@phdthesis{Eppli2023,
  author    = {Eppli, Nenad},
  title     = {Untersuchung des Einflusses der ERK1/2-Autophosphorylierung an Threonin 188 auf Mausherzen mittels transgener M{\"a}use mit ubiquit{\"a}rer {\"U}berexpression von ERK2\(^{T188D}\)},
  doi       = {10.25972/OPUS-21655},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-216558},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {Die ERK2Thr188-Autophosphoylierung stellt einen regulatorischen Signalweg dar, der infolge einer hypertrophen Stimulation die kardiale Hypertrophie beg{\"u}nstigt. Eine Hemmung dieser Phosphorylierung in Kardiomyozyten verhindert die Ausbildung der kardialen Hypertrophie ohne Beeinflussung der kardioprotektiven Funktionen von ERK1/2. Demgegen{\"u}ber f{\"u}hrt die dauerhafte Simulation zu einem gain-of-function-Ph{\"a}notypen mit ausgepr{\"a}gter Hypertophie, Fibrose und einer reduzierten Herzfunktion. In dieser Arbeit wurde die dauerhafte Simulation ERK2Thr188-Phosphorylierung (T188D) in einem Mausmodell mit ubiquit{\"a}rer Expression dieser Mutation untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich nach Stimulation durch TAC in diesen Tieren ein etwas st{\"a}rkerer hypertropher Ph{\"a}notyp mit vergr{\"o}ßerten Kardiomyozyten, gesteigerter interstitieller Fibrosierung und reduzierter Herzfunktion ausbildet als in M{\"a}usen mit kardiomyozyten-spezifischer {\"U}berexpression diese Mutante. In Fibroblasten- und VSMC-Zelllinien wurde eine gesteigerte Proliferation der T188D-{\"u}berexprimierenden Zellen im Vergleich zu Kontrollen festgestellt. Somit scheint die ERK2Thr188-Phosphorylierung auch in kardialen Nicht-Myozyten einen maladaptiven Einfluss auf das Herz auszu{\"u}ben.},
  subject      = {Herzhypertrophie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Classen2021,
  author    = {Claßen, Alexandra},
  title     = {The ERK-cascade in the pathophysiology of cardiac hypertrophy},
  doi       = {10.25972/OPUS-22966},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-229664},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {ERK1/2 are known key players in the pathophysiology of heart failure, but the members of the ERK cascade, in particular Raf1, can also protect the heart from cell death and ischemic injury. An additional autophosphorylation (ERK1 at Thr208, ERK2 at Thr188) empowers ERK1/2 translocation to the nucleus and phosphorylation of nuclear targets which take part in the development of cardiac hypertrophy. Thereby, targeting this additional phosphorylation is a promising pharmacological approach. In this thesis, an in silico model of ERK cascade in the cardiomyocyte is introduced. The model is a semi-quantitive model and its behavior was tested with different softwares (SQUAD and CellNetAnalyzer). Different phosphorylation states of ERK1/2 as well as different stimuli can be reproduced. The different types of stimuli include hypertrophic as well as non-hypertrophic stimuli. With the introduced in-silico model time courses and synergistic as well as antagonistic receptor stimuli combinations can be predicted. The simulated time courses were experimentally validated. SQUAD was mainly used to make predictions about time courses and thresholds, whereas CNA was used to analyze steady states and feedback loops. Furthermore, new targets of ERK1/2 which partially contribute, also in the formation of cardiac hypertrophy, were identified and the most promising of them were illuminated. Important further targets are Caspase 8, GAB2, Mxi-2, SMAD2, FHL2 and SPIN90. Cardiomyocyte gene expression data sets were analyzed to verify involved components and to find further significantly altered genes after induced hypertrophy with TAC (transverse aortic constriction). Changes in the ultrastructure of the cardiomyocyte are the final result of induced hypertrophy.},
  subject      = {Herzhypertrophie},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Vidal2013,
  author    = {Vidal, Marie},
  title     = {b-adrenergic receptors and Erk1/2-mediated cardiac hypertrophy},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-83671},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Chronische Aktivierung von b-Adrenorezeptoren (b-ARs) durch Katecholamine ist ein Stimulus f{\"u}r kardiale Hypertrophie und Herzinsuffizienz. Ebenso f{\"u}hrt die Expression von b1-ARs oder Gas-Proteinen in genetisch modifizierten M{\"a}usen zu Hypertrophie und Herzinsuffizienz. Allerdings f{\"u}hrt die direkte Aktivierung dem Gas nachgeschalteten Komponenten des b-adrenergen Signalwegs wie z.B. die Aktivierung der Adenylylcyclase (AC) oder der Proteinkinase A (PKA) nicht im signifikanten Ausmaß zur Herzhypertrophie. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass zus{\"a}tzlich zu dem klassischen Signalweg, auch weitere durch Gas-Proteine aktivierte Komponenten in die b-adrenerg vermittelte Hypertrophieentwicklung involviert sind. Interessanterweise wurde vor kurzem ein hypertropher Signalweg beschrieben, der eine direkte Involvierung von Gbg-Untereinheiten bei der Induktion von Herzhypertrophie durch die extrazellul{\"a}r-regulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) zeigt: Nach Aktivierung Gaq-gekoppelter Rezeptoren binden Gbg-Untereinheiten an die aktivierte Raf/Mek/Erk Kaskade. Die Bindung der freigesetzten Gbg-Untereinheiten an Erk1/2 f{\"u}hrt zu einer Autophosphorylierung von Erk1/2 an Threonin 188 (bzw. Thr208 in Erk1; im folgenden ErkThr188-Phosphorylierung genannt), welche f{\"u}r die Vermittlung kardialer Hypertrophie verantwortlich ist. In dieser Arbeit konnte nun gezeigt werden, dass auch die Aktivierung von b-ARs in M{\"a}usen sowie von isolierten Kardiomyozyten zur Induktion von ErkThr188-Phosphorylierung f{\"u}hrt. Dar{\"u}berhinaus f{\"u}hrte die {\"U}berexpression von Erk2 Mutanten (Erk2T188S und Erk2T188A), die nicht an Threonin 188 phosphoryliert werden k{\"o}nnen, zu einer deutlich reduzierten Hypertrophieantwort von Kardiomyozyten auf Isoproterenol. Auch die kardiale Expression der Erk2T188S Mutante im M{\"a}usen verminderte die Hypertrophieantwort auf eine 2-w{\"o}chige Isoproterenol-Behandlung deutlich: Die linksventrikul{\"a}re Wanddicke, aber auch interstitielle Fibrose und Herzinsuffizienzmarker wie z.B. BNP waren signifikant reduziert. Weiterhin konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass tats{\"a}chlich ein Zusammenspiel von Ga und Gbg-vermittelten Signalen zur Induktion von ErkThr188-Phosphorylierung und damit zur Induktion von b-adrenerg vermittelter Hypertrophie notwendig ist. W{\"a}hrend die Hemmung von Gbg-Signalen mit dem C-Terminus der GRK2 oder die Hemmung von Adenylylzyklase eine ErkThr188-Phosphorylierung und eine Hypertrophieantwort nach Isoprenalingabe effektiv reduzierten, f{\"u}hrt die alleinige Aktivierung von Adenylylzyklase nicht zu einer Hypertrophieantwort. Diese Ergebnisse k{\"o}nnten bei der Entwicklung neuer m{\"o}glicher therapeutischen Strategien zur Therapie b-adrenerg induzierter Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz helfen.},
  subject      = {Adrenerger Rezeptor},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Engelhardt2001,
  author    = {Engelhardt, Stefan},
  title     = {Transgene Mausmodelle zur Charakterisierung der Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1181950},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2001},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren mit Hilfe einer Kombination aus transgenen Mausmodellen und physiologischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. Durch gezielte {\"U}berexpression des humanen beta1-adrenergen Rezeptors im Herzen transgener M{\"a}use konnte gezeigt werden, daß die chronische Aktivierung dieses Rezeptors eine trophische Wirkung auf die Herzmuskelzellen hat. {\"U}ber einen Zeitraum von mehreren Monaten f{\"u}hrte dies zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz. In der menschlichen Herzinsuffizienz kommt es zu einem {\"a}hnlichen Ph{\"a}nomen: Durch deutlich erh{\"o}hte Freisetzung von endogenen Katecholaminen kommt es zu einer chronischen Dauerstimulation kardialer beta1-adrenerger Rezeptoren. Daß diese sch{\"a}dlich ist belegen das hier beschriebene Mausmodell und zudem einige neuere klinische Studien, die zeigen daß eine pharmakologische Blockade beta-adrenerger Rezeptoren zu einer Verminderung der Herzinsuffizienzmortalit{\"a}t f{\"u}hrt. Dieses Mausmodell erlaubte es erstmals den beta1-adrenergen Rezeptor hinsichtlich seiner spontanen Rezeptoraktivit{\"a}t in einem physiologischen Modell zu untersuchen. Dabei zeigte sich, daß der humane beta1-adrenerge Rezeptor spontane Aktivit{\"a}t aufweist, jedoch in einem deutlich geringeren Ausmaß als der beta2-adrenerge Rezeptor. Dies k{\"o}nnte klinisch relevant sein, da klinisch verwendete beta-Rezeptor-Antagonisten die spontane Aktivit{\"a}t des beta1-adrenergen Rezeptors in unserem Modell unterschiedlich stark unterdr{\"u}ckten. In der vorliegenden Arbeit wurde zudem untersucht, ob sich die beiden kardial exprimierten Beta-Rezeptor-Subtypen Beta1 und Beta2 hinsichtlich ihrer Signaltransduktion unterscheiden. Ausgehend von dem Befund, daß die chronische Aktivierung der beiden Subtypen in transgenen Mausmodellen zu deutlich unterschiedlichen Ph{\"a}notypen f{\"u}hrt, wurden verschiedene intrazellul{\"a}re Signalwege auf ihre Aktivierung hin {\"u}berpr{\"u}ft. Abweichend von publizierten, in vitro nach kurzzeitiger Rezeptorstimulation erhobenen Daten zeigte sich, daß die chronische Aktivierung der Rezeptorsubtypen zu einer unterschiedlichen Aktivierung der kardialen MAP-kinasen (ERK) f{\"u}hrt. Die beta1-spezifische Aktivierung dieser Kinasen k{\"o}nnte die beobachtete unterschiedliche Hypertrophieentwicklung in diesen beiden Mausmodellen erkl{\"a}ren. Einen weiteren Schwerpunkt bei der Aufkl{\"a}rung des Mechanismus beta-adrenerg induzierter Hypertrophie bildete die Untersuchung der zellul{\"a}ren Calcium-hom{\"o}ostase. Als fr{\"u}heste funktionelle Ver{\"a}nderung in der Entwicklung einer beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie und -insuffizienz trat dabei eine St{\"o}rung des intrazellul{\"a}ren Calciumtransienten auf. Als m{\"o}glicher Mechanismus f{\"u}r die St{\"o}rung des Calciumhaushalts konnte eine zeitgleich auftretende ver{\"a}nderte Expression des Calcium-regulierenden Proteins Junctin beschrieben werden. Einen neuen therapeutischen Ansatz f{\"u}r die Therapie der Herzinsuffizienz k{\"o}nnten schließlich vielleicht die Untersuchungen zum kardialen Na/H-austauscher ergeben: Es konnte erstmals gezeigt werden, daß der kardiale Na/H-Austauscher maßgeblich an der beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie- und Fibrose-entstehung beteiligt ist und daß die pharmakologische Inhibition dieses Proteins sowohl Hypertrophie als auch die Fibrose wirksam unterdr{\"u}cken kann.},
  subject      = {Beta-Rezeptor},
  language  = {de}
}