@phdthesis{Herold2005,
  author    = {Herold, Marco},
  title     = {Der C-Terminus des antiapoptotischen Bcl-2 Familienmitgliedes A1 reguliert Stabilit{\"a}t und Funktionalit{\"a}t des Proteins},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14459},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Die Stimulation von Lymphozyten durch alleinige Quervernetzung ihrer Antigenrezeptoren f{\"u}hrt in Abh{\"a}ngigkeit von der Signalst{\"a}rke zur Induktion von Apoptose. Dieser Prozess spielt im Rahmen der negativen Selektion von B-Zellen eine wichtige Rolle und kann am Beispiel von WEHI 231 Zellen, einer murinen Lymphomzelllinie modellhaft nachempfunden werden. Die Quervernetzung des B-Zellrezeptors (BZR) in WEHI 231 Zellen f{\"u}hrt in Abh{\"a}ngigkeit von der Prozessierung der mitochondrialen Caspase 9 zu Apoptose. Dies kann durch {\"U}berexpression des antiapoptotischen Bcl-2 Familienmitglieds A1 verhindert werden. Interessanterweise besitzt A1 im Gegensatz zu Fast allen anderen Bcl-2 Proteinen keinen C-terminalen Bereich, der das Protein in intrazellul{\"a}re Membranen wie Mitochondrien und Endoplasmatisches Retikulum verankert. Ob und gegebenenfalls welche Bedeutung das C-terminale Ende f{\"u}r das Protein und dessen Funktion hat wurde in dieser Arbeit untersucht. Eine C-terminale Deletionsmutante wies im Vergleich zum Wildtyp eine h{\"o}here Proteinstabilit{\"a}t auf. Die Fusion der letzten 35 Aminos{\"a}uren von A1 an eine enzymatisch inaktive Form von Caspase 3 f{\"u}hrte zu einem sehr instabilen chim{\"a}ren Protein. Somit scheint der C-Terminus von A1 sowohl notwendig als auch hinreichend f{\"u}r die kurze Halbwertszeit des Proteins zu sein. Die meisten kurzlebigen Proteine werden {\"u}ber den proteasomalen Signalweg degradiert. Dies scheint auch f{\"u}r A1 zu gelten, da seine Halbwertszeit durch den Einsatz eines Proteasomeninhibitors verl{\"a}ngert wurde. In Koexpressionsstudien konnte zudem eine Ubiquitylierung von A1 beobachtet werden, welche bei der stabileren A1 Mutante stark reduziert war. A1 ist jedoch nicht immer instabil. In Anwesenheit des „BH3-only" Proteins Bim, das A1 direkt binden kann, wird die Halbwertszeit von A1 enorm erh{\"o}ht. Die antiapoptotische Funktion von A1 scheint sich jedoch nicht nur auf die Neutralisation durch bloße Bindung zu beschr{\"a}nken, da die Deletionsmutante trotz vergleichbarer Interaktion mit Bim einen sehr viel geringeren Schutz gegen Etoposid vermittelter Apoptose verlieh. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass das antiapoptotische Bcl-2 Familienmitglied A1 eine sehr kurze Halbwertszeit besitzt und das der C-Terminus nicht nur die Stabilit{\"a}t sondern auch die antiapoptotische Schutzfunktion f{\"u}r das Protein vermittelt.},
  subject      = {Apoptosis},
  language  = {de}
}