offspring serum. Results When mothers and offspring were sensitized to the same allergen (OVA-OVA), offspring had more severe experimental asthma. This was evidenced by altered antibody concentrations, increased bronchoalveolar lavage inflammatory cell influx and decreased lung tissue and lung draining lymph node regulatory T cell percentages. When mothers and offspring were sensitized to different allergens (CAS-OVA), this phenotype was no longer observed. Additionally, maternal serum from allergic mothers had significantly higher levels of pro-inflammatory IgG1, shown by decreased galactosylation and sialylation at the Asn-297 glycosylation site. Similar glycosylation patterns were observed in the serum of adult allergic offspring from allergic mothers. Conclusions and Clinical Relevance We observed a strong association between maternal experimental asthma during pregnancy, increased offspring airway inflammation and pro-inflammatory IgG glycosylation patterns in mothers and offspring. IgG glycosylation is not a standard measurement in the clinical setting, and we argue that it may be an important parameter to include in future clinical studies.},
  language  = {en}
}
@article{SchlagenhaufJakobEigenthaleretal.2016,
  author    = {Schlagenhauf, Ulrich and Jakob, Lena and Eigenthaler, Martin and Segerer, Sabine and Jockel-Schneider, Yvonne and Rehn, Monika},
  title     = {Regular consumption of Lactobacillus reuteri-containing lozenges reduces pregnancy gingivitis: an RCT},
  series = {Journal of Clinical Periodontology},
  volume    = {43},
  journal   = {Journal of Clinical Periodontology},
  number    = {11},
  doi       = {10.1111/jcpe.12606},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186783},
  pages     = {948-954},
  year      = {2016},
  abstract  = {Aim: This randomized controlled trial assessed the impact of Lactobacillus reuteri on pregnancy gingivitis in healthy women. Materials and Methods: Forty-five healthy women (24 test/21 placebo) with pregnancy gingivitis in the third trimester of pregnancy were enrolled. At baseline Gingival Index (GI) and Plaque Index (PlI) were assessed at the Ramfjord teeth and venous blood taken for TNF-alpha analysis. Subsequently participants were randomly provided with lozenges to be consumed 2 9 daily until birth (approx. 7 weeks) containing >= 10(8) CFU L. reuteri ATCC PTA 5289 and >= 10(8) CFU L. reuteri DSM 17938 (test) or being devoid of L. reuteri (placebo). Within 2 days after birth recording of GI, PlI and blood sampling were repeated. Results: At baseline, mean GI and mean PlI did not differ significantly between both groups. In the test group mean TNF-alpha serum level was significantly (p < 0.02) lower than in the placebo group. At reevaluation, mean GI and mean PlI of the test group were both significantly (p < 0.0001) lower than in the placebo group. Mean TNF-alpha serum level did no longer differ significantly between the groups. Conclusions: The consumption of L. reuteri lozenges may be a useful adjunct in the control of pregnancy gingivitis.},
  language  = {en}
}
@misc{RodriguezMartinMeule2015,
  author    = {Rodr{\´i}guez-Mart{\´i}n, Boris C. and Meule, Adrian},
  title     = {Food craving: new contributions on its assessment, moderators, and consequences},
  series = {Frontiers in Psychology},
  volume    = {6},
  journal   = {Frontiers in Psychology},
  number    = {21},
  issn      = {1664-1078},
  doi       = {10.3389/fpsyg.2015.00021},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-190299},
  year      = {2015},
  abstract  = {No abstract available.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Lutz2017,
  author    = {Lutz, Mathias},
  title     = {T-Zell-Immunit{\"a}t gegen die tumorassoziierten Antigene HER2/neu, MUC1, PRAME und WT1 bei gesunden Blutspendern und Schwangeren als ein immuntherapeutisches Modell f{\"u}r die allogene Blutstammzelltransplantation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-156587},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2017},
  abstract  = {Der Erfolg der allogenen h{\"a}matopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) als Immuntherapie basiert neben den Minorantigendifferenzen zwischen Spender und Empf{\"a}nger entscheidend auf einer spendervermittelten Immunit{\"a}t gegen tumorassoziierte Antigene (TAA), {\"u}ber deren Herkunft und Frequenz bei gesunden Blutspendern die derzeitige Studienlage kaum Informationen bietet. Da f{\"u}r viele klinisch relevante TAA eine Expression im fetalen und plazentaren Gewebe bekannt ist, wurde in dieser Arbeit die Schwangerschaft als m{\"o}glicher Ausl{\"o}ser dieser T-lymphozyt{\"a}ren Ged{\"a}chtnisimmunantworten im Sinne eines Tumor- und Transplantationsmodells untersucht. Hierf{\"u}r wurden insgesamt 114 gesunde Blutspender in drei Subgruppen aus 38 Frauen mit negativer Schwangerschaftsanamnese, 38 Frauen mit positiver Geburtenanamnese und 38 M{\"a}nnern in einer Querschnittsstudie betrachtet, daneben wurden 44 Frauen longitudinal w{\"a}hrend und nach ihrer ersten Schwangerschaft untersucht. Dabei wurden die CD8-positiven T-Lymphozyten der Probanden isoliert, mit Peptiden der vier klinisch relevanten TAA HER2/neu (human epidermal growth factor receptor 2), MUC1 (Mucin 1), PRAME (preferentially expressed antigen of melanoma) und WT1 (Wilms tumor protein 1) stimuliert und die Produktion von IFN-γ-mRNA mittels RT-qPCR gemessen. Daneben wurden zum Vergleich durchflusszytometrische und ELISPOT-basierte Verfahren durchgef{\"u}hrt. Bei den gesunden Blutspendern konnten CD8-positive Ged{\"a}chtnisimmunantworten von niedriger und/oder hoher funktioneller Avidit{\"a}t gegen alle vier untersuchten TAA gemessen werden: Die Frequenz der dabei als „positiv" definierten Immunantworten betrug bei HER2/neu 5 \%, bei MUC1 14 \%, bei PRAME 7 \% und bei WT1 15 \%. M{\"a}nner wiesen insgesamt h{\"o}here absolute Level der Immunantworten gegen die untersuchten TAA auf, was auf eine testikul{\"a}re Expression dieser Antigene zur{\"u}ckzuf{\"u}hren sein k{\"o}nnte. In der Longitudinalanalyse bei den erstschwangeren Frauen ließen sich die st{\"a}rksten Immunantworten zu Beginn der Schwangerschaft nachweisen, so dass es hier zu einem „Boost" pr{\"a}existenter TAA-spezifischer Autoimmunit{\"a}t zu kommen scheint. Durch das immunsuppressive hormonelle Milieu im Verlauf der Schwangerschaft und den Verlust der Zielantigene der feto-plazentaren Einheit durch die Geburt und Nachgeburt scheint diese Immunit{\"a}t aber nicht zu persistieren. Dadurch erkl{\"a}rt sich auch die Beobachtung, dass Frauen mit einer positiven Geburtenanamnese keine st{\"a}rkeren Immunantworten gegen die untersuchten TAA aufwiesen als Frauen mit einer negativen Schwangerschaftsanamnese. Die Schwangerschaft hinterl{\"a}sst diesbez{\"u}glich also ohne die Anwesenheit der vermittelnden Antigene keinen regelhaft bleibenden Effekt. Diese Resultate decken sich mit Beobachtungen aus der Tumorimmuntherapie, bei denen Vakzinierungen gegen TAA zwar eine kurzfristige Immunit{\"a}t generieren konnten, die aber nicht persistierte. Im Rahmen der HSZT kann eine solche TAA-spezifische Immunit{\"a}t vom Spender auf den Empf{\"a}nger transferiert werden und vermag dann aufgrund des proinflammatorischen Immunmilieus sehr wohl zu expandieren und in einem begrenzten Ausmaß auch zu persistieren. Dementsprechend ergeben sich aus den in dieser Arbeit gewonnenen Resultaten relevante Implikationen f{\"u}r die allogene und in geringerem Ausmaß die autologe HSZT, daneben aber auch f{\"u}r innovative Tumortherapien wie die Immuncheckpoint-Blockade, da die Persistenz von tumorspezifischer Immunit{\"a}t letztendlich hochrelevant f{\"u}r eine langfristige Tumorkontrolle und damit f{\"u}r ein tumorfreies {\"U}berleben ist. Das vorliegende Modell tr{\"a}gt somit zum Verst{\"a}ndnis der komplexen immunregulatorischen Vorg{\"a}nge bei der Tumorkontrolle bei. Ob die hierbei aufgezeigten Immunantworten generell zu einer verbesserten TAA-spezifischen Immunrekonstitution und konsekutiv zu einem besseren klinischen Ergebnis beitragen, bleibt offen und wird in klinischen Studien gekl{\"a}rt werden m{\"u}ssen.},
  subject      = {Immuntherapie},
  language  = {de}
}
@article{VandenbergChahoudHeindeletal.2012,
  author    = {Vandenberg, Laura N. and Chahoud, Ibrahim and Heindel, Jerrold J. and Padmanabhan, Vasantha and Paumgartten, Francisco J. R. and Sch{\"o}nfelder, Gilbert},
  title     = {Urinary, Circulating, and Tissue Biomonitoring Studies Indicate Widespread Exposure to Bisphenol A},
  series = {Ci{\^e}ncia \& Sa{\´u}de Coletiva},
  volume    = {17},
  journal   = {Ci{\^e}ncia \& Sa{\´u}de Coletiva},
  number    = {2},
  doi       = {10.1289/ehp.0901716},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-134332},
  pages     = {407-434},
  year      = {2012},
  abstract  = {Bisphenol A (BPA) is one of the highest-volume chemicals produced worldwide, and human exposure to BPA is thought to be ubiquitous. Thus, there are concerns that the amount of BPA to which humans are exposed may cause adverse health effects. We examined many possibilities for why biomonitoring and toxicokinetic studies could come to seemingly conflicting conclusions. More than 80 published human biomonitoring studies that measured BPA concentrations in human tissues, urine, blood, and other fluids, along with two toxicokinetic studies of human BPA metabolism were examined. Unconjugated BPA was routinely detected in blood (in the nanograms per milliliter range), and conjugated BPA was routinely detected in the vast majority of urine samples (also in the nanograms per milliliter range). In stark contrast, toxicokinetic studies proposed that humans are not internally exposed to BPA. Available data from biomonitoring studies clearly indicate that the general population is exposed to BPA and is at risk from internal exposure to unconjugated BPA. The two toxicokinetic studies that suggested human BPA exposure is negligible have significant deficiencies, are directly contradicted by hypothesis-driven studies, and are therefore not reliable for risk assessment purposes.},
  language  = {en}
}
@article{NeuhausSchlundtFehrholzetal.2015,
  author    = {Neuhaus, Winfried and Schlundt, Marian and Fehrholz, Markus and Ehrke, Alexander and Kunzmann, Steffen and Liebner, Stefan and Speer, Christian P. and F{\"o}rster, Carola Y.},
  title     = {Multiple Antenatal Dexamethasone Treatment Alters Brain Vessel Differentiation in Newborn Mouse Pups},
  series = {PLoS One},
  volume    = {10},
  journal   = {PLoS One},
  number    = {8},
  doi       = {10.1371/journal.pone.0136221},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125471},
  pages     = {e0136221},
  year      = {2015},
  abstract  = {Antenatal steroid treatment decreases morbidity and mortality in premature infants through the maturation of lung tissue, which enables sufficient breathing performance. However, clinical and animal studies have shown that repeated doses of glucocorticoids such as dexamethasone and betamethasone lead to long-term adverse effects on brain development. Therefore, we established a mouse model for antenatal dexamethasone treatment to investigate the effects of dexamethasone on brain vessel differentiation towards the blood-brain barrier (BBB) phenotype, focusing on molecular marker analysis. The major findings were that in total brains on postnatal day (PN) 4 triple antenatal dexamethasone treatment significantly downregulated the tight junction protein claudin-5, the endothelial marker Pecam-1/CD31, the glucocorticoid receptor, the NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor, and Abc transporters (Abcb1a, Abcg2 Abcc4). Less pronounced effects were found after single antenatal dexamethasone treatment and in PN10 samples. Comparisons of total brain samples with isolated brain endothelial cells together with the stainings for Pecam-1/CD31 and claudin-5 led to the assumption that the morphology of brain vessels is affected by antenatal dexamethasone treatment at PN4. On the mRNA level markers for angiogenesis, the sonic hedgehog and the Wnt pathway were downregulated in PN4 samples, suggesting fundamental changes in brain vascularization and/or differentiation. In conclusion, we provided a first comprehensive molecular basis for the adverse effects of multiple antenatal dexamethasone treatment on brain vessel differentiation.},
  language  = {en}
}
@article{StoeberFranzekBeckmann1992,
  author    = {St{\"o}ber, Gerald and Franzek, E. and Beckmann, H.},
  title     = {The role of maternal infectious diseases during pregnancy in the etiology of schizophrenia in offspring},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-82216},
  year      = {1992},
  abstract  = {In 55 chronic schizophrenics, the occurrence of infectious diseases during their mothers' pregnancies was investigated. Different psychiatrie diagnostic systems were compared. Infections were reported by the mothers of familial and sporadic DSM I1I-R schizophrenics in equal proportion. However, applying Leonhard's classification, the frequency of infections was found to be significantly increased in 'systematic' schizophrenia (mainly exogenously induced in the view of Leonhard) compared to 'unsystematic' schizophrenia (mainly genetically determined according to Leonhard's findings). Most of the infections occurred during the second trimester (nine out of 13). Thus, in the 'systematic' forms of schizophrenia (low genetic loading), maternal infections in this crucial period of neurodevelopment would appear to be important causative factors in the cytoarchitectural deviance detected in the central nervous system of schizophrenics.},
  subject      = {Psychiatrie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Richarts2011,
  author    = {Richarts, Maria Luise},
  title     = {Die Rolle T regulatorischer Zellen in der Pathogenese der Pr{\"a}eklampsie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76648},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2011},
  abstract  = {Pr{\"a}eklampsie ist einer der Hauptgr{\"u}nde f{\"u}r maternale und fetale Mortalit{\"a}t und Morbidit{\"a}t. Obwohl die Aetiologie weitgehend unklar ist, wird angenommen, dass eine mangelnde Toleranz von Seiten des m{\"u}tterlichen Organismus gegen{\"u}ber dem Fetus und dadurch dessen sukzessive Abstossung urs{\"a}chlich sein k{\"o}nnte. T regulatorischen Zellen wurde in der Vergangenheit eine m{\"o}gliche Rolle in der Aufrechterhaltung einer gesunden Schwangerschaft mit erfolgreicher Integration des Fetus, eines durch die paternalen Antigene charakterisierten semi-haploiden Allografts, zugesprochen. In dieser Arbeit wurden T regulatorische Zellen am Ende des dritten Trimesters im peripheren Blut nicht-Schwangerer, gesunder Schwangerer sowie Schwangerer mit Pr{\"a}eklampsie untersucht. Zus{\"a}tzlich wurden T-regulatorische Zellen in decidualem Gewebe bestimmt. Aufgrund der verschiedenen Ergebnisse vorangegangener Studien und der Uneinigkeit {\"u}ber die Identifizierung T regulatorischer Zellen wurden T regulatorische Zellen in dieser Arbeit mittels der drei g{\"a}ngigsten Markerkombinationen (foxp3+, CD4+CD25hi sowie CD4+CD127loCD25+) charakterisiert. Im peripheren Blut gesunder Schwangerer gab es signifikant mehr T regulatorische Zellen als im peripheren Blut nicht-Schwangerer gemessen mit den Markerkombinationen CD4+CD25hi sowie CD4+CD127loCD25+. In Schwangerschaften mit Pr{\"a}eklampsie zeigten sich eine verminderte Frequenz von T regulatorischer Zellen verglichen mit gesunden Schwangerschaften f{\"u}r die Markerkombinationen foxp3+ und CD4+CD127loCD25+. Auf lokaler Ebene, der Decidua, wurde bei gesunden Schwangerschaften sowie Schwangerschaften mit Pr{\"a}eklampsie eine erh{\"o}hte Frequenz gegen{\"u}ber dem peripheren Blut gemessen. T-regulatorische Zellen scheinen also eine Rolle in der Aufrechterhaltung gesunder Schwangerschaften zu spielen, w{\"a}hrend sie in Schwangerschaften mit Pr{\"a}eklampsie vermindert sind.},
  subject      = {Praeklampsie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Tomaschuetz2009,
  author    = {Tomasch{\"u}tz, Lena},
  title     = {Probleme angepasster HIV-Diagnostik in ressourcenarmen L{\"a}ndern am Beispiel Gikonkos, Ruanda - Situationsanalyse und potentielle L{\"o}sungsans{\"a}tze},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-39981},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Nachdem im Rahmen einer engen Zusammenarbeit zwischen dem Missions{\"a}rztlichen Institut in W{\"u}rzburg und dem Centre de Sant{\´e} in Gikonko, Ruanda bereits im Vorfeld dieser Arbeit erhebliche Probleme mit falsch positiven HIV-Schnelltestergebnissen aufgefallen waren, wurden 162 Patienten bez{\"u}glich ihres HIV-Status untersucht und bei einer kleineren Gruppe (46 Patienten) eine eingehende serologische Analyse durchgef{\"u}hrt. Dabei waren Ziele dieser Arbeit (1) den HIV-Status aller in Gikonko als HIV-positiv gef{\"u}hrten Patienten zu {\"u}berpr{\"u}fen, um so das diagnostische Problem genauer einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen; (2) die Reaktionsmuster der Tests zu analysieren, um m{\"o}gliche Schwachpunkte der einzelnen Schnelltests zu finden; (3) nach Ursachen sowie potentiellen Kreuzreaktivit{\"a}ten f{\"u}r uneindeutige oder falsch positive Testergebnisse zu suchen; (4) Risikogruppen zu definieren, in denen HIV-Schnelltests weniger aussagekr{\"a}ftig sind und (5) die angepasste HIV-Diagnostik in einigen ausgew{\"a}hlten F{\"a}llen mit genaueren Verfahren in Deutschland zu {\"u}berpr{\"u}fen und nach weiteren serologischen Auff{\"a}lligkeiten zu suchen. Hierf{\"u}r wurden Blutproben mithilfe der im ruandischen Testalgorithmus verwendeten Schnelltests (DetermineTM, UnigoldTM, CapillusTM, First ResponseTM) vor Ort auf HIV getestet. Von Patienten mit zu Voruntersuchungen abweichenden bzw. wider-spr{\"u}chlichen Ergebnissen wurden Serumproben nach Deutschland zu genaueren serologischen Analyse transportiert. Diese umfasste die virologische Untersuchung auf HIV mittels ELISA, Western Blot (im positiven Fall zur Best{\"a}tigung) sowie PCR, eine immunologische und autoimmunologische Untersuchung (Bestimmung von IgG, IgM, Rheumafaktor sowie ANCA), sowie eine parasitologische Untersuchung (Bestimmung von Malaria-Antik{\"o}rper) und die Messung von Werten der klinischen Chemie (Kreatinin, GOT, GPT). Erg{\"a}nzt wurde die serologische Analyse durch die Erhebung von Daten aus der Kartei des Krankenhauses sowie der Schwangerenambulanz in Gikonko. Es zeigte sich, dass unter Verwendung von HIV-Schnelltests bei nur 79\% der Patienten (n = 112) der HIV-positive Status best{\"a}tigt werden konnte, 15\% (n = 21) erhielten ein klar negatives Ergebnis und in 6\% (n = 8) f{\"u}hrten die HIV-Schnelltests zu keinem eindeutigen Ergebnis. Bei der virologischen Untersuchung in Deutschland wurden alle negativen Ergebnisse best{\"a}tigt; unter den acht uneindeutig getesteten Seren wurde in zwei F{\"a}llen eine HIV-Infektion nachgewiesen. Um Schwachpunkte oder Anf{\"a}lligkeiten einzelner Tests auf St{\"o}rfaktoren aufzeigen, wurden die Reaktionsmuster der HIV-Schnelltests entsprechend der genaueren serologischen Untersuchungen dargestellt und analysiert. Es zeigte sich, dass besonders DetermineTM und CapillusTM urs{\"a}chlich f{\"u}r uneindeutige Testergebnisse waren. Bei der genaueren Analyse von Seren von Patienten mit zu Voruntersuchungen abweichenden bzw. widerspr{\"u}chlichen Ergebnissen wurden bei 7\% (n = 3) Rheumafaktoren und bei 16\% (n = 5) ANCAs nachgewiesen. Außerdem zeigten 48\% der Proben (n = 22) stark erh{\"o}hte IgM-Werte. Es waren wiederum vornehmlich die Tests DetermineTM und CapillusTM, welche Probleme bei der Testung der entsprechenden Seren aufwiesen. Der Einfluss zweier {\"a}ußerer Faktoren hingegen war evident: Zum einen f{\"u}hrte die Interpretationsvorschrift der Hersteller, jegliche Reaktion als positiv zu werten, zu vielen falsch positiven Ergebnissen und zum anderen gen{\"u}gten die zur Verf{\"u}gung stehenden HIV-Schnelltests im l{\"a}ndlich gelegenen Gikonko, mit einer HIV-Pr{\"a}valenz von 4\%, den biomathematischen Anforderungen nicht. Die erhobenen Daten aus der Kartei des Centre de Sant{\´e} erh{\"a}rteten die Annahme, dass die Neutralit{\"a}t der interpretierenden Person durch eine verd{\"a}chtige Familien- oder Eigenanamnese bzw. eine entsprechende Klinik gef{\"a}hrdet wird. Die Analyse der Kartei der Schwangerenambulanz zeigte eine signifikante H{\"a}ufung falsch positiver Testergebnisse im letzten Trimenon.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Roloff2007,
  author    = {Roloff, Regina E., geb. Rugel},
  title     = {Die Pr{\"a}valenz von {\"U}bergewicht und Adipositas bei Schwangeren und ihr geburtshilfliches Ergebnis zwischen 1980 und 2005 im Vergleich an der Universit{\"a}ts-Frauenklinik W{\"u}rzburg},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23822},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Fragestellung: Vor dem Hintergrund eines generell starken Anstieges der Adipositaspr{\"a}valenz in den Industrienationen sehen sich auch die Geburtshelfer vor neue Herausforderungen gestellt. Untersuchungen zur Pr{\"a}valenz von {\"U}bergewicht und Adipositas unter Schwangeren, insbesondere in Deutschland, gibt es wenige. Ziel war es festzustellen, wie stark die Adipositas am Kollektiv der Schwangeren in den letzten 25 Jahren an der Universit{\"a}ts-Frauenklinik W{\"u}rzburg angestiegen ist und ob oder wie sich das geburtshilfliche Ergebnis ver{\"a}ndert hat. Methodik: Es wurden retrospektiv alle Geburten der Universit{\"a}ts-Frauenklinik W{\"u}rzburg aus dem Jahr 1980 (n=1359) und 2005 (n=1351) ausgewertet. Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass innerhalb eines Vierteljahrhunderts (von 1980 bis 2005) Alter, Gr{\"o}ße, Gewicht und BMI im untersuchten Kollektiv jeweils hoch signifikant angestiegen sind. Es war eine Zunahme von {\"U}bergewicht und Adipositas um den Faktor 3 von 10,94\% auf 29,78\% festzustellen. Fast jede dritte Schwangere ist heutzutage {\"u}bergewichtig oder adip{\"o}s. Der Anstieg ist statistisch hoch signifikant (p<0,0001). H{\"o}hergradige Adipositas hat {\"u}berproportional stark zugenommen, insbesondere bei j{\"u}ngeren Frauen. Entsprechend dem allgemeinen Trend sind Gravidit{\"a}t, Parit{\"a}t und Termin{\"u}berschreitungen gesunken, w{\"a}hrend Fehlbildungen, Fr{\"u}hgeburten, Mehrlinge und Diabetes signifikant angestiegen sind. Hypertonie und Pr{\"a}eklampsie wurden erstaunlicherweise seltener dokumentiert. Spontangeburten sind seltener geworden, daf{\"u}r stiegen prim{\"a}re Kaiserschnitte hoch signifikant an. Sekund{\"a}re Sektiones blieben etwa gleich h{\"a}ufig, die Anzahl vaginal operativer Geburten hat abgenommen. Geburtsverletzungen, insbesondere Episiotomien sind dramatisch zur{\"u}ckgegangen. Trotz Zunahme der PDA hat sich die Geburtendauer nicht verl{\"a}ngert. Es haben sich weder die Kindsmaße, noch die kindliche Morbidit{\"a}t im Kollektiv der {\"U}bergewichtigen und Adip{\"o}sen signifikant ver{\"a}ndert. Bei der Zunahme h{\"o}hergradiger Adipositas {\"u}berraschte insbesondere der fehlende Anstieg der Makrosomie. Erfreulicherweise konnte ein signifikanter R{\"u}ckgang der Schulterdystokie gezeigt werden. Es erweist sich somit, dass Gegensteuerungsmaßnahmen im Rahmen der Schwangerenvorsorge (Diabeteseinstellung, etc.) greifen und eine Risikoselektion stattfindet (Patientinnen mit schlechter Prognose f{\"u}r eine Spontangeburt werden prim{\"a}r sektioniert). Der Geburtshelfer stellt sich auf die ver{\"a}nderte geburtshilfliche Situation ein. Schlussfolgerung: Aufgrund der starken Zunahme von {\"U}bergewicht und Adipositas bei Schwangeren sollten vermehrt Pr{\"a}ventivmaßnahmen erfolgen. Dazu geh{\"o}ren z.B. die Aufkl{\"a}rung {\"u}ber die Risiken der Adipositas, konkrete Angebote zur pr{\"a}konzeptionellen Gewichtsreduktion, die Einf{\"u}hrung eines Screenings auf Gestationsdiabetes uvm. Auch {\"u}ber ein ge{\"a}ndertes intrapartales geburtshilfliches Management in diesem Kollektiv muss nachgedacht werden- zumal die Anzahl an {\"U}bergewichtigen und Adip{\"o}sen nach neuesten Erkenntnissen der IASO hierzulande derzeit europaweit am h{\"o}chsten ist.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schellenberger2007,
  author    = {Schellenberger, Anna},
  title     = {Hyperlipoprotein{\"a}mie IIa und Schwangerschaft},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22483},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2007},
  abstract  = {Die homozygote Form der famili{\"a}ren Hypercholesterin{\"a}mie ist eine seltene Erkrankung. Hieran erkrankte Patienten sind resistent gegen{\"u}ber pharmakologischer Therapie. Die Gesamtprognose ist eher schlecht, die Patienten versterben ohne effiziente Therapie meist an koronaren Ereignissen innerhalb der ersten zwei Lebensdekaden. Plasmaaustauschverfahren haben die Gesamtprognose dieser Patientenklientel verbessert. Eine Schwangerschaft bei Patientinnen mit homozygoter famili{\"a}rer Hypercholesterin{\"a}mie stellt eher eine Ausnahme dar. Medikament{\"o}se Behandlungsmethoden sind im Rahmen einer Schwangerschaft nur eingeschr{\"a}nkt einsetzbar um die massiv erh{\"o}hten Blutfettwerte ausreichend senken zu k{\"o}nnen. So bleibt als alternative Behandlungsmethode die extrakorporale Lipidentfernung, wenn auch insgesamt geringe Erfahrung bez{\"u}glich der Anwendung in der Schwangerschaft besteht. Insgesamt gibt es in der Literatur nur wenige Fallbeschreibungen von Patientinnen mit famili{\"a}rer Hypercholesterin{\"a}mie, welche in ihrer Schwangerschaft einer Lipidapherese unterzogen wurden. Nach den vorliegenden Daten stellt die Lipidapherese ein effektives und sicheres Behandlungsverfahren dar und kann auch w{\"a}hrend der Schwangerschaft durchgef{\"u}hrt werden.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Roedel2004,
  author    = {R{\"o}del, Elisabeth},
  title     = {Einfluss von HLA-G und HLA-E exprimierenden K-562 Zellen auf in-vitro kultivierte humane dendritische Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-13249},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Dendritische Zellen (DC) sind spezialisierte antigenpr{\"a}sentierende Zellen. Die von Monozyten abgeleiteten DC sezernieren {\"u}berwiegend Zytokine vom Th1-Typ. Da w{\"a}hrend der normalen Schwangerschaft die Produktion von Th2-Zytokinen durch immunkompetente Zellen {\"u}berwiegt, ist zu vermuten, dass die auf der Oberfl{\"a}che des Trophoblasten exprimierten Molek{\"u}le HLA-G und HLA-E die Zytokinproduktion der DC modulieren. Material und Methoden. DC wurden aus isolierten Monozyten des peripheren Blutes kultiviert. Nach Inkubation mit Leuk{\"a}miezellen der Linie K-562, an deren Oberfl{\"a}che die HLA Molek{\"u}le der Klassen I und II fehlen und die mit HLA-G oder HLA-E transfiziert wurden, sowie mit nicht transfizierten K-562 Zellen (Kontrollen) wurden die Konzentrationen der Zytokine IL-10, IL-12p70, IL-18 und TNF-alpha sowie des Chemokins IL-8 im {\"U}berstand mit ELISA bestimmt. Ergebnisse. Die Kultur mit nicht transfizierten K-562 Zellen resultierte in einem signifikanten Anstieg der Produktion von IL-8 und TNF-alpha durch unreife und reife DC sowie von IL-10 durch unreife DC (p < 0,01). In der Kokultur mit HLA-G und HLA-E transfizierten Zellen nahm im Vergleich dazu die Produktion von IL-8 durch unreife und reife DC und die von IL-10 und TNF-alpha durch unreife DC signifikant (p < 0,01) ab. Der Kontakt mit HLA-G und HLA-E transfizierten Zellen hatte keinen Effekt auf die Sekretion von IL-12p70 und IL-18 durch DC. Schlussfolgerungen. Diese Resultate zeigen, dass DC nach Kontakt mit nicht HLA-pr{\"a}sentierenden Zellen mit einer Aussch{\"u}ttung von Zytokinen reagieren. Der eindeutige suppressive Effekt von HLA-G und HLA-E auf die Produktion des Th 1-Zytokins TNF-alpha, des Th 2-Zytokins IL-10 und des Chemokins IL-8 durch unreife DC liefert einen weiteren Beleg f{\"u}r die zentrale Rolle von HLA-G und HLA-E bei der Immuntoleranz der normal verlaufenden Fr{\"u}hschwangerschaft.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Huck2004,
  author    = {Huck, Barbara Sophie Christine},
  title     = {Einfluss Schwangerschafts-assoziierter Hormone auf Ph{\"a}notyp und Funktion humaner dendritischer Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9360},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Dendritische Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Regulation von Immunantworten. Neuere Forschungsergebnisse zeigen, wie vielf{\"a}ltig diese außergew{\"o}hnliche Zellpopulation die Richtung einer Immunantwort beeinflussen kann. So stellen DC nicht nur die wohl wichtigsten antigenpr{\"a}sentierenden Zellen dar und induzieren hocheffektive inflammatorische Immunantworten, sondern spielen auch eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung immunologischer Toleranz. Die Entdeckung dendritischer Zellen in menschlicher Dezidua wirft die Frage nach der Beteiligung der DC an den immunologischen Vorg{\"a}ngen an der fetomaternalen Grenzzone auf. Trotz der großen Zahl an Untersuchungen konnte bis heute nicht abschließend gekl{\"a}rt werden, welche Mechanismen zur immunologischen Akzeptanz des Feten durch das m{\"u}tterliche Immunsystem beitragen. W{\"a}hrend der Schwangerschaft finden sich neben den ver{\"a}nderten Spiegeln f{\"u}r Progesteron, b-Estradiol, bHCG und weiteren Hormonen auch wesentliche Ver{\"a}nderungen im Zytokinmilieu des uterinen Gewebes. F{\"u}r einige Zellpopulationen sind Interaktionen zwischen dem Immunsystem und dem endokrinen System bereits nachgewiesen - f{\"u}r DC lag bisher jedoch noch keine systematische Untersuchung vor. Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Wirkung schwangerschaftsassoziierter Hormone auf humane DC gezeigt werden. Als Modellsystem wurden in vitro aus Monozyten des peripheren Blutes differenzierte DC gew{\"a}hlt. Ausgereifte DC (mDC) wurden mit verschiedenen Konzentrationen von Progesteron, 17b-Estradiol, bHCG und Dexamethason behandelt. Untersucht wurden Ver{\"a}nderungen der Zytokinspiegel in den Zellkultur{\"u}berst{\"a}nden mittels ELISA. Die Ver{\"a}nderung der Oberfl{\"a}chenmarkerexpression wurde durchflusszytometrisch im FACS gemessen und Ver{\"a}nderungen der T-Zellstimulationskapazit{\"a}t in Stimulationsversuchen (MLR) gemessen. Die Messungen zeigten deutliche Ver{\"a}nderungen der Zytokinspiegel nach Stimulation der Zellen mit schwangerschaftsassoziierten Hormonen. Dagegen best{\"a}tigte die Untersuchung der Oberfl{\"a}chenmarkerexpression im FACS zwar den ausdifferenzierten Ph{\"a}notyp der DC, konnte ansonsten aber nur f{\"u}r mit Dexamethason behandelte DC signifikante Ver{\"a}nderungen der Reifungs- und Aktivierungsmarker zeigen. Die T-Zellstimulationsassays zeigten keine wesentliche Beeinflussung der DC durch schwangerschaftsassoziierte Hormone. Zusammenfassend l{\"a}sst sich also sagen, dass eine endokrine Beeinflussung der reifen dendritischen Zellen durchaus stattfindet, eine wesentliche Wirkung allerdings nur auf die Zytokinexpression dendritischer Zellen nachweisbar ist. Signifikant sind hier die verminderte Produktion inflammatorischer Th1-Zytokine und hochsignifikante Steigerung der IL-10-Sekretion nach Behandlung der Zellen mit Dexamethason und Progesteron, insbesondere in der Kombination von Progesteron mit bHCG. Die f{\"u}r den Erhalt der Schwangerschaft entscheidenden Ver{\"a}nderungen des Zytokinmilieus an der fetomaternalen Grenzzone mit erniedrigten Th1- und erh{\"o}hten Th2-Zytokinspiegeln k{\"o}nnten also durch die ver{\"a}nderte Zytokinproduktion der DC mitbestimmt werden.},
  language  = {de}
}