@phdthesis{Hohage2012,
  author    = {Hohage, Amelie},
  title     = {{\"U}berpr{\"u}fung der Eignung des Kiddie-SADS-Interviews zur dimensionalen Erfassung der externalen Symptomatik bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit{\"a}tsst{\"o}rung - Eine empirische Untersuchung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73984},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit sollte ein Interview auf die G{\"u}tekriterien Objektivit{\"a}t, Validit{\"a}t und Reliabilit{\"a}t {\"u}berpr{\"u}ft werden. Es sollte untersucht werden, ob das Interview geeignet ist, aktuell vorhandene Symptome der ADHS und der ODD dimensional zu erfassen. Dabei wurden 61 Patienten der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg mit ihren M{\"u}ttern befragt. Die Objektivit{\"a}t wurde {\"u}berpr{\"u}ft, indem das Interview auf Video aufgezeichnet und nochmals von einem zweiten Beurteiler ausgewertet wurde. Die Summenwerte der beiden Interviewer wurden miteinander korreliert. Die Korrelation war signifikant und ergab einen Wert von rk= ,98. Die Objektivit{\"a}t im Sinne der Beurteiler{\"u}bereinstimmung kann somit als hoch angesehen werden. Es konnte gezeigt werden, dass die zusammenfassende Beurteilung des Interviewers h{\"o}her mit der Einsch{\"a}tzung aufgrund der Angaben der M{\"u}tter korreliert als mit der Einsch{\"a}tzung aufgrund der Angaben der Kinder. Die Korrelation zwischen der zusammenfassenden Beurteilung und der Einsch{\"a}tzung aufgrund der Angaben der M{\"u}ttern ergab einen Wert von r= ,98, die Korrelation zwischen der zusammenfassenden Beurteilung und der Einsch{\"a}tzung aufgrund der Angaben der Kindern einen Wert von r= ,57. Die zusammenfassende Beurteilung des Interviewers gr{\"u}ndet demnach im Wesentlichen auf den Angaben der M{\"u}tter. Die Konstruktvalidit{\"a}t wurde ermittelt, indem das Interview mit anderen diagnostischen Verfahren verglichen wurde. Die Korrelation des Interviews mit ADHS-nahen Konstrukten war signifikant und ergab Werte zwischen rtc= ,48 und rtc= ,70. Die diskriminante Validit{\"a}t wurde durch Korrelation mit ADHS-fernen Konstrukten ermittelt. Der Korrelationskoeffizient betrug rtc= ,27. Die Validit{\"a}t liegt somit im mittleren bis oberen Bereich. Ebenfalls wurde belegt, dass Kinder mit zus{\"a}tzlicher St{\"o}rung des Sozialverhaltens einen h{\"o}heren Gesamtscore im Interview erreichen. Das Interview diskriminiert demnach erwartungsgem{\"a}ß zwischen ADHS-Patienten mit zus{\"a}tzlicher St{\"o}rung des Sozialverhaltens und ADHS-Patienten ohne zus{\"a}tzliche St{\"o}rung. Die {\"U}berpr{\"u}fung der G{\"u}tekriterien erzielte gute Ergebnisse f{\"u}r Objektivit{\"a}t und Validit{\"a}t. Demnach werden Symptome der ADHS und der oppositionellen St{\"o}rung des Sozialverhaltens mit dem untersuchten Verfahren in hinreichender G{\"u}te erfasst.},
  subject      = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Roth2012,
  author    = {Roth, Cosima},
  title     = {Modifikation eines minimal-invasiven, metabolischen Tests - mittels Einsatz standardisierter Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter - zur Diagnostik einer Malignen Hyperthermie-Disposition},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73857},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Maligne Hyperthermie ist eine latente metabolische Myopathie, die durch Exposition mit volatilen An{\"a}sthetika oder depolarisierenden Muskelrelaxantien in disponierten Individuen zu einem potentiell lebensbedrohlichen hypermetabolen Syndrom der Skelettmuskulatur f{\"u}hren kann. Dieser Zustand basiert auf einer unkontrollierten sarkoplasmatischen Kalziumfreisetzung {\"u}ber funktionell ver{\"a}nderte Ryanodinrezeptoren. Die klinische Symptomatik umfasst einen Anstieg des Kohlendioxidpartialdrucks und der K{\"o}rperkerntemperatur sowie eine Tachykardie, Laktatazidose und Muskelspasmen. Zur Diagnostik einer MH-Veranlagung stellt der In-Vitro-Kontrakturtest bis heute das einzige verl{\"a}ssliche diagnostische Verfahren dar. Der in dieser Studie untersuchte metabolische Test bietet aufgrund seiner minimalen Invasivit{\"a}t und seinem geringeren zeitlichen bzw. kostenintensiven Aufwand relevante Vorteile gegen{\"u}ber dem In-Vitro-Kontrakturtest. In dieser Studie wurde untersucht, ob unter Einsatz der MAB 7 Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter der intramuskul{\"a}re Laktatspiegel durch lokale Applikation von Halothan 4 Vol\% und Koffein 80 mM gesteigert werden kann und somit eine Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Individuen m{\"o}glich ist. Mit Genehmigung der {\"o}rtlichen Ethikkommission wurden bei 7 MHS-, 9 MHN-, 7 MHN-Neuro- und 7 Kontrollprobanden je vier Mikrodialysesonden im Musculus vastus lateralis platziert. Nach 20-min{\"u}tiger {\"A}quilibrierungszeit wurden {\"u}ber je 2 Sonden 200 µl Koffein 80 mM bzw. 200 µl Halothan gel{\"o}st in Sojabohnen{\"o}l mit einer Flussgeschwindigkeit von 70 µl/min injiziert und die Laktatkonzentration im Dialysat spektrophotometrisch gemessen. Sowohl nach Stimulation mit Halothan 4 Vol\% als auch Koffein 80 mM kam es in der MHS-Gruppe zu einem signifikanten Anstieg der Laktatkonzentrationen im Vergleich zu allen drei anderen Probandengruppen. Ebenso waren die erreichten Maximalwerte der MHS-Probanden signifikant h{\"o}her verglichen mit denen der MHN-, MHN-Neuro- und Kontrollgruppen. Als Zeichen der st{\"a}rker abgelaufenen Stoffwechselreaktion waren die Kreatinkinase und die VAS-Werte nach Triggerapplikation in der MHS-Gruppe signifikant erh{\"o}ht. Systemische h{\"a}modynamische und metabolische Parameter blieben bei allen vier Probandengruppen im Normbereich. Wie schon in vorangegangenen Untersuchungen gezeigt, belegt diese Studie, dass die intramuskul{\"a}re Stimulation mit MH-Triggersubstanzen zu einer Aktivierung der lokalen Stoffwechselvorg{\"a}nge f{\"u}hrt mit einem signifikanten Laktatanstieg in MH-disponierten Individuen. Die gew{\"a}hlten Triggerkonzentrationen von Halothan 4 Vol\% und Koffein 80 mM erm{\"o}glichten eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Probanden. Es kam jedoch bei drei nicht MH-veranlagten Probanden zu einem falsch-positiven Ergebnis. Die erstmalig eingesetzten MAB 7 Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter zeigten konstante relative Recovery-Werte unter den jeweiligen Flussgeschwindigkeiten. Die Einf{\"u}hrung dieser Sonden stellt einen weiteren Schritt zur Vereinfachung und Standardisierung des Verfahrens dar. Durch weitere methodische Untersuchungen mit variierenden Parametern wie Trigger-konzentration, Menge und Applikationsintervall scheint es m{\"o}glich, noch eindeutigere Grenzen zur sicheren Unterscheidung zwischen MHS und MHN ziehen zu k{\"o}nnen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Entwicklung des minimal-invasiven Testverfahrens eine f{\"u}r die Zukunft vielversprechende klinische Grundlage zur Diagnostik einer MH-Veranlagung darstellt.},
  subject      = {Maligne Hyperthermie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jahn2012,
  author    = {Jahn, Daniel},
  title     = {Die Bedeutung von verk{\"u}rzten Spleißvarianten des Lamin A-Gens f{\"u}r die Meiose und f{\"u}r die Pathogenese von Laminopathien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74123},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Lamina ist ein dichtes Netzwerk aus Intermedi{\"a}r-Filamenten, den Laminen, an der nucleoplasmatischen Seite der inneren Kernmembran. Hier interagieren Lamine sowohl mit Transmembran-Proteinen der Kernh{\"u}lle als auch mit dem Chromatin. Diese Wechselwirkungen mit Interaktionspartnern verschiedener zellul{\"a}rer Kompartimente macht die Lamina, neben einer Ger{\"u}ststruktur mit wichtigen mechanische Aufgaben, auch zu einer zentralen Schnittstelle von Signalwegen, die eine intrazellul{\"a}re Kommunikation zwischen Nucleus und Cytoplasma erm{\"o}glichen. Die Lamina ist somit ein entscheidender Regulator der funktionellen Organisation des Chromatins und der differentiellen Genexpression. Das Expressionsmuster der Lamine w{\"a}hrend der Spermatogenese von S{\"a}ugern unterscheidet erheblich von der Lamin-Expression somatischer Zellen und weist einige Besonderheiten auf. Dies schließt unter anderem die spezifische Expression der verk{\"u}rzten A-Typ Lamin-Spleißvariante C2 w{\"a}hrend der meiotischen Phase der Spermatogenese ein. Diese und andere Beobachtungen deuteten bereits l{\"a}nger darauf hin, dass der speziellen Zusammensetzung der Lamina und vor allem dem meiosespezifischen Lamin C2 w{\"a}hrend der Gametogenese im m{\"a}nnlichen Organismus eine entscheidende Rolle zukommen k{\"o}nnte. Neuere Studien im Mausmodell bekr{\"a}ftigen diese Hypothese und leisten dar{\"u}ber hinaus einen entscheidenden Betrag dazu, die Funktion der Lamina w{\"a}hrend der Meiose auf molekularer Ebene pr{\"a}zise zu definieren. Im deutlichen Gegensatz zu den weitreichenden Kenntnissen zur Situation in M{\"a}nnchen lagen zu Beginn der vorliegenden Arbeit keine Daten {\"u}ber die Zusammensetzung der Lamina in weiblichen Keimzellen vor. Konsequenterweise existierten auch keine funktionellen Untersuchungen zur Relevanz der Lamina f{\"u}r die Oogenese. In der vorliegenden Arbeit wurden diese reproduktionsbiologisch hoch interessanten Fragestellungen detailliert untersucht. Dabei zeigte sich unter anderem, dass Lamin C2 auch in weiblichen Keimzellen spezifisch w{\"a}hrend der Meiose exprimiert wird. Durch Studien an einer Lamin C2-defizienten Mauslinie wurde die Funktion von Lamin C2 in der Meiose in Weibchen genau untersucht. Dabei wurde eine erhebliche Beeintr{\"a}chtigung der strukturellen Paarung der homologen Chromosomen und der homologen Rekombination in Lamin C2-defizienten Weibchen festgestellt. Da die genannten Prozesse Schl{\"u}sselereignisse f{\"u}r die korrekte Segregation der Homologen in sp{\"a}teren Stadien der Meiose sind, deuten die erzielten Ergebnisse auf eine erhebliche qualitative Beeintr{\"a}chtigung der reifen Gameten in Lamin C2-defizienten Weibchen hin. Ein weiterer zentraler Aspekt der Arbeit war die Analyse der molekularen Eigenschaften des meiosespezifischen Lamin C2 in vitro. Diese Experimente definieren wichtige Unterschiede hinsichtlich seiner Polymerisationseigenschaften im Vergleich zu Laminen somatischer Zellen und tragen, zusammen mit anderen Studien, dadurch erheblich dazu bei, die Funktion von Lamin C2 in der Meiose im mechanistischen Sinne besser zu verstehen. Zudem deckt die vorliegende Arbeit erstmals einen funktionellen Zusammenhang zwischen der Lamina-Zusammensetzung und der Qualit{\"a}t der Keimzellen weiblicher S{\"a}uger auf und erm{\"o}glicht dadurch zuk{\"u}nftige Studien zur Rolle der Lamine in der Oogenese, die m{\"o}glicherweise auch f{\"u}r die menschliche Fertilit{\"a}t sehr interessant sein k{\"o}nnte. Der zweite Teil der Dissertation besch{\"a}ftigt sich mit der Beschreibung einer trunkierten A-Typ Lamin-Spleißvariante in einer Mauslinie, die bislang als A-Typ Lamin-defizient angesehen wurde (Lmna-/-). Die durchgef{\"u}hrten Untersuchungen besitzen vor allem dadurch hohe Relevanz, dass die untersuchte Lmna-/- Mauslinie seit Jahren als das wichtigste Modell zur funktionellen Untersuchung der A-Typ Lamine gilt und bereits in einer Vielzahl von Publikationen eingesetzt wurde. In den hierzu durchgef{\"u}hrten Versuchen konnte das in der Lmna-/- Mauslinie persistierende A-Typ Lamin mittels diverser methodischer Ans{\"a}tze als C-terminale Deletionsmutante definiert werden, der die Exons 8-11 der insgesamt 12 Exons des Lmna-Gens fehlen. Daher wurde diese Lamin A-Mutante als Lamin AΔ8-11 bezeichnet. Die Konsequenzen der C-terminalen Deletion f{\"u}r die physiologischen Eigenschaften des Lamin Adelta8-11 sowie die Auswirkungen seiner Expression in der Lmna-/- Mauslinie auf aktuelle Modellvorstellungen zur Funktion der A-Typ Lamine und zur Entstehung Lamin-assoziierter, humaner Erkrankungen (Laminopathien) werden in der Arbeit ausf{\"u}hrlich diskutiert.},
  subject      = {Meiose},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Sperling2012,
  author    = {Sperling, Patrik Leonhart},
  title     = {Thermische Verletzungen im Kindesalter: Eine retrospektive Kohortenstudie von 212 F{\"a}llen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74090},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Anhand einer retrospektiven Datenanalyse sollen Verteilungsmuster von Verbrennungen und Verbr{\"u}hungen bezogen auf Alter und Geschlecht untersucht werden. Erfasst wurden 212 Patienten im Alter von 0 bis 16 Jahren betrachtet, die im Zeitraum vom 01.01.2004 bis zum 31.12.2009 auf Grund einer thermischen Verletzung station{\"a}r im Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg behandelt wurden. Den gr{\"o}ßten Anteil thermischer Verletzungen im Kindesalter stellen Verbr{\"u}hungen dar. Betroffen sind vor allem Kleinkinder. Verbrennungen finden sich h{\"a}ufiger bei {\"a}lteren Kindern und Jugendlichen. Jungen sind gef{\"a}hrdeter als M{\"a}dchen solche Verletzungen zu erleiden. Verbr{\"u}hungen treten vermehrt gegen Ende des Jahres auf, w{\"a}hrend Verbrennungen in den Sommermonaten geh{\"a}uft vorkommen. Betroffen ist zumeist die obere K{\"o}rperh{\"a}lfte, wobei Verbr{\"u}hungen meist Brust, Arme und Beine verletzen, Verbrennungen meist Gesicht und H{\"a}nde. II°- und III°-Verletzungen haben die gleiche Altersverteilung und sind gleich h{\"a}ufig. Die durchschnittliche Krankenhausverweildauer ist bei Verbrennungen h{\"o}her als es bei Verbr{\"u}hungen der Fall ist. Nicht jede III°-Verletzung bedarf einer Hauttransplantation.},
  subject      = {Verbr{\"u}hung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Meusel2012,
  author    = {Meusel, Marcus},
  title     = {Der positive Effekt von Indometacin im isch{\"a}misch bedingten akuten Nierenversagen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74219},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Aus Voruntersuchungen geht hervor, dass die Expression der organischen Anionentransporter OAT-1 und OAT-3 durch Prostaglandin E2 herabgesetzt wird und dass beide Transporter im isch{\"a}misch bedingten akuten Nierenversagen herunter reguliert werden. Da zudem Prostaglandin E2 im iANV vermehrt vorliegt und von Cyclooxygenasen gebildet wird, wurde in dieser Arbeit der Effekt von Indometacin als nicht-selektiver COX-Inhibitor auf die Expression und Funktion von OAT-1 und OAT-3, sowie auf die gesamte Nierenfunktion untersucht. Das isch{\"a}misch bedingte akute Nierenversagen wurde bei Ratten durch bilaterales Abklemmen der Aa. renales {\"u}ber 45 Minuten induziert. Indometacin (1mg/kg) wurde hierbei intraperitoneal gegen Ende der Isch{\"a}miephase appliziert. Die Gruppeneinteilung erfolgte in Gruppen mit Gef{\"a}ßabklemmung jeweils mit bzw. ohne Indometacingabe und in Gruppen mit Scheinoperationen. Die Expression von OAT-1 und OAT-3 wurde mithilfe von rt-PCR und Western Blot Verfahren bestimmt, deren Funktion anhand der PAH Nettosekretion ermittelt und die Nierenfunktion mithilfe von PAH- und Inulin Clearance analysiert. Alle Parameter wurde 24h nach renaler Isch{\"a}mie betrachtet. In Isch{\"a}mie-Tieren konnte Indometacin die Expression von OAT-1 und OAT-3 und die PAH Nettosekretion wiederherstellen. Zus{\"a}tzlich vermochte Indometacin auch die Nierenfunktion signifikant gegen{\"u}ber den Isch{\"a}mie-Tieren ohne Therapie zu verbessern. So l{\"a}sst sich zusammenfassend sagen, dass niedrig dosiertes Indometacin eine Herunterregulation von OAT-1 und OAT-3 nach isch{\"a}misch bedingtem akuten Nierenversagen verhindert und einen relevanten protektiven Effekt auf die Nierenfunktion zeigt.},
  subject      = {Indometacin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mayer2012,
  author    = {Mayer, Maximilian},
  title     = {Verst{\"a}ndnis und Darstellung des Skorbuts im 17. Jahrhundert - Mit einer Edition und {\"U}bersetzung der Fallgeschichten zu "Skorbut" bei Johannes Frank},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73541},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht das {\"a}rztliche Verst{\"a}ndnis des Skorbuts im 17. Jahrhundert. Als Quellen dienen allgemeine und theoretische Er{\"o}rterungen {\"u}ber den Skorbut sowie medizinische Observationes zeitgen{\"o}ssischer {\"A}rzte. Eine zentrale Rolle nimmt in diesem Zusammenhang die Analyse der Skorbutf{\"a}lle aus der Fallsammlung des Ulmer Arztes Johannes Frank (1649-1725) ein.},
  subject      = {Skorbut},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ganse2012,
  author    = {Ganse, Urs},
  title     = {Kinetische Simulationen solarer Typ II Radiobursts},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73676},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Emission solarer Typ II Radiobursts ist ein seit Jahrzehnten beobachtetes Ph{\"a}nomen der heliosph{\"a}rischen Plasmaphysik. Diese Radiobursts, die im Zusammenhang mit der Propagation koronaler Schockfronten auftreten, zeigen ein charakteristisches, zweibandiges Emissionsspektrum. Mit expandierendem Schock driften sie zu niedrigeren Frequenzen. Analytische Theorien dieser Emission sagen nichtlineare Plasmawellenwechselwirkung als Ursache voraus, doch aufgrund des geringen Sonnenabstands der Emissionsregion ist die in-situ Datenlage durch Satellitenmessungen {\"a}usserst schlecht, so dass eine endg{\"u}ltige Verifikation der vorhergesagten Vorg{\"a}nge bisher nicht m{\"o}glich war. Mit Hilfe eines kinetischen Plasma-Simulationscodes nach dem Particle-in-Cell Prinzip wurde in dieser Dissertation die Plasmaumgebung in der Foreshock-Region einer koronalen Schockfront modelliert. Das Propagations- und Kopplungsverhalten elektrostatischer und elektromagnetischer Wellenmoden wurde untersucht. Die vollst{\"a}ndige r{\"a}umliche Information {\"u}ber die Wellenzusammensetzung in der Simulation erlaubt es, die Kinematik nichtlinearer Wellenkopplungen genauestens zu untersuchen. Es zeigte sich ein mit der analytischen Theorie der Drei-Wellen-Wechselwirkung konsistentes Bild der Erzeugung solarer Radiobursts: durch elektromagnetischen Zerfall elektrostatischer Moden kommt es zur Erzeugung fundamentaler, sowie durch Verschmelzung gegenpropagierender elektrostatischer Moden zur Anregung harmonischer Radioemission. Kopplungsst{\"a}rken und Winkelabh{\"a}ngigkeit dieser Prozesse wurden untersucht. Mit dem somit zur Verf{\"u}gung stehenden, numerischen Laborsystem wurde die Parameter-Abh{\"a}ngigkeit der Wellenkopplungen und entstehenden Radioemissionen bez{\"u}glich St{\"a}rke des Elektronenbeams und des solaren Abstandes untersucht.},
  subject      = {Heliosph{\"a}re},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hormann2012,
  author    = {Hormann, Tanja},
  title     = {TDM und geschlechtsspezifische Langzeitbeobachtung ATV- und LPV-beinhaltender Therapieregime in der Behandlung HIV-positiver Patienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73603},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Diese Arbeit befasste sich mit der Analyse geschlechtsspezifischer Besonder-heiten des Metabolismus von Proteaseinhibitoren. Insbesondere wurde auf die Pharmakokinetik des ATV und LPV eingegangen, außerdem wurden die Dosierungen der Medikamente, die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen untersucht. Hierzu waren n=152 HIV-positive Patienten eingeschlossen, wovon n=96 Patienten mit LPV therapiert wurden; n=56 nahmen ATV ein. Insgesamt waren n=127 Probanden (83,55\%) m{\"a}nnlich und n=25 (16,45\%) weiblich. Die Studie wurde im Sinne einer retrospektiven L{\"a}ngsschnittuntersuchung durchgef{\"u}hrt. Es ließen sich bei beiden PIs keine Unterschiede der Plasmaspiegel der M{\"a}nner und Frauen ausmachen. Ebenfalls waren im Langzeitverlauf keine signifikanten Schwankungen der Spiegel beider Geschlechter zu beobachten. Die interindividuelle Schwankung betrug bei der ATV-Beobachtung 22,1\% (M{\"a}nner) und 51,4\% (Frauen) und bei der LPV-Studie 13,2\% (M{\"a}nner) und 30,1\% (Frauen). Die intraindividuelle Schwankung war h{\"o}her und ergab beim ATV-Kollektiv 57,7\% (M{\"a}nnern) und 39,7\% (Frauen) und beim LPV-Arm 42,8\% (M{\"a}nner) und 41,4\% (Frauen). Im Vergleich der Geschlechter ließ sich sowohl im ATV- als auch im LPV-Kollektiv bei beiden Geschlechtern die mittlere Dosis pro Kilogramm K{\"o}rperge-wicht nicht signifikant mit den Plasmaspiegeln korrelieren. In der ATV-Beobachtung erhalten die Frauen signifikant niedrigere Dosierungen (p=0,000*), im Gegensatz zu der LPV-Beobachtung, in der die Frauen signifikant h{\"o}here Dosierung (p=0,000*) bekommen. Die Wirksamkeit wurde zum einen durch den Abfall der Viruslast bestimmt. Hier ließ sich ein wesentlicher (p=0,000*) Abfall nach einem Monat bei ATV und LPV beobachten. Zum anderen war der Anstieg der CD4-Zellen im ATV-Kollektiv bei den M{\"a}nnern zu beobachten (p=0,000*). Im LPV-Kollektiv stiegen sie innerhalb eines Monats bei beiden Geschlechtern signifikant (p=0,000*) an. Das Bilirubin stieg bei der ATV-Beobachtung innerhalb eines Monats signifikant (p=0,000*) an und wies bei beiden Geschlechtern eine wesentliche Korrelation mit den Plasmaspiegeln auf, mit einem p-Wert von 0,017* f{\"u}r die M{\"a}nner und einem p-Wert von 0,000* f{\"u}r die Frauen. Die GOT- und GPT-Studie zeigte hinsichtlich der Langzeitbeobachtung und der Korrelation mit den Spiegeln bei keinem Medikament eine Auff{\"a}lligkeit. Die Beobachtung der gGT-Werte ergab einen signifikanten Abfall der Werte nach sechs Monaten beim ATV-Kollektiv (0,025*). Das HDL stieg nach drei Monaten bei der ATV-Gruppe signifikant an (p=0,000*), sowie bei der LPV-Gruppe nach einem Monat (p=0,000*). Beim LDL verhielt sich der Anstieg {\"a}hnlich, hier gab es beim ATV nach drei Monaten einen p-Wert von 0,008* und beim LPV nach einem Monat einen von 0,033*. Außerdem verhielt sich bei der LPV-Beobachtung die Korrelation der LDL-Werte der Frauen mit den LPV-Spiegeln signifikant (p=0,012*). Ebenfalls ließen sich beim TRG wesentliche Anstiege verzeichnen, so war die-ses Ergebnis beim ATV nach sechs Monaten mit einem p-Wert von 0,030* und beim LPV nach einem Monat mit einem p-Wert von 0,000* zu beweisen. Das Cholesterin stieg bei der LPV-Beobachtung innerhalb eines Monats signifi-kant an (p=0,000) und war auch bei den Frauen wesentlich mit den Plas-maspiegeln zu korrelieren (p=0,013*). Insgesamt waren nur bei drei der oben genannten Kategorien Unterschiede zwischen den Geschlechtern zu beobachten. Dies waren zum einen die CD4-Zellen, denn hier ergab sich bei den M{\"a}nnern eine signifikant h{\"o}here Anzahl (p=0,038*). Weiterhin war der Bilirubinwert der M{\"a}nner h{\"o}her als der der Frau-en (p=0,000*). Zuletzt wiesen die M{\"a}nner auch einen h{\"o}heren TRG-Wert auf (p=0,009*). Schlussfolgernd ist die Aussage m{\"o}glich, dass sich in dieser Langzeitbeobach-tung geschlechtsspezifische Unterschiede zwischen M{\"a}nnern und Frauen bez{\"u}glich der ATV- und LPV-Plasmaspiegel ausschließen lassen. Weiterhin ist auch im Langzeitverlauf kein signifikanter Unterschied zwischen M{\"a}nnern und Frauen im Ansprechen auf die Therapie oder in der H{\"a}ufigkeit von unerw{\"u}nschten Ereignissen w{\"a}hrend der Therapie zu beobachten.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Henckel2012,
  author    = {Henckel, Kay Yasmin},
  title     = {Klinische Vertr{\"a}glichkeit der Langzeit-Enzymersatztherapie mit rekombinanter α- und β-Agalsidase bei Patienten mit Morbus Fabry},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74706},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel an α-Galaktosidase A hervorgerufen wird. Der Enzymdefekt f{\"u}hrt zu einer progressiven intrazellul{\"a}ren Akkumulation von Glykosphingolipiden, die sich epithelial, glomerul{\"a}r und interstitiell ablagern. Dadurch kommt es fr{\"u}hzeitig zu Organsch{\"a}den wie Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt und zerebralem Insult. Seit 2001 ist eine exogene Substitution mit humaner, rekombinant hergestellter α-Galaktosidase A (Replagal® und Fabrazyme®) verf{\"u}gbar. Die vorliegende Dissertation erfasst objektiv, systematisch und standardisiert das in der Praxis relevante Auftreten von unerw{\"u}nschten Nebenwirkungen unter der Enzymersatztherapie. Zus{\"a}tzlich werden anhand von Geschlecht, Pr{\"a}medikation, Lebensalter, Therapie- und Infusionsdauer beide Pr{\"a}parate auf ihre Vertr{\"a}glichkeit miteinander verglichen und ihr Einfluss auf unerw{\"u}nschte Arzneimittelwirkungen untersucht.},
  subject      = {α- und β-Agalsidase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Glogger2012,
  author    = {Glogger, Kerstin Marisa},
  title     = {Ver{\"a}nderungen des fetalen Thymus bei Chorioamnionitis im Schafmodell},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74576},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Regulatorische T-Lymphozyten differenzieren sich im fetalen Thymus unter dem Einfluss des Transkriptionsfaktors FoxP3. Sie sind f{\"u}r die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des Immunsystems wichtig. Es wurde untersucht ob eine Chorioamnionitis, induziert durch intraamniotische Endotoxingabe, die fetale Thymusentwicklung beeinflusst. Den Mutterschafen wurde f{\"u}nf Tage, zwei Tage, einen Tag oder f{\"u}nf Stunden vor der Sectio cesarea 10mg Endotoxin intraamniotisch verabreicht. Die Sectio cesarea wurde bei einem Gestationsalter von 123 Tagen durchgef{\"u}hrt. Der entnommene Thymus wurde gewogen, Nabelschnurblutlymphozyten und Plamakortisolwerte wurden bestimmt. Glukokortikoidrezeptoren, aktivierte Caspase-3-, Ki67-, PCNA-, NFkB- und FoxP3-positive Zellen wurden immunohistochemisch nachgewiesen. Das Thymusgewicht war im Verh{\"a}ltnis zum K{\"o}rpergewicht der L{\"a}mmer nach intraamniotischer Endotoxingabe zu allen gemessenen Zeitpunkten verringert. Die zirkulierenden Lymphozyten im Nabelschnurblut nahmen einen Tag nach Endotoxingabe um 40\% ab. Die Endotoxingabe f{\"u}hrte zu einem vor{\"u}bergehenden Anstieg der Plasmakortisolwerte, zu einer Verdoppelung NFkB positiver Zellen und zu einer Abnahme Foxp3 positiver Zellen in der Thymusrinde einen Tag nach Endotoxingabe. Die intraamniotische Verabreichung eines Endotoxins f{\"u}hrte im Schafmodell zu Ver{\"a}nderungen im fetalen Thymus.},
  subject      = {Chorioamnionitis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lange2012,
  author    = {Lange, Sebastian},
  title     = {Turbulenz und Teilchentransport in der Heliosph{\"a}re - Simulationen von inkompressiblen MHD-Plasmen und Testteilchen -},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74012},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Herkunft hochenergetischer solarer Teilchen konnte in den vergangenen Jahren eindeutig auf Schockbeschleunigung an koronalen Masseausw{\"u}rfen zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Durch resonante Interaktionen zwischen Wellen und Teilchen werden zum einen geladene Teilchen unter Ver{\"a}nderung ihrer Energie gestreut, zum anderen wird die Dynamik der Plasmawellen in solchen Beschleunigungsregionen durch diese Prozesse von selbstgenerierten Wellenmoden maßgeblich beeinflusst. Mittels numerischer Modellierungen wurden im Rahmen dieser Arbeit die grundlegenden physikalischen Regimes der Turbulenz und des Teilchentransports beschrieben. Die Simulation der Plasmadynamik bedient sich der Methodik der Magnetohydrodynamik, wohingegen kinetische Einzelteilchen durch die elementaren Bewegungsgleichungen der Elektrodynamik berechnet werden. Es konnten die Turbulenztheorien von Goldreich und Sridhar unter heliosph{\"a}rischen Bedingungen bei drei solaren Radien best{\"a}tigt werden. Vor allem zeigten sich Hinweise f{\"u}r das Erreichen der kritischen Balance, einem Schl{\"u}sselparameter dieser Theorien. Weiterhin werden Ergebnisse der dynamischen Entwicklung angeregter Wellenmoden pr{\"a}sentiert, in denen die Bedeutsamkeit f{\"u}r die gesamte Turbulenz gezeigt werden konnte. Als zentraler Prozess bei hohen Energien hat sich das wave-steepening herausgestellt, das als effizienter Energietransportmechanismus in paralleler Richtung zum Hintergrundmagnetfeld identifiziert wurde und somit turbulente Strukturen bei hohen parallelen Wellenzahlen erkl{\"a}rt, deren Entstehung das Goldreich-Sridhar Modell nicht beschreiben kann. Dar{\"u}ber hinaus wurden grundlegende Erkenntnisse {\"u}ber die quasilineare Theorie des Teilchentransports erzielt. Im Speziellen konnte ein tieferes Verst{\"a}ndnis f{\"u}r die Interpretation der Diffusionskoeffizienten von Welle-Teilchen Wechselwirkungen erlangt werden. Simulationen zur Streuung an angeregten Wellenmoden zeigten erstmals komplexe resonante Strukturen die im Rahmen analytischer Modelle nicht mehr ad{\"a}quat beschrieben werden k{\"o}nnen.},
  subject      = {Heliosph{\"a}re},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schaefer2012,
  author    = {Schaefer, Benjamin},
  title     = {Computergest{\"u}tzte Untersuchungen zur Inhibition und Dynamik der ß-Ketoacyl-ACP-Synthase I (KasA) aus Mycobacterium tuberculosis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74635},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit beschreibt die Durchf{\"u}hrung computergest{\"u}tzter Untersuchungen an den Wildtyp-Kristallstrukturen dieses Enzyms - einerseits zur Suche nach neuen Inhibitoren im Rahmen von virtuellen Screening- (VS-) Studien, andererseits zur Charakterisierung der strukturellen Flexibilit{\"a}t mit Hilfe von Molekulardynamik- (MD-) Simulationen. F{\"u}r ein erstes VS wurde zun{\"a}chst eine Datenbank von mehreren Millionen kommerziell erh{\"a}ltlichen Verbindungen mit Arzneistoff-{\"a}hnlichen physikochemischen Eigenschaften erstellt. Als Ausgangspunkt der Screening-Studie diente ein Teildatensatz, welcher mit Hilfe eines auf dem nativen Bindemodus des KasA-Inhibitors Thiolactomycin (TLM) beruhenden Pharmakophormodells erhalten wurde. Diese Verbindungen wurden in die Bindetasche von KasA gedockt und die Qualit{\"a}t der erhaltenen Posen in einem Re- und Konsensus-Scoring-Verfahren bewertet. Schließlich wurden 14 Substanzen k{\"a}uflich erworben und im Rahmen einer Fluoreszenz-Bindungsstudie experimentell getestet. F{\"u}r sechs Molek{\"u}le war gegen{\"u}ber KasA eine schwache, zu TLM vergleichbare Aktivit{\"a}t zu verzeichnen. Eine zweite VS-Studie befasste sich mit der Bewertung der Bindungsaffinit{\"a}t synthetisch leicht zug{\"a}nglicher Derivate von GS95, einem gegen{\"u}ber dem KasA-Wildtyp aktiven Molek{\"u}l mit einer 1-Benzyluracil-Grundstruktur. Anhand geeigneter Synthesebausteine wurde eine virtuelle Datenbank von insgesamt 16 Derivaten erstellt, welche in die Bindetasche des Enzyms gedockt wurden. F{\"u}r die vorhergesagten Bindemodi erfolgte dann eine Absch{\"a}tzung der freien Bindungsenthalpie. Nach einer Bewertung der Orientierungen auf Basis der errechneten ΔG-Werte sowie einer visuellen Analyse wurden schließlich elf Verbindungen synthetisiert und im Fluoreszenz-Experiment getestet, wobei f{\"u}r alle Uracilderivate eine Aktivit{\"a}t zu beobachten war. Die Kd-Werte fallen jedoch {\"a}hnlich hoch aus wie bei GS95. Zur Untersuchung der Strukturdynamik des KasA-Wildtyps wurden drei MD-Simulationen des homodimeren Proteins von je 15 ns L{\"a}nge durchgef{\"u}hrt. Mit Hilfe von 2D-RMSD-Berechnungen und einer hierarchischen Clusteranalyse wurden aus den drei Simulationen insgesamt zehn repr{\"a}sentative Snapshots entnommen, welche die im Rahmen der Simulationszeit von insgesamt 90 ns produzierte strukturelle Vielfalt der Bindetasche von KasA wiedergeben. Wie die Analysen zeigen, wird ein dualer Charakter hinsichtlich der Flexibilit{\"a}t der unmittelbaren Taschenreste beobachtet. Hierbei zeigt Phe404 eine besonders ausgepr{\"a}gte strukturelle Vielfalt; diese Beobachtung deckt sich mit der gatekeeper-Rolle der Aminos{\"a}ure zwischen der Malonyl-Bindetasche und dem Acyl-Bindekanal, welcher f{\"u}r die Unterbringung der wachsenden Fetts{\"a}urekette im Enzym w{\"a}hrend der Katalyse verantwortlich zeichnet. Dar{\"u}ber hinaus erkl{\"a}rt die hohe Flexibilit{\"a}t von Phe404 m{\"o}glicherweise die recht schwache Bindungsaffinit{\"a}t von TLM gegen{\"u}ber dem Wildtyp von KasA, da die gatekeeper-Aminos{\"a}ure nur in der geschlossenen Form einen stabilisierenden Effekt auf den Liganden aus{\"u}bt. Besondere Bedeutung kommt hierbei einem Wassermolek{\"u}l zu, welches als eine Art molekularer Schalter f{\"u}r die Flexibilit{\"a}t von Phe404 betrachtet werden kann und somit die Fixierung von TLM in der Bindetasche maßgeblich beeinflusst. Des Weiteren wurden innerhalb der Tasche hohe Besetzungsraten f{\"u}r je ein Wassermolek{\"u}l identifiziert. Die aus den MD-Simulationen gewonnenen Erkenntnisse wurden anschließend zur Aufstellung von Empfehlungen f{\"u}r das Design neuartiger KasA-Inhibitoren verwendet. Des Weiteren wurde die Dynamik des oben erw{\"a}hnten Acyl-Bindekanals, welcher sich aus den Aminos{\"a}uren 115-147 zusammensetzt, n{\"a}her charakterisiert. Hierbei wurden die Reste 115-119 und insbesondere Leu116 als zweiter gatekeeper identifiziert, welcher die {\"O}ffnung des Acyl-Bindekanals zur Oberfl{\"a}che des Proteins reguliert und somit eine entscheidende Funktion bei der Unterbringung der langkettigen Fetts{\"a}uresubstrate {\"u}bernimmt. Schließlich wurden zwei repr{\"a}sentative Bindetaschenkonformationen aus den MD-Simulationen hinsichtlich einer Verwendung in strukturbasierten VS-Studien n{\"a}her untersucht. Mit Hilfe von hot spot Analysen und unter Ber{\"u}cksichtigung oben genannter Empfehlungen f{\"u}r das Design neuartiger KasA-Inhibitoren wurden verschiedene Pharmakophormodelle erstellt, welche nach Durchsuchung der zu Anfang dieses Kapitels erw{\"a}hnten virtuellen Molek{\"u}ldatenbank zwischen 149 und 420 verschiedene hit-Strukturen lieferten. Folglich scheint eine Adressierung der beiden Konformationen durch arzneistoffartige Verbindungen prinzipiell m{\"o}glich. Unter den erhaltenen Verbindungen herrscht eine hohe strukturelle Vielfalt; außerdem unterscheiden sich diese im Allgemeinen deutlich von den Molek{\"u}len aus den vorangegangenen VS Studien, was das Potential der beiden Bindetaschenkonformationen zur Identifizierung von potentiellen KasA-Inhibitoren mit neuartigen Grundstrukturen zum Ausdruck bringt.},
  subject      = {Tuberkelbakterium},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Prinz2012,
  author    = {Prinz, Michaela},
  title     = {Inhibitoren der AChE, BuChE und der Amyloid-beta-Aggregation vom Pyridylenhydrazon-Typ},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73626},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und biologischen Testung von Anti-Alzheimer-Substanzen, die nicht nur auf einen Angriffspunkt der Krankheit abzielen, sondern an mehreren krankheitsausl{\"o}senden bzw. krankheitsf{\"o}rdernden Punkten inhibierend wirken k{\"o}nnen. Als Leitstruktur dienten bereits bekannte Acetylcholinesteraseinhibitoren der DUO-Reihe, welche sukzessive abgewandelt wurden, bis die entscheidenden Strukturmerkmale f{\"u}r eine Acetylcholinesterasehemmung herausgefiltert waren. Wichtig f{\"u}r die Interaktion mit der Acetylcholinesterase ist ein quart{\"a}rer Stickstoff sowie aromatische Reste in seiner n{\"a}heren Umgebung. Durch die Pyridylen-Hydrazone ist dies gew{\"a}hrleistet. Aufgrund dessen wurde eine Substanzbibliothek synthetisiert, die nun die Acetylcholinesterasehemmung mit einer Inhibition der Fibrillenbildung verbindet. Synthese: Aus 4-Chlorpyridin-Hydrochlorid wurde zuerst die freie Base freigesetzt und diese mit Hydrazin-Hydrochlorid zu 4 Hydrazinylpyridin-Hydrochlorid umgesetzt. Dieses reagierte im n{\"a}chsten Schritt mit dem entsprechenden Aldehyd in einer SN2-Reaktion zu den Zwischenstufen 2-14, die nun einen variablen Rest an der Hydrazinylgruppe tragen. Im letzten Schritt erfolgte die Quarternisierung mit Hilfe des entsprechenden Alkylbromids, wodurch am Pyridylrest derivatisiert wurde und schlussendlich die Verbindungen 2A-14O erhalten wurden. Dieser letzte Schritt, welcher anfangs durch klassische Erhitzung zum R{\"u}ckfluss in DMF durchgef{\"u}hrt wurde, konnte zuerst durch die Durchf{\"u}hrung im Bombenrohr zeitlich verk{\"u}rzt werden und schließlich in der Mikrowelle optimiert werden, was zu einer Reduktion der Reaktionszeit von 500 h auf 3 h f{\"u}hrte. Die Testung der Substanzen bez{\"u}glich ihrer AChE- und BuChE-Hemmung erfolgte mittels Ellman's Test. F{\"u}r die Testung der hemmenden Wirkung bez{\"u}glich der Fibrillen wurde zuerst das Testsystem mit Aβ (1-42) aufgebaut und anschließend auf ein verk{\"u}rztes, elf Aminos{\"a}uren langes Peptid (HHQKLVFFAED), das mit Hilfe eine Peptidsynthesizers hergestellt wurde, {\"u}bertragen. Nimmt man nun wieder Bezug auf den „Multi-target-Ansatz", so lassen sich folgende Ergebnisse festhalten: Die Verbindung eines elektronen-ziehenden Substituenten am Phenylring an der Hydrazonseite mit einem Propylrest zwischen dem Phenylring und dem Pyridinrest ist vorteilhaft f{\"u}r die Kombination der Hemmung der Acetylcholinesterase und der Inhibiton der Aβ-Fibrillen (vgl. 13C). W{\"a}hrend viele Substanzen selektiv gegen{\"u}ber der Acetylcholinesterase sind, gibt es nur wenige, die selektiv die Butyrylcholinesterase hemmen. Eine Hemmung aller drei Angriffspunkte im niedrigen mikromolaren Bereich zeigten nur wenige Substanzen, und zwar die Verbindung mit jeweils einem Naphthylrest sowohl an der Hydrazon- als auch der Pyridin-Seite (14K: IC50 (AChE) = 1.12 µM; IC50 (BuChE) = 2.32 µM; IC50 (Fibrillen) = 2.5 µM). Zus{\"a}tzlich wurden die Substanzen auf eine m{\"o}gliche ROS-Hemmung von Kooperationspartnern getestet. Sie zeigten einen kleinen aber signifikanten Beitrag zur Reduzierung der ROS. Um erfolgreiche Wirkstoffe gegen die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, ist deren Blut-Hirn-Schrankeng{\"a}ngigkeit von entscheidender Bedeutung. Deshalb wurde von den Substanzen mittels HPLC der logP-Wert bestimmt. Die logP-Werte der Substanzen liegen in einem Bereich von 3.2 bis 4.4. Aufgrund dieser Ergebnisse und der berechneten pKS-Werte, welche im Bereich von 8.3 bis 10.2 liegen, kann davon ausgegangen werden, dass die Substanzen auf Grund der „sink"-Bedingungen die Blut-Hirn-Schranke {\"u}berqueren k{\"o}nnen. Um eine definitive Aussage zur Blut-Hirn-Schrankeng{\"a}ngigkeit treffen zu k{\"o}nnen, wurde ein Transwell-System mit cerebralen Endothelzellen entwickelt, die die Blut-Hirn-Schranke simulieren. Die Endothelzellen bilden hierbei eine dichte Monoschicht auf dem Filter aus, wobei die Substanzen nicht zwischen den Zellen hindurch diffundieren k{\"o}nnen, sondern den Weg durch die Zelle nehmen m{\"u}ssen. Die Messungen ergaben, dass die Substanzen zu ca. 90 \% durch die Zellen diffundieren k{\"o}nnen und somit erfolgreich die Blut-Hirn-Schranke {\"u}berqueren k{\"o}nnen.},
  subject      = {Acetylcholinesterase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kiesel2012,
  author    = {Kiesel, Elisabeth},
  title     = {Prim{\"a}re extranodale Manifestation des klassischen Hodgkin-Lymphoms im Kopf-Hals-Bereich},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73425},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Zervikale Lymphknoten stellen einen typischen Manifestationsort des klassischen Hodgkin-Lymphoms dar. Eine prim{\"a}re extranodale Manifestation dieses Tumors wird in der Mehrheit der wissenschaftlichen Berichte als selten angesehen. Diese Dissertation hatte zum Ziel, m{\"o}glichst viele F{\"a}lle mit dem speziellen Krankheitsbild eines klassischen Hodgkin-Lymphoms mit prim{\"a}r extranodaler Manifestation im Kopf-Hals-Bereich zu analysieren. Anhand der ermittelten Ergebnisse sollten Antworten auf bislang offene Fragestellungen gegeben werden. In der ersten Datenerhebungsphase wurde eine umfangreiche Analyse der bislang zu dieser Thematik ver{\"o}ffentlichten deutsch- und englischsprachigen Fachliteratur durchgef{\"u}hrt. Aus den Jahren 1924 bis 2010 konnten 103 einzeln aufgelistete Patienten ermittelt werden. Diese geeigneten Fallberichte wurden mit allen verf{\"u}gbaren Einzelheiten zu histologischen, epidemiologischen und klinischen Befunden tabellarisch dokumentiert. In der zweiten Phase der Datenerhebung wurde am Lymphknotenreferenzzentrum des pathologischen Institutes der Julius-Maximilians-Universit{\"a}t W{\"u}rzburg ein eigenes Patientenkollektiv ermittelt. Von 1999 bis zum Jahr 2008 konnten 21 Patienten analysiert werden. Auch dieses Kollektiv wurde auf histologische, epidemiologische und klinische Parameter untersucht. Die herausgearbeiteten Ergebnisse der 124 Patienten wurden in allen Einzelheiten diskutiert und die eingangs aufgestellten Fragestellungen abschließend beantwortet.},
  subject      = {Hodgkin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Klotz2012,
  author    = {Klotz, Barbara},
  title     = {Die Rolle der Modulatoren 1,25-Dihydroxyvitamin D3, Aktivin A, Myostatin und der Sauerstoffspannung bei der Schl{\"u}sselentscheidung zwischen Stemness und Morphogenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73793},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Aus dem Knochenmark isolierte humane mesenchymale Stammzellen (hMSC) sind als Vorl{\"a}uferzellen der Osteoblasten an der Knochenformation sowie an der Knochenremodellierung beteiligt und aufgrund ihrer Multipotenz in der Lage, in mesenchymales Gewebe (Knochen, Knorpel, Fett) zu differenzieren. Aufgrund dieser Eigenschaften gelten sie als Quelle der Regeneration und der Heilung im Hinblick auf zellbasierte Therapien zur Behandlung degenerativer Erkrankungen (Arthrose, Osteoporose) des muskuloskelettalen Systems. Die besondere Situation der Geweberegeneration beim {\"a}lteren Menschen ist gekennzeichnet durch den Anstieg der Produktion von Hemmstoffen der Geweberegeneration und durch verschiedene h{\"a}ufige Mangelzust{\"a}nde wie z.B. den Vitamin D-Mangel. In der vorliegenden Arbeit wurden Modulatoren (Morphogene) untersucht, die in der Lage sind, die hMSC in vitro in ihrem proliferativen, undifferenzierten Zustand (transient amplifying pool) und am {\"U}bergang in die Differenzierung und Reifung zu beeinflussen. Ziel war es, durch die Charakterisierung solcher Modulatoren, Verfahren zu etablieren, die zu einer verbesserten Zellqualit{\"a}t bei regenerativen Therapiestrategien f{\"u}hren, sei es in situ oder beim Tissue Engineering. Der Fokus lag auf der Geweberegeneration beim {\"a}lteren Menschen. Daf{\"u}r wurden als Morphogene 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), Aktivin A (AA), Myostatin (MSTN) und Low Oxygen (LO) ausgew{\"a}hlt und hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auf Stemness, Differenzierung und Seneszenzentwicklung in der Zellkultur getestet. Alle 4 Kandidaten nehmen im menschlichen Organismus wichtige regulatorische Aufgaben ein. 1,25D3 wirkt nicht nur lokal auf Zellen und Gewebe, sondern mit der Mineralisierung des Knochens und der Regulierung des Kalzium- und Phosphatspiegels im Serum auch systemisch. AA und MSTN werden als Mitglieder der TGFβ-Familie mit dem muskuloskelettalen System in Verbindung gebracht, da eine Inaktivierung von MSTN bei Mensch und Tier zu einem deutlichen Anstieg der Skelettmuskelmasse f{\"u}hrt. Gleichzeitig f{\"o}rdert ein Aktivin Antagonist, der neue Wirkstoff Sotatercept (ACE-011), die Knochenbildung im Menschen. Mit der Kultivierung der hMSC unter reduzierter Sauerstoffspannung (2,5 \% Sauerstoff, LO) sollten Bedingungen in der Zellkultur geschaffen werden, die - im Vergleich zur traditionellen Kultivierung mit einem atmosph{\"a}rischen Sauerstoffgehalt von 21 \% - n{\"a}her an den physiologischen Gegebenheiten bei der Geweberegeneration sind. Zu Beginn wurde sichergestellt, dass alle 4 Modulatoren die Expression typischer mesenchymaler Oberfl{\"a}chenmarker nicht beeinflussten und die klonogene Kapazit{\"a}t der stimulierten hMSC erhielten. Im Rahmen weiterer Untersuchungen zeigte sich, dass eine permanente 1,25D3 Supplementierung die chondrogene, adipogene und osteogene Differenzierungskapazit{\"a}t der hMSC erhielt und somit den Stammzellcharakter der hMSC nicht beeintr{\"a}chtigte. Die verst{\"a}rkte Expression der Quieszenz-assoziierten Gene in 1,25D3 stimulierten hMSC deutete darauf hin, dass sich die hMSC aufgrund der 1,25D3 Supplementation in Richtung Quieszenz ver{\"a}ndern. Die permanente 1,25D3 Supplementation {\"u}bt somit eine vor Alterungsprozessen sch{\"u}tzende Wirkung in der Zellkultur aus, indem die Entwicklung replikativer Seneszenz verz{\"o}gert wird und das multipotente Potential der hMSC erhalten wird. Im Bezug auf die Differenzierungsf{\"a}higkeit der Zellen verhielten sich rh AA und rh MSTN kontr{\"a}r. W{\"a}hrend eine rh MSTN Stimulation keine Wirkung auf die adipogene und osteogene Differenzierung hatte, schr{\"a}nkte rh AA das adipogene und osteogene Differenzierungspotential der hMSC nahezu vollst{\"a}ndig ein und die Zellen wurden in einem Zustand des Pr{\"a}-Kommittments festgehalten. Da die LO Expandierung die Stemness erh{\"o}hte bzw. die Seneszenz reduzierte und die hMSC in einem proliferativen Zustand bei gleichzeitiger Hemmung der Differenzierung arretierte, scheint diese Art der Kultivierung ein besonderer Schutz f{\"u}r die hMSC zu sein. Mit der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, wirksame Morphogene (1,25D3, rh AA, LO) zu finden, die in der Lage sind, modulatorisch auf die hMSC einzuwirken ohne dabei den Stammzellcharakter zu ver{\"a}ndern. Durch ihre Modulation kann nicht nur die Qualit{\"a}t der hMSC verbessert werden, sondern je nach Bedarf k{\"o}nnen auch die verschiedenen Phasen der Geweberegeneration insbesondere beim {\"U}bergang vom „transient amplifying pool" zur Differenzierung gesteuert werden. Diese Ergebnisse k{\"o}nnen Konsequenzen f{\"u}r die Anwendung haben, bei der in situ Geweberegeneration ebenso wie f{\"u}r das ex vivo Tissue Engineering.},
  subject      = {Adulte Stammzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Muench2012,
  author    = {M{\"u}nch, Steffen},
  title     = {Photolumineszenz-Spektroskopie an niederdimensionalen Halbleiterstrukturen auf III-V-Basis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74104},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit optischen Untersuchungen an niederdimensionalen III/V-Halbleiterstrukturen. Dabei werden zun{\"a}chst im ersten Teil selbst-organisiert gewachsene Nanodr{\"a}hte aus InP und GaN bez{\"u}glich ihrer Oberfl{\"a}chen- und Kristallqualit{\"a}t charakterisiert. Dies ist besonders im Hinblick auf zuk{\"u}nftige opto- und nanoelektronische Bauteile von Interesse. Der zweite, grundlagenorientierte Teil der Arbeit ist im Bereich der Quantenoptik angesiedelt und widmet sich magneto-optischen Studien zur Licht-Materie Wechselwirkung in Quantenpunkt-Mikroresonator-Systemen im Regime der starken Kopplung. Oberfl{\"a}chen-Untersuchungen an Halbleiter-Nanodr{\"a}hten Bei diesem Teilaspekt der vorliegenden Arbeit stehen Untersuchungen von Halbleiter-Nanodr{\"a}hten mittels zeitintegrierter und zeitaufgel{\"o}ster Photolumineszenz (PL)-Spektroskopie im Vordergrund. Diese eindimensionalen Nanostrukturen bieten eine vielversprechende Perspektive f{\"u}r die weitere Miniaturisierung in der Mikroelektronik. Da konventionelle Strukturierungsverfahren wie die optische Lithographie zunehmend an physikalische und technologische Grenzen stoßen, sind selbstorganisierte Wachstumsprozesse hierbei von besonderem Interesse. Bei Nanodr{\"a}hten besteht dar{\"u}ber hinaus konkret noch die M{\"o}glichkeit, {\"u}ber ein gezieltes axiales und radiales Wachstum von Heterostrukturen bereits bei der Herstellung komplexere Funktionalit{\"a}ten einzubauen. Auf Grund ihres großen Oberfl{\"a}che-zu-Volumen Verh{\"a}ltnisses sind die elektronischen und optischen Eigenschaften der Nanodr{\"a}hte extrem oberfl{\"a}chensensitiv, was vor allem im Hinblick auf zuk{\"u}nftige Anwendungen im Bereich der Mikro- oder Optoelektronik sowie der Sensorik von essentieller Bedeutung ist. Zur n{\"a}heren Untersuchung der Oberfl{\"a}cheneigenschaften von Nanodr{\"a}hten eignet sich die optische Spektroskopie besonders, da sie als nicht-invasive Messmethode ohne aufw{\"a}ndige Probenpr{\"a}paration schnell n{\"u}tzliche Informationen liefert, die zum Beispiel in der Optimierung des Herstellungsprozesses eingesetzt werden k{\"o}nnen. Quantenoptik an Halbleiter-Mikrokavit{\"a}ten Der zweite Teil dieser Arbeit widmet sich der Licht-Materie-Wechselwirkung in Quantenpunkt-Mikroresonator-Systemen. Dabei ist das Regime der starken Kopplung zwischen Emitter und Resonator, auch im Hinblick auf m{\"o}gliche zuk{\"u}nftige Anwendungen in der Quanteninformationsverarbeitung, von besonderem Interesse. Diese Mikroresonator-T{\"u}rmchen, die auf planaren AlAs/GaAs-Mikroresonatoren mit InGaAs Quantenpunkten in der aktiven Schicht basieren, wurden mittels zeitintegrierter und zeitaufgel{\"o}ster Mikro-PL-Spektroskopie in einem {\"a}ußeren magnetischen Feld in Faraday-Konfiguration untersucht. Grundlegende Untersuchungen von Quantenpunkten im Magnetfeld Zun{\"a}chst wurden InxGa(1-x)As-Quantenpunkte mit unterschiedlichem In-Gehalt (x=30\%, 45\% und 60\%) magneto-optisch untersucht. Aufgrund der gr{\"o}ßeren Abmessungen weisen die Quantenpunkte mit 30\% In-Anteil auch hohe Oszillatorst{\"a}rken auf, was sie besonders f{\"u}r Experimente zur starken Kopplung auszeichnet. Unter dem Einfluss des Magnetfeldes zeigte sich ein direkter Zusammenhang zwischen der lateralen Ausdehnung der Quantenpunkte und ihrer diamagnetischen Verschiebung. Starke Kopplung im magnetischen Feld Neben der M{\"o}glichkeit, das Resonanzverhalten {\"u}ber das externe Magnetfeld zu kontrollieren, zeigte sich eine Korrelation zwischen der Kopplungsst{\"a}rke und dem magnetischen Feld, was auf eine Verringerung der Oszillatorst{\"a}rke im Magnetfeld zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden konnte. Diese steht wiederum im Zusammenhang mit einer Einschn{\"u}rung der Wellenfunktion des Exzitons durch das angelegte Feld. Dieser direkte Einfluss des Magnetfeldes auf die Oszillatorst{\"a}rke erlaubt eine in situ Variation der Kopplungsst{\"a}rke. Photon-Photon-Wechselwirkung bei der starken Kopplung im Magnetfeld Nach der Demonstration der starken Kopplung zwischen entarteten Exziton- und Resonatormoden im Magnetfeld, wurden im weiteren Verlauf Spin-bezogene Kopplungseffekte im Regime der starken Kopplung untersucht. Es ergaben sich im Magnetfeld unter Variation der Temperatur zwei Bereiche der Wechselwirkung zwischen den einzelnen Komponenten von Resonator- und Exzitonenmode. Von besonderem Interesse ist dabei eine beobachtete indirekte Wechselwirkung zwischen den beiden photonischen Moden im Moment der Resonanz, die durch die exzitonische Mode vermittelt wird. Diese sogenannte Spin-vermittelte Photon-Photon-Kopplung stellt ein Bindeglied zwischen eigentlich unabh{\"a}ngigen photonischen Moden {\"u}ber den Spinzustand eines Exzitons dar.},
  subject      = {Drei-F{\"u}nf-Halbleiter},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schubert2012,
  author    = {Schubert, Alexander},
  title     = {Koh{\"a}rente und dissipative Wellenpaketdynamik und zeitaufgel{\"o}ste Spektroskopie: Von zweiatomigen Molek{\"u}len zu molekularen Aggregaten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74258},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Unter dem Gesichtspunkt koh{\"a}renter Wellenpaketdynamik werden in dieser Arbeit zwei Themenfelder untersucht: Zum einen die Auswirkungen von Kernfreiheitsgraden auf die zweidimensionale vibronische Spektroskopie (2D-Spektroskopie) und zum anderen photoinduzierte Energieverlustmechanismen in organischen Halbleitern. Im ersten Abschnitt wird am numerischen Beispiel zweiatomiger Molek{\"u}le gezeigt, dass sich die Anharmonizit{\"a}t der Wellenpaketbewegung durch Variation der Verz{\"o}gerungszeit der Femtosekundenpulse in der komplexwertigen Spektralfunktion, die aus der st{\"o}rungstheoretischen Berechnung der Polarisationsfunktion hervorgeht, widerspiegelt. Die zeitliche Entwicklung besetzter Vibrationszust{\"a}nde zeigt sich in der Struktur des Signals anhand sogenannter Quantenphasen. Durch Variation der Pulsparameter und -reihenfolge kann dabei die Quantendynamik in unterschiedlichen elektronischen Zust{\"a}nden charakterisiert werden. Im zweiten Teil der Arbeit wird f{\"u}r molekulare Aggregate (3,4,9,10-Perylentetracarbons{\"a}urediimid und 3,4,9,10-Perylentetracarbons{\"a}uredianhydrid) ein zeitaufgel{\"o}stes, atomistisches Bild intra- und intermolekularer Strukturverzerrungen vorgestellt. Letztere induzieren eine ultraschnelle Depopulation der durch Photoabsorption angeregten elektronischen Zust{\"a}nde, was mit einer deutlichen Abnahme der Anregungsenergie einhergeht.},
  subject      = {Kurzzeitphysik},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Troge2012,
  author    = {Troge, Anja},
  title     = {Studien am Flagellensystem des Escherichia coli Stammes Nissle 1917 (EcN) im Hinblick auf seine Funktion als Probiotikum},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74201},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) geh{\"o}rt zu den am besten untersuchten und charakterisierten probiotischen Bakterienst{\"a}mmen. Seit Beginn des letzten Jahrhunderts wird er als Medikament eingesetzt, um verschiedene Darmerkrankungen wie z.B. Diarrh{\"o}e, entz{\"u}ndliche Darmerkrankungen und Verstopfung zu behandeln. Die Flagelle des EcN vermittelt Beweglichkeit und kann die Produktion von humanem β-Defensin 2 (hBD2) durch Epithelzellen induzieren. Somit ist dieses Organell direkt in die probiotische Funktion des EcN involviert. Es konnte gezeigt werden, dass die Flagellen anderer Bakterien, wie z.B. dem probiotischen Stamm Bacillus cereus CH oder den pathogenen St{\"a}mmen Pseudomonas aeruginosa und Clostridium difficile, die Adh{\"a}sion an intestinalen Mucus, welcher von Epithelzellen sekretiert wird, vermitteln. Allerdings blieb unklar, welcher Teil der Flagelle an welche Mucuskomponente bindet. Die F{\"a}higkeit effizient an Wirtgewebe zu adh{\"a}rieren wird als wichtiges Attribut eines probiotischen Stammes angesehen. Ex vivo Adh{\"a}sionsstudien mit Kryoschnitten humaner Darmbiopsien haben gezeigt, dass die Flagelle des EcN in die effiziente Adh{\"a}sion an humanes Darmgewebe involviert sein muss. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit die Funktion der Flagelle des EcN als Adh{\"a}sin untersucht. Zun{\"a}chst wurde die hyperflagellierte Variante EcN ATHF isoliert und durch verschiedene Experimente, z.B. Schw{\"a}rmagartests und Elektronenmikroskopie, charakterisiert. Weitere ex vivo Adh{\"a}sionsstudien mit EcN ATHF zeigten eine h{\"o}here Adh{\"a}sionseffizienz dieser hyperflagellierten Variante und best{\"a}tigten damit die Rolle der Flagelle bei der effizienten Adh{\"a}sion von EcN an die Kryoschnitte der humanen Darmbiopsien. Interessanterweise fungierte die Flagelle in in vitro Studien mit den humanen Epithelzellen Caco-2 und T24 nicht als Adh{\"a}sin. Diese Unterschiede zwischen den in vitro und ex vivo Studien f{\"u}hrten zu der Annahme, dass die Flagelle des EcN in vivo die Adh{\"a}sion an Mucus vermittelt, welcher von den Caco-2- und T24-Zellen nicht produziert wird, aber in den Kryoschnitten der Darmbiopsien nachgewiesen wurde. Diese Vermutung wurde durch in vitro Adh{\"a}sionsstudien mit der Mucin-produzierenden Epithelzelllinie LS174-T best{\"a}tigt, da die Flagellen f{\"u}r eine effektive Adh{\"a}sion an diese Zellen essentiell waren. Zudem reduzierte die Pr{\"a}inkubation flagellierter EcN-St{\"a}mme mit Mucin2 ihre Adh{\"a}sionseffizienz an Kryoschnitte humaner Darmbiopsien. Um die direkte Interaktion zwischen Flagellen des EcN Wildtyps und Mucus zu zeigen, wurde ein ELISA etabliert. Es konnte eine direkte konzentrationsabh{\"a}ngige Interaktion zwischen isolierten Flagellen des EcN Wildtyps und Mucin2, bzw. humanem Mucus (Kolon) beobachtet werden. Interessanterweise konnte keine Interaktion zwischen isolierten Flagellen des EcN Wildtyps und murinem Mucus (Duodenum, Ileum, Caecum, Colon) festgestellt werden. Dies weist darauf hin, dass die Mucuszusammensetzung zwischen verschiedenen Spezies variiert. Verschiedene Kohlenhydrate, welche bekannte Mucusbestandteile sind, wurden auf ihre Interaktion mit der Flagelle von EcN getestet und Gluconat wurde als ein Rezeptor identifiziert. Die Pr{\"a}inkubation isolierter Flagellen mit Gluconat reduzierte ihre Interaktion mit Mucin2, bzw. humanem Mucus signifikant. Zudem wurde die oberfl{\"a}chenexponierte Dom{\"a}ne D3 des Flagellins, der Hauptuntereinheit der Flagelle, als m{\"o}glicher Interaktionspartner von Mucin2, bzw. humanem Mucus ausgeschlossen. Flagellen, die aus einer Dom{\"a}ne D3 Deletionsmutante isoliert wurden, zeigten sogar eine effizientere Bindung an Mucin2, bzw. humanen Mucus. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass {\"A}nderungen des pH-Wertes signifikante Effekte auf die Interaktion zwischen Mucus und isolierten Flagellen hatten, vermutlich aufgrund von Konformations{\"a}nderungen. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit die Flagelle als neues und scheinbar wichtigstes Adh{\"a}sin in vivo f{\"u}r den probiotischen Stamm EcN identifiziert. Hierf{\"u}r wurden sowohl eine hyperflagellierte Variante, eine ΔfliC Mutante, sowie der dazugeh{\"o}rige komplementierte Stamm verwendet. EcN ist zudem der erste probiotische Stamm f{\"u}r den eine direkte Bindung der Flagellen an humanen Mucus nachgewiesen werden konnte. Die Mucuskomponente Gluconat konnte dabei als wichtiger Rezeptor identifiziert werden. Da einige pathogene Bakterien ihre Flagelle zur Adh{\"a}sion an Wirtsgewebe nutzen, k{\"o}nnte dieses Organell EcN dazu bef{\"a}higen, mit Pathogenen um die erfolgreiche Kolonisierung des Darms zu konkurrieren, was als wichtige Eigenschaft eines Probiotikums betrachtet wird.},
  subject      = {Escherichia coli},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Buck2012,
  author    = {Buck, Annette},
  title     = {Der Erwerb von Gesellschaftsanteilen durch Minderj{\"a}hrige},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74238},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Alle Formen des Erwerbs von Gesellschaftsanteilen durch einen Minderj{\"a}hrigen werden daraufhin untersucht, ob dieser Erwerb einer bestimmten Form erfordert, wer den Minderj{\"a}hrigen dabei vertritt, ob es einer familiengerichtlichen Genehmigung bedarf und unter welchen Umst{\"a}nden diese erteilt werden kann. Untersucht wird die Gesellschaftsgr{\"u}ndung unter Beteiligung Minderj{\"a}hriger, der Eintritt eines Minderj{\"a}hrigen in eine bestehende Gesellschaft durch Rechtsgesch{\"a}ft unter Lebenden, die Umwandlung einer Gesellschaftsbeteiligung und der Eintritt eines Minderj{\"a}hrigen in eine Gesellschaft durch Erwerb von Todes wegen. Hierbei wird das Schwergewicht der Untersuchung auf die Personengesellschaften gelegt, da bei den Personengesellschaften typischerweise erhebliche Haftungsrisiken f{\"u}r den Minderj{\"a}hrigen bestehen. Bei den Kapitalgesellschaften wird die Rechtslage nur vergleichsweise dargestellt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zehner2012,
  author    = {Zehner, Bettina},
  title     = {Deutsche Frauen- und M{\"a}nnerzeitschriften : Kommunikation von Unterhaltung, Information, Beratung ... oder einer M{\"a}rchenwelt?},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73532},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Dargestellt werden sprachliche und visuelle Mittel der Kommunikation in Deutschen Frauen- und M{\"a}nnerzeitschriften.},
  subject      = {Deutschland},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Huth2012,
  author    = {Huth, Antje [geb. Koppelkamm]},
  title     = {Studien zum mRNA profiling an humanem postmortalem Gewebe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74308},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der Frage, inwieweit quantitative Genexpressionsstudien an postmortalen humanen Proben mit erh{\"o}htem Postmortalintervall und somit m{\"o}glicherweise verminderter RNA-Integrit{\"a}t realisierbar sind und in Zukunft als zus{\"a}tzliches diagnostisches Werkzeug zur Determinierung der Todesursache im forensischen Kontext herangezogen werden k{\"o}nnen. Daf{\"u}r wurden in mehreren Teilstudien Faktoren untersucht, die die Verl{\"a}sslichkeit quantitativer Genexpressionsdaten beeinflussen k{\"o}nnen. Es konnte zun{\"a}chst f{\"u}r postmortales Skelettmuskelgewebe festgestellt werden, dass Verstorbene mit erh{\"o}htem BMI statistisch signifikant niedrigere RIN-Werte aufweisen als normalgewichtige Personen. Zudem wurde eine Korrelation zwischen dem Gewebetyp und der Integrit{\"a}t der daraus extrahierten RNA gefunden. Unter Anwendung der in dieser Arbeit gew{\"a}hlten Extraktionsmethode scheint postmortales Skelettmuskelgewebe f{\"u}r Genexpressionsstudien an Autopsiematerial besonders geeignet. Dagegen wurde im vorliegenden Probengut kein Zusammenhang zwischen verminderter RNA-Integrit{\"a}t und Parametern wie Geschlecht, PMI, Sterbealter, Dauer der Agonie und Todesursache gefunden. In einer weiteren Teilstudie wurde anhand von postmortalem Herzmuskel-, Skelettmuskel- und Gehirngewebe aus einer Auswahl von zehn funktionell verschiedenen endogenen Kontrollgenen HMBS, UBC, SDHA und TBP als die Gene mit der gr{\"o}ßten postmortalen Transkriptstabilit{\"a}t identifiztiert. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von vier stabilen endogenen Kontrollen am untersuchten Probenmaterial eine verl{\"a}ssliche Datennormalisierung erlaubt. Die validierten Kontrollgene k{\"o}nnen auch zuk{\"u}nftig f{\"u}r quantitative Genexpressionsstudien eingesetzt werden, solange die untersuchte Probenzusammensetzung der hier vorgestellten {\"a}hnelt. F{\"u}r die Todesursache sowie f{\"u}r den Body Mass Index des Probenspenders wurde in der vorliegenden Arbeit ein statistisch signifikanter Einfluss auf das Expressionslevel instabiler Gene festgestellt. Diese Parameter sind daher geeignet, die gefundenen Instabilit{\"a}ten m{\"o}glicher Kontrollgene zu erkl{\"a}ren. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit lassen des Weiteren darauf schließen, dass das Erstellen von Degradierungslinien aus kommerziell erh{\"a}ltlicher RNA f{\"u}r jedes verwendete qPCR-Assay ein wichtiges Instrument der Qualit{\"a}tspr{\"u}fung ist. Mit der Degradierungslinie kann die Detektionsgrenze des verwendeten qPCR-Assays validiert werden kann. Nur so ist die Festlegung des Bereichs m{\"o}glich, in dem ein ver{\"a}ndertes Expressionslevel tats{\"a}chlich mit dem Einfluss eines spezifischen Parameters in Verbindung gebracht werden kann und klar von einer nur scheinbaren Genexpressions{\"a}nderung unterscheidbar ist, die durch eine Degradierung der Probe vorget{\"a}uscht wird. Zudem scheint es praktikabel, in zuk{\"u}nftigen Studien nur Proben mit {\"a}hnlichen Integrit{\"a}ten miteinander zu vergleichen. Pathologische Prozesse im menschlichen K{\"o}rper, auch solche, die die Funktion von Organen sowie die Morphologie betreffen, sind hoch komplex und k{\"o}nnen interindividuell variieren, weshalb die Genexpression im forensischen Kontext erg{\"a}nzende Hinweise auf die Diagnose liefern k{\"o}nnte. Als erstes anwendungsbezogenes Beispiel wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss von Hypoxie auf das Transkriptlevel von HIF-1α, VEGF und SLC2A1 untersucht. Bei Normalisierung der Daten gegen vier stabile Kontrollgene ergaben sich anhand der untersuchten Gewebeproben Hinweise auf eine todesursachenbezogene Hochregulierung der drei Zielgene. Die Studie unterstrich die besondere Bedeutung der gew{\"a}hlten Normalisierungsstrategie. Wurden die Daten nur gegen GAPDH als einzelnes, nicht validiertes Kontrollgen normalisiert, deuteten die Ergebnisse eine {\"u}berraschende Herunterregulierung der Zielgene an. Als m{\"o}gliche Ursache f{\"u}r diese scheinbare Diskrepanz kommt die im weiteren Verlauf dieser Studie nachgewiesene Instabilit{\"a}t infolge einer Co-Regulation von GAPDH unter hypoxischen Bedingungen in Betracht. Mit dem Fernziel postmortale Genexpressionsstudien als zus{\"a}tzliches Instrument in der forensischen Todesursachenbestimmung einzusetzen, schafft die vorliegende Arbeit durch die Einf{\"u}hrung von validierten Kontrollgenen sowie durch die Analyse weiterer Einfluss nehmender Faktoren eine Basis f{\"u}r die verl{\"a}ssliche Durchf{\"u}hrung k{\"u}nftiger Genexpressionsstudien an humanem Autopsiegewebe.},
  subject      = {Genexpression},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kroeker2012,
  author    = {Kr{\"o}ker, Kristin},
  title     = {DNA-Kohlenstoffnanorohr-Konjugate - Biokompatibilit{\"a}t, ex vivo-Verhalten, Funktionalisierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74552},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Einzelstrang-DNA-dispergierte und individualisierte (6,5)-chirale Kohlenstoffnanor{\"o}hren bilden als Konjugatsystem den Ausgangspunkt dieser Dissertation. Im Vordergrund stehen dabei Untersuchungen zur Biokompatibilit{\"a}t dieser ssDNA-SWNT-Konjugate sowie deren Verhalten nach Zellpenetration und eine Funktionalisierbarkeit zum Wirkstofftransportsystem. Das erste Projekt widmet sich in Kapitel 4 dem Studium der Konjugatstabilit{\"a}t unter physiologischen Bedingungen und einer Vertr{\"a}glichkeit gegen{\"u}ber zellul{\"a}ren Systemen. Experimente zur Biokompatibilit{\"a}t werden erstmals an Nanorohrkonjugaten durchgef{\"u}hrt, welche nach Ultrazentrifugation im Dichtegradienten sorgf{\"a}ltig individualisiert vorliegen. Die umgebungssensitiven photophysikalischen Charakteristika vereinzelter (6,5)-SWNTs k{\"o}nnen zu einer Beurteilung der Konjugatintegrit{\"a}t in physiologischem Milieu genutzt werden. Die Stabilit{\"a}t von ssDNA-SWNT-Strukturen wird in Anwesenheit des Restriktionsenzyms DNase I und dem in Zelln{\"a}hrmedien enthaltenen protein- und nukleasereichem Serum FBS auf die Probe gestellt. In beiden F{\"a}llen kann eine ausreichende ssDNA-SWNT-Integrit{\"a}t attestiert werden, die eine Verwendung unter Zellkultivierungsbedingungen erlaubt. Unter Ber{\"u}cksichtigung verschiedener in Zellen vorliegender pH-Umgebungen werden die Konjugate ebenfalls dieser Variation ausgesetzt. Bei Vorliegen stark saurer und basischer pH-Werte kann die Integrit{\"a}t von ssDNA-SWNT-Konjugaten nicht gew{\"a}hrleistet werden, was sich durch Aggregation bemerkbar macht. Innerhalb des breiten pH-Bereichs zwischen den Werten 3 und 11 hingegen kann eine gute Stabilit{\"a}t best{\"a}tigt werden. F{\"u}r zellul{\"a}re Anwendungen bedeutet dieser Befund keine Einschr{\"a}nkung, da in Kulturen lediglich neutrale bis schwach saure pH-Werte oberhalb von 4.5 zu finden sind. Nachdem die Biostabilit{\"a}t der ssDNA-SWNT-Konjugate gew{\"a}hrleistet ist, kann in Zytotoxizit{\"a}tsstudien eine ex vivo-Vertr{\"a}glichkeit des Nanomaterials getestet werden. Erste Untersuchungen mit der Mausmakrophagenlinie J774.1 weisen wie auch ausf{\"u}hrliche Studien gegen{\"u}ber menschlichen Epithelzellen HeLa auf eine uneingeschr{\"a}nkte Kompatibilit{\"a}t in den eingesetzten Konzentrationen hin. HeLa-Zellen, die mit DGU-gereinigten Nanorohrproben behandelt werden, zeigen eine geringf{\"u}gig h{\"o}here Vitalit{\"a}t als nach Inkubation mit einer Rohdispersion undefinierter SWNT-B{\"u}ndel. Im Gesamtbild ergibt sich somit eine zufriedenstellende Biokompatibilit{\"a}t individualisierter ssDNA-SWNT-Konjugate, womit das in dieser Arbeit zentrale Kohlenstoffnanorohrsystem den Anforderungen f{\"u}r dessen biomedizinische Verwendbarkeit gerecht wird. Der Schwerpunkt weiterer Untersuchungen liegt im zweiten Projekt aus Kapitel 5 auf dem Verhalten von ssDNA-SWNT-Konjugaten nach deren Aufnahme in HeLa-Zellen. Auch hier kann die starke Sensitivit{\"a}t der optischen Eigenschaften individualisierter (6,5)-Kohlenstoffnanor{\"o}hren gegen{\"u}ber Umgebungseinfl{\"u}ssen genutzt werden, um Ver{\"a}nderungen im Emissionsverhalten von SWNTs nach deren zellul{\"a}rer Aufnahme gegen{\"u}ber dem Ausgangszustand zu beobachten. Nach ausf{\"u}hrlicher Weißlicht-, Fluoreszenz- und SWNT-Photolumineszenzmikroskopie, aus deren Resultaten eine erfolgreiche Internalisierung von ssDNA-SWNTs in HeLa-Zellen eindeutig hervorgeht, stehen PL-spektroskopische Untersuchungen der Kohlenstoffnanor{\"o}hren im Vordergrund. Durch einen Vergleich des Emissionsverhaltens der ssDNA-SWNT-Konjugate in und außerhalb von Zellen k{\"o}nnen spektrale Verschiebungen, Linienverbreiterungen und verk{\"u}rzte Fluoreszenzlebensdauern nach zellul{\"a}rer Aufnahme festgestellt werden. Sowohl eine Aggregation von SWNTs als auch eine Beeinflussung durch die pH-Umgebung reichen nicht f{\"u}r eine vollst{\"a}ndige Erkl{\"a}rung des Befunds aus. Vielmehr kann die in endosomalen Kompartimenten durch das Gr{\"o}ßenverh{\"a}ltnis von Endosomen zu SWNTs entstehende r{\"a}umliche N{\"a}he einer großen Nanorohrmenge untereinander als Ursache f{\"u}r eine Ver{\"a}nderung der dielektrischen Umgebung und folglich des Emissionsverhaltens betrachtet werden. Durch Verwendung der Kohlenstoffnanor{\"o}hren als Marker und Sensor k{\"o}nnen ssDNA-SWNT-Konjugate in Zellen somit nicht nur lokalisiert, sondern dar{\"u}ber hinaus hinsichtlich einer m{\"o}glichen Aggregation untersucht werden. Aus den in dieser Arbeit vorgestellten Daten kann zwar eine vollst{\"a}ndige Aggregation der SWNTs durch deren Aufnahme in Zellen ausgeschlossen werden, sie muss jedoch in geringf{\"u}gigem Ausmaß neben einer Beeinflussung durch die pH-Umgebung und die große r{\"a}umliche N{\"a}he durchaus in Betracht gezogen werden. Individualisierte ssDNA-SWNT-Konjugate k{\"o}nnen damit erstmals zeitaufgel{\"o}st PL-mikrospektroskopisch in HeLa-Zellen charakterisiert werden. F{\"u}r das letzte Projekt werden in Kapitel 6 neuartige Funktionalisierungsm{\"o}glichkeiten von ssDNA-SWNT-Konjugaten zu zellul{\"a}ren Transportsystemen unter Erhalt der photophysikalischen Eigenschaften erforscht. Dazu soll das Dispergiermittel DNA als Kupplungsstelle f{\"u}r eine kovalente Anbindung eines Agenz genutzt werden. Anstelle eines Wirkstoffes werden die Untersuchungen mit einem Fluorophor als Modellverbindung durchgef{\"u}hrt, welcher den Vorteil einer einfachen Detektierbarkeit liefert. Prinzipiell besteht die M{\"o}glichkeit, das Oligomer mit dem Fluorophor vorzufunktionalisieren und anschließend auf die Oberfl{\"a}che der SWNTs zu bringen. Als effektiver erweist sich die Methode der direkten Kupplung des Farbstoffs an bereits DNA-dispergierte SWNTs. Der Erfolg in der Pr{\"a}paration von FluorophorssDNA- SWNT-Konjugaten wird {\"u}ber die Emission des Fluorophors mit entsprechenden Referenzexperimenten gemessen. Der Versuch einer Quantifizierung liefert jedoch sehr hohe Werte, die lediglich als eine obere Grenze f{\"u}r die gefundene Anzahl gebundener Fluorophore pro Nanor{\"o}hre angesehen werden k{\"o}nnen. Im Verlauf des Projekts kann eine Funktionalisierbarkeit der Nanor{\"o}hren {\"u}ber das Dispergieradditiv DNA als neue Strategie aufgezeigt werden. Im Gegensatz zu bekannten Wirkstofftransportsystemen bietet dieser Funktionalisierungsansatz den Vorteil, dass die optischen Eigenschaften der individualisierten ssDNA-SWNT-Konjugate erhalten bleiben, welche wieder um einen gleichzeitigen Einsatz der Nanor{\"o}hren als Transporter und Marker bzw. Sensor erlauben. Die vorliegende Dissertation liefert neben dieser bisher unbekannten Funktionalisierungsstrategie neue Erkenntnisse {\"u}ber die Biokompatibilit{\"a}t speziell von individualisierten ssDNA-SWNT-Konjugaten und deren Verhalten in HeLa-Zellen. Mit diesem Wissen kann der gezielte Wirkstofftransport durch Kohlenstoffnanor{\"o}hren als biokompatibles und zellg{\"a}ngiges Tr{\"a}gersystem anvisiert werden.},
  subject      = {Biokompatibilit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Findling2012,
  author    = {Findling, Simone},
  title     = {Untersuchungen zur Relevanz der reversiblen Methylierung von Jasmons{\"a}ure in Solanum lycopersicum},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74595},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Jasmonate sind wichtige zellul{\"a}re Mediatoren, die eine essentielle Rolle in der Pflanzen-entwicklung und Abwehr von biotischem und abiotischem Stress spielen. Jasmons{\"a}ure (JA) als zentrales Intermediat kann dabei auf unterschiedlichste Art und Weise metaboli-siert werden. Eine M{\"o}glichkeit der Metabolisierung ist die Veresterung der JA zu Methyljasmonat (MeJA) durch die Jasmons{\"a}ure-Carboxyl-Methyltransferase (JMT). Interessanterweise ist diese Reaktion reversibel, da die Methyljasmonatesterase (MJE) die Hydrolyse zu JA katalysiert. Obwohl die Funktion diverser Metabolite, wie die des biologisch aktivsten Metaboliten JA-Isoleucin, aufgekl{\"a}rt wurde, ist die Rolle der reversiblen Methylierung noch weitestgehend unklar. Aufgrund der differenten physikochemischen Eigenschaften von JA und MeJA wird diskutiert ob MeJA von JA unterschiedliche biologische Eigenschaften aufweist und/oder als transzellul{\"a}res oder systemisches Signal fungiert. Anhand der Generierung transgener Pflanzen, in denen die Umwandlung zwischen JA und MeJA gest{\"o}rt ist, sollten diese Hypothesen {\"u}berpr{\"u}ft werden. Dazu wurden Tomatenlinien hergestellt, die die Enzyme der reversiblen Methylierung (JMT, MJE) {\"u}berexprimieren (JMT-OE, MJE-OE) sowie Linien, in denen durch ,,Post transcriptional gene silencing" die MJE verringert exprimiert wird. Basierend auf MJE-RNAi-Linien, die eine reduzierte in vitro MeJA-Hydrolyseaktivit{\"a}t auf-weisen, sollte durch exogene Applikation von MeJA analysiert werden, ob MeJA selbst biologische Aktivit{\"a}ten aufweist oder zun{\"a}chst mittels MJE in JA umgewandelt werden muss. Es war kein reproduzierbarer Unterschied der Reaktion auf die MeJA-Applikation {\"u}ber die w{\"a}ssrige Phase und {\"u}ber die Gasphase zwischen Kontroll- und MJE-RNAi-Linien festzustellen. Um zu eruieren, ob MeJA als transzellul{\"a}res, parakrines Signal agiert, wurden die Gen-expression und das Oxylipinprofil in verwundeten Bl{\"a}ttern der transgenen Linien unter-sucht. Ob MeJA als systemisches Signal dient, sollte anhand der Verwundung von Pfropfkombinationen aus Kontrolllinie als Unterlage und MJE-RNAi als Spross anhand der Analyse der Genexpression in distalen Bereichen festgestellt werden. Die Ergebnisse der Studien deuten daraufhin, dass MeJA weder als transzellul{\"a}res Signal noch als sys-temisches Signal bei der Verwundungsantwort agiert. Zudem kann ausgeschlossen wer-den, dass die MJE in distalen Bereichen der Pflanze in der Perzeption des systemischen Signals involviert ist. Da Jasmonate an der Abwehr von Pathogenen beteiligt sind, wurde die Empfindlichkeit gegen{\"u}ber dem nekrotrophen Pilz S. sclerotiorum getestet. Alle transgenen Linien mit Ver{\"a}nderung der reversiblen Methylierung wiesen erh{\"o}hte L{\"a}sionsgr{\"o}ßen, st{\"a}rkeres Pilzwachstum und erh{\"o}hte JA-Isoleucin und 12-OH-JA-Isoleucin Spiegel auf. Allerdings war keine Korrelation zwischen den erh{\"o}hten JA-Isoleucin Spiegeln und der Expression von Abwehrgenen wie PINII und JA-Biosyntheseenzymen wie AOC zu verzeichnen. Somit scheint die reversible Methylierung eine Rolle in der Pathogenabwehr gegen{\"u}ber S. sclerotiorum zu spielen jedoch sind die Mechanismen, die zur erh{\"o}hten Suszeptibilit{\"a}t der Linien f{\"u}hren, noch unklar.},
  subject      = {Jasmons{\"a}ure},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bauer2012,
  author    = {Bauer, J{\"u}rgen},
  title     = {Darstellung und Untersuchung von Lewis-basischen {\"U}bergangsmetallkomplexen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74374},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Es wurden {\"U}bergangsmetallkomplexe der Metalle Rhodium, Palladium und Platin synthetisiert und unter anderem in Bezug auf ihre Reaktivit{\"a}t als Lewis-Basen untersucht. Hierf{\"u}r wurden Lewis-Addukte mit Aluminiumtrichlorid mit experimentellen und quantenchemischen Methoden umfassend untersucht. Des Weiteren wurde die Reaktivit{\"a}t von verschiedenen Fluorboranen gegn{\"u}ber Lewis-basischen {\"U}bergangsmetallkomplexen untersucht. Auch konnte die Reaktivit{\"a}t von M{\"u}nzgruppenmetall-Halogen-Bindungen gegen{\"u}ber Lewis-Basen analysiert werden. So konnten nicht nur Insertionsprodukte, sondern auch kationische Metal-Only Lewis Pairs, unter anderem anhand von Einkristallr{\"o}ntgenstrukturanalysen und Dichte-Funktional-Theorie Rechnungen, untersucht werden.},
  subject      = {{\"U}bergangsmetallkomplexe},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Ramm2012,
  author    = {Ramm, Susanne},
  title     = {Mechanismen idiosynkratischer Lebertoxizit{\"a}t - Einfluss von Arzneistoff-unabh{\"a}ngigen Stressfaktoren auf die Bildung reaktiver Metaboliten und zellul{\"a}ren Stress},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74342},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Idiosynkratische Lebersch{\"a}digung durch Arzneimittel (z.B. Diclofenac) stellt trotz ihres seltenen Auftretens eine erhebliche Komplikation in der Arzneimittelentwicklung und -therapie dar. Die zu idiosynkratischen Reaktionen f{\"u}hrenden, komplexen chemischen und biologischen Abl{\"a}ufe sind noch weitgehend unklar. Inzwischen wird jedoch vermutet, dass die Toxizit{\"a}t eines Arzneimittels durch Arzneistoff-unabh{\"a}ngige Risikofaktoren, wie Krankheiten, Entz{\"u}ndungsreaktionen, Co-Medikation oder Alkohol, erh{\"o}ht werden kann. M{\"o}gliche Mechanismen k{\"o}nnten hierbei eine vermehrte Bildung reaktiver Metaboliten bzw. eine ver{\"a}nderte zellul{\"a}re Stress- und Immunantwort sein. Um tiefere Einblicke in die Bedeutung m{\"o}glicher Arzneistoff-unabh{\"a}ngiger Risikofaktoren zu erhalten, wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss drei verschiedener Stressfaktoren auf die Toxizit{\"a}t von Diclofenac (Dcl) untersucht. Bei diesen Stressfaktoren handelte es sich um Lipopolysaccharid (LPS) und Poly I:C (PIC) zur Simulation einer bakteriellen bzw. viralen Entz{\"u}ndung sowie um Buthionin-Sulfoximin (BSO) zur Depletion zellul{\"a}ren Glutathions. Zus{\"a}tzlich wurde getestet, ob eine durch Stressfaktoren ausgel{\"o}ste Erh{\"o}hung der Toxizit{\"a}t von Dcl in Ratten mit Ver{\"a}nderungen in der Biotransformation bzw. mit einer Hochregulation co-stimulatorischer Faktoren (z.B. Zytokine oder Alarmsignale) einhergeht. Die Kombination einer einw{\"o}chigen therapeutisch dosierten Dcl-Behandlung mit einer einmaligen LPS-Dosis erzeugte in den Tieren eine ausgepr{\"a}gte Hepatotoxizit{\"a}t, die mit erh{\"o}hten Aktivit{\"a}ten der Aminotransferasen im Serum einherging. Diese adversen Effekte konnten jedoch nicht durch LPS oder Dcl alleine, bzw. in Kombination mit PIC oder BSO erzeugt werden. Es besteht die Annahme, dass die Bioaktivierung von Diclofenac zu 5-OH-Dcl oder Dcl-Acylglucuronid (AG) sowie die folgende Bildung kovalenter Proteinaddukte zur Entwicklung von Lebertoxizit{\"a}t beitr{\"a}gt. Mittels LC-MS/MS-Messungen konnten wir jedoch nachweisen, dass die Gabe von LPS + Dcl keine erh{\"o}hte Bildung reaktiver Metaboliten oder Dcl-AG-abh{\"a}ngiger Proteinaddukte ausl{\"o}st. Im Einklang damit wurden Enzyme, die f{\"u}r die Bio-aktivierung von Dcl zu reaktiven Metaboliten verantwortlich sind (z.B. Cyp2C11, Cyp2C7 und UGT2B1), sowie die MRP-Effluxtransporter der Leber durch die Co-Behandlung mit LPS in ihrer Genexpression gehemmt. Zus{\"a}tzliche qRT-PCR-Analysen Nrf2-abh{\"a}ngiger Gene, als Sensor f{\"u}r elektrophilen oder oxidativen Stress, zeigten keine Hochregulation zytoprotektiver Faktoren und unterst{\"u}tzen die Schlussfolgerung, dass Arzneistoff-unabh{\"a}ngige Stress-faktoren keine erh{\"o}hte Bildung toxischer Dcl-Metaboliten ausl{\"o}sen. Schließlich ergaben unsere Analysen, dass eine Aktivierung co-stimulatorischer NFκB- und MAPK-Signalwege mit Hochregulation co-stimulatorischer Faktoren (z.B. IL-1β, TNF-α, CINC-1, iNOS) und Akkumulation neutrophiler Granulozyten in der Leber sowohl durch Behandlung mit LPS + Dcl als auch mit PIC + Dcl induziert wurde. Nur die Kombination von LPS und Diclofenac bewirkte jedoch dar{\"u}ber hinaus eine massive Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine, Chemokine sowie toxizit{\"a}tsf{\"o}rdernder Alarmsignale (z.B. IL-1β, TNF-α, CINC-1, HMGB1, LTB4) ins Plasma. Zus{\"a}tzlich waren sch{\"u}tzende negative Feed-back-Mechanismen, wie die Hitzeschockreaktion, in den mit LPS und Dcl behandelten Tieren gehemmt. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass eine metabolische Aktivierung von Dcl bzw. eine Akkumulation reaktiver Dcl-Metaboliten an der Entwicklung idiosynkratischer Lebersch{\"a}digung nicht ausschlaggebend beteiligt ist. Im Gegensatz zu PIC oder BSO f{\"u}hrte in den verabreichten Dosen nur die Gabe von LPS als Stressfaktor zu einer Aktivierung co-stimulatorischer Signalwege sowie zu einer Hemmung protektiver Systeme, wodurch die lebersch{\"a}digende Wirkung von Dcl potenziert wurde.},
  subject      = {Leber},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jud2012,
  author    = {Jud, Dorit},
  title     = {Hornhautdicke, ausgew{\"a}hlte Risikofaktoren und genetische Disposition bei Patienten mit Normaldruckglaukom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74441},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Hornhautdicke, ausgew{\"a}hlte Risikofaktoren und genetische Disposition bei Patienten mit Normaldruckglaukom Kurzzusammenfassung In dieser Arbeit wurde eine Gruppe von 105 Patienten mit Normaldruckglaukom und als Vergleichsgruppe 73 Patienten mit Okul{\"a}rer Hypertension eingeschlossen, die konsekutiv in der Glaukomambulanz der Universit{\"a}tsaugenklinik W{\"u}rzburg untersucht worden waren. Ziel dieser Studie war es, mittels eines standardisierten Fragebogens allgemeine sowie okul{\"a}re Risikofaktoren und die Familienanamnese f{\"u}r Glaukom zu erheben, um die genetische Disposition f{\"u}r eine Glaukomerkrankung zu untersuchen. Insgesamt wurden 112 Patienten mit Normaldruckglaukom sowie 100 gesunde Probanden als Vergleichsgruppe vom molekulargenetischen Institut der Universit{\"a}tsaugenklinik T{\"u}bingen auf Mutationen im Myocilin- und Optineurin- Gen untersucht. Die folgenden Fragestellungen wurden in drei Teilabschnitten (Teil I-III) in dieser Arbeit untersucht. Ergebnisse/Schlussfolgerung: I. Hornhautdicke 1. Patienten mit Normaldruckglaukom weisen eine signifikant d{\"u}nnere zentrale Hornhautdicke auf als Patienten mit Okul{\"a}rer Hypertension. 2. Bei ca. 50\% unserer Patienten mit Normaldruckglaukom liegt die zentrale Hornhautdicke im Normbereich. Somit ist keine Korrektur des mittels Goldmann-Applanations-Tonometrie gemessenen Augeninnendruckwertes erforderlich. Etwa 25\% der Patienten weisen eine d{\"u}nnere zentrale Hornhautdicke auf, so dass eine Korrektur des applanatorisch gemessenen Augeninnendruck-Wertes hin zu h{\"o}heren Augeninnendruck-Werten erforderlich ist. Bei etwa 25\% der Patienten liegt eine gr{\"o}ßere zentrale Hornhautdicke vor, so dass eine Korrektur hin zu niedrigeren Augeninnendruck-Werten erforderlich ist. 3. Bei zehn Patienten mit Normaldruckglaukom (9,6\%) kommt es in Folge der durch die Hornhautdicke erforderlichen Korrektur des Augeninnendruck-Messwertes zu einer {\"A}nderung der Diagnose von Normaldruckglaukom zu Prim{\"a}ren Offenwinkelglaukom. Von diesen Patienten wurde bei sieben der maximale Augeninnendruck-Wert auf 22 mmHg und bei drei Patienten auf 23 mmHg korrigiert. Daher ergeben sich bei diesen zehn Patienten nach Korrektur des Augeninnendruck-Messwertes, bedingt durch die Hornhautdicke, jedoch nur minimal {\"u}ber dem statistischen Normbereich liegende Augeninnendruckwerte von 22 bzw. 23 mmHg. Diese Werte von bis zu 2 mmHg {\"u}ber der f{\"u}r die Diagnose Normaldruckglaukom definierten Grenze von 21 mmHg bewegen sich somit immer noch im Rahmen der Messtoleranz. Dennoch ist die Hornhautdickenmessung f{\"u}r die Ermittlung des individuellen therapeutischen Zieldrucks bei Normaldruckglaukom erforderlich. Da keine hohen Augeninnendruck-Abweichungen zur Definitionsgrenze von 21 mmHg hier gefunden wurden scheint eine Gruppenunterteilung in Normaldruckglaukom, wie sie auf der Basis wiederholter nicht hornhautdickenkorrigierter Augeninnendruck-Messungen bisher in der Literatur f{\"u}r viele wissenschaftliche Fragestellungen vorgenommen wurde, zur Definition des Normaldruckglaukoms weiterhin g{\"u}ltig und vertretbar. Es wird dadurch eine Gruppe von Patienten mit Prim{\"a}rem Offenwinkelglaukom definiert, bei denen der Glaukomschaden weniger durch erh{\"o}hten Augeninnendruck als durch andere Risikofaktoren verursacht zu sein scheint. 4. Es besteht keine signifikante Korrelation zwischen einer d{\"u}nneren Hornhaut und dem Vorhandensein eines Gesichtsfeldausfalls und kein signifikanter Zusammenhang zwischen der zentralen Hornhautdicke und dem Stadium des Gesichtsfeldausfalls. II. Ausgew{\"a}hlte Risikofaktoren 5. Ein Glaukom oder eine Okul{\"a}re Hypertension in der Familienanamnese liegt bei Verwandten 1. und 2. Grades bei 28,6\% der 105 Patienten mit Normaldruckglaukom vor. 6. Es besteht kein signifikanter Unterschied zwischen den Patienten mit und ohne Glaukom in der Familienanamnese im Stadium des Gesichtsfelds, im Alter bei Diagnose, im Alter zum Zeitpunkt der Auswertung, in der H{\"o}he des Augeninnendrucks und in der zentralen Hornhautdicke. 7. Kenntnis {\"u}ber die genetische Disposition des Glaukoms schon vor Erhalt des Fragebogens gaben 57,1\% der Patienten mit Normaldruckglaukom an. Es zeigt sich kein signifikanter Unterschied im Stadium des Gesichtsfeldausfalls und im Alter bei Diagnose des Normaldruckglaukoms zwischen Patienten mit und ohne Kenntnis der genetischen Disposition. Wichtig ist, Patienten und deren Angeh{\"o}rige {\"u}ber die genetische Disposition des Glaukoms aufzukl{\"a}ren. Menschen mit Glaukom in der Familienanamnese m{\"u}ssen dar{\"u}ber informiert werden, dass sie ein erh{\"o}htes Risiko haben am Glaukom zu erkranken und m{\"u}ssen auf die Wichtigkeit einer Glaukom-Screening-Untersuchung f{\"u}r die Fr{\"u}hdiagnose hingewiesen werden. 8. Auf Blutverluste als m{\"o}glichen Risikofaktor bei Patienten mit Normaldruckglaukom wurde in einer fr{\"u}heren Studie von Drance und Mitarbeitern hingewiesen. Ob es einen Zusammenhang zwischen h{\"a}ufigem Blutspenden und dem Auftreten eines Glaukoms ohne Hochdruck gibt, ist bisher nicht untersucht worden. 17,7\% unserer Patienten mit Normaldruckglaukom waren Blutspender und haben durchschnittlich 15 Blutspenden (Median) (individuell 1-78 Blutspenden) abgegeben. Patienten mit Blutspenden zeigen, verglichen zu Patienten ohne Blutspende, keinen signifikanten Unterschied im mittleren Gesichtsfeldausfall und keinen signifikanten Unterschied im Alter bei Diagnose. Somit gibt es aus den bisher vorliegenden Daten keinen Anhalt daf{\"u}r, dass h{\"a}ufiges Blutspenden einen Risikofaktor f{\"u}r eine Gesichtsfeldverschlechterung bei Normaldruckglaukom darstellt. Weitere Studien mit gr{\"o}ßeren Patientenzahlen sind erforderlich um diese Ergebnisse zu best{\"a}tigen. III. Genetische Disposition 9. Bei weniger als 10\% der 112 untersuchten Patienten wurde eine Mutation in einem der beiden Gene Optineurin und Myocilin gefunden. In einer Kontrollgruppe bestehend aus 100 gesunden Probanden, rekrutiert durch das molekulargenetische Institut der Universit{\"a}tsaugenklinik T{\"u}bingen, wiesen insgesamt 5,3\% der Probanden Mutationen in einem dieser beiden Gene auf. Bei einer komplexen Erkrankung, wie sie das Glaukom darstellt, ist zu vermuten, dass es sich um eine polygen verursachte Erkrankung handelt. Eine genetische Screening-Untersuchung (z.B. mittels Gen-Glaukom-Chip) ist erst dann sinnvoll, wenn weitere Risiko-Gene identifiziert sind, als bisher bekannt sind. 10. Bei den 30 Patienten mit Glaukom in der Familienanamnese liegt bei 10\% eine Mutation in einem der beiden Gene vor, und somit doppelt so h{\"a}ufig wie bei den 75 Patienten ohne Glaukom in der Familienanamnese, die in 5,3\% eine Mutation aufweisen. Weitere Untersuchungen mit gr{\"o}ßerer Patientenzahl sind erforderlich, um einen signifikanten Zusammenhang zwischen einem Glaukom in der Familienanamnese und der H{\"a}ufigkeit des Vorliegens von Mutationen in den beiden in dieser Arbeit untersuchten Genen zu belegen.},
  subject      = {Glaikom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Merwart2012,
  author    = {Merwart, Moritz},
  title     = {Die Inanspruchnahme von psychosozialen Unterst{\"u}tzungsangeboten bei Krebskranken - eine geschlechtsspezifische Untersuchung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74324},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Untersuchung der Inanspruchnahme von psychosozialen Unterst{\"u}tzungsangeboten bei Krebspatienten. In einer multizentrischen Studie wurde untersucht, welche Unterst{\"u}tzungsangebote bevorzugt in Anspruch genommen werden und ob es hinsichtlich der Inanspruchnahme einen Geschlechterunterschied gibt. Außerdem wurden diverse andere Pr{\"a}diktoren untersucht, die einen Einfluss auf die Inanspruchnahme haben k{\"o}nnen (z.B. Depressivit{\"a}t, psychische St{\"o}rung, Alter, Bildungsstand). Zur Datenerhebung dienten Selbstbeurteilungsinstrumente in Form von Frageb{\"o}gen und ein standardisiertes klinisches Interview (CIDI).},
  subject      = {Psychoonkologie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hegerfeldt2012,
  author    = {Hegerfeldt, Yael},
  title     = {Kollektive Invasion in Melanomexplantaten: Bedeutung von Zell-Matrix-Interaktionen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73849},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Zellmigration ist essentiell f{\"u}r die Invasion und Metastasierung maligner Tumore. Neben der Bewegung von Einzelzellen zeigen Tumore sowohl epithe¬lialen als auch mesenchymalen Ursprungs auch kollektive Migration und Invasion multizellul{\"a}rer Zellverb{\"a}nde, die sich unter Beibehaltung von Zell-Zell-Adh{\"a}sionen koordiniert als Gruppe bewegen. Ziel der Arbeit war, prim{\"a}re humane Melanomexplantate mittels organotypischer Kultur in 3D Kollagenmatrices einzusetzen, um mittels Zeit-raffermikroskopie und experimentellen Blockadestrategien die zellul{\"a}ren und molekularen Grundlagen kollektiver Migration darzustellen, insbesondere die Bedeutung von Zell-Matrix-Interaktionen und Integrinen. In 3D Explantatkulturen bildeten prim{\"a}re Melanomexplantate reproduzierbar Invasionszonen und sich abl{\"o}sende und kollektiv wandernde Zellcluster aus. Diese zeichneten sich durch eine ausgepr{\"a}gte Polarit{\"a}t mit motiler Vorderfront mit zugartig reorientierten Kollagenfasern und nachgezogenem hinteren Teil der Gruppen aus, vergleichbar der Asymmetrie haptokinetisch migrierender Fibroblasten. β1 Integrine zeigten ein heterogenes Verteilungsmuster mit Fokalisierung an Zell-Matrix-Interaktionen vor allem an der Vorderfront und linearer Anordnung entlang der Zell-Zell-Grenzen. Adh{\"a}sionsblockierende anti- β1 Integrin-Antik{\"o}rper bewirkten nahezu vollst{\"a}ndige Hemmung der kollektiven Migration, mit Verlust der Zellgruppenpolarit{\"a}t und Migrationspersistenz. Nach Integrinblockade zerfielen Zellverb{\"a}nde infolge Losl{\"o}sung von Einzelzellen, die sich mittels β1 Integrin-unabh{\"a}ngiger, am{\"o}boider Migration durch die Kollagenmatrix bewegten. Der {\"U}bergang von β1 Integrin-abh{\"a}ngiger, kollektiver Migration zu am{\"o}boider Einzelzellwanderung (kollektiv-am{\"o}boide Transition) ist ein Beispiel f{\"u}r die Plastizit{\"a}t von Tumorzellwanderung, die in Anpassung an das Milieu einen Wechsel der Migrationsstrategie erlaubt. Die Plastizit{\"a}t der Tumorzellmigration muss bei der Entwicklung therapeutischer Konzepte, die auf Hemmung von Tumorinvasion und -metastasierung abzielen, ber{\"u}cksichtigt werden.},
  subject      = {Melanom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rueckl2012,
  author    = {R{\"u}ckl, Kilian Thomas},
  title     = {Funktionelle Analyse des tumorspezifischen IgG Antik{\"o}rpers BARB-4},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73957},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Der menschliche Organismus ist zeitlebens von malignen Neoplasien bedroht, die durch lokales oder metastasiertes Wachstum lebensnotwendige Funktionen des K{\"o}rpers beeintr{\"a}chtigen k{\"o}nnen. Als wichtigstes Werkzeug zur Abwehr dieser Neoplasien wurde in den letzten Jahrzehnten die nat{\"u}rliche Immunit{\"a}t aufgedeckt. Besonders die Antik{\"o}rper der innaten Immunit{\"a}t spielen eine entscheidende Rolle. BARB-4 ist ein humaner, tumorspezifischer Antik{\"o}rper und Teil dieser nat{\"u}rlichen Immunit{\"a}t. Er wurde mit Hilfe der Hybridomatechnologie aus einem Patienten mit Siegelringkarzinom des Magens isoliert, und ist einer der wenigen Vertreter innater humaner IgG Antik{\"o}rper. Diese Arbeit gibt einen ersten {\"U}berblick {\"u}ber die Bindungsspezifit{\"a}t und die funktionellen Eigenschaften des BARB-4-Antik{\"o}rpers. In den immunhistochemischen F{\"a}rbungen konnte die Tumorspezifit{\"a}t des Antik{\"o}rpers nachgewiesen werden. Bei dem zugeh{\"o}rigen Antigen handelt es sich um eine Variante des TAF15, einem Protein der FET-Familie, die intrazellul{\"a}re Aufgaben bei Transkriptionsvorg{\"a}ngen haben, bei denen zudem aber auch eine Beteiligung an Adh{\"a}sions- und Migrationsvorg{\"a}ngen vermutet wird. Diese Variante ist bei malignen Zellen an der Oberfl{\"a}che lokalisiert, was die Ergebnisse der Durchflußzytometrie belegen. Durch konfokale Mikroskopie mit Fluoreszenz-markiertem BARB-4 konnte diese Oberfl{\"a}chenbindung an Tumorzellen best{\"a}tigt werden. Im weiteren zeitlichen Verlauf konzentrierte sich der Antik{\"o}rper im Zellinneren. Die Pr{\"a}senz des Antik{\"o}rpers f{\"u}hrte bei Versuchen mit Tumorzellen zu einer bemerkenswerten Hemmung der Adh{\"a}sions- und Migrationsf{\"a}higkeit der Zellen. Beide stellen Schl{\"u}sseleigenschaften f{\"u}r die Metastasierung von Tumorzellen dar. Diese Eigenschaften k{\"o}nnten BARB-4 f{\"u}r einen m{\"o}glichen, therapeutischen Einsatz zur Pr{\"a}vention von Tumormetastasen qualifizieren.},
  subject      = {nat{\"u}rliche Antik{\"o}rper},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mann2012,
  author    = {Mann, Katharina},
  title     = {Der Einfluss der Spikestherapie bei Patienten mit anterior offenem Biss},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73963},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Einleitung Diese prospektive Langzeitstudie wurde entworfen, um den alleinigen Effekt der Spikestherapie auf den kraniofazialen und dentoalveol{\"a}ren Komplex bei Patienten mit einem frontal offenen Biss, verursacht durch eine Zungenfehlfunktion, zu zeigen. Material und Methode 31 Patienten wurden in diese Studie aufgenommen, 16 weibliche und 15 m{\"a}nnliche Patienten mit einem Durchschnittsalter von 13,3 Jahren. Alle Patienten wurden mit einer festsitzenden Spikesapparatur behandelt, die im Durchschnitt f{\"u}r 11,5 Monate im Mund verblieb. Die Fernr{\"o}ntgenseitenbilder von 26 Patienten und die Gipsmodelle von 29 Patieten wurden erstmals kurz vor der Behandlung (T1) und nochmals direkt nach der Spikestherapie (T2) aufgenommen, erstellt und ausgewertet. Ergebnisse Die Analyse der Messungen ergab eine signifikante Vergr{\"o}ßerung sowohl des Overjets als auch des Overbites w{\"a}hrend der Spikestherapie. Dar{\"u}ber hinaus zeigte die Auswertung der R{\"o}ntgenbilder eine signifikante Vergr{\"o}ßerung der Alveolarfortsatzh{\"o}he des Oberkiefers und des Unterkiefers in der Vertikalen. Zusammenfassung Diese Auswertungen sind ein erster klinischer Hinweis auf die Anpassungsf{\"a}higkeit der Zunge an ihre Umgebung ausgel{\"o}st durch die Spikestherapie. Durch den Einsatz von Spikes bei Patienten mit frontal offenem Biss kommt es zu einer dentoalveol{\"a}ren Kompensation. Diese Kompensation kann durch einen Anstieg der Alveolarfortsatzh{\"o}hen verst{\"a}rkt werden und es kann sich daraus ein positiver Overbite ergeben. Die Spikestherapie kann als wirksame Therapie f{\"u}r heranwachsende Patienten mit einem frontal offenen Biss oder einer Tendenz zum offenen Biss gesehen werden.},
  subject      = {Offener Biss},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Krupinski2012,
  author    = {Krupinski, Tabea},
  title     = {Nachweis von morphologischen Ver{\"a}nderungen beim Nierenscreening von Fr{\"u}hgeborenen und deren klinische Relevanz},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73915},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Sonographie ist f{\"u}r die Diagnosestellung der Nephrokalzinose Goldstandard. Gerade durch die technische Weiterentwicklung kommen aber immer wieder neue Herausforderungen auf den Untersucher zu. H{\"o}here Frequenzen und dadurch h{\"o}here Aufl{\"o}sungen der Bilder f{\"u}hren zu einer h{\"a}ufigeren Darstellung von Ver{\"a}nderungen, die es zu interpretieren gilt. So kommt es bei Nierenuntersuchungen Fr{\"u}hgeborener auff{\"a}llig oft zu einem Auftreten von Echogenit{\"a}tsanhebungen, die meist als Nephrokalzinose diagnostiziert werden. Die vorliegende Studie sollte durch Messungen von Helligkeit und Gr{\"o}ßenverh{\"a}ltnissen, sowie durch Auswertung bestimmter Laborparameter weitere und unabh{\"a}ngigere Kriterien zur Diagnosestellung der Nephrokalzinose finden.},
  subject      = {Ultraschall},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Blohm2012,
  author    = {Blohm, Elisabeth},
  title     = {Lebensqualit{\"a}t bei Fabry-Patienten: Erhebung mit dem SF-36 Fragebogen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71483},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Lebensqualit{\"a}t bei Fabry-Patienten: Erhebung mit dem SF-36®Fragebogen Elisabeth Blohm Hintergrund: Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speichererkrankung bedingt durch den Mangel an dem Enzym α-Galaktosidase A. Die gesundheitsbezogene Lebensqualit{\"a}t von Fabry-Patienten ist im Vergleich zur Normalbev{\"o}lkerung oder Patienten anderer chronischer Erkrankungen sowohl bei physischen als auch psychischen Aspekten reduziert. Es ist bekannt, dass f{\"u}r den Morbus Fabry typische Symptome, wie Schmerzen oder Dysfunktionen lebenswichtiger Organe, wie Herz- und Niereninsuffizienz, sowie fr{\"u}hzeitige Schlaganf{\"a}lle zu einer signifikant verringerten gesundheitsbezogenen Lebensqualit{\"a}t beitragen. Fragestellung: Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe des SF-36-Fragebogens die gesundheitsbezogene Lebensqualit{\"a}t einer großen Kohorte von Fabry-Patienten zum Zeitpunkt der ersten Vorstellung in einem spezialisierten Fabry Zentrum zu ermitteln. Gleichzeitig sollten begleitende Faktoren identifiziert werden, die mit den verschiedenen Dimensionen der psychischen und physischen Funktionsf{\"a}higkeit assoziiert sind. Dabei legten wir einen Schwerpunkt auf die Nierenfunktion. Methoden: Es wurden 99 Patienten mit Morbus Fabry eingeschlossen. Wir untersuchten die Daten des ersten Besuchs in unserem Fabry-Zentrum. Die Patientencharakteristika der Studienteilnehmer und die verschiedenen Skalen der HRQoL wurden {\"u}ber die CKD-Stadien unter Verwendung von ANOVA, Kruskal-Wallis-Test, χ²-Test und Fisher's-exact-Test verglichen. Die mit den verschiedenen Dimensionen der HRQoL assoziierten Faktoren wurden mittels einer linearen Regressionsanalyse untersucht. Im multivariaten Modell wurden die folgenden Variablen in das Modell aufgenommen: Alter, Geschlecht, Nierenfunktion, Schmerzen, Schmerztherapie und vaskul{\"a}res Ereignis. Ergebnisse: Die meisten Patienten, besonders die meisten Frauen, hatten eine erhaltene Nierenfunktion, wohingegen Patienten mit eingeschr{\"a}nkter Nierenfunktion mit h{\"o}herer Wahrscheinlichkeit m{\"a}nnlich waren. Alle Patienten, die einer RRT erhielten, waren m{\"a}nnlich; zwei von ihnen erhielten eine Nierentransplantation, sieben waren unter Dialyse. Eine eingeschr{\"a}nkte Nierenfunktion, besonders die Notwendigkeit einer RRT war {\"u}ber allen Skalen mit einer deutlichen Reduktion der HRQoL assoziiert. Desweiteren waren m{\"a}nnliches Geschlecht, Schmerzen und Schmerztheapie signifikant und deutlich mit niedrigeren Werten in den SF-36-Skalen assoziiert. Im multivariaten Modell stellten sich eine eingeschr{\"a}nkte Nierenfunktion und Schmerzen als die Hauptfaktoren f{\"u}r reduzierte Werte in den physikalischen Kategorien heraus (k{\"o}rperliche Funktionsf{\"a}higkeit, k{\"o}rperliche Rollenfunktion, k{\"o}rperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung und k{\"o}rperlicher Summenwert). Im Gegensatz dazu stellte sich heraus, dass die Notwendigkeit einer RRT mit reduzierter HRQoL in den psychischen und sozialen Kategorien assoziiert war. Schlussfolgerung: In dieser großen Kohorte von Fabry-Patienten aus einem Zentrum war die chronische Nierenerkrankung, besonders die Notwendigkeit einer RRT, ein entscheidender Faktor mir eine reduzierte HRQoL in physischen und psychisch/sozialen Aspekten des Lebens. Außerdem hatten Schmerzen eine unabh{\"a}ngige Beziehung mit niedrigeren Werten der physischen Skalen. Neben der Enzymersatztherapie k{\"o}nnten eine optimale Behandlung der Nierenerkrankung, sowie eine effektive Schmerztherapie helfen, die HRQoL von Fabry-Patienten zu verbessern.},
  subject      = {Lebensqualitaet},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Winter2012,
  author    = {Winter, Julia Katharina},
  title     = {Blutgef{\"a}ßdichte in Basalzellkarzinomen und benignen trichogenen Tumoren als differenzialdiagnostischer Marker},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71827},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Das Ziel dieser Arbeit war in erster Linie die Untersuchung von follikul{\"a}ren Adnextumoren hinsichtlich ihrer Gef{\"a}ßdichten. Hier sollte beurteilt werden, inwiefern die Zahl der Gef{\"a}ße eine Bedeutung f{\"u}r Diagnostik, Prognose und Einteilung der trichogenen Tumoren hat. Dar{\"u}ber hinaus sollten die erhobenen klinischen Daten der Patienten verglichen werden und der diagnostische Wert einiger immunhistologischer Unterscheidungsm{\"o}glichkeiten besprochen werden. Aus dem Archiv der Universit{\"a}ts-Hautklinik W{\"u}rzburg der Jahre 2000 bis 2008 wurden 112 Pr{\"a}parate entnommen, darunter 35 solide und 15 sklerodermiforme Basalzellkarzinome, 17 Pinkus-Tumoren, 20 Trichoblastome, elf Trichoepitheliome, sechs desmoplastische Trichoepitheliome und acht Trichofollikulome. Es erfolgte eine immunhistochemische F{\"a}rbung mit dem Antik{\"o}rper CD31 und eine Z{\"a}hlung der Gef{\"a}ße bei 200facher Vergr{\"o}ßerung. Das durchschnittliche Alter der Patienten mit solidem Basalzellkarzinom lag bei 75,1 Jahren, mit sklerodermiformem bei 76,1 Jahren. Die Pinkus-Tumoren wurden mit 60,6 Jahren entfernt, die Trichoblastome mit 57,0, die Trichofollikulome mit 56,4, die Trichoepitheliome mit 46,7 und die desmoplastischen Trichoepitheliome mit 47,2 Jahren. Bei den soliden bzw. sklerodermiformen Basalzellkarzinomen {\"u}berwog der M{\"a}nneranteil mit 57,1\% bzw. 73,3\%, bei den Trichoblastomen sogar mit 75,0\%. Bei den Pinkus-Tumoren waren dagegen 70,6\% der Patienten weiblichen Geschlechts, bei den Trichofollikulomen 87,5\%, bei den Trichoepitheliomen 72,7\% und bei den desmoplastischen Trichoepitheliomen 83,3\%. Die h{\"a}ufigste Lokalisation der soliden und sklerodermiformen Basalzellkarzinome war mit 65,7\% und 86,7\% das Gesicht, wie auch bei Trichofollikulomen (75,0\%), Trichoepiteliomen (72,7\%) und desmoplastischen Trichoepitheliomen (83,3\%). Trichoblastome traten zu 65,0\% am Kopf und zu 35,0\% an Rumpf und Extremit{\"a}ten auf, wo sich alle Pinkus-Tumoren befanden. Die durchschnittliche Gef{\"a}ßdichte f{\"u}r alle Tumoren betr{\"a}gt peritumoral 19,9, im Tumor 3,1 und im Gesunden 8,8. Die Werte im tumorfreien Gewebe bewegen sich, f{\"u}r die einzelnen Tumoren aufgeschl{\"u}sselt, in einem engen Rahmen zwischen 7,1 und 10,4. Die soliden Basazellkarzinome und die Trichoblastome haben im Tumor selbst durchschnittlich nur 1,5 bzw. 1,7 Gef{\"a}ße pro Gesichtsfeld, Trichofollikulome 2,8, Pinkus-Tumoren 3,4, Trichoepitheliome 4,5, sklerodermiforme Basalzellkarzinome 5,5 und desmoplastische Trichoepitheliome sogar 7,3. F{\"u}r die Gef{\"a}ßdichte im peritumoralen Gewebe l{\"a}sst sich ein signifikanter Unterschied erkennen zwischen den soliden und sklerodermiformen Basalzellkarzinomen mit 24,7 bzw. 24,1 auf der einen Seite und den Trichoblastomen (15,3), Trichofollikulomen (14,5), Trichoepitheliomen (14,3) und desmoplastischen Trichoepitheliomen (13,1) auf der anderen Seite. Die Pinkus-Tumoren stehen mit einem Wert von 19,7 zwischen den beiden Gruppen. Bis auf kleinere Abweichungen stimmen die klinischen Daten mit Angaben in der Literatur {\"u}berein, so dass davon ausgegangen werden kann, dass die ausgew{\"a}hlten Tumoren die Entit{\"a}ten gut repr{\"a}sentieren. Als Unterscheidungsm{\"o}glichkeiten, die die Immunhistologie bietet, sind in erster Linie der Androgen-Rezeptor und die Merkel-Zellen zu nennen. Basalzellkarzinome sind positiv f{\"u}r den Androgen-Rezeptor und negativ f{\"u}r Merkel-Zellen, w{\"a}hrend bei den benignen trichogenen Tumoren dieses Verh{\"a}ltnis genau umgekehrt ist. CD10, CD34 und bcl-2 hingegen scheinen die Tumoren nur sehr unsicher voneinander zu trennen. Die Expression der Zytokeratine weist sogar auf einen gemeinsamen Entwicklungsweg der Tumoren hin. Die Pinkus-Tumoren sind sowohl positiv f{\"u}r Androgen-Rezeptoren als auch f{\"u}r Merkel-Zellen und stehen somit zwischen den Basalzellkarzinomen und den benignen follikul{\"a}ren Adnextumoren. Die Gef{\"a}ßdichte liegt peritumoral deutlich h{\"o}her als im gesunden Gewebe und spiegelt damit wider, dass Tumoren eine bessere Gef{\"a}ßversorgung f{\"u}r ihr Wachstum ben{\"o}tigen als normalerweise in der Haut vorhanden. Im Tumor selbst geht ein solides Wachstumsmuster mit wenigen Gef{\"a}ßen und ein Wachstum in schmalen Str{\"a}ngen mit mehr Gef{\"a}ßen einher. Peritumoral zeigen die Basalzellkarzinome entsprechend ihrem malignen Potential eine signifikant h{\"o}here Gef{\"a}ßdichte als die benignen Tumoren. Daraus l{\"a}sst sich ableiten, dass die Gef{\"a}ßdichte das biologische Verhalten der Tumoren zeigt und damit, zusammen mit anderen Faktoren, zu Diagnostik und Prognose herangezogen werden kann. Auch hinsichtlich der Gef{\"a}ßdichte zeigen die Pinkus-Tumoren kein eindeutiges Verhalten und lassen sich weder den Basalzellkarzinomen noch den benignen trichogenen Tumoren zuordnen. W{\"a}hrend die sonstigen Ergebnisse das Konzept von Ackerman bez{\"u}glich der Einteilung der Tumoren in Trichoblastom und trichoblastisches Karzinom (Basalzellkarzinom) st{\"u}tzen, betont dies einmal mehr die Zwischenstellung der Pinkus-Tumoren.},
  subject      = {Basaliom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zoeller2012,
  author    = {Zoeller, Maria Simone},
  title     = {Lipidperoxidation in der inkompatiblen Pseudomonas-Arabidopsis Interaktion: Biosynthese von Pimelin- und Azelains{\"a}ure},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71614},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Biosynthese von fragmentierten Fetts{\"a}uren (kurzkettige Dicarbons{\"a}uren und deren Oxocarbons{\"a}ure-Vorstufen) ist in den meisten Pflanzen noch unklar. Wichtige, bekannte Dicarbons{\"a}uren sind Pimelins{\"a}ure (PIM) und Azelains{\"a}ure (AZA) mit den putativen Vorstufen 7-Oxo¬heptanons{\"a}ure (OHA) und 9-Oxononanons{\"a}ure (ONA). Es besteht großes Interesse die Biosynthese¬mechanismen und die Regulation der Synthese dieser Substanzen aufzukl{\"a}ren, da Fetts{\"a}ure¬fragmente an wichtigen biologischen Prozessen beteiligt sind. PIM ist eine essentielle Vorstufe von Biotin in Mikroben, Pilzen und Pflanzen. Bisher konnte die Biosynthese von PIM nur in Bakterien (E. coli und B. subtilis) aufgekl{\"a}rt werden. Es gibt keine Hinweise auf einen analogen Mechanismus in Pflanzen. Eine biologische Aktivit{\"a}t von AZA bei Pflanzen konnte erst vor kurzem beschrieben werden. Eine Forschergruppe identifizierte AZA als Metabolit, der nach Infektion mit dem Pathogen Pseudomonas syringae vermehrt im Phloemsaft von Arabidopsis vorhanden ist und der in Pflanzen eine lokale und systemische Resistenz gegen{\"u}ber dem Pathogen induziert. In Tieren sind Fetts{\"a}urefragmente ebenfalls Gegenstand aktueller Forschung. Es ist bekannt, dass eine nichtenzymatische oxidative Fragmentierung von Fetts{\"a}urehydroperoxiden in komplexen Membranlipiden als Folge von oxidativem Stress abl{\"a}uft. Phospholipide mit veresterter ONA / AZA spielen aufgrund ihrer Struktur eine Rolle als endogene Liganden bei Reaktionen des angeborenen Immunsystems. Ziel dieser Arbeit war es, die Mechanismen der Oxidation von Fetts{\"a}uren und deren Fragmentierung in Pflanzen aufzukl{\"a}ren. Weiterhin sollte die Rolle der oxidierten Fragmente in der Immunantwort der Modellpflanze Arabidopsis thaliana untersucht werden. In Pflanzen wurden fragmentierte Fetts{\"a}uren im Rahmen dieser Arbeit erstmals in komplexen Lipiden identifiziert und verschiedene Hypothesen zur Bildung von Fetts{\"a}urefragmenten experimentell {\"u}berpr{\"u}ft. Es konnte gezeigt werden, dass die Biosynthese der Fetts{\"a}urefragmente in A. thaliana ausgehend von zwei- oder dreifach unges{\"a}ttigten Fetts{\"a}uren stattfindet. 9- und 13-Lipoxygenasen (LOX1, LOX5 und LOX2) spielen dabei keine essentielle Rolle. Die Fetts{\"a}urefragmente konnten in Arabidopsis in freier Form und in komplexen Lipiden verestert (ausschließlich in Galactolipiden) detektiert werden. Applikationsexperimente zeigten, dass die Biosynthese der Fetts{\"a}urefragmente in den komplexen Lipiden auf nichtenzymatischem Wege in situ stattfindet. Dabei wird in {\"U}bereinstimmung mit den experimentellen in vitro und in vivo Daten als Reaktionsmechanismus die Dimer-Hypothese der Arbeitsgruppe um Alan Brash vorgeschlagen. In gr{\"u}nen Pflanzenteilen verl{\"a}uft die Biosynthese demzufolge in drei Schritten ab: Im ersten Schritt entsteht ein „Pool" von oxidierten Galactolipiden mit Hydroperoxid-Acylketten (mit konjugierten Dienen). Diese Hydroperoxide entstehen fortlaufend durch Oxidation der Fetts{\"a}ureacyle mittels Singulett Sauerstoff in Plastiden. Nach Infektion mit dem Pathogen P. syringae (avirulenter Stamm) wird der „Pool" von Galactolipidperoxiden durch die katalytische Einwirkung von freien Radikalen und der LOX2 erh{\"o}ht. Im zweiten Schritt findet eine Radikal-katalysierte Addition von Peroxylradikalen an Fetts{\"a}urehydroperoxide statt, wobei Lipid-Peroxid-Dimere gebildet werden. Diese instabilen Zwischenprodukte zerfallen spontan in vier Produkte, darunter zwei Aldehyd-Fragmente, ein Alkoxyradikal und ein Hydroxylradikal. Bemerkenswert ist, dass durch die Fragmentierung des Dimers weitere Radikale de novo entstehen. Im dritten Schritt k{\"o}nnen die in Galactolipiden veresterten Oxocarbons{\"a}uren zu Dicarbons{\"a}uren oxidiert werden. Hydroperoxide, die Vorl{\"a}ufer der Fetts{\"a}urefragmente, wurden in freier Form und in komplexen Lipiden verestert analysiert. Unter basalen Bedingungen liegt sowohl bei den freien, als auch bei den veresterten Hydroxyfetts{\"a}uren ein fast komplett Singulett Sauerstoff abh{\"a}ngiger Oxidationsmechanismus vor. Drei Galactolipid Hauptspezies (Monogalactosyldiacylglycerol (MGDG)-18:3-16:3, Digalactosyldiacylglycerol (DGDG)-18:3-18:3 und DGDG-18:3-16:3) sind hoch oxidiert (5 bis 9 Mol-\%, relativ zur jeweiligen Vorstufe). MGDG-18:3-18:3, ebenso wie Phosphatidylglycerol-, Phosphatidylinositol- und Triacylglycerol-Hydroxyfetts{\"a}urespezies liegen basal nur schwach oxidiert vor (< 2 Mol-\%). Nach Infektion mit dem Pathogen P. syringae kommt es zu einer massiven Lipid Biosynthese und Oxidation durch die 13-Lipoxygenase LOX2, Singulett Sauerstoff und freie Radikale. Der Oxidationsgrad der Hydroxyfetts{\"a}uren in den Galactolipiden {\"a}ndert sich kaum. Innerhalb der Triacylglycerole kommt es zu einem großen Anstieg der oxidierten Spezies (auf 12 bis 38 Mol-\%). Die Oxidation und Fragmentierung der Fetts{\"a}uren in den Galactolipiden unter basalen Bedingungen und induziert durch die Pathogenbehandlung, stellen einen wichtigen biochemischen Prozess dar, auf dem PIM und AZA entstehen.},
  subject      = {Schmalwand},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schlosser2012,
  author    = {Schlosser, Felix},
  title     = {Synthese und Charakterisierung kovalent gebundener Perylenbisimid-Makrozyklen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71811},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Eine Reihe von Acetylen-verkn{\"u}pften Perylenbisimid(PBI)-Makrozyklen mit unterschiedlicher Ringgr{\"o}ße wurde durch Palladium-katalysierte Homokupplung synthetisiert und mit Hilfe von Recycling-GPC getrennt. Diese Makrozyklen wurden durch NMR-Spektroskopie und Massenspektrometrie charakterisiert und weiterhin die photophysikalischen Eigenschaften durch UV/Vis-Absorptions- und Fluoreszenzemissions-Messungen untersucht. Die Selbstorganisation dieser PBI-Makrozyklen zu hochgeordneten Nanostrukturen auf HOPG-Oberfl{\"a}chen wurde mittels Rasterkraftmikroskopie untersucht.},
  subject      = {Makrocyclische Verbindungen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schaefer2012,
  author    = {Sch{\"a}fer, Barbara},
  title     = {Untersuchungen zur Regulation der Invertaseaktivit{\"a}t und zu Invertaseinhibitoren aus Pflanzenextrakten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71469},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Spaltung verschiedener Zuckerverbindungen ist ein elementarer Vorgang in allen Lebewesen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Enzyme untersucht, die Saccharose, einen wichtigen Energietr{\"a}ger und Botenstoff, in Fructose und Glucose spalten. Sie liefert einen umfassenden {\"U}berblick saccharosespaltender Enzyme und deren Inhibitoren, der erstmals die Gebiete der β-Fructofuranosidasen und der α-Glucosidasen vereinigt. Invertasen (β-Fructofuranosidasen, Abspaltung der Fructose) spielen eine zentrale Rolle im Metabolismus der Pflanzen und werden auf vielf{\"a}ltige Art und Weise reguliert. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Ver{\"a}nderungen in der Aktivit{\"a}t durch verschiedene Einfl{\"u}sse in vitro untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Temperaturoptima der Invertasen erstaunlich hoch liegen. Das Verhalten der getesteten alkalischen / neutralen Invertase aus Lolium temulentum unterschied sich bei vielen Tests von dem der anderen eingesetzten Invertasen. Auch in Tieren bzw. im Menschen sind saccharosespaltende Enzyme, hier bezeichnet als Sucrasen bzw. α-Glucosidasen (Abspaltung der Glucose), an vielen wichtigen Vorg{\"a}ngen beteiligt, etwa der Glykosilierung von Proteinen oder der Verdauung. Die humane Sucrase-Isomaltase aus dem D{\"u}nndarm ist ein Target in der Diabetestherapie. Erstmals konnte die humane Sucrase als aktive Untereinheit in der Hefe Pichia pastoris exprimiert werden. Neben den Enzymen selbst wurden das Wirkspektrum und die Wirkst{\"a}rke verschiedener Inhibitoren untersucht. Dabei konnte festgestellt werden, dass Acarbose, ein Pseudotetrasaccharid, das in der Diabetestherapie verwendet wird, auch pflanzliche Invertasen hemmt. Die in ihrer Struktur zueinander sehr {\"a}hnlichen Iminozucker DMDP, Miglitol und Calystegin B2 unterschieden sich erheblich in ihrer Hemmaktivit{\"a}t. DMDP ist dabei am potentesten, Miglitol f{\"u}hrt teilweise zu einer erh{\"o}hten Invertaseaktivit{\"a}t und Calystegin B2 verf{\"u}gt nur {\"u}ber ein beschr{\"a}nktes Hemmspektrum. Pflanzliche proteinogene Invertaseinhibitoren hemmten auch die humane Sucrase und die Hefeinvertase; wurden die Inhibitorproteine in P. pastoris exprimiert und dabei glykosiliert, hatten sie keine Hemmaktivit{\"a}t. Als einziger Inhibitor zeigte Miglitol der getesteten alkalischen / neutralen Invertase gegen{\"u}ber ein Verhalten, das als selektiv bezeichnet werden kann, da die Hemmung mit Konzentrationen, die um den Faktor 1000 niedriger waren als bei anderen Invertasen, eintrat. F{\"u}r die Suche nach neuen Inhibitoren wurden ein Screening und eine Literaturrecherche zum Thema Pflanzen in der Diabetestherapie bzw. pflanzliche Glucosidasehemmstoffe durchgef{\"u}hrt. Die Literaturrecherche weist darauf hin, dass eine große Anzahl an Pflanzen potentielle Wirkstoffe beinhalten k{\"o}nnte. Das Screening nach neuen Hemmstoffen wurde gr{\"o}ßtenteils mit Pflanzenextrakten aus der Traditionellen Chinesischen Medizin durchgef{\"u}hrt. Dabei wurden hemmende Extrakte entdeckt, die weiter auf ihre aktiven Komponenten hin untersucht werden sollten.},
  subject      = {Invertase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rydzek2012,
  author    = {Rydzek, Matthias},
  title     = {Infrarot-optische, elektrische und strukturelle Charakteristika spektralselektiver Funktionsschichten auf der Basis dotierter Metalloxide},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71504},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Optisch transparente und elektrisch leitf{\"a}hige Funktionsschichten auf der Basis dotierter Metalloxid-Halbleiter spielen eine bedeutende Rolle als w{\"a}rmestrahlungsreflektierende Schichten in der modernen Architektur. {\"U}ber die im Material vorhandenen freien Ladungstr{\"a}ger wird eine kollektive Anregung im infraroten Spektralbereich erm{\"o}glicht, die zu einem Anstieg der Reflektivit{\"a}t der Metalloxidschicht f{\"u}hrt. Dies geht einher mit einer Reduktion der W{\"a}rmeabstrahlung der Funktionsschicht. Die Motivation der vorliegenden Dissertation lag in der Herstellung, sowie in einer umfassenden Analyse der infrarot-optischen, elektrischen und strukturellen Charakteristika von nasschemisch abgeschiedenen Funktionsschichten auf Basis von Zinn-dotiertem Indiumoxid und Aluminium-dotiertem Zinkoxid. Die Pr{\"a}misse war hierbei, dass die Funktionsschichten einen m{\"o}glichst hohen Reflexionsgrad, respektive einen geringen thermischen Emissionsgrad im infraroten Spektralbereich aufweisen. Im Rahmen der Arbeit wurden deshalb vorrangig die Einfl{\"u}sse der Sol-Parameter und der Art der Probenpr{\"a}paration auf die infrarot-optischen Schichteigenschaften hin untersucht. Hierbei hat sich gezeigt, dass es verschiedene M{\"o}glichkeiten gibt, die Eigenschaften der Funktionsschichten im infraroten Spektralbereich zu beeinflussen. Dies kann einerseits bereits bei der Herstellung der Beschichtungsl{\"o}sungen {\"u}ber eine Variation von Parametern wie dem Grad der Dotierung bzw. der Konzentration des Sols erfolgen. Andererseits lassen sich gew{\"u}nschte infrarot-optische Schichteigenschaften direkt {\"u}ber eine Anpassung der Kristallisationstemperaturen unter Zuhilfenahme geeigneter oxidierender und reduzierender Prozessgase einstellen. Im Verlauf der Optimierung der Probenpr{\"a}paration konnte zudem gezeigt werden, dass eine Variation der Anzahl der Funktionsschichten und die damit verbundene Ver{\"a}nderung der Schichtdicke maßgebliche Einfl{\"u}sse auf die infrarot-optischen Eigenschaften hat. Die umfassende optische Charakterisierung der optimierten Proben vom UV {\"u}ber den sichtbaren Spektralbereich bis hin zum IR ergab, dass der Gesamtemissionsgrad eines Glassubstrats durch die Aufbringung eines Mehrschichtsystems deutlich gesenkt werden kann, wobei sich die visuelle Transparenz nur geringf{\"u}gig {\"a}ndert. Im Falle des verwendeten Indium-Zinn-Oxids gen{\"u}gt eine vierfache Beschichtung mit einer Dicke von rund 450 nm, um den Emissionsgrad von unbeschichtetem Glas (0.89) auf unter 0.20 zu senken, wobei die visuelle Transparenz mit 0.85 nur um rund 6 \% abnimmt. Bei Aluminium-Zink-Oxid ergibt sich ein Optimum mit einer rund 1 µm dicken Beschichtung, bestehend aus 11 Einzelschichten, die den Emissionsgrad der Oberfl{\"a}che auf unter 0.40 senkt. Die optische Transparenz liegt hierbei mit 0.88 nur geringf{\"u}gig unter dem unbeschichteten Glas mit einem Wert von 0.91. Neben der ausf{\"u}hrlichen Charakterisierung der Einfl{\"u}sse auf die IR-optischen Schichteigenschaften lag der Fokus der Arbeit auf der Analyse der strukturellen und elektrischen Eigenschaften der optimierten Proben. Mittels REM- und AFM-Aufnahmen konnten Einblicke in die Schichtstruktur und Oberfl{\"a}chenbeschaffenheit der erzeugten Funktionsschichten gewonnen werden. Es hat sich gezeigt, dass bedingt durch dicht beieinanderliegende Kristallite eine geringe Porosit{\"a}t innerhalb der Funktionsschicht entsteht, wodurch eine relativ hohe elektrische Leitf{\"a}higkeit gew{\"a}hrleistet ist. Dabei resultiert eine homogene Oberfl{\"a}chenstruktur mit einer geringen Oberfl{\"a}chenrauheit. Die Homogenit{\"a}t der Funktionsschichten, speziell im Hinblick auf eine gleichm{\"a}ßige Verteilung der maßgeblichen Atome, wurde mit Hilfe von SNMS- Messungen und einem EDX-Element-Mapping verifiziert. Mit Hilfe der Analyse des spezifischen Widerstands der optimierten Funktionsschichten konnte ein Zusammenhang zwischen den infrarot-optischen und elektrischen Schichteigenschaften {\"u}ber die Hagen-Rubens Relation erarbeitet werden. Dar{\"u}ber hinaus wurden an den besten, infrarot-optisch optimierten Proben charakteristische Parameter wie die Bandl{\"u}ckenenergie, die Ladungstr{\"a}gerdichte und die Ladungstr{\"a}gerbeweglichkeit ermittelt. {\"U}ber die Ladungstr{\"a}gerdichte war es zudem m{\"o}glich, die spektrale Lage der Plasmawellenl{\"a}nge zu bestimmen. Basierend auf den ermittelten Werten der optimierten Metalloxidschichten im Bereich der elektronischen Charakterisierung konnte eine Korrelation der infrarot-optischen und elektrischen Schichteigenschaften anhand charakteristischer Punkte im Spektrum der Funktionsschichten erarbeitet werden. Abschließend wurde der Verlauf des spektralen Reflexionsgrads theoretisch modelliert und {\"u}ber eine Parametervariation an den tats{\"a}chlich gemessenen Reflexionsgrad der infrarot-optisch optimierten Proben angefittet. Hierbei zeigte sich eine gute {\"U}bereinstimmung der in den physikalischen Grundlagen der vorliegenden Arbeit getroffenen Annahmen mit den experimentell ermittelten Werten.},
  subject      = {Metalloxide},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fischer2012,
  author    = {Fischer, Peter},
  title     = {Synthese NHC-stabilisierter Nickel-Komplexe und deren Einsatz in der Kohlenstoff-Fluor-Bindungsaktivierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71511},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich zum einen mit der Synthese und Reaktivit{\"a}t des zweiwertigen Nickel-Biscarben-Komplexes trans-[Ni(iPr2Im)2Br2], zum anderen mit der Aktivierung von C-F-Bindungen fluorierter Aromaten und dem Einsatz von [Ni2(iPr2Im)4(COD)] in der st{\"o}chiometrischen und katalytischen Hydrodefluorierung.},
  subject      = {Heterocyclische Carbene <-N>},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hubertus2012,
  author    = {Hubertus, Klaus Valentin},
  title     = {Sensitive Messung von Superoxidanionen in kardiovaskul{\"a}ren Geweben},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70162},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Superoxidanionen (O2˙‾) sind eine von mehreren sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies, die im menschlichen K{\"o}rper intra-, aber auch extrazellul{\"a}r vorkommen. Verschiedene Enzyme, z.B. in der mitochondrialen Atmungskette, die NADPH-Oxidase oder endotheliale NO-Synthasen bilden O2˙‾. Da es sich um eine sehr reaktive Substanz handelt, die mit der DNA sowie mit Proteinen und Lipiden interagiert und diese sch{\"a}digen kann, spielt sie bei kardiovaskul{\"a}ren Erkrankungen wie etwa der chronischen Herzinsuffizienz, Hypertonie oder Arteriosklerose eine große Rolle, ist aber auch an vielen anderen Erkrankungen wie z.B. dem Diabetes mellitus pathophysiologisch beteiligt. Dies macht verst{\"a}ndlich, dass es f{\"u}r die Forschung von entscheidender Bedeutung ist, Methoden zu entwickeln, die zur Erkennung und Quantifizierung von O2˙‾ geeignet sind. Bereits heute gibt es verschiedene Methoden, O2˙‾ nachzuweisen. Jede dieser Methoden hat jedoch ihre ganz spezifischen Vor- aber auch Nachteile. Wir haben eine neue, einfache, sehr schnelle und sensitive HPLC-Methode mit einem internen Standard entwickelt, mit der die O2˙‾-Produktion in Endothelzellen und aortalem Gewebe gut zu messen ist. Sie beruht auf der Tatsache, dass Dihydroethidium (DHE) mit O2.- zu 2-Hydroxyethidium (2-OH-E+) reagiert. Nach Trennung mittels HPLC wurde die Menge an entstandenem 2-OH-E+ durch einen elektrochemischen Detektor gemessen. Die Proben wurden durch isokrate Elution aufgetrennt, was bisher bei der Detektion von 2-OH-E+, DHE und O2˙‾ mit vielen Nachteilen verbunden war. Durch eine spezielle mobile Phase, die ein Ionen-Paar-Reagens enthielt, konnte diese Form der Elution nun auch zur Erkennung von O2˙‾ angewandt werden. DHE und seine Reaktionsprodukte konnten nicht nur eindeutig aufgetrennt werden, sondern die Auftrennung erfolgte auch sehr schnell in nur etwa 15min, was gegen{\"u}ber {\"a}lteren Methoden einen eindeutigen Zeitvorteil bringt. Anstatt zwei ben{\"o}tigten wir dar{\"u}ber hinaus nur eine Pumpe, was ebenfalls ein Vorteil der isokraten Elution ist. Wir erreichten auch {\"u}ber l{\"a}ngere Messreihen stabile Bedingungen, da f{\"u}r die isokrate Elution die mobile Phase nicht ver{\"a}ndert werden muss. Des Weiteren haben wir 3,4-Dihydroxyzimts{\"a}ure als internen Standard eingef{\"u}hrt, der sich hinsichtlich seiner Retentionszeit als sehr geeignet erwies und mit einem elektrochemischen Detektor klar und eindeutig nachweisbar war. Dies bietet große Vorteile gegen{\"u}ber Methoden ohne internen Standard. Ver{\"a}nderungen der Konzentrationen von DHE, 2-OH-E+ und Ethidium aufgrund von Verdampfen des L{\"o}sungsmittels Methanol k{\"o}nnen ebenso erkannt werden wie Ungenauigkeiten w{\"a}hrend der Pr{\"a}paration sowie Schwankungen im HPLC-System, wie sie etwa bei langen Messreihen durch Auswaschungs-Effekte oder Verunreinigungen auftreten k{\"o}nnen. Da sich die Konzentration des internen Standards 3,4-Dihydroxyzimts{\"a}ure stets mitver{\"a}ndert, k{\"o}nnen die Messwerte normalisiert werden und somit die Verf{\"a}lschungen aufgehoben werden. Dem zu Folge sind Messungen mit einem internen Standard gegen{\"u}ber solchen ohne internen Standard deutlich valider. Sowohl die Stimulation von humanen aortalen Endothelzellen (HAEC) mit Glukose bzw. Tumornekrosefaktor α, als auch die Infusion von Angiotensin II bei m{\"a}nnlichen M{\"a}usen mit anschließender Untersuchung der Aorta f{\"u}hrt bekanntermaßen zu einem Anstieg von O2˙‾. Dieser Effekt konnte nun auch mit unserer neu etablierten HPLC-Methode nachgewiesen werden. Ebenfalls war ein Anstieg des aortalen O2˙‾-Spiegels bei Ratten nach induziertem Myokardinfarkt bereits in mehreren fr{\"u}heren Arbeiten beschrieben worden. Dieser lag auch bei Messung mit unserer neu etablierten HPLC-Methode eindeutig vor. Die Signale waren hierbei f{\"u}r die untersuchten Substanzen 2-OH-E+, DHE sowie f{\"u}r den internen Standard 3,4-Dihydroxyzimts{\"a}ure eindeutig und gut voneinander getrennt. Zusammenfassend konnte somit gezeigt werden, dass sich anhand mehrerer etablierter in vitro und in vivo Modelle erh{\"o}hter Sauerstoffradikal-Produktion der Anstieg von O2˙‾ auch mit unserer neuen Variante der HPLC mit isokrater Elution, internem Standard und Messung mittels elektrochemischem Detektor nachweisen ließ. Es handelt sich um eine zuverl{\"a}ssige und sensitive Methode, die zus{\"a}tzliche Vorteile f{\"u}r die Messung von O2˙‾ mit sich bringt.},
  subject      = {HPLC},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kuehner2012,
  author    = {K{\"u}hner, Felix},
  title     = {Untersuchungen zum Uridinplasmaspiegel bei chronischer Infektion mit Hepatitis C, Hepatitis B, bei alkoholischer und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung sowie bei gesunden Probanden},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70179},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {HINTERGRUND: Die Leber nimmt bei der Regulierung und Aufrechterhaltung des Uridinplasmaspiegels eine zentrale Rolle ein. Die Synthese von Uridin h{\"a}ngt dabei wesentlich von der intakten Funktion hepatozyt{\"a}rer Mitochondrien und des mitochondrialen Enzymes Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) ab. Bei Patienten unter HIV-Therapie zeigten sich in Studien verminderte Uridinplasmaspiegel, wobei die daf{\"u}r verantwortlich gemachte therapieassoziierte mitochondriale Toxizit{\"a}t durch Uridinsupplementation reduziert werden konnte. Sch{\"a}digungen von Leber und Mitochondrien im Rahmen chronischer Lebererkrankungen wie Hepatitis C (CHC), B (CHB), alkoholischer und nichtalkoholischer Fettleber (AFLD und NAFLD) k{\"o}nnten ebenfalls zu einem Abfall des Uridinplasmaspiegels f{\"u}hren. METHODIK: Nach Etablierung einer HPLC-Methodik zur Evaluation von Uridin im menschlichen Serum wurden Uridinplasmaspiegel von Patienten mit oben genannten Erkrankungen mit denjenigen einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Ferner wurden die Spiegel mit Demografie, Genotypen, Viruslasten, antiviraler Therapie und Therapiedauer sowie mit sonographischen wie histologischen Leberbefunden und Laborparametern korreliert. ERGEBNISSE: S{\"a}mtliche 130 Patienten zeigten einen signifikant niedrigeren Uridinplasmaspiegel als die aus 14 Probanden bestehende gesunde Kontrollgruppe, lagen jedoch noch im physiologischen Normbereich gesunder Erwachsener. In absteigender Reihenfolge zeigten die gr{\"o}ssten Unterschiede die Gruppen mit chronischer Hepatits C (n = 69), Hepatitis B (n = 37) sowie AFLD/AFLD (n = 24). Demographische Faktoren, chronischer Alkoholkonsum, histologischer Grad der Leberentz{\"u}ndung und -fibrose, sowie Diabetes mellitus zeigten keinen Einfluss. Spezifika der Virushepatitiden zeigten, abgesehen von der Viruslast bei CHC mit Tendenz zu eher niedrigen Uridinplasmasppiegeln bei hohen Lasten ebenfalls keine Signifikanzen. Eine Leberverfettung zeigte hinsichtlich des Uridinplasmaspiegels lediglich im Vergleich der Gruppe AFLD/NAFLD zur Kontrollgruppe signifikant reduzierte Werte. In Bezug auf das absolute wie relative Vorliegen einer Leberzirrhose zeigten sich ebenfalls signifikant erniedrigte Spiegel, und auch bei Korrelation des Child-Pugh-Index sowie laborchemischen Lebersynthesemarkern zeigten sich mit Zunahme der Lebersch{\"a}digung reduzierte Uridinspiegel. SCHLUSSFOLGERUNG: Der Uridinplasmaspiegel scheint bei chronischen Lebererkrankungen wie Hepatitis C und B sowie alkoholischer und nichtalkoholischer Fettleber relativ erniedrigt zu sein, ebenso bei der Leberzirrhose. Um den Einfluss einer Mitochondriensch{\"a}digung genauer einzuordnen w{\"a}ren zuk{\"u}nftige Untersuchungen unter Einbezug oxidativer Marker ebenso interessant wie {\"U}berlegungen, Uridin bei fortgeschrittenen chronischen Lebererkrankungen zu substituieren.},
  subject      = {Uridin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Krueger2012,
  author    = {Kr{\"u}ger, Beate},
  title     = {Integration und Kombination bioinformatischer Methoden in Biotechnologie, synthetischer Biologie und Pharmaindustrie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70702},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Bioinformatik ist eine interdisziplin{\"a}re Wissenschaft, welche Probleme aus allen Lebenswissenschaften mit Hilfe computergest{\"u}tzter Methoden bearbeitet. Ihr Ziel ist es, die Verarbeitung und Interpretation großer Datenmengen zu erm{\"o}glichen. Zudem unterst{\"u}tzt sie den Designprozess von Experimenten in der Synthetischen Biologie. Die synthetische Biologie besch{\"a}ftigt sich mit der Generierung neuer Komponenten und deren Eigenschaften, welche durch die Behandlung und Manipulation lebender Organismen oder Teilen daraus entstehen. Ein besonders interessantes Themengebiet hierbei sind Zweikomponenten-Systeme (Two-Component System, TCS). TCS sind wichtige Signalkaskaden in Bakterien, welche in der Lage sind Informationen aus der Umgebung in eine Zelle zu {\"u}bertragen und darauf zu reagieren. Die vorliegende Dissertation besch{\"a}ftigt sich mit der Beurteilung, Nutzung und Weiterentwicklung von bioinformatischen Methoden zur Untersuchung von Proteininteraktionen und biologischen Systemen. Der wissenschaftliche Beitrag der vorliegenden Arbeit kann in drei Aspekte unterteilt werden: - Untersuchung und Beurteilung von bioinformatischen Methoden und Weiterf{\"u}hrung der Ergebnisse aus der vorhergehenden Diplomarbeit zum Thema Protein-Protein-Interaktionsvorhersagen. - Analyse genereller evolution{\"a}rer Modifikationsm{\"o}glichkeiten von TCS sowie deren Design und spezifische Unterschiede. - Abstraktion bzw. Transfer der gewonnenen Erkenntnisse auf technische und biologische Zusammenh{\"a}nge. Mit dem Ziel das Design neuer Experimente in der synthetischen Biologie zu vereinfachen und die Vergleichbarkeit von technischen und biologischen Prozessen sowie zwischen Organismen zu erm{\"o}glichen. Das Ergebnis der durchgef{\"u}hrten Studie zeigte, dass Zweikomponenten-Systeme in ihrem Aufbau sehr konserviert sind. Nichtsdestotrotz konnten viele spezifische Eigenschaften und drei generelle Modifikationsm{\"o}glichkeiten entdeckt werden. Die Untersuchungen erm{\"o}glichten die Identifikation neuer Promotorstellen, erlaubten aber auch die Beschreibung der Beschaffenheit unterschiedlicher Signalbindestellen. Zudem konnten bisher fehlende Komponenten aus TCS entdeckt werden, ebenso wie neue divergierte TCS-Dom{\"a}nen im Organismus Mycoplasma. Eine Kombination aus technischen Ans{\"a}tzen und synthetischer Biologie vereinfachte die gezielte Manipulation von TCS oder anderen modularen Systemen. Die Etablierung der vorgestellten zweistufigen Modul-Klassifikation erm{\"o}glichte eine effizientere Analyse modular aufgebauter Prozesse und erlaubte somit das molekulare Design synthetischer, biologischer Anwendungen. Zur einfachen Nutzung dieses Ansatzes wurde eine frei zug{\"a}ngliche Software GoSynthetic entwickelt. Konkrete Beispiele demonstrierten die praktische Anwendbarkeit dieser Analysesoftware. Die vorgestellte Klassifikation der synthetisch-biologischen und technischen Einheiten soll die Planung zuk{\"u}nftiger Designexperimente vereinfachen und neue Wege f{\"u}r sinnverwandte Bereiche aufzeigen. Es ist nicht die Hauptaufgabe der Bioinformatik, Experimente zu ersetzen, sondern resultierende große Datenmengen sinnvoll und effizient auszuwerten. Daraus sollen neue Ideen f{\"u}r weitere Analysen und alternative Anwendungen gewonnen werden, um fehlerhafte oder falsche Ans{\"a}tze fr{\"u}hzeitig zu erkennen. Die Bioinformatik bietet moderne, technische Verfahren, um vertraute, aber oft m{\"u}hsame experimentelle Wege durch neue, vielversprechende Ans{\"a}tze zur Datenstrukturierung und Auswertung großer Datenmengen zu erg{\"a}nzen. Neue Sichtweisen werden durch die Erleichterung des Testprozederes gef{\"o}rdert. Die resultierende Zeitersparnis f{\"u}hrt zudem zu einer Kostenreduktion.},
  subject      = {Biotechnologie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Haeckel2012,
  author    = {H{\"a}ckel, Gregor},
  title     = {H{\"a}ufigkeit und Therapie der Perforation der Schneiderschen Membran bei der Sinusbodenaugmentation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72784},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Sinusbodenelevation ist mittlerweile als sehr sicheres und vorhersagbares Standardverfahren zur Herstellung eines ausreichenden vertikalen Knochenangebotes im atrophierten posterioren Oberkiefer anzusehen. Neben der komplikationslosen Einheilung des Augmentats und der Implantate kann es, wie bei jedem anderen chirurgischen Eingriff auch, zum Auftreten von Komplikationen kommen. Die h{\"a}ufigste intraoperative Komplikation stellt dabei die Perforation der Schneiderschen Membran dar. Im Falle einer Membranperforation steht dem Operateur jedoch eine Vielzahl verschiedener Behandlungsm{\"o}glichkeiten zur Verf{\"u}gung. Die g{\"a}ngigsten Methoden reichen vom Verschluss der Lazeration durch die Verwendung von Fibrinkleber, resorbierbarer Kollagenmembran, dem Nahtverschluss mit resorbierbarem Nahtmaterial bis hin zum Verschluss der Perforation durch die erweiterte Mobilisation der Kieferh{\"o}hlenschleimhaut. {\"U}berschreitet die Perforationsgr{\"o}ße jedoch einen kritischen Wert, so wird ein Abbruch der Operation ohne Sinuslift empfohlen, damit die Kieferh{\"o}hlenschleimhaut ausheilen kann. Ein sp{\"a}terer Versuch der Sinusbodenelevation ist nach Abheilung m{\"o}glich. Grunds{\"a}tzlich wird als medikament{\"o}se Prophylaxe zum Schutz vor sinuidalen Infektionen eine orale Antibiotikagabe empfohlen. Jede dieser Therapiemethoden besitzt ein spezielles Indikationsspektrum, welches sich entsprechend der Art, Gr{\"o}ße und Lokalisation der Perforation definiert. Eine international g{\"u}ltige Klassifikation der Perforationen mit der Empfehlung f{\"u}r eine spezielle Therapie gibt es allerdings nicht. Die Verwendung einer Barrieremembran zum Verschluss der Ruptur konnte sich aufgrund der einfachen Anwendung und der g{\"u}nstigen Prognose etablieren. Die verwendeten Knochenersatzmaterialien zur Schaffung eines suffizienten Implantatlagers im atrophierten posterioren Oberkiefer besitzen g{\"u}nstige Einheilungsprognosen. Sie k{\"o}nnen in Kombination mit autologem Knochen, aber auch in alleiniger Form, ein ausreichendes Knochenlager schaffen. Interessanterweise hatten auch Perforationen der Schneiderschen Membran ebenso wie Wunddehiszenzen keinerlei Einfluss auf den Knochengewinn oder die Einheilung des Knochenersatzmaterials und der Implantate. Lediglich bei der Verwendung unterschiedlicher Knochenersatzmaterialien zur F{\"u}llung des subantralen Hohlraumes lieferte die statistische Analyse signifikante Werte. Daneben muss eine Implantat{\"u}berlebensrate von 96,1 \% im augmentierten Sinus als positives Ergebnis festgehalten werden. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass k{\"o}rperfremde Knochenersatzmaterialien bei vertikalen Kieferh{\"o}hlenaugmentationen sinnvolle Alternativen zu autologem Knochenmaterial darstellen, da durch ihre Verwendung die Komorbidit{\"a}t eines Zweiteingriffs zur Gewinnung autologen Transplantatmaterials verhindert wird. Insbesondere im Rahmen von Sinusbodenelevationen k{\"o}nnen sie erfolgreich verwendet werden und besitzen eine g{\"u}nstige Prognose. Humane allogene Knochenersatzmaterialien besitzen eine gute Biokompatibilit{\"a}t, daneben bergen sie aber auch das Risiko einer HIV-, HCV- und Prionentransmission. Die aktuell verf{\"u}gbaren osteokonduktiven Materialien auf Tricalciumphosphatbasis hingegen besitzen aufgrund der vollsynthetischen Herstellung kein Infektionsrisiko und weisen eine vergleichbar gute Biokompatibilit{\"a}t sowie eine unterschiedliche mechanische Stabilit{\"a}t auf, eine osteoinduktive Wirkung fehlt jedoch. Xenogene Knochenersatzmaterialien indes sind dem menschlichen Knochen {\"a}hnlich, besitzen daher eine hohe Biokompatibilit{\"a}t und werden vom K{\"o}rper in k{\"o}rpereigenen Knochen um- bzw. eingebaut. Sie besitzen zudem osteokonduktive Eigenschaften. Unter Ber{\"u}cksichtigung all dieser Aspekte l{\"a}sst sich abschließend sagen, dass sich die Sinusbodenelelvation in ihrer heutigen Form zu einer relativ sicheren und gut vorhersagbaren Behandlungsm{\"o}glichkeit zur Erweiterung des Knochenangebots im posterioren Oberkiefer entwickelt hat. Daneben hat sich die Verwendung von Knochenersatzmaterialien zur F{\"u}llung des subantralen Hohlraumes unter Ber{\"u}cksichtigung aller notwendigen anamnestischen Maßnahmen und sorgf{\"a}ltigen pr{\"a}operativen Behandlungsplanung ebenso zu einer sinnvollen Behandlungsm{\"o}glichkeit entwickelt.},
  subject      = {Perforation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Falge2012,
  author    = {Falge, Mirjam},
  title     = {Dynamik gekoppelter Elektronen-Kern-Systeme in Laserfeldern},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72889},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigt sich mit der theoretischen Untersuchung zweier Themenkomplexe: der Erzeugung Hoher Harmonischer in Molek{\"u}len und dem Einfluss von gekoppelter Elektronen-Kern-Dynamik auf Ultrakurzpuls-Ionisationsprozesse und Quantenkontrolle. W{\"a}hrend bei der Untersuchung der Hohen Harmonischen die Auswirkungen der Kernbewegung auf die Spektren im Mittelpunkt des Interesses stehen, wird bei der Analyse der gekoppelter Elektronen-Kern-Dynamik das Hauptaugenmerk auf die nicht-adiabatischen Effekte gerichtet, die auftreten, wenn Kern- und Elektronenbewegung sich nicht, wie es im Rahmen der Born-Oppenheimer-N{\"a}herung in der Quantenchemie h{\"a}ufig angenommen wird, voneinander trennen lassen.},
  subject      = {Nichtadiabatischer Prozess},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Backhaus2012,
  author    = {Backhaus, Birte},
  title     = {K{\"o}nnen mit Virtual-Reality-Simulationstraining die manuellen Fertigkeiten interventioneller Kardiologen verbessert werden?},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72654},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Durch Fortschritte in der Technologie haben interventionelle Eingriffe am Herzen in den letzten Jahrzehnten einen herausragenden Stellenwert entwickelt und zu einer Reduktion von aufwendigen Operationen am Herzen gef{\"u}hrt. Die Ausbildung im Herzkatheterlabor, die nach dem konservativen „appreticeship-model" erfolgt, ger{\"a}t in Anbetracht der sinkenden finanziellen Mittel, Zeitmangel und der ethischen Fragen bez{\"u}glich Patientensicherheit immer mehr in Diskussion. Die Entwicklung der Virtual-Reality-Simulatoren f{\"u}r Kathetereingriffe bietet hier durch die Realit{\"a}tsn{\"a}he einen Ansatzpunkt f{\"u}r die M{\"o}glichkeit eines individuell angepassten, repetitiven Trainings ohne die Gef{\"a}hrdung eines Patienten. Standardsituationen als auch seltene Komplikationen k{\"o}nnen nachgestellt werden. Diese Studie weist nach, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren CATHI und Immersion zu einer Risikoreduktioin bei der Durchf{\"u}hrung einer perkutanen Coronarintervention f{\"u}hrt. Zur Untersuchung der Effekte von Virtual-Reality-Training auf die Performance einer perkutanen Coronarintervention wurde an der medizinischen Klinik Wuerzburg eine kontrolliert-radnomisierte Studie mit 33 Anf{\"a}ngern in der interventionellen Kardiologie durchgef{\"u}hrt. 16 Teilnehmer (Simulationsgruppe) erhielten ein intensives acht-stuendiges Simulationstraining an zwei verschiedenen Virtual-Reality-Simulatoren (CATHI und Immersion), 17 Teilnehmer bildeten die Kontrollgruppe, die den konservativen Ausbildungsgang repr{\"a}sentierte und kein Simulationstraining erhielt. Alle Teilnehmer mussten in Form einer Pr{\"a}- und Postevaluation unter realit{\"a}tsnahen Umst{\"a}nden im Herzkatheterlabor der Uniklinik W{\"u}rzburg innerhalb von 30 Minuten eine perkutane Coronarintervention an einem pulsatilen Herzkreislaufmodell aus Silikon (CoroSim) eigenst{\"a}ndig vornehmen. Dabei musste eine an einer Aufteilung lokalisierte hochgradige Stenose ohne Abg{\"a}nge mit einer L{\"a}nge von 10mm und einem Gef{\"a}ßdurchmesser von 4mm er{\"o}ffnet werden. Die Ergebnisse zeigten f{\"u}r die Pr{\"a}evaluation keine gruppenspezifischen Unterschiede. Nach dem Simulationstraining zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Simulationsgruppe bei der Risikominimierung in Bezug auf Sicherheit bei der Anwendung des F{\"u}hrungskatheters, des Koronardrahts, des Ballon/Stents und bei der KM-Injektion, w{\"a}hrend sich die Kontrollgruppe in diesen Punkten nicht verbessern konnte. Die aktuelle Studie zeigt, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren, als Erg{\"a}nzung zur herk{\"o}mmlichen Ausbildung, ein hohes Potential f{\"u}r die Optimierung von interventionellen Herzkathetereingriffen verf{\"u}gt.},
  subject      = {Virtuelle Realitaet},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Amslinger2012,
  author    = {Amslinger, Barbara},
  title     = {Isolierung, Totalsynthese, Stereostruktur und -dynamik neuartiger mono- und dimerer Naphthylisochinoline},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76156},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Nach wie vor ist die Zahl der Malaria-Neuerkrankungen mit ca. 500 Millionen Menschen weltweit sehr besorgniserregend. Durch zunehmende Resistenzen der Erreger gegen zahlreiche Arzneimittel wird die Situation zus{\"a}tzlich versch{\"a}rft. Daher ist die Suche und Entwicklung neuartiger Medikamente wichtiger denn je. Die Natur ist immer noch das gr{\"o}ßte Reservoir an neuen Wirkstoffen, welche als Leitstrukturen f{\"u}r Arzneistoffe fungieren. In den letzten Jahren wurde eine große Zahl neuartiger, biologisch aktiver Naturstoffe identifiziert und hinsichtlich ihres Potenzials f{\"u}r eine pharmazeutische Weiterentwicklung analysiert. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide geh{\"o}ren zu solch einer vielversprechenden Wirkstoffklasse, da sie sich v.a. durch ihre hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften auszeichnen. K{\"u}rzlich wurden die ersten N,C-gekuppelten Naphthyldihydroisochinolin-Alkaloide, Ancistrocladinium A und B, entdeckt. Diese Verbindungen weisen als strukturelle Besonderheit eine außergew{\"o}hnliche Iminium-Aryl-Achse auf und besitzen zudem exzellente anti-infektive Aktivit{\"a}ten, insbesondere gegen den Erreger der Orientbeule, Leishmania major. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Synthese neuartiger sterisch gehinderter und strukturell vereinfachter Naphthylisochinoline f{\"u}r weiterf{\"u}hrende Struktur-Aktivit{\"a}ts-Beziehungen (SAR-Studien) und die stereochemische Analyse dieser Verbindungen. Zudem sollte eine Syntheseroute zu den neuartigen dimeren C,C-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden Shuangancistrotectorin A und B entwickelt werden.},
  subject      = {Totalsynthese},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kroener2012,
  author    = {Kr{\"o}ner, Eva},
  title     = {Ehebruch in Gottfrieds 'Tristan' als Provokation und Faszination},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76296},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Frage, wie Gottfried von Straßburg in seinem Tristanroman mit dem Ehebruchsthema umgeht. Wie gelingt es Gottfried, die Ehebrecher Tristan und Isolde von Vorw{\"u}rfen frei zu halten, ohne ihr Handeln ausdr{\"u}cklich zu entschuldigen - und ohne dabei den Ehebruch zu verharmlosen? Woraus entsteht uns bei ihm der Eindruck, der Tatbestand des Ehebruchs sei als solcher gar nicht verwerflich? Durch welche Kunstgriffe erfahren die Liebenden Entlastung, die wir in ihrer Subtilit{\"a}t so wenig wahrnehmen, dass wir meinen, der Ehebruch habe Gottfried kaum interessiert? Im Sinne einer diskursanalytischen Herangehensweise werden zun{\"a}chst diejenigen Diskurse erarbeitet, die sich im 12. Jahrhundert zum Thema Ehebruch positioniert haben: Diese sind der biblisch-theologische Diskurs, der eherechtliche Diskurs, der feudale Diskurs sowie der h{\"o}fisch-literarische Minnediskurs. Sie geben Aufschluss dar{\"u}ber, wie {\"u}ber den Ehebruch zur Zeit Gottfrieds gedacht und geurteilt wurde. Auf der Grundlage dieses Wissens richtet sich im n{\"a}chsten Schritt der Blick auf Gottfrieds Tristanroman. Ermittelt werden die darin enthaltene Konzeption der Ehe als derjenigen Institution, die durch den Ehebruch gesch{\"a}digt wird, sowie der minne, in deren Namen diese Sch{\"a}digung erfolgt. Im Anschluss stehen der Ehebruch selbst und insbesondere seine Korrelation zum Treuebruch im Fokus der Untersuchung. Ausgew{\"a}hlte Episoden und Textstellen, die R{\"u}ckschl{\"u}sse auf Gottfrieds Umgang mit Ehe, minne und Ehebruch erm{\"o}glichen, werden daraufhin untersucht, inwiefern sie die genannten Diskurse jeweils aktualisieren, konterkarieren oder anderweitig f{\"u}r sich nutzbar machen. Weitere Ergebnisse bez{\"u}glich der Fragestellung liefert der Vergleich mit parallelen Textteilen bei den {\"a}lteren Tristan-Dichtern Thomas von England, Eilhart von Oberg und Berol sowie auch der Blick zu Ovid, Heinrich von Veldeke und Hartmann von Aue. Am Ende der Untersuchung zeigt sich Gottfrieds Umgang mit dem Ehebruch als eine duale Strategie: Zum einen betreibt Gottfried die Abwehr des Schuldvorwurfs, indem er die Markeehe demontiert und gleichzeitig die Ehebruchsbeziehung zur Minneehe hochstilisiert. Daf{\"u}r nutzt er jeweils nicht nur die Begr{\"u}ndungsmuster des h{\"o}fisch-literarischen Diskurses, sondern in gleichem Maße auch die des biblisch-theologischen, des eherechtlichen sowie des feudalen Diskurses, obwohl diese den Tatbestand des Ehebruchs klar verurteilen. Zum anderen bietet der Ehebruch, so wie ihn der Straßburger Dichter in der Stoffgeschichte vorgefunden hat, Gottfried ideale Voraussetzungen, um seine spezifische Minnekonzeption auf den Weg zu bringen: liebe und leit bleiben in der vorbildhaften Minne, wie Gottfried sie sieht, untrennbar miteinander verbunden, am Leiden muss sich die Liebe der edelen herzen Tristan und Isolde immer wieder neu bew{\"a}hren. Dass dieser Leidensaspekt in der Liebeshandlung dauerhaft erhalten bleibt, wird durch die Ehebruchskonstellation wirksam garantiert. So wandelt sich der Ehebruch bei Gottfried vom erz{\"a}hlerischen Problemfall zum gewinnbringenden Handlungselement.},
  subject      = {Gottfried},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Welzholz2012,
  author    = {Welzholz, Anna Catrin Sara},
  title     = {Wirkung organischer L{\"o}sungsmittel auf die Darmt{\"a}tigkeit. Untersuchungen am D{\"u}nndarm von Meerschweinchen in vitro.},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76471},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Magen-Darm-Motilit{\"a}t von Patienten auf Intensivstationen unterliegt vielen hemmenden Einfl{\"u}ssen. Außer der Wirkung inhibitorisch wirksamer Pharmaka w{\"a}re denkbar, dass auch organische L{\"o}sungsmittel (Ethanol, DMSO), Detergentien (SLS/CAPB) und aus Perfusor- und Infusionsleitungen freigesetzte Weichmacher (Phthalate) die D{\"u}nndarmperistaltik per se beeinflussen oder die Wirkung inhibitorisch wirksamer Pharmaka (Midazolam, Fentanyl) modulieren. Die Untersuchungen wurden in vitro am D{\"u}nndarm des Meerschweinchens durchgef{\"u}hrt. Der Parameter zur Beurteilung der inhibitorischen Wirkung auf die Peristaltik einer dem Organbad zugegebenen Substanz war die {\"A}nderung des intraluminalen Schwellendrucks ΔPPT (peristaltic pressure threshold) zur Ausl{\"o}sung von Peristaltik. Ein Anstieg der PPT zeigt eine inhibitorische Wirkung an. In der Zusammenschau der Ergebnisse aller Experimente der vorliegenden Arbeit zeigte sich, dass weder DEHP, Ethanol, DMSO noch Detergentien (SLS/CAPB) per se eine konzentrationsabh{\"a}ngige, signifikant hemmende Wirkung auf die D{\"u}nndarmperistaltik haben. Jedoch vermochten Ethanol, sowohl extraserosal dem Organbad zugegeben als auch endoluminal durch das D{\"u}nndarmsegment perfundiert, und in Ethanol gel{\"o}stes DEHP die motilit{\"a}tshemmende Wirkung von Midazolam bzw. Fentanyl zu verst{\"a}rken. In den Untersuchungen fiel auf, dass die Schwellendruck{\"a}nderungen ΔPPT nach Zugabe von Ethanol, unabh{\"a}ngig von der jeweiligen Konzentration, sehr heterogen waren. Um den Mechanismus der Ethanolwirkung genauer zu charakterisieren, wurden Darmsegmente vor der Zugabe von Ethanol mit Antagonisten bzw. Blockern vermuteter Signaltransduktionswege vorbehandelt. Eingesetzt wurden Naloxon (Antagonist an Opioidrezeptoren), Apamin (Inhibitor von calciumaktivierten small conductance Kaliumk{\"a}nalen), Bicucullin (Antagonist am GABAA-Rezeptor), Lorglumid (Antagonist am Cholecystokinin CCKA-Rezeptor) und YM022 (selektiver Antagonist am Gastrin/CCKB-Rezeptor). Diese Antagonisierungsversuche ergaben keine signifikanten Ergebnisse, da Ethanol in der Konzentration mit inhibitorischer Wirkung auf die Peristaltik zu heterogene {\"A}nderungen der PPT hervorrief. Unter klinischen Gesichtspunkten k{\"o}nnten die hemmende Wirkung von Ethanol auf die Peristaltik sowie die Wirkungsverst{\"a}rkung des motilit{\"a}tshemmenden Midazolam und Fentanyl durch Ethanol bzw. in Ethanol gel{\"o}stes DEHP Faktoren sein, die zur Hemmung der Darmmotilit{\"a}t bei Intensivpatienten beitragen.},
  subject      = {D{\"u}nndarmfunktion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hausmann2012,
  author    = {Hausmann, Dominikus},
  title     = {Die Bedeutung von cFLIPlong f{\"u}r die Todesrezeptor-abh{\"a}ngige Regulation der Apoptose in HaCaT-Keratinozyten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75892},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Todesrezeptoren der TNF-Familie sind neben der Vermittlung von Apoptosesignalen auch in der Lage, nicht-apoptotische intrazellul{\"a}re Signalwege zu beeinflussen. Der Caspase-8-Inhibitor cFLIPlong inhibiert dosisabh{\"a}ngig die Prozessierung der Initiator-Caspase-8 am TRAIL-DISC (death inducing signalling complex) und hemmt die Aktivierung des NF-kappa-B-Signalweges {\"u}ber die Modulation der Rekrutierung und Spaltung des f{\"u}r die NF-kappa-B-Aktivierung notwendigen RIP (receptor interactin protein)am DISC.},
  subject      = {Apoptosis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mihlan2012,
  author    = {Mihlan, Christian},
  title     = {Vergleichende Evaluation zur Haftfestigkeit und zum Debondingverhalten verschiedener Metall- und Keramikbrackets},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76130},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die kieferorthop{\"a}dische Behandlung mit festsitzenden Apparaturen wirft schon immer das Problem der {\"A}sthetik auf. Durch die Verwendung von Keramiken konnten in dieser Hinsicht große Fortschritte gemacht werden. Jedoch stellt sich in der allt{\"a}glichen Praxis die Frage, ob ein Keramikbracket einem Metallbracket in allen Belangen gleichwertig ist. Ziel dieser Untersuchung war es, handels{\"u}bliche Metall- und Keramikbrackets unter- und miteinander auf ihre Haftfestigkeit zu {\"u}berpr{\"u}fen. Dabei wurde auch das neu auf dem Markt erschienene Keramikbracket QuicKlear der Firma Forestadent in den Vergleich mit einbezogen. Neben den Brackets QuicKlear f{\"u}r den mittleren und seitlichen Oberkiefer Schneidezahn, wurden noch drei weitere Keramikbrackets f{\"u}r die Untersuchung verwendet: das Bracket Fascination 2 (Dentaurum), das Bracket InOvation C (GAC) und das Bracket Clarity SL (3M Unitek). Als Metallbrackets wurden, das Bracket Quick 2.0 (Forestadent), das Bracket MiniMono (Forestadent), das Bracket MiniSprint (Forestadent), das Bracket Discovery SL (Dentaurum), das Bracket InOvation R (GAC) und das Bracket SmartClip SL (3M Unitek) verwendet. Um die Versuche zu standardisieren, wurde nach Anleitung der DIN 13990-2 verfahren. Alle Brackets wurden f{\"u}r den Abscherversuch auf extrahierte, unbesch{\"a}digte und in Kunststoff eingebettete dritte humane Molaren geklebt. Als Adh{\"a}siv wurde Transbond XT (3M Unitek) verwendet. Jedes Bracket wurde 24 mal an einer Materialpr{\"u}fmaschine (Typ 1445 der Firma Zwick/Roell) mit einer Abschergeschwindigkeit von 1 mm pro Minute mittels eines Zugscherb{\"u}gels in okklusal-gingivaler Richtung abgeschert. Um Einfl{\"u}sse des Mundmilieus zu simulieren, wurden 12 der 24 Proben vor dem Abscherversuch durch Thermocycling (500 Temperaturzyklen f{\"u}r je 20 sek. in 5° C und 55° C temperiertem Wasser) belastet. F{\"u}r jede einzelne Probe wurde die Abscherkraft in MPa gemessen und der Zahn danach mittels eines Mikroskops auf Schmelzdefekte untersucht. Die Bruchstellenlokalisation wurde dem ARI-Schema von Bishara et al. zugeordnet. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm PASW Statistics Version 18. Bei den Metallbrackets zeigten lediglich die Messergebnisse ohne Thermocycling des Brackets InOvation R mit 12,7(±4,7) MPa signifikant niedrigere Unterschiede in Haftfestigkeit und auch ARI. Bei den Ergebnissen mit Thermocycling waren weder bei den Haftfestigkeitswerten noch beim ARI signifikante Unterschiede zu sehen. Das Thermocycling hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse. Insgesamt erreichten die Metallbrackets zusammen einen Mittelwert von 17,8(±6,1) MPa ohne Thermocycling und 17,7(±7,8) MPa mit Thermocycling. In 12,5 \% aller Proben traten nach dem Abscherversuch Schmelzdefekte auf. Bei den Keramikbrackets ohne Thermocycling gab es keine signifikanten Unterschiede innerhalb der Haftfestigkeiten. Beim ARI unterschied sich das zus{\"a}tzlich zur mechanischen Retention noch durch Silanisierung chemisch haftende Bracket Fascination 2 signifikant h{\"o}her als die Brackets InOvation C und Clarity SL. Bei den Werten mit Thermocycling unterschied sich in den Haftfestigkeitswerten das Bracket Fascination 2 signifikant h{\"o}her als das Bracket InOvation C. Beim ARI unterschied sich Fascination 2 signifikant h{\"o}her als InOvation C und Clarity SL, sowie QuicKlear f{\"u}r den OK 2er signifikant h{\"o}her als InOvation C. Thermocycling hatte lediglich bei den Haftfestigkeitswerten des Brackets Clarity SL einen signifikant erh{\"o}henden Einfluss. Insgesamt erreichten die Keramikbrackets im Mittel ohne Thermocycling einen Wert von 12,8(±4,5) MPa und mit Thermocycling einen Wert von 13,7(±5) MPa. Lediglich bei einer Probe (Bracket Fascination 2) war ein Schmelzdefekt nach dem Abscheren zu sehen. Metallbrackets unterschieden sich ohne und mit Thermocycling hoch signifikant h{\"o}her von den Keramikbrackets, wobei der ARI bei den Metallbrackets die Tendenz zu Werten von 3 und h{\"o}her hatte. Beim silanisierten Keramikbracket Fascination 2 war ein {\"a}hnlich hohes Auftreten von ARI 3 und h{\"o}her zu erkennen. Die Keramikbrackets InOvation C und Clarity SL zeigten dagegen eher niedrigere ARI Werte. Alle gemessenen Brackets erreichten die in der Literatur geforderten minimalen Haftwerte f{\"u}r eine klinische Anwendung. Die rein mechanisch haftenden Keramikbrackets waren dabei mit niedrigeren Haftfestigkeitswerten und keinem Auftreten von Schmelzdefekten den Metall- und chemisch haftenden Keramikbrackets {\"u}berlegen. Auch das neu auf dem Markt erschienene Bracket QuicKlear ordnet sich in die Werte anderer handels{\"u}blicher Keramikbrackets ein und kann als potentielle Alternative angesehen werden. Das silanisierte Keramikbracket Fascination 2 zeigt durch h{\"o}here Abscherkr{\"a}fte und ARI-Werte ein schlechtes Verh{\"a}ltnis zwischen ausreichendem Haftverbund und sicherer Entfernbarkeit.},
  subject      = {Adh{\"a}sion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weber2012,
  author    = {Weber, Friedmar},
  title     = {Mechanismen der Modulation der Kolonkarzinogenese durch definierte Nahrungsbestandteile wie Lycopin und beta-Carotin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75605},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Epidemiologische Studien zeigen, dass eine obst-, gem{\"u}se- und ballststoffreiche Ern{\"a}hrung mit einer verminderten Inzidenz des kolorektalen Karzinoms verbunden ist. Von den vielen Komponenten einer solchen Ern{\"a}hrung wurde insbesondere f{\"u}r die Gruppe der Carotinoide wie beta-Carotin und Lycopin eine tumorprotektive Wirkung beschrieben. Es gibt eine Vielzahl von m{\"o}glichen Mechanismen f{\"u}r diese Schutzwirkung: Carotinoide sind potente Antioxidantien, und oxidativer Stress ist ein etablierter Faktor in der Karzinogenese. Auch k{\"o}nnen viele Carotinoide zu Retinoiden umgewandelt werden, die bekannte anti-kanzerogene Eigenschaften besitzen. Um zu untersuchen, ob Carotinoide tumorprotektive Eigenschaften durch eine Beeinflussung der Zellzyklusprogression aus{\"u}ben, wurden in dieser Arbeit die m{\"o}glichen Effekte von beta-Carotin und Lycopin auf die Proliferation von humanen Kolonkarzinomzelllinien und die Expression der an der Zellzyklusregulation beteiligten Proteine cdk2, p53 und PCNA sowie der Cdk-Inhibitoren p21waf1/cip1 und p27kip1 untersucht. Hierzu dienten die humanen Kolonkarzinomzelllinien HT-29 und SW-620 als in vitro-Modell. Im Western Blot wurde anschließend die Expression der entsprechenden Proteine bestimmt. Die Inkubation der Zellen mit Lycopin und beta-Carotin f{\"u}hrte zu verminderter Proliferation der untersuchten Zelllinien. Dies steht in Einklang zu anderen Untersuchungen, die anti-proliferative Effekte von beta-Carotin und Lycopin zeigten. Es ließen sich jedoch keine Effekte auf die Expression der untersuchten, an der Zellzykluskontrolle beteiligten Proteine nachweisen. Es ergibt sich somit aus dieser Arbeit kein Anhalt daf{\"u}r, dass die proliferationshemmenden Effekte dieser Carotinoide durch eine Modulation der Progression im Zellzyklus vermittelt werden. Vielmehr scheinen andere Mechanismen eine Rolle zu spielen. Weitere Untersuchungen w{\"a}ren n{\"o}tig, z.B. mittels Transcriptom- und Proteom-Analytik, um die hier urs{\"a}chlichen genetischen Ver{\"a}nderungen zu identifizieren. Ein weiterer beschriebener Mechanismus der Proliferationshemmung in Kolonkarzinomzellen ist die Aktivierung von PPAR-gamma. PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ist ein nukle{\"a}rer Hormonrezeptor, der durch Liganden wie Prostaglandin D2, mehrfach unges{\"a}ttigte Fetts{\"a}uren sowie Zyklooxygenase-Inhibitoren und Thiazolidindione aktiviert wird. Butyrat, das bei der bakteriellen Fermentation unverdauter Kohlenhydrate im Kolon entsteht, ist ein weiterer Ern{\"a}hrungsfaktor, der positiv mit einer erniedrigten kolorektalen Tumorinzidenz korreliert. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die anti-proliferativen in vitro-Wirkungen der kurzkettigen Fetts{\"a}ure Butyrat auf Kolonkarzinomzellen mit einer Modulation der Expression von PPAR-gamma einhergehen. Butyrat f{\"u}hrte in dieser Arbeit zu einer Proliferationshemmung der Kolonkarzinomzelllinien HT-29, SW-480 und SW-620. Dar{\"u}ber hinaus induzierte es in allen drei untersuchten Zelllinien die Expression von PPAR-gamma-Protein, welches in unbehandelten Zellen nur minimal nachweisbar war. Sollten Wirkungen von Butyrat zumindest teilweise {\"u}ber PPAR-gamma vermittelt werden, so m{\"u}sste auch dessen Heterodimerisierungspartner RXR-alpha(retinoid X receptor alpha) in den Zellen vorhanden sein. Es zeigte sich, dass alle drei Zelllinien unbehandelt RXR-alpha exprimieren. Unter Butyrat-Inkubation verringerte sich interessanterweise die Expression von RXR-alpha-Protein. Diese Ergebnisse lassen sich m{\"o}glicherweise als negativer Feedback-Mechanismus erkl{\"a}ren, um einen {\"u}berschießenden Effekt von PPAR-gamma oder seiner Liganden zu verhindern. Die untersuchten Carotinoide hatten dagegen keinen Effekt auf die Expression von PPAR-gamma. Zur Untersuchung des molekularen Wirkmechanismus von Butyrat diente Trichostatin A (TSA), welches die Histondeacetylase (HDAC) hemmt, die DNA so zug{\"a}nglicher f{\"u}r Transkriptionsfaktoren macht und dadurch die Expression verschiedener Proteine moduliert. TSA inhibierte in gleicher Weise wie Butyrat die Proliferation der Zellen, induzierte die Expression von PPAR-gamma und supprimierte die Expression von RXR-alpha. Es ist also eine HDAC-Inhibition als Wirkweg der Butyrat-Wirkung auf die Zellen am wahrscheinlichsten, wodurch vermehrt PPAR-gamma gebildet wird. Denkbar ist, dass durch die so erh{\"o}hten intrazellul{\"a}ren PPAR-gamma-Spiegel die tumorprotektive Wirkung physiologischer oder synthetischer Liganden verst{\"a}rkt wird. Eine Kombinationstherapie aus Butyrat und PPAR-gamma-Liganden zur Tumorprotektion ist so prinzipiell denkbar. Zuk{\"u}nftige Untersuchungen m{\"u}ssen das Augenmerk insbesondere auch auf die Kl{\"a}rung der umgebungsabh{\"a}ngigen PPAR-gamma-Wirkung richten, um die teils diskrepanten Befunde an Tumorzellkulturen und Tiermodellen einerseits, im nat{\"u}rlichen Epithelzellverband andererseits zu kl{\"a}ren.},
  subject      = {Kolonkarzinogenese},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hofmann2012,
  author    = {Hofmann, Sofia Beatriz},
  title     = {Sensitivit{\"a}tsstudie zum Neugeborenen-H{\"o}rscreening mit dem BERAphon®},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76459},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Von August 1997 bis Ende 2011 wurden in einem zweistufigen Neugeborenen-H{\"o}rscreening-Modell {\"u}ber 16994 Neugeborene mit dem MB 11 BERAphon® (MAICO, Diagnostic GmbH, Berlin) getestet. Anfangs wurde unter Verwendung des Zeitgang-BERA das Screening durchgef{\"u}hrt. Der akustische Reiz wurde im Laufe der Zeit ver{\"a}ndert und optimiert. Aktuell wird mit einem breitbandigen akustischen CE-Chirp™ bei einem Screeningpegel von 35 dB-nHL gearbeitet. Von April 2008 bis September 2008 wurden im Rahmen dieser Arbeit Neugeborene mit der genannten Methode gescreent. Im Juli 2008 wurde zus{\"a}tzlich eine Umfrage unter Eltern durchgef{\"u}hrt, deren Kinder ca. zwei Jahre zuvor in der Univ.-Frauenklinik W{\"u}rzburg nach H{\"o}rst{\"o}rungen untersucht worden waren. Das Ziel dieser Arbeit ist, die Qualit{\"a}t des Neugeborenen-H{\"o}rscreening-Modells zu {\"u}berpr{\"u}fen und somit auch die Ermittlung der Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t des MB 11 BERAphons®. In dieser Studie werden Ergebnisse von 583 gescreenten Neugeborenen (1166 Ohren) dargestellt. Die mittlere Messzeit betrug 42,5s (SD = ± 34,24s). Die Messzeiten lagen zwischen 16s und 178s, im Median dauerte eine Messung 28s. Die Pass-Rate nach Stufe I betrug 97,69 \% und nach Stufe II, bzw. nach den Kontrollscreenings 98,95 \%. Eine p{\"a}daudiologische Diagnostik und Therapie fand bei 11 Ohren (8 Kinder) statt. Es wurden somit 0,94\% der Ohren richtig-positiv ermittelt. Die falsch-positiv-Rate betrug 2,41 \%. 0,69 \% der Kinder gelten als Drop-outs. Insgesamt wurden 96,31\% als richtig-negativ eingeordnet. Eine Spezifit{\"a}t von 97,57 \% wurde erreicht. Im zweiten Teil der Arbeit wurde eine Umfrage unter 500 Elternpaaren durchgef{\"u}hrt. Zur Informationsermittlung wurde ein selbst entworfener W{\"u}rzburger Fragebogen sowie der LittlEARS-Fragebogen der Firma MED-EL Medical Electronics verwendet. Der W{\"u}rzburger Fragebogen erwies sich als sehr gut geeignet f{\"u}r die Sensitivit{\"a}tsstudie. Es wurde eine R{\"u}cklaufquote von 71,57 \% erreicht. Die durchschnittliche Antwortdauer war 16,3 Tage. Im Median dauerte eine Antwort 6 Tage. Die aus den Umfrageergebnissen ermittelte Sensitivit{\"a}t betr{\"a}gt 100 \%. Die bereits genannten Ziele dieser Arbeit wurden erreicht. Die in W{\"u}rzburg angewandte Screeningmethode erwies sich als effizient und {\"u}bertrifft damit die Anforderungen an eine vom G-BA geforderte Screening-Einrichtung.},
  subject      = {Sensitivit{\"a}t},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Albert2012,
  author    = {Albert, Christian Robert},
  title     = {N,C-verkn{\"u}pfte Arylisochinoline: Synthese und Optimierung der biologischen Aktivit{\"a}ten sowie Strukturaufkl{\"a}rung von Naturstoffen durch HPLC-NMR- und HPLC-MS/MS-Kopplung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76537},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Tropische Infektionskrankheiten wie Malaria, Leishmaniose oder auch die Afrikanische Trypanosomiase sind aufgrund von zunehmenden Resistenzen der Erreger, globaler Erw{\"a}rmung, aber auch von Vers{\"a}umnissen in der Vergangenheit bei der kontinuierlichen Weiterentwicklung bestehender sowie der Erforschung neuer Medikamente auch im 21. Jahrhundert noch eine große Bedrohung f{\"u}r Millionen von Menschen. Die Suche nach neuartigen Wirkstoffen und deren Weiterentwicklung zu potenziellen Medikamenten ist daher zwingend erforderlich. Insbesondere Produkte des Sekund{\"a}rstoffwechsels wie etwa die Alkaloide bilden wichtige Grundlagen als Leitstrukturen f{\"u}r pharmazeutische Wirkstoffe. Eine solche Klasse phytochemischen Ursprungs sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide mit interessanten strukturellen Eigenschaften sowie pharmakologischen Wirksamkeiten. Einige Vertreter zeigen ausgepr{\"a}gte In-vitro-Aktivit{\"a}ten gegen protozoische Erreger wie Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Besonders die neuartige Unterklasse ionischer N,C-verkn{\"u}pfter Naphthylisochinolin-Alkaloide, wie z.B. Ancistrocladinium A und Ancistrocladinium B, zeichnen sich durch gute antileishmaniale Wirkungen aus. In Vorarbeiten zeigten erste Studien zu Struktur-Aktivit{\"a}ts-Beziehungen (SAR-Studien) mit vereinfachten N,C-gekuppelten Arylisochinolinen, dass sich durch gezielte Strukturvariation die Aktivit{\"a}t gegen einen Erreger verbessern l{\"a}sst. Zus{\"a}tzlich wurde mit ersten Untersuchungen zum Wirkmechanismus dieser interessanten Verbindungen begonnen. Dar{\"u}ber hinaus erm{\"o}glicht die kontinuierliche Verbesserung der analytischen Methoden inzwischen die schnelle und gezielte Suche nach neuen Verbindungen aus der Natur. Durch die Anwendung von Online-Analyse-Verfahren, wie z.B. die Kopplung von HPLC mit NMR und MS, gelingt die Aufkl{\"a}rung der Konstitution von Substanzen direkt aus Extrakten. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Verbesserung der biologischen Aktivit{\"a}ten der N,C-verkn{\"u}pften Arylisochinoline durch strukturelle Derivatisierung sowie Beitr{\"a}ge zur Aufkl{\"a}rung des Wirkmechanismus mittels markierter Verbindungen. Zus{\"a}tzlich sollten Naturstoffe unter Verwendung moderner HPLC-Kopplungstechniken untersucht und strukturell aufgekl{\"a}rt werden.},
  subject      = {HPLC},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Scheller2012,
  author    = {Scheller, Katharina},
  title     = {Charakterisierung und Anwendung von humanen, prim{\"a}ren mikrovaskul{\"a}ren Endothelzellen mit erweiterter Proliferationsf{\"a}higkeit},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76577},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Das Arbeitsgebiet Tissue Engineering befasst sich mit der Kl{\"a}rung der Mechanismen, die der Funktionen verschiedener Gewebearten zu Grunde liegen sowie mit der Entwicklung alternativer Strategien zur Behandlung von Organversagen bzw. Organverlusten. Einer der kritischsten Punkte im Tissue Engineering ist die ausreichende Versorgung der Zellen mit N{\"a}hrstoffen und Sauerstoff. Bioartifizielle Gewebe mit einer Dicke von bis zu 200 µm k{\"o}nnen mittels Diffusion ausreichend versorgt werden. F{\"u}r dickere Transplantate ist die Versorgung der Zellen alleine durch Diffusion jedoch nicht gegeben. Hierf{\"u}r m{\"u}ssen Mechanismen und Strategien zur Pr{\"a}vaskularisierung der artifiziellen Gewebekonstrukte entwickelt werden, damit die N{\"a}hrstoff- und Sauerstoffversorgung aller Zellen, auch im Inneren des Transplantates, von Anfang an gew{\"a}hrleistet ist. Eine wichtige Rolle bei der Pr{\"a}vaskularisierung spielt die Angiogenese. Dabei ist die Wahl einer geeigneten Zellquelle entscheidend, da die Zellen die Basis f{\"u}r die Angiogenese darstellen. Mikrovaskul{\"a}re Endothelzellen (mvEZ) sind maßgeblich an der Angiogenese beteiligt. Das Problem bei der Verwendung von humanen prim{\"a}ren mvEZ ist ihre geringe Verf{\"u}gbarkeit, ihre limitierte Proliferationskapazit{\"a}t und der schnelle Verlust ihrer typischen Endothelzellmarker in-vitro. Der Aufbau standardisierter in-vitro Testsysteme ist durch die geringe Zellausbeute auch nicht m{\"o}glich. Die upcyte® Technologie bietet hierf{\"u}r einen L{\"o}sungsansatz. In der vorliegenden Arbeit konnten upcyte® mvEZ als Alternative zu prim{\"a}ren mvEZ generiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Zellen eine erweiterte Proliferationsf{\"a}higkeit aufweisen und im Vergleich zu prim{\"a}ren mvEZ durchschnittlich 15 zus{\"a}tzliche Populationsverdopplungen leisten k{\"o}nnen. Dadurch ist es m{\"o}glich 3x104-fach mehr upcyte® mvEZ eines Spenders zu generieren verglichen mit den korrespondierenden Prim{\"a}rzellen. Die gute und ausreichende Verf{\"u}gbarkeit der Zellen macht sie interessant f{\"u}r die Standardisierung von in-vitro Testsystemen, ebenso k{\"o}nnen die Zellen zur Pr{\"a}vaskularisierung von Transplantaten eingesetzt werden. Upcyte® mvEZ zeigen zahlreiche Prim{\"a}rzellmerkmale, die in der Literatur beschrieben sind. Im konfluenten Zustand zeigen sie die f{\"u}r prim{\"a}re mvEZ spezifische pflastersteinartige Morphologie. Dar{\"u}ber hinaus exprimieren upcyte® mvEZ typische Endothelzellmarker wie CD31, vWF, eNOS, CD105, CD146 und VEGFR-2 vergleichbar zu prim{\"a}ren mvEZ. Eine weitere endothelzellspezifische Eigenschaft ist die Bindung von Ulex europaeus agglutinin I Lektin an die alpha-L-Fucose enthaltene Kohlenhydratstrukturen von mvEZs. Auch hier wurden upcyte® Zellen mit prim{\"a}ren mvEZ verglichen und zeigten die hierf{\"u}r charkteristischen Strukturen. Zus{\"a}tzlich zu Morphologie, Proliferationskapazit{\"a}t und endothelzellspezifischen Markern, zeigen upcyte® mvEZ auch mehrere funktionelle Eigenschaften, welche in prim{\"a}ren mvEZ beobachtet werden k{\"o}nnen, wie beispielsweise die Aufnahme von Dil-markiertem acetyliertem Low Density Lipoprotein (Dil-Ac-LDL) oder die F{\"a}higkeit den Prozess der Angiognese zu unterst{\"u}tzen. Zus{\"a}tzlich bilden Sph{\"a}roide aus upcyte® mvEZ dreidimensionale lumin{\"a}re Zellformationen in einer Kollagenmatrix aus. Diese Charakteristika zeigen den quasi-prim{\"a}ren Ph{\"a}notyp der upcyte® mvEZs. Upcyte® mvEZ stellen dar{\"u}ber hinaus eine neuartige m{\"o}gliche Zellquelle f{\"u}r die Generierung pr{\"a}vaskularisierter Tr{\"a}germaterialien im Tissue Engineering dar. In der vorliegenden Arbeit konnte die Wiederbesiedlung der biologisch vaskularisierte Matrix (BioVaSc) mit upcyte® mvEZ vergleichbar zu prim{\"a}ren mvEZ gezeigt werden. Der Einsatz von upcyte® mvEZ in der BioVaSc stellt einen neuen, vielversprechenden Ansatz zur Herstellung eines vaskularisierten Modells f{\"u}r Gewebekonstrukte dar, wie beispielsweise einem Leberkonstrukt. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass upcyte® mvEZ vergleichbar zu prim{\"a}ren mvEZs sind und somit eine geeignete Alternative f{\"u}r die Generierung pr{\"a}vaskulierter Tr{\"a}germaterialien und Aufbau von in-vitro Testsystemen darstellen. Dar{\"u}ber hinaus wurde ein neues, innovatives System f{\"u}r die Generierung einer perfundierten, mit Endothelzellen wiederbesiedelten Matrix f{\"u}r k{\"u}nstliches Gewebe in-vitro entwickelt.},
  subject      = {Tissue Engineering},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Goehler2012,
  author    = {G{\"o}hler, Antonia},
  title     = {Untersuchung Karbohydrat-bindender Proteine mit hoher zeitlicher und r{\"a}umlicher Aufl{\"o}sung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76665},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Das menschliche Genom verschl{\"u}sselt 30000 bis 40000 Proteine, von denen ein Großteil kovalent gebundene Karbohydrat-Gruppen an Asparagin-, Serin-, Threonin- oder Hydroxylysin-Resten tr{\"a}gt. Diese sogenannten Glykoproteine sind allgegenw{\"a}rtige Bestandteile der extrazellul{\"a}ren Matrix von Zelloberfl{\"a}chen. Sie steuern Zell-Zell- und Zell-Matrix-Kommunikationen, k{\"o}nnen bei der roteinfaltung helfen bzw. die Proteinstabilit{\"a}t erh{\"o}hen oder Immunantworten regulieren. Die Ausl{\"o}sung von biologischen Prozesse erfordert aber {\"U}bersetzer der zuckerbasierten Informationen. Solche Effektoren sind die Lektine, unter ihnen auch die Galektine. Galektine binden spezifisch β-Galaktosen, weisen strukturelle {\"U}bereinstimmungen in der Aminos{\"a}uresequenz ihrer Zuckererkennungsdom{\"a}nen (CRDs) auf und zeigen ein „jelly-roll"-Faltungsmuster, bestehend aus einem β-Sandwich mit zwei antiparallelen Faltbl{\"a}ttern. Strukturell werden die CRDs in drei verschiedenen, topologischen Formen pr{\"a}sentiert. Proto-Typen existieren als nicht-kovalent verkn{\"u}pfte Dimere der CRDs, Chimera-Typen besitzen neben der CRD eine Nicht-Lektin-Dom{\"a}ne und bei den Tandem-Repeat-Typen sind zwei verschiedene CRDs {\"u}ber ein kurzes Linker-Peptid kovalent verbunden. Galektine werden sowohl in normalem wie auch pathogenem Gewebe exprimiert und das zunehmende Wissen {\"u}ber die Beteiligung an verschiedenen Krankheiten und Tumorwachstum liefert die Motivation, strukturelle Aspekte und die Vernetzung von Lektinen detailliert, insbesondere im Hinblick auf ihre intrafamili{\"a}ren Unterschiede, zu untersuchen. Durch die Kombination verschiedener Spektroskopie-Techniken mit hoher zeitlicher und r{\"a}umlicher Aufl{\"o}sung, basierend auf der Verwendung von Fluorophoren (intrinsisch und extrinsisch), werden in dieser Arbeit die Eigenschaften von Galektinen n{\"a}her untersucht. Mit Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie (FCS) und Anisotropie-Messungen wird gezeigt, dass eine Liganden-Bindung bei Proto-Typ-Galektinen mit einer Verringerung des hydrodynamischen Radius einhergeht. Bei Tandem-Repeat- und Chimera-Typen bleibt der Radius konstant. Daf{\"u}r skaliert die Diffusionskonstante von Tandem-Repeat-Typen anormal mit der molaren Masse. Die Anisotropie-Messungen werden parallel zu den FCS-Messungen durchgef{\"u}hrt, um einen Einfluss des Fluoreszenzmarkers auszuschließen. Mit Hilfe dieser Technik wird außerdem gezeigt, dass unterschiedliche Dissoziationskonstanten und Kinetiken f{\"u}r den Bindungsprozess innerhalb der Proto-Typ-Gruppe m{\"o}glichweise auf unterschiedliche Konformationsdynamiken zur{\"u}ckgehen. Der Vergleich von hGal-1 und cG-1B verdeutlicht, dass strukturelle {\"A}hnlichkeiten zwar ein identisches Bindungsverhalten hervorrufen k{\"o}nnen, der Oxidationsprozess der Proteine aber unterschiedlich ablaufen kann. Beide Methoden k{\"o}nnen so als sehr sensitive Techniken zur Untersuchung von Strukturmerkmalen bei Galektinen etabliert werden, wobei die {\"U}bertragbarkeit auf andere Glykoproteine gew{\"a}hrleistet ist. Weiterhin gilt Quervernetzung als eine der wichtigsten Eigenschaften von Galektinen, da durch die Vernetzung von Glykoproteinen auf der Zelloberfl{\"a}che Signalwege aktiviert und Immunantworten reguliert werden. Um die r{\"a}umliche organisation und Quervernetzung von hGal-1 auf den Oberfl{\"a}chen von Neuroblastomzellen nachzuweisen, eignet sich das hochaufl{\"o}sende Mikroskopieverfahren dSTORM sehr gut. Durch Verwendung des photoschaltbaren Fluorophors Alexa647 als spezifischem Marker f{\"u}r hGal-1, einem Standard-Weitfeld-Aufbau und verschiedenen Analyseverfahren, kann eine Clusterformation von hGal-1 auf der Zelloberfl{\"a}che best{\"a}tigt werden. hGal-1 bildet Cluster mit einem mittleren Durchmesser von 81±7 nm aus. Der Durchmesser ist unabh{\"a}ngig von der Konzentration, w{\"a}hrend die Anzahl der Cluster davon abh{\"a}ngt. F{\"u}r die Clusterausbildung ist ein Startpunkt, also eine minimale Dichte der Galektin-Molek{\"u}le, notwendig. Durch Blockierung der CRDs mit Laktose wird die Clusterbildung unterdr{\"u}ckt und die Spezifit{\"a}t der CRDs gegen{\"u}ber β-Galaktosen erneut herausgestellt. Anders als dimeres hGal-1 binden Monomere deutlich schlechter an die Membranrezeptoren. Es werden keine Cluster ausgebildet, eine Quervernetzung von Membranrezeptoren ist nicht m{\"o}glich. Außerdem kann es durch die Monomere zu einer vollst{\"a}ndigen Markierung und damit Abkugellung der Zellen kommen. M{\"o}glicherweise wird der Zelltod induziert. Hochaufl{\"o}sende Mikroskopieverfahren sind durch den Markierungsprozess limitiert. Die bioorthogonale Click-Chemie er{\"o}ffnet jedoch neue M{\"o}glichkeiten zur Markierung und Visualisierung von Biomolek{\"u}len, ohne die Notwenigkeit genetischer Manipulationen. Es werden modifizierte Zuckermolek{\"u}le in die Zellmembranen eingebaut, {\"u}ber eine 1,3-polare Cycloaddition mit einem Alkin markiert und ihre Verteilung mit Hilfe von dSTORM untersucht. Es wird nachgewiesen, dass die Zuckermolek{\"u}le in Clustern auftreten und Click-Chemie trotz dem Katalysator Kupfer an lebenden Zellen durchf{\"u}hrbar ist. Die Bewegung der Gesamtcluster wird mittels Mean Square Displacement aufgeschl{\"u}sselt und eine Diffusionskonstante f{\"u}r Cluster im Bereich von 40 - 250 nm bestimmt. Zusammenfassend stellt die Kombination verschiedener Spektroskopie-Techniken ein gutes Werkzeug zur Untersuchung von Karbohydrat-bindendenden Proteinen mit hoher r{\"a}umlicher und zeitlicher Aufl{\"o}sung dar und erm{\"o}glicht einen neuen Einblick in die Biologie der Galektine.},
  subject      = {Fluoreszenz},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bischof2012,
  author    = {Bischof, Sebastian Klaus},
  title     = {Qsar-geleitete Synthese von strukturell vereinfachten antiplasmodialen Naphthylisochinolinen und Synthese von antiprotozoischen Arylchinolinium-Salzen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76601},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Malaria und andere Infektionskrankheiten sind immer noch die Haupttodesursache in Entwicklungsl{\"a}ndern. Durch das jahrzehntelange Vers{\"a}umnis, neue Wirkstoffe zu entwickeln, und durch die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herk{\"o}mmliche Medikamente sind in vielen Regionen der Erde besorgniserregende Zahlen {\"u}ber Neuinfektionen und Todesf{\"a}lle zu beobachten. Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist daher dringend erforderlich und die Hauptaufgabe des Sonderforschungsbereichs 630 an der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg. An diesem interdisziplin{\"a}ren Projekt beteiligt sich unsere Forschungsgruppe vor allem mit der Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide. Neben ihren interessanten strukturellen Eigenschaften haben mehrere Vertreter dieser Sekund{\"a}rmetabolite vielversprechende Aktivit{\"a}ten gegen Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Dioncophyllin C (24), das bisher wirksamste Naphthylisochinolin gegen P. falciparum, zeigt nicht nur eine exzellente Aktivit{\"a}t in vitro, sondern auch in vivo. In Kooperation mit der Forschergruppe von K. Baumann (Braunschweig) f{\"u}hrte man QSAR-Studien durch, um die f{\"u}r die biologische Wirkung entscheidenden Strukturmerkmale zu identifizieren und neue vereinfachte Analoga der Leistruktur 24 vorzuschlagen. Ziel der vorliegenden Arbeit war aufbauend auf Vorarbeiten in unserer Gruppe die Darstellung von strukturell vereinfachten Derivaten des Naturstoffs 24. Die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen sollten ausgewertet und somit neue Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden. Weiterhin sollten auch Chinolinium-Salze, die man als Analoga der N,C-verkn{\"u}pften Naphthylisochinoline ansehen kann, synthetisiert werden und innerhalb des SFB 630 und bei unseren Partnern am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivit{\"a}t untersucht werden. Man erhoffte sich neben m{\"o}glichen antiinfektiven Eigenschaften auch R{\"u}ckschl{\"u}sse auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Zus{\"a}tzlich sollte die synthetische und analytische chemische Expertise unseren Kooperationspartnern in zwei Projekten außerhalb des SFB 630 zur Verf{\"u}gung gestellt werden. Dabei handelte es sich einerseits um die Strukturaufkl{\"a}rung von Biosyntheseintermediaten mit Hilfe der HPLC-NMR-Kopplung und andererseits um die Darstellung langkettiger Aldehyde f{\"u}r die biologische Untersuchung des Pr{\"a}-Penetrationsprozesses eines getreidesch{\"a}digenden Pilzes.},
  subject      = {Malaria},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Totzke2012,
  author    = {Totzke, Ingo},
  title     = {Einfluss des Lernprozesses auf den Umgang mit men{\"u}gesteuerten Fahrerinformationssystemen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76869},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Aufgabenstellung dieser Arbeit ist die Prozessdarstellung des Kompetenzerwerbs im Umgang mit men{\"u}gesteuerten Informationssystemen (kurz: Men{\"u}systeme) im Fahrzeug. Hierzu z{\"a}hlen die Darstellung des Lernverlaufs sowie der Bedeutung von f{\"o}rderlichen und hinderlichen Lernbedingungen. Als ein Schwerpunkt der Arbeit werden mentale Repr{\"a}sentationen der Nutzer bez{\"u}glich des Men{\"u}systems betrachtet. Zus{\"a}tzlich wird die Kompatibilit{\"a}t des Kompetenzerwerbs f{\"u}r Men{\"u}systeme mit der Fahrzeugf{\"u}hrung gepr{\"u}ft. Aus diesen Analysen ergeben sich Methoden der {\"U}berpr{\"u}fung des Lernaufwands, -verlaufs und -erfolgs. Zur empirischen {\"U}berpr{\"u}fung werden prototypische Men{\"u}systeme konstruiert. Anhand sog. Raumschiff-Systeme wird z.B. der Umgang des Nutzers mit einem begrifflich weitgehend eindeutigen Men{\"u}system eines Raumschiffs der Bedienung eines Men{\"u}systems ohne bedeutungshaltige Informationen (sog. System sinnloser Silben) gegen{\"u}bergestellt. Um die Auswirkungen des Kompetenzerwerbs f{\"u}r Men{\"u}systeme auf die Fahrsicherheit zu untersuchen, werden fahrkontextnahe Systeme konzipiert. Diese werden sowohl unter Single-Task Bedingungen (z.B. an einem Bildschirmarbeitsplatz, im stehenden Fahrzeug) als auch unter Dual-Task Bedingungen (z.B. w{\"a}hrend der Fahrt) bedient. Zielsetzung weiterer Explorationsstudien ist die Analyse der zeitlichen Struktur einer Bedienhandlung in einem Men{\"u}system in Abh{\"a}ngigkeit des Kompetenzerwerbs. Insgesamt werden sechs Hauptstudien und f{\"u}nf Explorationsstudien in dieser Arbeit berichtet. Es wird gezeigt, dass der Kompetenzerwerb f{\"u}r Men{\"u}systeme dem sog. Potenzgesetz der {\"U}bung folgt: So findet sich zu {\"U}bungsbeginn ein starker Leistungsanstieg im Umgang mit einem Men{\"u}system unter Single-Task Bedingungen, in sp{\"a}teren {\"U}bungsphasen verringert sich dieser Leistungsanstieg. Das erzielte Leistungsniveau in der Men{\"u}bedienung ist nach einer l{\"a}ngeren Lernpause (von bis zu 12 Wochen) weitgehend stabil. Zu {\"U}bungsbeginn treten v.a. Orientierungs- und Bedienfehler auf, in sp{\"a}teren {\"U}bungsphasen vermehrt Fl{\"u}chtigkeitsfehler. Diese Fehler stellen voneinander unabh{\"a}ngige Fehlerklassen dar. Zu Lernbeginn ist v.a. die Bediengenauigkeit von Bedeutung, mit zunehmender {\"U}bung die Bediengeschwindigkeit. Insbesondere antizipative Aspekte der Handlungsvorbereitung und -initiierung im Umgang mit Men{\"u}systemen sind Lerneinfl{\"u}ssen zug{\"a}nglich. F{\"u}r exekutive Aspekte der Handlungsdurchf{\"u}hrung und -kontrolle ist der Kompetenzerwerb von untergeordneter Bedeutung. Als Nutzermerkmale erweisen sich das bereichsspezifische Vorwissen, die kognitive Leistungsf{\"a}higkeit und das Nutzeralter als bedeutsam: Diese Merkmale werden mit zunehmender {\"U}bung weniger wichtig f{\"u}r interindividuelle Leistungsunterschiede. Die realisierten Systemvariationen eines Men{\"u}systems (Men{\"u}struktur und Bedienmodell) wirken sich unabh{\"a}ngig vom Lernstatus auf das Bedienverhalten der Systemnutzer aus. Auf Nutzerseite werden im Umgang mit einem Men{\"u}system mentale Repr{\"a}sentationen konstruiert: Zu Lernbeginn wird insbesondere begriffliches Wissen (sog. Inhaltsstruktur und begriffliche Unterbegriffs-Oberbegriffs-Relationen) angeeignet. Mit zunehmender {\"U}bung wird eine r{\"a}umliche Repr{\"a}sentation, in der die Positionen der einzelnen Men{\"u}inhalte abgebildet sind, aufgebaut. Eine motorische Repr{\"a}sentation als Resultat einer Optimierung des Umgangs mit dem Bedienelement bis hin zu einer (Teil-)Automatisierung der motorischen Handlungssequenz wird erst nach umfangreicher {\"U}bung im Umgang mit einem Men{\"u}system erworben. Diese Repr{\"a}sentationen beeinflussen wiederum die Bedienleistung: Zu {\"U}bungsbeginn ist z.B. das Erkennen der sog. Inhaltsstruktur f{\"u}r die starken Lernzuw{\"a}chse verantwortlich. Die Kompatibilit{\"a}t von Vorwissen auf Nutzerseite und f{\"u}r die Bedienung notwendiges Systemwissen bestimmt den Lernaufwand und -verlauf. Die Ver{\"a}nderung r{\"a}umlicher Positionen von Men{\"u}inhalten geht mit Einbußen in der Bedienleistung einher. Personen mit pr{\"a}zisem r{\"a}umlichem Wissen k{\"o}nnen effizienter mit einem Men{\"u}system umgehen. Bedienfehler treten v.a. zu {\"U}bungsbeginn auf. Mit zunehmender {\"U}bung wird der sensumotorische Umgang mit dem Bedienelement optimiert. Diese Befunde f{\"u}hren zu folgenden Schlussfolgerungen: (1) Der Umgang mit Men{\"u}systemen f{\"u}hrt zu einer trialen Kodierung der f{\"u}r die Men{\"u}bedienung notwendigen Informationen. (2) Das Potenzgesetz der {\"U}bung beschreibt den Kompetenzerwerb f{\"u}r Men{\"u}systeme lediglich summativ und resultiert aus der Kombination der einzelnen Lernfunktionen der zu kodierenden Lerninhalte. Unter Dual-Task Bedingungen treten zu {\"U}bungsbeginn st{\"a}rkere Interferenzen zwischen Fahrzeugf{\"u}hrung und Men{\"u}bedienung auf. Mit zunehmender {\"U}bung verringern sich diese Interferenzen v.a. auf Seiten der Men{\"u}bedienung. Dies ist u.a. auf die Instruktion der Probanden zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. {\"U}bungsbedingt schauen die Nutzer seltener bei vergleichbarer Blickdauer auf das Systemdisplay. Insbesondere {\"a}ltere Nutzer haben Probleme mit einer Verschr{\"a}nkung von Fahrzeugf{\"u}hrung und Men{\"u}bedienung. Mit zunehmender {\"U}bung verringern sich diese Alterseffekte, werden aber nicht eliminiert. Wird ein Men{\"u}system parallel zur Fahrzeugf{\"u}hrung bedient, werden zudem st{\"a}rkere und pr{\"a}zisere begriffliche und r{\"a}umliche Repr{\"a}sentationen {\"u}ber das Men{\"u}system vom Nutzer konstruiert. Bei diesen Studien wird ein multimethodaler Messansatz verfolgt, in dem verschiedenartige Werkzeuge zur Bestimmung des Kompetenzerwerbs und seiner Wirkungen auf die Fahrsicherheit eingesetzt werden. Es kann dabei zu einer Dissoziation der Ergebnisse in verschiedenen Messmethoden kommen. Unter Single-Task Bedingungen gewonnene Ergebnisse k{\"o}nnen nicht ohne weiteres auf Dual-Task Bedingungen generalisiert werden.},
  subject      = {Kraftfahrzeug},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fetzer2012,
  author    = {Fetzer, Stefanie},
  title     = {Differenzialdiagnostische Bedeutung epithelialer und stromaler CD10-Expression in Tumoren trichogenen Ursprungs},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76909},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die histologische Differenzialdiagnose zwischen den benignen trichogenen Hauttumoren und dem malignen Basalzellkarzinom stellt aufgrund ihrer {\"A}hnlichkeit eine große Herausforderung dar. Das Ziel der Arbeit war, diese Tumoren auf ihre Expression von CD10, ein Zelloberfl{\"a}chenprotein mit neutraler Endopeptidaseaktivit{\"a}t, zu untersuchen. Anhand dessen sollte der Stellenwert des Antik{\"o}rpers im Vergleich mit anderen untersucht werden. Auch klinische Daten sollten in Zusammenschau mit der Literatur betrachtet werden. Aus dem Archiv der Universit{\"a}ts-Hautklinik wurden 119 Pr{\"a}parate sowie die zugeh{\"o}rigen Patientendaten aus dem Zeitraum 2000 bis 2009 entnommen. Darunter befanden sich 28 solide und 15 sklerodermiforme Basalzellkarzinome, 21 Pinkus-Tumoren, 20 Trichoblastome, neun Trichofollikulome, elf Trichoepitheliome, f{\"u}nf desmoplastische Trichoepitheliome und zehn seborrhoische Keratosen. Es erfolgte eine immunhistochemische F{\"a}rbung mit dem Antik{\"o}rper CD10 mit anschließender Begutachtung der Tumor- und peritumoralen Reaktion sowie eine Auswertung der klinischen Daten. Alters- und Geschlechterverteilung sowie die Tumorlokalisation unserer Fallserie entsprach weitestgehend Literaturdaten. Die immunhistochemische F{\"a}rbung mit CD10 ergab in der gesunden Haut eine Expression in den Strukturen des Haarfollikels sowie in Sebozyten und perivaskul{\"a}ren Fibroblasten. Seborrhoische Keratosen zeigten keine tumorale CD10-Expression. Das solide Basalzellkarzinom war in den randst{\"a}ndigen Zellen CD10-positiv, w{\"a}hrend die Trichoblastome CD10 diffus exprimierten. Eine randst{\"a}ndige Expression war dar{\"u}ber hinaus in Pinkus-Tumoren und Trichoepitheliomen zu beobachten. Im desmoplastischen Trichoepitheliom war keine CD10-Expression in den Tumorzellen zu erkennen, w{\"a}hrend die meisten sklerodermiformen Basalzellkarzinome CD10-positiv waren. Die Trichofollikulome exprimierten CD10 in der H{\"a}lfte der F{\"a}lle im Tumor. Eine starke peritumorale Reaktion war vor allem in Pinkus-Tumoren und sklerodermiformen Basalzellkarzinomen zu beobachten. Die in dieser Arbeit erhobenen Befunde wurden mit in der Literatur beschriebenen differenzialdiagnostischen Markern verglichen (Androgenrezeptoren, Merkelzellen, PHLDA1 und die Gef{\"a}ßdichte) und zeigen, dass im Vergleich zu anderen Markern CD10 allenfalls was das epitheliale Expressionsmuster betrifft, differenzialdiagnostische Bedeutung hat, nicht aber, wie in der Literatur postuliert, bez{\"u}glich stromaler Reaktivit{\"a}t.},
  subject      = {Basaliom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Knaf2012,
  author    = {Knaf, Tobias},
  title     = {Spezifische Bindung von Aluminium und Eisen an den kationenselektiven Kanal MppA von Microthrix parvicella},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77011},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Schwermetallsalze wie beispielsweise Aluminium- oder Eisensalze werden in der Abwasserbehandlung zur Pr{\"a}vention und Bek{\"a}mpfung von Bl{\"a}hschlamm, Schwimmschlamm und Schaumbildung verwendet. Dadurch kann eine Verbesserung der Schlammabsetzeigenschaften im Nachkl{\"a}rbecken erreicht werden. {\"U}berm{\"a}ßiges Wachstum des grampositiven Bakteriums Microthrix parvicella gilt dabei als Hauptursache von Schlammabsetzproblemen und kann ebenfalls durch die Dosierung von schwermetallhaltigen Flockungs- und F{\"a}llungsmitteln vermieden werden. Da diese Verbindungen in Wasser gel{\"o}st sind, m{\"u}ssen sie die Außenmembran bestimmter Bakterien passieren. Nur der Einbau von wassergef{\"u}llten Kan{\"a}len erlaubt den gel{\"o}sten Salzen das Passieren der durch hydrophobe Fetts{\"a}uren aufgebauten zus{\"a}tzlichen Permeabilit{\"a}tsbarriere. In dieser Arbeit wurden wassergef{\"u}llten Kan{\"a}le von Microthrix parvicella isoliert, aufgereinigt und mit Hilfe der Black-Lipid-Bilayer-Technik charakterisiert. Erg{\"a}nzend wurde der Einfluss und der Durchlass der Flockungs- und F{\"a}llungsmittel in Titrationsexperimenten untersucht. Dabei konnte ein wassergef{\"u}llter Kanal, der die Bezeichnung MppA erhielt, gefunden werden, welcher eine Leitf{\"a}higkeit von 600 pS in 1 M Kaliumchlorid und eine Bindestelle f{\"u}r mehrwertige Kationen wie Eisen oder Aluminium zeigte. Die Bindung dieser mehrwertigen Kationen f{\"u}hrte zu einer {\"A}nderung der Ionenselektivit{\"a}t. Ohne Bindung mehrwertiger Kationen zeigte der Kanal eine leichte Kationenselektivit{\"a}t. Nach der Bindung wechselte die Ionenselektivit{\"a}t zu einer Anionenselektivit{\"a}t, was auf eine spezifische Ladungsverteilung im Kanal hinweist. Der Kanal MppA zeigte gleichwertige Bindekonstanten f{\"u}r Aluminium und Eisen. Beide Metalle werden als F{\"a}llungs- und Flockungsmittel in Kl{\"a}ranlagen zum Verhindern von Schwimm- und Bl{\"a}hschlamm verwendet. Fr{\"u}here Arbeiten offenbarten bereits, dass haupts{\"a}chlich der Aluminiumanteil entscheidend f{\"u}r die Wirkung dieser Mittel ist. Diese Beobachtungen in Verbindung mit den Ergebnissen dieser Arbeit f{\"u}hrten zu der Annahme, dass Eisen und Aluminium eine kompetitive Bindung an der Bindestelle im Kanalinneren zeigen k{\"o}nnten. So k{\"o}nnte in manchen F{\"a}llen Aluminium anstelle des sonst als Spurenelement ben{\"o}tigten Eisens durch den Kanal transportiert werden und in Enzym-Substrat-Komplexen eingebaut werden. Dadurch k{\"o}nnten toxische Effekte auftreten, die letztlich ein Absterben des Organismus zur Folge h{\"a}tten. F{\"u}r die Bindung der Metallsalze konnte zus{\"a}tzlich eine pH-Abh{\"a}ngigkeit beobachtet werden. Nur eine Zugabe von Metalll{\"o}sungen mit einem pH-Wert kleiner 6 f{\"u}hrte zu einer Bindung im Kanal. Die Zugabe von Metalll{\"o}sungen mit einem pH-Wert gr{\"o}ßer 6 zeigte keinen Effekt auf die Leitf{\"a}higkeit des Kanals. Diese Ergebnisse best{\"a}tigen die auf Kl{\"a}ranlagen und in vorherigen Arbeiten get{\"a}tigte Beobachtung, dass der pH-Wert f{\"u}r die Wirksamkeit der Verbindungen entscheidend ist. In dieser Arbeit konnte jedoch erstmals gezeigt werden, dass der pH-Wert direkt die Bindung der Metallsalze beeinflusst.},
  subject      = {Aluminium},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Grebner2012,
  author    = {Grebner, Wiebke},
  title     = {Organspezifische Bildung und Funktion von Oxylipinen in Arabidopsis thaliana},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76730},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Oxylipine sind Signalmolek{\"u}le, welche durch die enzymatische oder nicht-enzymatische Oxidation von Fetts{\"a}uren gebildet werden. Eine bedeutende Gruppe von Oxylipinen in Pflanzen sind die Jasmonate. Dazu z{\"a}hlen Jasmons{\"a}ure (JA), deren Vorstufe 12-Oxophytodiens{\"a}ure (OPDA) sowie deren Metabolite. Ein bedeutender Metabolit von JA ist das Aminos{\"a}ure-Konjugat JA-Isoleucin (JA-Ile), welches hohe biologische Aktivit{\"a}t besitzt. Besonders f{\"u}r die oberirdischen Organe von Pflanzen wurden bisher vielf{\"a}ltige Funktionen von Jasmonaten beschrieben. Sie sind beteiligt an verschiedenen Entwicklungsprozessen wie der Fertilit{\"a}t von Bl{\"u}ten, aber auch an der Abwehr von Pathogenen und Herbivoren und bei der Reaktion von Pflanzen auf abiotische Stressoren wie hohe Salzkonzentrationen oder Trockenheit. {\"U}ber die Bildung und Funktion von Oxylipinen in Wurzeln ist bisher jedoch nur wenig bekannt. Aus diesem Grund wurden in der vorliegenden Arbeit die Gehalte von Galaktolipiden und Jasmonaten in Spross und Wurzel von Arabidopsis thaliana Pflanzen verglichen. Mit Hilfe verschiedener JA Biosynthese-Mutanten konnte zudem die Bildung von Jasmonaten in der Wurzel und deren biologische Funktion in diesem Pflanzenorgan untersucht werden. Um die Wurzeln der Arabidopsis Pflanzen einfach behandeln zu k{\"o}nnen und um schnell und stressfrei gr{\"o}ßere Mengen von Wurzelmaterial ernten zu k{\"o}nnen, wurde ein hydroponisches Anzuchtsystem etabliert. Die Analyse von Galaktolipiden zeigte, dass in der Wurzel deutlich geringere Galaktolipid Gehalte als im Spross vorhanden sind. Da Galaktolipide den Hauptbestandteil plastid{\"a}rer Membranen ausmachen, in den Wurzeln insgesamt jedoch weniger Plastiden vorkommen als in Bl{\"a}ttern, w{\"a}re dies ein m{\"o}glicher Grund f{\"u}r den beobachteten Unterschied. Das Vorkommen von mit OPDA oder dnOPDA veresterten Galaktolipiden (Arabidopsiden) wird in der Literatur f{\"u}r die Thylakoidmembranen der Chloroplasten beschrieben. Die Analyse der Arabidopsid Gehalte von Wurzeln konnte diese Aussage st{\"u}tzen, da in Wurzeln, welche normalerweise keine Chloroplasten besitzen, nahezu keine Arabidopside detektiert werden konnten. Die Analyse der Jasmonate zeigte anhand von Pfropfungsexperimenten mit der Jasmonat-freien dde2 Mutante, dass die Wurzeln unabh{\"a}ngig vom Spross in der Lage sind Jasmonate zu bilden, obwohl die Expression vieler JA-Biosynthese-Gene in den Wurzeln sehr gering ist. Zudem zeigten diese Experimente, dass es keinen direkten Transport von Jasmonaten zwischen Spross und Wurzel gibt. Die Bildung von Jasmonaten in der Wurzel konnte durch verschiedene Stresse wie Verwundung, osmotischen Stress oder Trockenheit induziert werden. K{\"a}lte und Salzstress hatten hingegen keinen Jasmonat-Anstieg in den Wurzeln zur Folge. Anders als bei osmotischem Stress und Trockenheit, wo sowohl die Gehalte von OPDA als auch von JA und JA-Ile anstiegen, konnte bei Verwundung keine Zunahme der OPDA-Spiegel detektiert werden. Hier kam es zu einer deutlichen Abnahme, wohingegen die JA und JA-Ile Spiegel sehr stark anstiegen. Dies deutet darauf hin, dass es sehr komplexe und vielf{\"a}ltige Regulationsmechanismen hinsichtlich der Bildung von Jasmonaten gibt. Der erste Schritt der JA-Biosynthese, die Bildung von 13-Hydroperoxyfetts{\"a}uren (HPOTE), wird durch 13-Lipoxygenase (LOX) Enzyme katalysiert. In Arabidopsis sind vier unterschiedliche 13-LOX Isoformen bekannt. Die Untersuchung verschiedener 13-LOX-Mutanten ergab, dass nur die LOX6 an der Biosynthese von Jasmonaten in der Wurzel beteiligt ist. So konnten in Wurzeln der lox6 Mutante weder basal noch nach verschiedenen Stressen bedeutende Mengen von Jasmonaten gemessen werden. Im Spross dieser Mutante war basal kein OPDA vorhanden, nach Stresseinwirkung wurden jedoch {\"a}hnliche Jasmonat Gehalte wie im Wildtyp detektiert. Um Hinweise auf die biologische Funktion von Jasmonaten in Wurzeln zu erhalten, wurden Untersuchungen mit einer lox6 KO Mutante durchgef{\"u}hrt. Dabei zeigte sich, dass abgeschnittene lox6 Wurzeln, welche keine Jasmonate bilden, im Vergleich zum Wildtyp von saprobiont lebenden Kellerasseln (Porcellio scaber) bevorzugt als Futter genutzt werden. Bl{\"a}tter dieser Mutante, welche nach Stress ann{\"a}hernd gleiche Jasmonat Gehalte wie der Wildtyp aufweisen, wurden nicht bevorzugt gefressen. Von der Jasmonat-freien dde2 Mutante wurden hingegen sowohl die Wurzeln als auch die Bl{\"a}tter bevorzugt gefressen. Neben den Experimenten mit Kellerasseln wurden auch Welke-Versuche mit lox6 und dde2 Pflanzen durchgef{\"u}hrt. Hierbei wiesen die lox6 Pflanzen, nicht aber die dde2 Pflanzen, eine erh{\"o}hte Suszeptibilit{\"a}t gegen{\"u}ber Trockenheit auf. dde2 Pflanzen haben im Gegensatz zu LOX Mutanten unver{\"a}nderte 13-HPOTE Gehalte, aus denen auch andere Oxylipine als Jasmonate gebildet werden k{\"o}nnen. Dies zeigt, dass durch LOX6 gebildete Oxylipine, im Falle von Trockenheit aber nicht Jasmonate, an der Reaktion von Arabidopsis Pflanzen auf biotische und abiotische Stresse beteiligt sind.},
  subject      = {Oxylipine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Effenberger2012,
  author    = {Effenberger, Madlen},
  title     = {Funktionelle Charakterisierung von YB-1 im Zytoplasma des Multiplen Myeloms},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76816},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Das Y-Box-bindende Protein 1 (YB-1) ist ein Vertreter der hochkonservierten Familie eukaryotischer K{\"a}lteschockproteine und ein DNA/RNA-bindendes Protein. In Abh{\"a}ngigkeit von seiner Lokalisation {\"u}bernimmt es Aufgaben bei der DNA-Transkription oder mRNA-Translation. YB-1 ist ein potentielles Onkogen beim Multiplen Myelom (MM), dass in prim{\"a}ren MM-Zellen exprimiert ist. F{\"u}r die funktionellen Untersuchungen von YB-1 in der vorliegenden Arbeit wurden humane Myelomzelllinien (HMZL) verwendet, die als in vitro Modell dieser malignen B Zell-Erkrankung dienen. Aufgrund der potentiellen Expression von YB-1 im Zellkern und/oder Zytoplasma von HMZL, wurde zun{\"a}chst die Lokalisation des Proteins bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass YB 1 in den HMZL ausschließlich im Zytoplasma lokalisiert ist. Eine Translokation von YB-1 in den Nukleus kann durch die Serin-Phosphorylierung (Aminos{\"a}ure 102) in der K{\"a}lteschockdom{\"a}ne induziert werden. Die analysierten Myelomzelllinien zeigen jedoch kein nukle{\"a}res YB 1 und keine S102-Phosphorylierung. Diese Ergebnisse st{\"u}tzen die These, dass die Regulation der mRNA-Translation im Zytoplasma die vorherrschende Funktion von YB-1 beim MM ist. YB-1 k{\"o}nnte {\"u}ber diesen Mechanismus seine anti-apoptotische Wirkung vermitteln und die MM-Zellen vor genotoxischem Stress sch{\"u}tzen. Um YB-1-regulierte mRNAs zu identifizieren wurden YB 1-Immunpr{\"a}zipitationen mit zwei HMZL, einer Maus-Plasmozytomzelllinie und einem prim{\"a}ren Maus-Plasmazelltumor durchgef{\"u}hrt. Zu den YB-1-gebundenen mRNAs geh{\"o}ren Translationsfaktoren und ribosomale Proteine, die eine starke Beteiligung von YB-1 beim RNA-Metabolismus best{\"a}tigen. In der vorliegenden Arbeit wurden spezifisch zwei mRNA-Kandidaten untersucht, die f{\"u}r den malignen Ph{\"a}notyp von MM-Zellen wichtig sein k{\"o}nnen: das translationell kontrollierte Tumorprotein TCTP und MYC. Sowohl TCTP als auch MYC wurden bereits in Zusammenhang mit der Proliferation und Apoptose-Resistenz von malignen Zellen beschrieben. Die immunhistochemische Untersuchung der Knochenmarkbiopsien von MM-Patienten ergab eine gute Ko-Expression von YB-1 und TCTP in intramedull{\"a}ren MM-Zellen, w{\"a}hrend MYC erst in extramedull{\"a}rem MM-Tumormaterial verst{\"a}rkt mit der hohen YB 1-Expression korreliert. Die funktionellen Analysen der Arbeit haben gezeigt, dass YB 1 f{\"u}r die Translation der TCTP- und MYC-mRNA essentiell ist. Es kontrolliert die Verteilung dieser mRNAs zwischen translationell aktiven und inaktiven messenger Ribonukleoprotein-Partikeln. Die shRNA-vermittelte Reduktion von YB-1 f{\"u}hrte zur Hemmung der TCTP- und MYC-Translation in der Phase der Initiation. Um den Einfluss der Kandidaten auf das {\"U}berleben der HMZL zu untersuchen, wurden proteinspezifische Knockdown-Experimente durchgef{\"u}hrt. Beim shRNA-vermittelten TCTP-Knockdown konnten keine Auswirkungen auf die Proliferation oder Viabilit{\"a}t von MM-Zellen beobachtet werden. Im Gegensatz dazu ist MYC f{\"u}r das {\"U}berleben und Wachstum der HMZL ausschlaggebend, denn der MYC-Knockdown induzierte Apoptose. Wie beim YB 1-Knockdown war ein Anstieg der Caspase-Aktivit{\"a}t und der Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials in den HMZL nachweisbar. Da es beim MYC-Knockdown gleichzeitig zur einer Reduktion der YB 1-Protein- und mRNA-Expression kam, wurde der Einfluss von MYC auf die Transkription des YB-1-Gens untersucht. Mit Hilfe von embryonalen Mausfibroblasten, die ein induzierbares MYC als Transgen besitzen, konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung von MYC mit einer Zunahme der YB-1-mRNA einher geht. YB-1 ist somit ein direktes Zielgen des Transkriptionsfaktors MYC. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit haben zum ersten Mal ein gegenseitiges regulatorisches Netzwerk aufgezeigt, in dem YB 1 transkriptionell durch MYC reguliert wird und YB-1 f{\"u}r die Translation der MYC-mRNA essentiell ist. Die Ko-Expression beider Proteine tr{\"a}gt zum Wachstum und {\"U}berleben von malignen Plasmazellen bei.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Blaesser2012,
  author    = {Bl{\"a}sser, Katharina},
  title     = {Psychosoziales Unterst{\"u}tzungsbed{\"u}rfnis bei Patienten mit maligner Krebsdiagnose ermittelt im Rahmen einer multizentrischen Querschnittsstudie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76319},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit ist es darzustellen, wie groß das psychosoziale Unterst{\"u}tzungsbed{\"u}rfnis von Patienten mit maligner Krebsdiagnose ist und welche multivariablen Zusammenh{\"a}nge mit diesem Bed{\"u}rfnis bestehen. Die dazu n{\"o}tigen Daten wurden mit einem Selbsteinsch{\"a}tzungsfragebogen erhoben, der im Rahmen einer multizentrisch angelegten Querschnittsstudie zum Thema „Pr{\"a}valenz psychosozialer Belastungen, psychischer St{\"o}rungen und ihr Behandlungsbedarf bei Tumorpatienten" in f{\"u}nf Zentren in Deutschland entwickelt wurde. Die Stichprobe umfasste 386 Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren, die deutsch sprachen und an einer malignen Krebserkrankung litten. Das Unterst{\"u}tzungsbed{\"u}rfnis der Patienten wurde in Bezug auf geschlechtsspezifische Unterschiede, Alter, Setting und vorhandene psychosoziale Unterst{\"u}tzung durch Freunde und Familie untersucht. Die Ergebnisse decken sich weitgehend mit denen der bisherigen Forschung. So gab ungef{\"a}hr ein Drittel der Patienten einen Wunsch nach psychosozialer Unterst{\"u}tzung an. Weiterhin gaben Patienten, die sich psychisch belastet f{\"u}hlten, h{\"a}ufiger einen Wunsch nach psychosozialer Unterst{\"u}tzung an als Patienten, die sich nicht belastet f{\"u}hlten. Patienten mit bekannter Metastasierung oder unklarem Metastasierungsstatus {\"a}ußerten im Vergleich zu Patienten mit lokalisierter Tumorerkrankung weniger h{\"a}ufig den Wunsch nach psychosozialer Unterst{\"u}tzung. Patienten, die bereits vor dem Zeitpunkt der Befragung psychosoziale Unterst{\"u}tzung in Anspruch genommen hatten, {\"a}ußerten signifikant h{\"a}ufiger ein Unterst{\"u}tzungsbed{\"u}rfnis als Patienten, die bislang keine psychosoziale Unterst{\"u}tzung in Anspruch genommen hatten. Alter, Geschlecht, Setting und vorhandene Unterst{\"u}tzung durch Freunde und Familie zeigten keinen signifikanten Zusammenhang mit dem Unterst{\"u}tzungsbed{\"u}rfnis. Insgesamt {\"a}ußert mit ungef{\"a}hr einem Drittel der Patienten ein großer Anteil des Kollektivs ein Unterst{\"u}tzungsbed{\"u}rfnis. Dies sollte die Konsequenz nach sich ziehen, dass Patienten, die durch ihre Tumorerkrankung nicht nur k{\"o}rperlich, sondern auch seelisch belastet sind, eine entsprechende Behandlung zuteil oder zumindest angeboten wird.},
  subject      = {Krebsregister},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hennig2012,
  author    = {Hennig, Kathrin Sabine},
  title     = {Der Zusammenhang von Informationszufriedenheit, Geschlecht und Tumorstadium mit der Lebensqualit{\"a}t von Krebspatienten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76875},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Krebserkrankungen gehen neben k{\"o}rperlichen Einschr{\"a}nkungen auch mit psychischer Belastung einher. Krebspatienten leiden unter Unsicherheit, Unwissen und Angst. Hierbei kann die Informationsvermittlung eine wichtige Rolle f{\"u}r den Patienten spielen. Die vorliegende Studie untersucht den Zusammenhang von Informationszufriedenheit, Geschlecht und Tumorstadium mit der Lebensqualit{\"a}t von Krebspatienten. Hierzu wurde eine Querschnittsstudie mit Patienten unterschiedlicher Tumorlokalistationen durchgef{\"u}hrt. Zur Datenerhebung dienten Frageb{\"o}gen zur Selbsteinsch{\"a}tzung der Informationszufriedenheit und der Lebensqualit{\"a}t (EORTC QLQ-C30).},
  subject      = {Psychoonkologie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Platte2012,
  author    = {Platte, Daniela},
  title     = {Grenzfl{\"a}chenselektive Verkapselung von anorganischen Latentw{\"a}rmespeichermaterialien mit Hybridpolymeren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74960},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein prinzipieller Zugang zur Mikroverkapselung anorganischer Latentw{\"a}rmespeichermaterialien (LWS) erarbeitet. Dazu wurden zwei basische, kristallwasserreiche Salzhydrate mit Schmelztemperaturen im Umgebungstemperaturbereich als Kernmaterialien und anorganisch-organische Hybridpolymere mit kovalent verbundenen anorganischen und organischen Struktureinheiten (ORMOCER®e) als Verkapselungsmaterial verwendet. Der Prozess verl{\"a}uft grenzfl{\"a}chenselektiv in der fl{\"u}ssigen Phase, initiiert durch die basischen LWS, in Form einer auch bei milden Temperaturen ablaufenden Michael-Typ-Addition zwischen Acrylat- (Acr) und Thiolmonomeren (SH). Optimierte Verkapselungsergebnisse wurden mit Hybridmonomeren erreicht, deren funktionelle Gruppen in einem unst{\"o}chiometrischen Verh{\"a}ltnis von Acr:SH ≈ 5:1 vorlagen und {\"u}ber das anorganische R{\"u}ckgrat vorverkn{\"u}pft waren. Bei Verwendung eines Mikrodosiersystems wurden gleichm{\"a}ßige, geschlossene Mikrokapseln mit Durchmessern von etwa 40-50 µm bei Schichtdicken von < 5 µm erhalten. Aufgrund einer zu geringen inh{\"a}renten Barrierewirkung der verwendeten Hybridpolymere gegen{\"u}ber Wasserdampf konnten jedoch erhebliche Kristallwasserverluste nicht verhindert werden, sodass die erhaltenen Mikrokapseln noch nicht zur Anwendung als LWS geeignet sind. Da die beobachtete Tolerierung und sogar Bevorzugung f{\"u}r das deutliche Missverh{\"a}ltnis zwischen den polymerisierenden Gruppen f{\"u}r eine Stufenpolymerisation sehr ungew{\"o}hnlich ist, wurden an Modellsystemen Untersuchungen zur Aufkl{\"a}rung des Reaktionsmechanismus vorgenommen. Dazu wurde zun{\"a}chst ein Mercaptosiloxan (MS) hergestellt, dessen Ringgr{\"o}ßen- bzw. Funktionalit{\"a}tsverteilung mittels 29Si-NMR- und GPC-Messungen sehr gut aufgekl{\"a}rt werden konnte. Dieses wurde f{\"u}r Verkapselungsversuche mit Trimethylolpropantriacrylat (TMPTA) kombiniert und das Verh{\"a}ltnis funktioneller Gruppen Acr:SH systematisch variiert. An den erhaltenen Proben konnte via µ-Raman-Tiefenscan-Untersuchungen der Einfluss der Harzzusammensetzung auf die Kapselschichten aufgekl{\"a}rt werden. W{\"a}hrend bei Acr:SH = 1:1 maximale Schichtdicken erhalten wurden, ergaben sich bei Acrylat{\"u}berschuss von 4:1 bis 6:1 optimierte Schichten im Sinne der Vorgaben, die gleichm{\"a}ßig d{\"u}nn und vollst{\"a}ndig waren. Bei Thiol{\"u}berschuss wurden dagegen keine vollst{\"a}ndig ausgebildeten Schichten erhalten. Das f{\"u}r die LWS-Verkapselungen verwendete Modellsystem TMPTA/MS wurde zus{\"a}tzlich in Volumenpolymerisationen in homogener organischer Phase untersucht, die mit der Base Triethylamin initiiert wurden. Dabei wurden die st{\"o}chiometriebezogenen Vergelungsgrenzen bestimmt. Die detektierte Grenze bei Acr:SH < 5:1 f{\"u}r Acrylat{\"u}berschuss lag signifikant unterhalb von Verh{\"a}ltnissen funktioneller Gruppen, f{\"u}r die in Verkapselungsversuchen noch geschlossene Schichten erhalten wurden. Entlang der fl{\"u}ssig-fl{\"u}ssig-Grenzfl{\"a}che wird somit der Gelpunkt lokal innerhalb eines breiteren Bereichs des Verh{\"a}ltnisses funktioneller Gruppen in der Harzmischung erreicht, als bei einer Polymerisation im gesamten Volumen. Durch weitergehende Untersuchungen zum Vernetzungsverhalten in Abh{\"a}ngigkeit vom Verh{\"a}ltnis funktioneller Gruppen weiterer Acrylat- und Thiolmonomere mit anderen (durchschnittlichen) Funktionalit{\"a}ten konnte das grunds{\"a}tzliche Vorliegen eines Stufenmechanismus untermauert werden. Aus einer Kombination der Flory-Stockmayer-Theorie mit der Carothers'schen Gleichung konnten theoretische Vergelungsgrenzintervalle hergeleitet werden. Die experimentell bestimmten Vergelungsgrenzen standen in vollst{\"a}ndiger {\"U}bereinstimmung mit den theoretisch errechneten Intervallen. Innerhalb des Modellsystems TMPTA/MS konnten zudem weitere Materialeigenschaften bestimmt und zus{\"a}tzliche Erkenntnisse zum Vernetzungsverhalten gewonnen werden. Durch In-situ-Messungen mittels µ-Raman-Spektroskopie wurde die Entwicklung der Umsetzungsgrade N(C=C) und N(S-H) von Acrylat und Thiol im Verlauf der Reaktionszeit untersucht. Dabei wurden einige Einschr{\"a}nkungen der verwendeten Messmethode identifiziert und beschrieben. Mittels in-situ-mechanischer Spektroskopie nach Chambon und Winter konnte weiterhin das Vergelungsverhalten des Systems in Abh{\"a}ngigkeit von Monomerzusammensetzung, Initiatorkonzentration und Temperatur und Unterschiede innerhalb der kritischen Gele systematisch charakterisiert werden. Die stabilsten kritischen Gele und k{\"u}rzesten Gelzeiten wurden f{\"u}r hohe Basenkonzentrationen und bei st{\"o}chiometrischem Monomerverh{\"a}ltnis, aber auch f{\"u}r Acrylat{\"u}berschuss bis Acr:SH = 3:1, erhalten. Damit konnte auch innerhalb der Volumenpolymerisationen eine Bevorzugung des untersuchten Monomersystems f{\"u}r Acrylat{\"u}berschuss nachgewiesen werden. Weiterhin wurde das Geschwindigkeitsgesetz der Reaktion aufgekl{\"a}rt. Es ergab sich bis zum Gelpunkt, zu je erster Ordnung in den beiden Monomeren und der Initiatorbase. Außerdem wurde die Aktivierungsenthalpie der Polymerisation in homogener Phase mittels einer Arrhenius-Auftragung bestimmt.},
  subject      = {Stufenwachstums-Polymerisation},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Arquint2012,
  author    = {Arquint, Flurina},
  title     = {Einfluss der kardialen Biomarker N-terminales pro Brain natriuretisches Peptid und kardiales Troponin T auf pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Gesamtmortalit{\"a}t bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75274},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {In dieser post-hoc Analyse der Deutschen Diabetes und Dialyse Studie wurde der Einfluss von NT-proBNP und Troponin T auf pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und die Gesamtmortalit{\"a}t w{\"a}hrend vierj{\"a}hriger Studiendauer bei 1255 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der H{\"a}modialyse analysiert. Des Weiteren wurde die Bedeutung einer longitudinalen Messung der Biomarker nach 6 Monaten auf die Endpunkte untersucht. Patienten mit dem h{\"o}chsten NT-proBNP respektive Troponin T wiesen die gr{\"o}ßte Ereignisrate f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalit{\"a}t auf. In der multivariaten Regressionsanalyse waren sowohl NT-proBNP als auch Troponin T jeweils starke unabh{\"a}ngige Pr{\"a}diktoren f{\"u}r pl{\"o}tzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalit{\"a}t. Eine Assoziation von NT-proBNP mit dem Auftreten von Myokardinfarkten wurde nicht gesehen. Nicht nur ein hoher Ausgangswert der Biomarker, sondern auch eine Zunahme von NT-proBNP und Troponin T nach 6 Monaten waren assoziiert mit einer schlechteren Langzeitprognose},
  subject      = {Brain natriuretic Peptide},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Seyfried2012,
  author    = {Seyfried, Mona},
  title     = {Neuartige Sulfons{\"a}ure-funktionalisierte Polysiloxane f{\"u}r die Anwendung als selbst{\"a}tzendes Dentaladh{\"a}siv},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74989},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Synthese und Charakterisierung von Sulfons{\"a}ure bzw. Sulfon - und Carbons{\"a}ure - funktionalisierten Polysiloxanen f{\"u}r die Anwendung als selbst{\"a}tzendes Dentaladh{\"a}siv. Die grundlegende Aufgabe eines Dentaladh{\"a}sivs ist es, eine starke und langzeitstabile Verbindung zwischen Zahnhartsubstanz und Kompositmaterial zu gew{\"a}hrleisten. Aktuell auf dem Markt erh{\"a}ltliche selbst{\"a}tzende Adh{\"a}sivmaterialien k{\"o}nnen jedoch das enorme Anforderungspaket teilweise nur unzureichend erf{\"u}llen. Diese enthalten meist Phosphor- bzw. Phosphons{\"a}ure - funktionalisierte Monomere, deren Hauptproblem eine ungen{\"u}gende {\"A}tzwirkung auf Dentin ist. Monomere mit st{\"a}rkeren S{\"a}uregruppen, wie etwa Sulfons{\"a}uregruppen, beschr{\"a}nken sich momentan auf Acrylamidomethyl-propansulfons{\"a}ure, welche lediglich in zwei kommerziell erh{\"a}ltlichen Adh{\"a}sivsystemen in geringen Mengen zugesetzt wird. Als Folge dieses aktuellen Forschungsbedarfs befasste sich diese Arbeit mit der Synthese und Charakterisierung neuartiger Sulfons{\"a}ure - bzw. Sulfon- und Carbons{\"a}ure -funktionalisierter Polysiloxane und der Untersuchung dieser hinsichtlich ihrer Eignung als selbst{\"a}tzendes Adh{\"a}sivmaterial.},
  subject      = {Funktionelle Monomere},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Krause2012,
  author    = {Krause, Diana},
  title     = {Transport der Hauptosmotika an der vakuol{\"a}ren Membran von Schließzellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75043},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neue Einblicke bez{\"u}glich des Transport-prozesses vakuol{\"a}rer Protonenpumpen, Zuckertransporter und des SV-Kanals von Arabidopsis thaliana gewonnen: 1. Mittels Patch-clamp-Technik wurden ATP- und Pyrophosphat-induzierte Pump-str{\"o}me an Mesophyllvakuolen des Wildtyps gemessen. Die durch ATP hervor-gerufenen Pumpstr{\"o}me konnten durch den spezifischen V-ATPase-Inhibitor Concanamycin A vollst{\"a}ndig inhibiert werden. Messungen an der V-ATPase-Doppelmutante vha-a2-vha-a3 hingegen zeigten eine kaum vorhandene ATPase-Aktivit{\"a}t auf. Die vakuol{\"a}re Pyrophosphatase-Aktivit{\"a}t der vha-a2-vha-a3-Mutante war mit dem WT vergleichbar und konnte die verminderten Pumpstr{\"o}me der V-ATPase nicht kompensieren. Zudem wurde an A. thaliana WT-Pflanzen die Expressionsrate und Pumpstromdichte der V-ATPase von Schließzellen und Mesophyllzellen untersucht. Dabei konnte bei Schließzellen eine h{\"o}here Expressionsrate sowie Pumpleistung im Vergleich zu Mesophyllzellen detektiert werden, wodurch an der vakuol{\"a}ren Membran von Schließzellen eine starke protonenmotorische Kraft generiert werden kann. 2. Des Weiteren wurden die Transporteigenschaften des im Tonoplasten lokalisierten Transportproteins AtINT1 an Arabidopsis Mesophyllzellen des Wildtyps n{\"a}her untersucht. Unter inversen pH-Wert-Bedingungen konnte AtINT1 als Symporter identifiziert werden, welcher myo-Inositol H+-gekoppelt aus der Vakuole in das Cytosol transportiert. 3. {\"U}berdies wurde eine elektrophysiologische Charakterisierung des AtSUC4-Transporters durchgef{\"u}hrt. Unter einem physiologischen Protonengradienten konnte bei WT- und Atsuc4.1-Vakuolen ausschließlich ein Saccharose/H+ ge-triebener Antiportmechanismus detektiert werden. Im Gegensatz dazu zeigten 60 \% der AtSUC4-{\"U}E unter inversen pH-Gradienten w{\"a}hrend Saccharose-Applikation Str{\"o}me, die auf einen Saccharose/H+-Symportmechanismus hinweisen. Bei der Atsuc4.1-Verlustmutante hingegen konnten unter gleichen L{\"o}sungsbedingungen ausschließlich Str{\"o}me detektiert werden, die mit einem Saccharose/H+-gekoppelten Antiportmechanismus in Einklang zu bringen sind. Durch die Erkenntnisse der Arbeitsgruppe unter Norbert Sauer, Universit{\"a}t Erlangen, wird die Vermutung untermauert, dass AtSUC4 Saccharose im Symport mit H+ aus der Vakuole in das Cytosol transportiert und somit eine Rolle bei der Remobilisierung der in der Vakuole gespeicherten Saccharose {\"u}bernimmt. 4. Dar{\"u}ber hinaus konnten Studien am nichtselektiven spannungsabh{\"a}ngigen „slow-vacuolar-channel" (SV-Kanal) von Arabidopsis Mesophyllvakuolen durchgef{\"u}hrt werden. Dabei wurde das 14-3-3-Protein GRF6 als regulatorisches Protein identifiziert, welches die SV-Kanalaktivit{\"a}t stark verringert. Die gain-of-function Mutante fou2 mit der Punktmutation D454N im TPC1-Kanalprotein zeigt abweichende Kanaleigenschaften zum WT auf. Das Aktivie-rungspotential des fou2-SV-Kanals liegt bei 30 mV negativeren Membranspan-nungen, was die Offenwahrscheinlichkeit des SV-Kanals unter physiologischen Membranspannungen erh{\"o}ht. Die fou2-Mutation beeinflusst außerdem die luminale Ca2+-Bindestelle des SV-Kanals, wodurch die Affinit{\"a}t bzgl. luminalem Ca2+ geringer ist und die fou2-SV-Kanalaktivit{\"a}t bei hohen luminalen Ca2+-Konzentrationen bestehen bleibt. Die absolute Offenwahrscheinlichkeit des WT-SV-Kanals nimmt mit Ans{\"a}uern des vakuol{\"a}ren Lumens im Gegensatz zum fou2-SV-Kanal stark ab, die Einzelkanalleitf{\"a}higkeit des WT- als auch des fou2-SV-Kanals dagegen zu. Anhand der durchgef{\"u}hrten Messungen konnte eine regulatorische, vakuol{\"a}r gelegene Ca2+-Bindestelle des TPC1-kodierten Kanals lokalisiert und charakterisiert werden, welche sich vermutlich nahe am Spannungssensor befindet und unter physiologischen Membranspannungen einen einw{\"a}rtsgerichteten Kationenstrom erm{\"o}glicht. 5. Ferner wurden SV-Kan{\"a}le von Schließzellen untersucht und deren spezifische Eigenschaften mit Mesophyll-SV-Kan{\"a}len verglichen. In Schließzellen liegt neben einer erh{\"o}hten Transkriptmenge des single-copy Gens TPC1 eine h{\"o}here Stromdichte des SV-Kanals vor. Unter einw{\"a}rtsgerichtetem K+-Gradienten liegt das Aktivierungspotential von Schließzell-SV-Kan{\"a}le um 30 mV negativer als bei Mesophyllvakuolen, was unter physiologischen Membranspannungen zu einem ausgepr{\"a}gtem K+-Einstrom f{\"u}hrt. Dar{\"u}ber hinaus zeigte der Schließzell-SV-Kanal eine h{\"o}here Permeabilit{\"a}t von Na+- gegen{\"u}ber K+-Ionen (1,3:1) auf. W{\"a}hrend Schließzell- und Mesophyll-SV-Kan{\"a}le eine vergleichbare luminale Ca2+-Sensitivit{\"a}t aufweisen, zeigen Schließzell-SV-Kan{\"a}le eine h{\"o}here cytosoli-sche Ca2+- und vakuol{\"a}re pH-Sensitivit{\"a}t auf. Sequenzanalysen der TPC1-cDNA zeigten, dass die Zelltypspezifischen Unterschiede des SV-Kanals nicht durch posttranskriptionale Modifikation hervorgerufen werden.},
  subject      = {Ackerschmalwand},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lange2012,
  author    = {Lange, Sabine},
  title     = {Eine Patientenbefragung zur Weisheitszahnextraktion nach kieferorthop{\"a}discher Behandlung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74942},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Von 186 Patientinnen und Patienten aus der Poliklinik f{\"u}r Kieferorthop{\"a}die der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg haben 105 Patienten freiwillig an einer Patientenbefragung teilgenommen. Die Patienten wurden im Jahr 2003 angeschrieben, mit der Bitte, einen vorgefertigten Fragebogen auszuf{\"u}llen. In diesem Fragebogen wurde der Patient nach dem Geschlecht, nach dem Alter, nach den Gr{\"u}nden der Entfernung der Weisheitsz{\"a}hne und den Erfahrungen gefragt. Im weiteren Verlauf des Fragebogens konnte der Patient Angaben {\"u}ber Angst und Empfindungen machen. Ob der Eingriff hinausgeschoben wurde, wie alt der Patient zum Zeitpunkt des Eingriffes, ob er Kreislaufprobleme hatte und welche Bet{\"a}ubungsart gew{\"a}hlt wurde und wie viele Z{\"a}hne entfernt wurden, dies war im Teil A gefragt. Der Teil B begann mit der Frage nach den Problemen nach dem Eingriff. Hier wurde zwischen den ersten 24 Stunden, im weiteren Verlauf und bis einschließlich zwei Wochen nach Extraktion unterschieden. Ob und wie lange die Patienten nicht in die Schule oder zur Arbeit gehen konnten, falls Schmerzmittel genommen wurden und wie lange und ob Antibiotika verordnet werden mussten, konnte hier angegeben werden. Abschließend wurde nach der Wunde mit den meisten Problemen gefragt. Die anschließende Diskussion beinhaltet die Bewertung der Ergebnisse und vergleicht hier beide Geschlechter miteinander. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass die Patienten 17Jahre alt waren, als die Z{\"a}hne, um Ver{\"a}nderungen im Zahnbogen zu vermeiden, entfernt wurden. Es wurde h{\"a}ufig der Rat der Eltern eingeholt. Viele Patienten haben Erfahrungen aus dem Bekanntenkreis zur Weisheitszahnentfernung vorliegen. Dreiviertel der Patienten haben Angst vor dem Eingriff. Auch das schlechte Gef{\"u}hl w{\"a}hrend der Extraktion war bei den weiblichen Befragten doppelt so hoch. Auch die Angst vor Schmerzen w{\"a}hrend der Extraktion ist bei den m{\"a}nnlichen Patienten mit etwas {\"u}ber der H{\"a}lfte deutlich kleiner, als bei zwei Drittel der weiblichen Patienten. Meistens wurden zwei Z{\"a}hne in Lokalan{\"a}sthesie entfernt. Selten kam es zu Kreislaufproblemen und ein verordnetes Antibiotikum war die Ausnahme. Die Patientenaufkl{\"a}rung {\"u}ber den Eingriff, als auch {\"u}ber m{\"o}gliche Komplikationen oder Probleme nach dem Eingriff wurde gr{\"o}ßtenteils gut bewertet. Sind Beschwerden nach der Weisheitszahnentfernung vorhanden, so handelt es sich um Schmerzen, Schwellung und Mund{\"o}ffnungsst{\"o}rungen. Mehr weibliche Patienten hatten so starke Beschwerden, dass sie arbeitsunf{\"a}hig waren. In einem Fall wurde dies sogar mit 14 Tagen beschrieben. 90\% der weiblichen Patienten haben Schmerzmittel eingenommen, jedoch nur 71\% der m{\"a}nnlichen Befragten. Die t{\"a}gliche Dosis lag bei beiden Geschlechtern bei zwei Tabletten pro Tag. Die Extraktionswunden im Unterkiefer machten die meisten Probleme.},
  subject      = {Patientenbefragung},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Cremer2012,
  author    = {Cremer, Nicole},
  title     = {Genexpression bei der Alzheimer Demenz und dem Morbus Parkinson},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76748},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Alzheimer Demenz und der Morbus Parkinson als h{\"a}ufigste neurodegenerative Erkrankungen f{\"u}hren zu schwerer Behinderung, zu Pflegebed{\"u}rftigkeit und meist {\"u}ber Komplikationen zum Tod. Ihr langer Verlauf stellt f{\"u}r Betroffene, Angeh{\"o}rige sowie f{\"u}r das Gesundheitssystem eine enorme Belastung dar. Da die {\"A}tiologie der Alzheimer Demenz und des Morbus Parkinson sowie der meisten neurodegenerativen Krankheiten im Einzelnen nicht bekannt sind und ph{\"a}notypische {\"U}berschneidungen auftreten, sind die M{\"o}glichkeiten der eindeutigen Diagnosestellung h{\"a}ufig eingeschr{\"a}nkt oder erst postmortal m{\"o}glich. Um eine Therapie bei Auftreten der ersten klinischen Symptome zu beginnen oder eine Voraussage der Erkrankungen zu erm{\"o}glichen, ist eine sensitive und validierte Fr{\"u}hdiagnostik n{\"o}tig. Ziel der vorliegenden Arbeit war deshalb, auf der Genebene potentielle pathogenetische Verbindungen, m{\"o}gliche diagnostische Markerproteine sowie Zusammenh{\"a}nge zum zeitlichen Verlauf beider Krankheiten zu identifizieren. Daf{\"u}r wurde mit der Real-Time Polymerasekettenreaktion die Expression von 44 Genen anhand von post mortem Gehirngewebe von Patienten mit Alzheimer Demenz, Morbus Parkionson im Vergleich zu Gesunden aus den vier Hirnregionen Hippocampus, Gyrus frontalis medialis, Gyrus temporalis medialis und Kleinhirn untersucht. Im Resultat zeigen die Gene mit einer statistisch signifikant ver{\"a}nderten Expression, z. B. Glutamattransporter, olfaktorische Rezeptoren oder vakuol{\"a}re Sortierungsproteine, bei beiden Erkrankungen geh{\"a}uft gleichsinnige {\"A}nderungen. Anhand dieser Ergebnisse ist eine kausale Verkn{\"u}pfung des ver{\"a}nderten Genmetabolismus mit der ablaufenden Neurodegeneration zu vermuten. Zus{\"a}tzlich wird die Hypothese gemeinsamer pathogenetischer Mechanismen beider Erkrankungen untermauert. Zusammenh{\"a}nge der Genexpression zum zeitlichen Verlauf der Erkrankungen werden nur vereinzelt belegt, bekr{\"a}ftigten dann aber die Annahme einer Assoziation zu den degenerativen Prozessen. Die Identifizierung eines spezifischen Biomarkers f{\"u}r eine der beiden Erkrankungen war ein Ziel der vorliegenden Arbeit. Aufgrund seiner Expressions{\"a}nderung im Hippocampus bei Patienten mit Alzheimer Demenz k{\"o}nnte das BACE1-Gen (Beta site APP cleaving enzyme 1), das dort eine signifikante Expressionsabnahme zeigt, als solcher f{\"u}r dieses Patientenkollektiv diskutiert werden. Die h{\"a}ufig in dieser Arbeit im Hippocampus detektierten, signifikanten Expressions{\"a}nderungen, weisen zudem auf eine besondere Affektion dieser Hirnregion bei der Alzheimer Demenz als auch beim Morbus Parkinson hin. Des Weiteren werden in der vorliegenden Arbeit im Kleinhirn, einer Hirnregion, in der bei beiden Erkrankungen scheinbar kaum oder keine pathologischen Prozesse ablaufen, geh{\"a}uft und dann {\"a}hnliche {\"A}nderungen der Genexpression gemessen, die f{\"u}r eine Beteiligung des Kleinhirns bei beiden Krankheiten sprechen, deren Bedeutung bislang unklar ist.},
  subject      = {Alzheimer},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mauser2012,
  author    = {Mauser, Ricardo Maximilian},
  title     = {Die Geschichte der Thermen Portugals: Von den Caldas da Rainha (1485) bis zu den Thermen in Vizela (1785)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76526},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Diese Arbeit erweitert die Grundz{\"u}ge der Medizingeschichte Portugals und des Thermalwesens des Landes. Der Schwerpunkt dieser Arbeit - n{\"a}mlich die Betrachtung verschiedener portugiesischer Kurorte - belegt Unterschiede in der Entwicklung, Nutzung und Bewirtschaftung der verschiedenen B{\"a}der. Diese Differenzen haben verschiedene Gr{\"u}nde, wobei die historische und regionale Entwicklung, politische Interessen und der pers{\"o}nliche Wille einflussreicher Menschen eine bedeutende Rolle spielen. Wie es diese Arbeit mehrfach verdeutlicht, hatte die Vorliebe der R{\"o}mer zu den Heilb{\"a}dern, was die Besiedlung und den Ausbau der portugiesischen Orte mit Mineralwasserquellen anbelangt, eine ausschlaggebende Bedeutung. Nach dem Fall des r{\"o}mischen Imperiums folgte eine Zeit der Vernachl{\"a}ssigung vieler Thermen bzw. Thermalquellen Portugals. Manche Kurorte wurden auch ohne angemessene Infrastrukturen weiter vom Volk benutzt, andere auch von religi{\"o}sen Orden. Mit dem Beginn des portugiesischen K{\"o}nigreiches begann der Aufschwung einiger Thermalb{\"a}der, wobei S{\~a}o Pedro do Sul der erste Kurort war, der von der Anwesenheit eines K{\"o}nigs, n{\"a}mlich Afonso Henriques, profitierte. Im Vergleich zum Rest Europas war die Entwicklung der portugiesischen Kurorte jedoch verz{\"o}gert. In Mitteleuropa fanden ab dem XIV. Jahrhundert Mineralb{\"a}der betr{\"a}chtliche Aufmerksamkeit, sowohl was den Gebrauch der Thermen betraf, als auch, was die literarischen Aufzeichnungen anbelangte. Einen H{\"o}hepunkt der Thermalgeschichte Portugals bildet die Gr{\"u}ndung der Caldas da Rainha, wof{\"u}r das K{\"o}nigspaar Leonor und Jo{\~a}o II wichtige Grundsteine legten, die die medizinische Versorgung Portugals {\"a}ndern sollten. Auf Anordnung Leonors wurde im Jahre 1485 das erste Thermalkrankenhaus der Welt in Caldas da Rainha gegr{\"u}ndet, was auch Schwerpunkt dieser Arbeit ist. Die Gr{\"u}ndung einer solch komplexen und anspruchsvollen Einrichtung machte ein entsprechendes wirtschaftliches und gesellschaftliches Umfeld erforderlich. Leonor und Jo{\~a}o II, sowie wenig sp{\"a}ter auch Manuel I, bestimmten eine Reihe von Maßnahmen, um Menschen dort anzusiedeln und das Dorf zu entwickeln. Sie sorgten ebenfalls f{\"u}r die Finanzierung des Krankenhauses. Der "Compromisso da Rainha" war ein entscheidendes Dokument, welches nicht nur die Verwaltung des Hauses regelte, sondern auch die medizinische Versorgung. Hier wurden alle Patienten von Anfang an von einem Arzt untersucht und betreut. Patienten mit Lepra, Syphilis, Kr{\"a}tze, mit Fleischwunden, oder jene, von denen man glaubte, sie seien unheilbar krank, wurden vom Arzt im Krankenhaus nicht aufgenommen. Der Thermalbesuch in Caldas war standardisiert und strikten Regeln unterworfen. Mit seinen sieben Stationen und hundertzehn Betten war das Krankenhaus von Caldas eines der gr{\"o}ßten seiner Zeit und wurde in Portugal nur durch das Krankenhaus in Lissabon {\"u}bertroffen. Mit Jo{\~a}o V erfolgte im XVIII. Jahrhundert eine wichtige Renovierung des Krankenhauses in Caldas da Rainha. Im XIX. Jahrhundert fand ein Aufschwung durch den wachsenden Tourismus statt, was dazu f{\"u}hrte, dass viele Infrastrukturen entweder verbessert oder v{\"o}llig neu erschaffen wurden. Ein weiterer wesentlicher Schritt war die Gr{\"u}ndung des Krankenhauses von "Todos-Os-Santos" in Lissabon, wodurch eine Zentralisierung der medizinischen Infrastrukturen in der Hauptstadt stattfand. Nebenbei wurde versucht, die Institutionen - mit ihren entsprechenden Eink{\"u}nften - der Verwaltung der Kirche zu entreißen. Zeitgleich wurden im ganzen Land neue Krankenh{\"a}user gegr{\"u}ndet, wobei die Versorgung der Armen von zahlreich gegr{\"u}ndeten "Miseric{\´o}rdias" unterst{\"u}tzt wurde. Neben Caldas da Rainha werden noch sechs weitere Thermalb{\"a}der Portugals betrachtet: Curia, Chaves, Geres, Sao Pedro do Sul, Taipas und vizela. Die wissenschaftlichen Fortschritte in Europa ab dem XVII. und XVIII. Jahrhundert hinterlieβen auch in Portugal ihre Spuren. Sie bewirkten, dass die B{\"a}der, die als "Heilmittel" betrachtet wurden, in einem anderen Licht erschienen. In der damaligen Literatur multiplizierten sich Berichte und Analysen {\"u}ber die verschiedenen Thermalquellen.},
  subject      = {Thermen},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wyzgol2012,
  author    = {Wyzgol, Agnes},
  title     = {Generierung und Charakterisierung rekombinanter TNF-Liganden},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76449},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Liganden und Rezeptoren der TNF-Familie regulieren eine Vielzahl zellul{\"a}rer Prozesse, darunter Apoptose und Immunprozesse. TNF-Liganden kommen in Form l{\"o}slicher und membranst{\"a}ndiger trimerer Molek{\"u}le vor, wobei die trimere Organisation durch die konservierte THD vermittelt wird. Im Gegensatz zu den membranst{\"a}ndigen Molek{\"u}len k{\"o}nnen l{\"o}sliche TNF-Liganden nicht immer an ihren TNF-Rezeptor binden oder ihn effektiv aktivieren. F{\"u}r zwei solcher inaktiven TNF-Liganden, n{\"a}mlich TRAIL und CD95L, konnte gezeigt werden, dass durch sekund{\"a}re Oligomerisierung oder durch artifizielle Herstellung einer Membranst{\"a}ndigkeit mittels Antik{\"o}rperdom{\"a}nen gegen zelloberfl{\"a}chenexprimierte Proteine hochaktive Ligandenvarianten generiert werden k{\"o}nnen. Inwieweit sich diese Verfahren auf die T-Zell-kostimulatorischen TNF-Liganden OX40L, 41BBL und CD27L {\"u}bertragen lassen, wurde in dieser Arbeit untersucht. L{\"o}sliche Flag- und Flag-TNC-Varianten von OX40L und 41BBL zeigten eine gute Bindung an die Rezeptoren OX40 und 41BB. Die l{\"o}sliche Variante Flag-CD27L konnte nicht an ihren Rezeptor CD27 binden. Dies war aber nach Einf{\"u}hrung der trimerstabilisierenden TNC-Dom{\"a}ne m{\"o}glich. Eine effektive Aktivierung ihres Rezeptors, nachgewiesen durch Analyse der IL8-Induktion, bewirkten die l{\"o}slichen TNF-Ligandenvarianten nur nach sekund{\"a}rer Oligomerisierung mittels des Flag-spezifischen Antik{\"o}rpers M2. Eine {\"a}hnlich gute TNFR-Aktivierung ließ sich durch Einf{\"u}hrung der hexamerisierenden Fc-Dom{\"a}ne erzielen. Fc-Flag-OX40L und Fc-Flag-41BBL induzierten bereits ohne sekund{\"a}re Quervernetzung effektiv IL8. Die Hexamerisierung alleine reichte f{\"u}r die l{\"o}sliche CD27L-Variante nicht aus, hier war zus{\"a}tzlich zur Fc- wiederum auch die TNC-Dom{\"a}ne erforderlich, um die Bindung an CD27 und eine schwache IL8-Induktion zu erzielen. F{\"u}r die FAP-bindenden Fusionsproteine antiFAP-Flag- OX40L, antiFAP-Flag-41BBL und antiFAP-Flag-TNC-CD27L war die Bindung an OX40, 41BB und CD27 sowie an FAP nachweisbar. Erst durch die artifizielle Membranst{\"a}ndigkeit nach Bindung an FAP konnten diese Fusionsproteine {\"u}ber ihren Rezeptor effektiv IL8 induzieren. Zusammenfassend ließ sich somit zeigen, dass sich schwach oder nicht aktive l{\"o}sliche Ligandenvarianten von OX40L und 41BBL durch sekund{\"a}re Oligomerisierung, durch die Fc-Hexamerisierungsdom{\"a}ne und durch artifizielle Membranst{\"a}ndigkeit in hochaktive Liganden verwandeln lassen. L{\"o}sliche CD27L-Varianten ben{\"o}tigen zus{\"a}tzlich die trimerstabilisierende TNC-Dom{\"a}ne, um CD27 binden und aktivieren zu k{\"o}nnen. F{\"u}r das bessere Verst{\"a}ndnis der Ligand-Rezeptor-Interaktionen wurden zus{\"a}tzlich OX40L-, 41BBL- und CD27L-Fusionsproteine mit der hochaktiven Gaussia princeps Luziferase (GpL) generiert, um Gleichgewichtsbindungs-, Dissoziationsstudien und homologe Kompetitionsassays durchf{\"u}hren zu k{\"o}nnen. F{\"u}r die Fusionsproteine GpL-Flag-TNC-OX40L, GpL-Flag-TNC-41BBL und GpL-Flag-TNC-CD27L konnte gezeigt werden, dass die IL8-Induktion nicht von der Rezeptorbelegung abh{\"a}ngt, sondern von der sekund{\"a}ren Oligomerisierung, da bei gleicher Rezeptorbelegung durch sekund{\"a}r quervernetzte TNF-Liganden mehr IL8 induziert wird, die Rezeptoraktivierung also qualitativ besser sein muss.},
  subject      = {Tumor-Nekrose-Faktor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zimmerer2012,
  author    = {Zimmerer, Daniel Johannes},
  title     = {"Plasmodium falciparum - changes under treatment" : Eine lichtmikroskopische Studie morphologischer {\"A}nderungen von Plasmodium falciparum unter Therapie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76597},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die H{\"a}lfte der Weltbev{\"o}lkerung lebt mit dem Risiko, an einer schweren Malaria tropica zu erkranken. Zunehmende Resistenzen von Plasmodium falciparum gegen g{\"a}ngige Therapeutika erschweren eine Behandlung, und es existiert keine M{\"o}glichkeit fr{\"u}hzeitig die Wirksamkeit der angewandten Medikation festzustellen. Die Bestimmung der Parasit{\"a}mie als einzig verf{\"u}gbarer Parameter kann auch bei erfolgreicher Therapie noch {\"u}ber den ersten Tag ansteigen. Das Ziel dieser Studie war, lichtmikroskopische Parameter zu finden, mit denen der Erfolg einer Therapie fr{\"u}hzeitig festgestellt werden kann. So wurden im Rahmen einer Fallstudie die Plasmodien eines an einer schweren Malaria tropica erkrankten Patienten auf morphologische Ver{\"a}nderungen im Verlauf der Chinin-Therapie untersucht. Die Beurteilung der Plasmodien erfolgte durch eine Einteilung nach ihrer Lage im Erythrozyten und der Kern-Plasma-Relation der Ringformen, anschliessend wurden die Ergebnisse durch eine Vermessung der Plasmodien am Computer verifiziert. Es zeigte sich, dass ein Therapieerfolg anhand der Ver{\"a}nderung in der Morphologie der Ringformen bereits in den ersten Stunden nach Therapiebeginn festgestellt werden kann. So l{\"a}sst sich innerhalb der ersten drei Stunden ein Wechsel von kleinen Ringformen mit d{\"u}nnem, homogenem Zytoplasmaband zu vergr{\"o}sserten Ringformen mit einem verbreiterten und inhomogenen Zytoplasma finden. Im weiteren konnten ab der 7. Therapiestunde eine zunehmende Lagever{\"a}nderungen der Plasmodien im Erythrozyten aufgezeigt werden. So waren ab diesem Zeitpunkt zunehmend Plasmodien, die die Erythrozyten-Membran hervorw{\"o}lben (Arbeitstitel „Accentu{\´e}"-Formen), im peripheren Blutausstrich des Patienten zu sehen. Dass die {\"A}nderung der Kern-Plasma-Relation der Ringformen urs{\"a}chlich einer direkten Medikamentenwirkung zuzuschreiben sind, konnte in einem abschliessenden „in vitro"-Studienteil gezeigt werden, in welchem Plasmodien-Kulturen unter Chinin-Einfluss mit Kontrollkulturen ohne Medikamenteneinfluss verglichen wurden.},
  subject      = {Malaria tropica},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Fuchs2012,
  author    = {Fuchs, Andreas Rudolf},
  title     = {3D-Pulverdruck von Zellkulturtr{\"a}gern mit Magnesium-Phosphat-Chemie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-77415},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden erstmals im 3D-Pulerdruckverfahren hergestellte Struvit-Matrizes auf ihre Eignung als Tr{\"a}germaterial f{\"u}r Knochenzellen in vitro untersucht. Hierzu wurde die Zytokompatibilit{\"a}t sowie die chemische L{\"o}slichkeit von gedruckten Struvit-Strukturen betrachtet. In einem zweiten Schritt wurde untersucht, ob die biologische Funktion von BMP-2-L{\"o}sungen nach Durchlaufen des Druckprozesses erhalten bleibt und ob es m{\"o}glich ist, BMP-2 unter Beibehaltung seiner biologischen Wirksamkeit direkt in Struvit-Matrizes zu drucken. Als Reaktanten zur Herstellung der Struvit-Matrizes wurde modifiziertes Farringtonit-Pulver mit definierter K{\"o}rnung und eine {\"a}quimolare Binder-L{\"o}sung aus DAHP und ADHP verwendet. Die untersuchten Zellkulturtr{\"a}ger mit Magnesiumammoniumphosphatchemie zeigten eine ausreichende Zytokompatibilit{\"a}t in vitro. Außerdem wurde gezeigt, dass thermolabile Proteine wie BMP-2 im 3D-Pulverdruckverfahren unter weitgehender Beibehaltung ihrer biologischen Wirksamkeit in vitro grunds{\"a}tzlich prozessierbar sind. Die Freisetzung direkt eingedruckter Proteine aus den Struvit-Matrizes blieb jedoch hinter den Erwartungen zur{\"u}ck. Mit Struvit steht ein alternatives Zementsystem f{\"u}r den 3D-Pulverdruck zur Verf{\"u}gung, welches spezifische Vorteile gegen{\"u}ber den etablierten Calciumphosphaten bietet. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Ursache f{\"u}r die geringe BMP-Freisetzung aus den Struvit-Matrizes zu ermitteln und die Vorteile der neutralen Abbindereaktion voll nutzen zu k{\"o}nnen.},
  subject      = {Struvit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Scherzer2012,
  author    = {Scherzer, S{\"o}nke},
  title     = {Biophysikalische Analyse und Rekonstitution des schnellen ABA-Signaltransduktionsweges aus Arabidopsis thaliana},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-76199},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {In dieser Arbeit sollte zun{\"a}chst die Frage gekl{\"a}rt werden, ob es sich bei SLAC1 um den S-typ Anionenkanal handelt, oder ob SLAC1 nur ein essentieller Bestandteil des Anionenkanals ist. Zur funktionellen Charakterisierung des per se inaktiven SLAC1 Proteins, wurde mit der Suche nach SLAC1-aktivierenden Interaktionspartnern begonnen. Zu diesem Zweck bediente man sich der Methode der bimolekularen Fluoreszenz Komplementation (BiFC) im heterologen Expressionssystem der Xenopus Oozyten. Da bereits die Abh{\"a}ngigkeit der Anionenstr{\"o}me in Schließzellen von De- und Phosphorylierungsereignissen bekannt war, galt Ca2+-abh{\"a}ngigen Kinasen der CPK Familie, ABA-aktivierten Kinasen der SnRK Familie und Phosphatasen des PP2C Typs eine besondere Aufmerksamkeit. Mitglieder dieser Familien wurden bereits mit der Regulation des Stomaschlusses in Verbindung gebracht. Bei diesen Experimenten zeigte sich, dass SnRK2.6 (OST1) und mehrere CPKs deutlich mit SLAC1 physikalisch interagierten. Als Folge dieser Interaktion in Oozyten konnten schließlich nach Koexpression von SLAC1 zusammen mit den interagierenden Kinasen typische S-Typ Anionenstr{\"o}me detektiert werden, wie man sie aus Patch-Clamp Experimenten an isolierten Schließzellprotoplasten kannte. Hierbei bewirkten die Kinasen OST1 und CPK23 die gr{\"o}ßte Anionenkanalaktivierung. Dieses Ergebnis wird durch die BIFC-Experimente gest{\"u}tzt, da OST1 und CPK23 die st{\"a}rkste Interaktion zu SLAC1 zeigten. Die elektrophysiologische Charakterisierung der SLAC1-Str{\"o}me im heterologen Expressionssystem der Xenopus Oozyten in Kombination mit in vivo Patch-Clamp Untersuchungen wies SLAC1 eindeutig als den lange gesuchten S-Typ Anionenkanal in Arabidopsis Schließzellen aus. Somit ist die direkte S-Typ Anionenkanalaktivierung durch OST1 auf dem Kalzium- unabh{\"a}ngigen und durch CPKs auf dem Ca2+-abh{\"a}ngigen ABA-Signaltransduktionsweg gelungen. Bei der Spezifizierung der einzelnen Kalzium-Abh{\"a}ngigkeiten dieser Kinasen in Oozyten und in in vitro Kinase Assays konnten weiterhin unterschiedliche Affinit{\"a}ten der CPKs zu Kalzium festgestellt werden. So vermittelten die schwach Kalzium-abh{\"a}ngigen CPK6 und CPK23 bereits ohne einen Anstieg der zytosolischen Kalziumkonzentratiom {\"u}ber das Ruheniveau hinaus schon die Anionenkanalaktivierung. Die stark Kalzium-abh{\"a}ngigen CPK3 und CPK21 hingegen, werden erst aktiv wenn die ABA vermittelte Signaltransduktion zu einem Anstieg der Kalziumkonzentration f{\"u}hrt. Da somit die Kinasen OST1, CPK6 und CPK23 ohne dieses Kalziumsignal aktiv sind, ben{\"o}tigen diese einen {\"u}bergeordneten Regulationsmechanismus. In den BIFC-Experimenten konnte eine deutliche Interaktion der Phosphatasen ABI1 und 2 zu den SLAC1 aktivierenden Kinasen beobachtet werden. Dass diese Interaktion zu einem Ausbleiben der Anionenkanalaktivierung f{\"u}hrt, wurde in TEVC-Messungen gezeigt. Mit diesen Erkenntnissen um die ABA-Signaltransduktionskette in Schließzellen konnten in in vitro Kinase Experimenten ihre einzelnen Glieder zusammengesetzt und der ABA-vermittelte Stomaschluss nachvollzogen werden. In dieser Arbeit zeigte sich, dass, das unter Wasserstress-Bedingungen synthetisierte Phytohormon, ABA von Rezeptoren der RCAR/PYR/PYL-Familie percepiert wird. Anschließend bindet die Phosphatase ABI1 an den ABA-RCAR1 Komplex. In ihrer freien Form inhibiert die Phosphatase ABI1 die Kinasen OST1, CPK3, 6, 21 und CPK23 durch Dephosphorylierung. Nach Bindung von ABI1 an RCAR1 sind diese Kinasen von dem inhibierenden ABI1 entlassen. Die Kinasen OST1, CPK6 und CPK23 stellen ihre Aktivit{\"a}t durch Autophosphorylierung wieder her. Die stark Ca2+-abh{\"a}ngigen Kinasen CPK3 und 21 ben{\"o}tigt hierzu noch einen ABA induzierten Ca2+-Anstieg im Zytoplasma. Diese Kinasen phosphorylieren anschließend SLAC1 am N-Terminus. Diese Phosphorylierung bewirkt die Aktivierung von SLAC1 woraufhin Anionen aus der Schließzelle entlassen werden. Das Fehlen dieser negativen Ladungen f{\"u}hrt zur Depolarisation der Membran woraufhin der ausw{\"a}rtsgleichrichtende Kaliumkanal GORK aktiviert und K+ aus der Schließzelle entl{\"a}sst. Der Verlust an Osmolyten bewirkt einen osmotisch getriebenen Wasserausstrom und das Stoma schließt sich.},
  subject      = {Schließzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eckert2012,
  author    = {Eckert, Lisa},
  title     = {Familienbasierte Assoziationsstudie des Kandidatengens des synaptosomal-assoziierten Proteins SNAP-25 bei ADHS},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75559},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Eine wesentliche Rolle hinsichtlich der Pathophysiologie der ADHS scheint der komplexe Prozess der Signaltransduktion an der neuronalen Synapse innezuhaben. Dieser wird bewerkstelligt durch ein komplexes Zusammenspiel sogenannter SNARE-Proteine, unter anderem dem synaptosomal-assoziiertem Protein SNAP-25. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung potentiell-funktioneller Varianten des Kandidatengens SNAP-25 auf eine Assoziation mit der ADHS in einer deutschen Stichprobe. Bei den untersuchten Single-Nukleotid-Polymorphsimen handelt es sich dabei um SNP rs6077690 im Promotorbereich und SNP rs363006 in Intron 8 des Kandidatengens SNAP-25, deren Assoziation mit der ADHS in der Fachliteratur beschrieben ist. Desweiteren wurde ein bis lang nicht untersuchter SNP,rs6039769 in diese Studie miteinbezogen.},
  subject      = {Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Steinbauer2012,
  author    = {Steinbauer, Michael Christoph},
  title     = {Ionen- und Elektronenimaging reaktiver Molek{\"u}le: Ethyl, Propargylen und Fulvenallenyl},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75649},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Bei Verbrennungsprozessen im Otto-Motor, beim Raffinationsprozess in Erd{\"o}lraffinerien, im interstellaren Raum oder in der Chemie der Erdatmosph{\"a}re spielen Molek{\"u}le, wie sie in dieser Arbeit untersucht wurden, eine wichtige Rolle. Allerdings stellt es eine große Herausforderung dar, solch reaktive Substanzen zu erzeugen und zu handhaben. Um das Ethyl-Radikal, ein wichtiges Intermediat z.B. in der Erzeugung von Ethylen, zu untersuchen, wurde eine bestehende Apparatur modifiziert. Diese erm{\"o}glicht es, die Geschwindigkeitsverteilung der Fragmente (Ionen oder Elektronen) zweidimensional aufzuzeichnen, die nach der Anregung mittels Laserlicht durch Photodissoziation entstehen. Diese velocity-map imaging Apparatur wurde in einem ersten Schritt mittels der Photodissoziation von Pyrrol bei 240 nm kalibriert. Cycloheptatrien konnte erfolgreich auf seine Photodissoziation untersucht werden, was als Test des VMI-Experiment genutzt wurde. Die gewonnenen Ergebnisse stimmten mit Resultaten {\"u}berein, welche durch Doppler-Fragmentspektroskopie in dieser und fr{\"u}heren Arbeiten gewonnen wurden. Zwischen 11 und 13 \% der {\"U}berschussenergie gehen dabei in die Translation des H-Atoms. • Das Ethyl-Radikal zeigte, als das erste mit unserer VMI-Apparatur untersuchte Radikal, eine interessante Photodissoziation: Wird es bei 250 nm angeregt, ergeben sich zwei Dissoziationskan{\"a}le, wobei ein bekannter Kanal nach schneller interner Konversion in den Grundzustand Fragmente mit geringer Translationsenergie erzeugt. Der zweite Kanal zeigt anisotropes Verhalten und erzeugt Wasserstoffatome mit hoher Translationsenergie, die mehr als die H{\"a}lfte der {\"U}berschussenergie abf{\"u}hren. Die Erkl{\"a}rung dieses Prozesses erweist sich schwierig in Anbetracht von durchgef{\"u}hrten Isotopenmarkierungsexperimenten sowie der beobachteten Ratenkonstanten f{\"u}r die Photodissoziation. Eine Interaktion von Valenz- und Rydbergzust{\"a}nden im Ethyl-Radikal k{\"o}nnte eine Erkl{\"a}rung darstellen. In Zukunft kann beim VMI-Experiment in W{\"u}rzburg versucht werden, die Aufl{\"o}sung weiter zu verbessern. Dabei erg{\"a}ben sich im Idealfall zwei scharfe Ringe der H-Atome durch die Spin-Bahn-Aufspaltung von Brom, welche eine sehr genaue Kalibrierung erm{\"o}glichen. Neben den Ergebnissen auf dem Gebiet der Photodissoziation, die mit der VMI-Apparatur erzielt wurden, konnten mittels Synchrotronstrahlung und Aufzeichnen der Photoelektronen mittels VMI und der TPEPICO-Technik die folgenden Ergebnisse erhalten werden: • Von Propargylen, einem von drei C3H2 Isomeren, konnte die adiabatische Ionisierungsenergie (IEad) mit 8.99 eV bestimmt werden. Der Vorl{\"a}ufer Diazopropin, eine sehr instabile Substanz, wurde dazu synthetisiert und mit Synchrotronlicht untersucht. Allerdings war es nicht m{\"o}glich, die Schwingungen im Kation oder die dissoziative Photoionisation (DPI) des Carbens zu untersuchen, da Diazopropin seinerseits bereits bei Energien von 9 eV durch DPI zerf{\"a}llt. Allerdings konnte ein Peak im TPES des zyklischen Isomers aus einer fr{\"u}heren Messung eindeutig dem Propargylen zugeordnet werden. Ein Ausweg die DPI zu umgehen stellt die Verwendung eines anderen Vorl{\"a}ufers dar. Beispielsweise wurde dazu Propargylchlorid getestet, welches aber nicht das Propargylen erzeugt, sondern das zyklische Isomer Cyclopropenyliden. Daneben k{\"o}nnen durch ein Doppel-Imaging Experiment, bei dem die Ionen genauso wie die Elektronen mit einem bildgebenden Detektor aufgezeichnet werden, Ionen mit kinetischer Energie aus DPI von Ionen aus der Ionisation ohne kinetischer Energie unterschieden werden. • Von den substituierten Methyl-Radikalen Brommethyl sowie Cyanomethyl konnte die IEad (8.62 bzw. 10.28 eV) und vom Brommethyl die DPI (AE0K = 13.95 eV) bestimmt werden. Daraus konnte der Einfluss der Substituenten auf die IEad im Vergleich zum Methyl-Radikal (IE = 9.84 eV) gezeigt werden. Das zeigt, dass der Brom-Substituent das Kation, der Cyano-Rest dagegen das Radikal stabilisiert. Ebenso konnten aus den Ergebnissen beim Brommethyl thermodynamische Daten wie die Standardbildungsenthalpie des Radikals (ΔH0f= 174.5 kJ/mol) oder Bindungsenergien gewonnen werden. Letztere betragen 334 kJ/mol f{\"u}r die C-Br Bindung im Brommethyl-Radikal sowie 505 kJ/mol im Kation. • Das Fulvenallen (C7H6) wurde aus Phthalid durch Pyrolyse erzeugt und dessen IEad mit 8.22 eV bestimmt. Schwingungen konnten im Kation aufgel{\"o}st und zugeordnet werden. Außerdem konnte erstmals die IEad des Fulvenallenyl-Radikals (C7H5) mit 8.19 eV festgelegt werden. Im Vergleich zu fr{\"u}heren Messungen zeigte sich, dass aus Toluol in der Pyrolyse ebenfalls die beiden C7H5/C7H6 Isomere entstehen. Um verschiedene C7H5/C7H6 Isomere in einem Verbrennungsprozess zu unterscheiden, w{\"a}re es vorteilhaft, experimentell bestimmte Ionisierungsenergien von anderen Isomeren zu kennen.},
  subject      = {Radikal <Chemie>},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kunert2012,
  author    = {Kunert, Mario},
  title     = {Angst und Depression in der prim{\"a}r{\"a}rztliche Versorgung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74584},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die vorliegende Studie untersucht den Einsatz von Kurz-Screening-Instrumenten (bestehend aus dem PHQ-4, mit seinen beiden Untereinheiten dem GAD-2 und dem PHQ-2) hinsichtlich der Tauglichkeit f{\"u}r einen Routineeinsatz in Hausarztpraxen. Gescreent wurde auf das m{\"o}gliche Vorliegen einer Angst- und/oder depressive St{\"o}rungen mit anschließender Validit{\"a}tspr{\"u}fung einer kleineren Stichprobe. Hinsichtlich der Validit{\"a}tspr{\"u}fung konnte zwischen den CIDI- und den Screening-Ergebnissen eine gute {\"U}bereinstimmung ermittelt werden (prozentuale {\"U}ber-einstimmung von 80,8\% bei einem Cohen-Kappa von 0,62). Insgesamt betrachtet l{\"a}sst sich mit einem vertretbaren Mehrbedarf an Zeit f{\"u}r nicht-{\"a}rztliche Mitarbeiter ein PHQ-4-Screening in einer Hausarztpraxis durchf{\"u}hren. Durch diese Maßnahme k{\"o}nnen - bei gleichzeitiger Entlastung des Arztes - wichtige Informationen f{\"u}r eine Krankheitserkennung und f{\"u}r eine ggf. notwendige Therapie gewonnen werden. {\"U}ber einen Routineeinsatz von Kurz-Screenern in der prim{\"a}r-{\"a}rztlichen Versorgung sollte nachgedacht werden.},
  subject      = {Angst},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schmidt2012,
  author    = {Schmidt, Lisa Luise},
  title     = {Untersuchungen zum Einfluss der antiretroviralen Kombinationstherapie (HAART) auf das sexuelle Risikoverhalten von HIV-positiven Patienten in der Provinz Western Cape, S{\"u}dafrika},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74799},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Untersuchungen zum Einfluss der antiretroviralen Kombinationstherapie (HAART)auf das sexuelle Risikoverhalten von HIV-positiven Patienten in der Provinz Western Cape, S{\"u}dafrika},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Filser2012,
  author    = {Filser, J{\"o}rg},
  title     = {Mislokalisation von Nup214/CAN auf beiden Seiten des Kernporenkomplexes in akuten myeloischen Leuk{\"a}mien - Eine erstmalige Darstellung des DEK-CAN Fusionsproteins auf der nukleoplasmatischen Seite des Zellkerns},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-75977},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Das elementare Kennzeichen der eukaryontischen Zelle ist der Zellkern, in welchem die Erbinformation in Form der DNA vorliegt. Dieser ist von einer {\"a}ußeren Kernh{\"u}lle umgeben, welche kontinuierlich in das endoplasmatische Retikulum {\"u}bergeht. An der inneren Kernh{\"u}lle setzt die Kernlamina an. Unterbrochen wird die Kernh{\"u}lle durch die Kernporen. Diese bestehen aus Untereinheiten, welche als Nukleoporine bezeichnet werden. Eine wesentliche Aufgabe der Kernporen ist der Transport von Makromolek{\"u}len, welche durch spezifische Transportsignalsequenzen gekennzeichnet sind. Es mehren sich die Hinweise, dass die Nukleoporine nicht allein f{\"u}r den Kerntransport verantwortlich sind, sondern auch regulatorische Eigenschaften bei Mitose, der Expression von Proteinen und der Stabilisierung des Genoms {\"u}bernehmen. Nach der Entdeckung der Philadelphia Translokation bei der chronisch myeloischen Leuk{\"a}mie wurden eine Reihe weiterer chromosomaler Translokationen im Rahmen von h{\"a}matologischen Neoplasien beschrieben. Hierbei sind auch Nukleoporine involviert. Es entstehen Fusionsproteine, welche ein neues Verteilungsmuster der Proteine erzeugen und m{\"o}glicherweise auch neue Funktionen innehaben. Nup214/CAN ist ein Onkogen, welches in akuten myeloischen Leuk{\"a}mien mit einer chromosomalen Translokation einhergeht t(6;9). Diese Translokation t(6;9) ist mit einer schlechteren Prognose f{\"u}r den Patienten verbunden. Der genaue onkogene Mechanismus ist noch nicht ausreichend verstanden. Ziel dieser Doktorarbeit war die Frage, welches Verteilungsmuster Nup214 als Fusionsprotein mit einer ver{\"a}nderten NLS in Leuk{\"a}miezellen der chromosomalen Translokation t(6;9) aufweist, zu beantworten. Zu diesem Zweck wurden die Fusionsproteinfragmente DEK, CAN Mitte und CAN 80/81 in E. coli exprimiert, aufgereinigt und der Herstellung eines spezifischen Antik{\"o}rpers zugef{\"u}hrt. Hierzu wurden die mit den Proteinfragmenten transfizierten E. coli amplifiziert. Nach Lyse der Zellen wurden die Proteinfragmente elektrophoretisch getrennt und den ermittelten Molekulargewichten zugeordnet. Mit Hilfe einer Affinit{\"a}tschromatographie und einem Proteintransfer auf Nitrozellulosemembran wurde mit polyvalentem Serum eine Affinit{\"a}tsreinigung des Antik{\"o}rpers durchgef{\"u}hrt. Dadurch konnten spezifische Antik{\"o}rper generiert werden, welche in der Immunfloureszenz die physiologischen Verteilungsmuster zeigten. In einem nachfolgenden Schritt konnte in Kooperation mit dem Biologischen Institut Basel mittels Immuno-Gold-Lokalisation von Nup214/CAN in Leuk{\"a}miezellen mit einer chromosomalen Translokation t(6;9) erstmalig die Lokalisation des Proteins auf zytoplasmatischer und nukleoplasmatischer Seite einer Kernpore gezeigt werden. Dies legt die Vermutung nahe, dass es durch diese Mislokalisation zu einer St{\"o}rung des nukle{\"a}ren Transports kommen kann, der wiederum zu einem Wachstumsvorteil oder einer Inhibition der Apoptose der Leuk{\"a}miezellen f{\"u}hrt.},
  subject      = {Kernpore},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Oestreicher2012,
  author    = {{\"O}streicher, Sebastian},
  title     = {Synthese und Eigenschaften neuartiger Di-, Tri- und Tetrametalloboridokomplexe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73943},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Unter Ausnutzung der Reaktivit{\"a}t von Borylanionen wurden neuartige {\"U}bergangsmetallboridokomplexe synthetisiert, bei denen ein "nacktes" Boratom als Ligand f{\"u}r bis zu vier {\"U}bergangsmetalle vorliegt. Strukturelle und bindungstheoretische Eigenschaften der Boridokomplexe wurden mit g{\"a}ngigen metallorganischen Analysemethoden sowie mit DFT-Methoden untersucht. Dabei zeigte sich, dass die erhaltenen Tetrametalloboridokomplexe eine planare Koordinationsgeometrie um das Borzentrum aufweisen und damit ein {\"A}quivalent zu anti van't Hoff/Le Bel-Verbindungen des Kohlenstoffs darstellen.},
  subject      = {{\"U}bergangsmetall},
  language  = {de}
}
@phdthesis{RauertWunderlich2012,
  author    = {Rauert-Wunderlich, Hilka},
  title     = {Apoptoseregulation durch TNF im Multiplen Myelom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73998},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Der Tumornekrosefaktor (TNF) entfaltet seine vielf{\"a}ltigen biologischen Aktivit{\"a}ten durch die Stimulation der beiden TNF-Rezeptoren TNFR1 und TNFR2. Die TNFR1-vermittelte Signaltransduktion ist in vielen Details gut verstanden, wohingegen die TNFR2-vermittelte Signaltransduktion bis heute kaum untersucht ist. Mit Hilfe einer in unserer Gruppe entwickelten hochaktiven TNFR2-spezifischen TNF-Variante sowie einer bereits l{\"a}nger bekannten TNFR1-spezifischen TNF-Variante wurde in dieser Arbeit die TNF-Signaltransduktion insbesondere im Mutiplen Myelom untersucht. Mit Hilfe der beiden TNF-Varianten konnte gezeigt werden, dass die alleinige Stimulation des TNFR2 die Aktivierung des alternativen NFkappaB-Signalweges vermittelt, wohingegen TNFR1 nicht dazu in der Lage ist. So zeigte sich im Einklang mit der inhibitorischen Funktion des Adapterproteins TRAF2 in der Signaltransduktion des alternativen NFkappaB-Signalweges, dass die TNFR2-Stimulation in einer TRAF2-Depletion resultiert. Dies f{\"u}hrt weiterhin zur Akkumulation von NIK und der Prozessierung von p100 zu seiner aktiven Form p52, den klassischen biochemisch nachweisbaren Ereignissen der Aktivierung des alternativen NFkappaB-Signalweges. Aufgrund der Rolle des NFkappaB-Systems im Multiplen Myelom (MM) und der stimulierenden Wirkung des TNFR1 und TNFR2 auf das NFkappaB-System wurde die Expression und Funktion dieser beiden Rezeptoren auf Myelomzelllinien untersucht. Insbesondere wurde analysiert, welchen Effekt eine spezifische Stimulation der beiden TNF-Rezeptoren auf die apoptotische Sensitivit{\"a}t von Myelomzellen hat. Mit einer Ausnahme wiesen alle untersuchten Myelomzelllinien eine eindeutige TNFR2-Oberfl{\"a}chenexpression auf, die TNFR1-Expression hingegen war heterogen. Die TNFR1-Stimulation in den TNFR1-positiven Zelllinien zeigte keinen wesentlichen Einfluss auf die Zellviabilit{\"a}t. Allerdings resultierte eine Vorstimulation mit TNF in einer gesteigerten Sensitivit{\"a}t f{\"u}r den CD95L-induzierten Zelltod, sch{\"u}tzte aber gleichzeitig vor der TRAIL-vermittelten Induktion der Apoptose. Der gegenl{\"a}ufige Effekt der TNF-Vorstimulation auf den CD95L- und TRAIL-induzierten Zelltod konnte auf die Hochregulation der CD95-Oberfl{\"a}chenexpression und der gesteigerten Expression des antiapoptotischen cFLIPLong-Proteins zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Beide Effekte basieren auf der TNF-induzierten Aktivierung des klassischen NFkappaB-Signalweges. Im CD95L-induzierten Zelltod {\"u}berkompensierte die Induktion der CD95-Expression offensichtlich die Hochregulation von cFLIPLong und resultierte in gesteigertem Zelltod. Der TRAIL-induzierte Zelltod hingegen wurde durch die TNF-Vorstimulation abgeschw{\"a}cht, da hier lediglich die durch den klassischen NFkappaB-Signalweg vermittelte gesteigerte Expression des antiapoptotischen cFLIPLong eine Rolle spielte. Desweiteren zeigten die Analysen in dieser Arbeit, dass die TNFR2-Stimulation zu einer Depletion von TRAF2 und z. B. in JJN3-Zellen zu einer Sensitivierung f{\"u}r den TNFR1-induzierten Zelltod f{\"u}hrte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten in der Summe somit, dass das TNF-TNFR-Signaling durch verschiedene Mechanismen Einfluss auf den Ausgang der extrinsischen Apoptoseinduktion hat, und dass der Effekt von TNF auf das {\"U}berleben von MM-Zellen kontextabh{\"a}ngig ist.},
  subject      = {Apoptosis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Prinzing2012,
  author    = {Prinzing, Claudia Stefanie},
  title     = {Evaluation der intracochle{\"a}ren Lage von CI-Elektroden mit MRT-/CT-Bildfusion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-69524},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {MRT und CT liefern komplement{\"a}re Informationen {\"u}ber die Strukturen der Cochlea. Um die genaue Lage der Elektrode nach Implantation eines CIs beurteilen zu k{\"o}nnen, wurden in der vorliegenden Arbeit pr{\"a}operative MRT-Datens{\"a}tze und postoperative CT-Datens{\"a}tze mit dem frei erh{\"a}ltlichen Programm "3D-Slicer" fusioniert. Nach 1350 erfolgten Implantationen am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg konnte bei 16 Ohren die Qualit{\"a}t der Fusion beurteilt und bei 15 Ohren die intracochle{\"a}re Lage der CI-Elektroden evaluiert werden. Die manuelle Fusion der Datens{\"a}tze wurde in einer reproduzierbaren Vorgehensweise umgesetzt und war der automatischen Registrierung {\"u}berlegen. Bildfusion und -analyse ließen sich umso pr{\"a}ziser und sicherer durchf{\"u}hren, je besser die Bildqualit{\"a}t und je k{\"u}rzer der zeitliche Abstand zwischen der Akquisition von MRT und CT waren. Da die Cochlea bei Geburt bereits ausgewachsen ist, war die Fusion selbst bei den Kindern m{\"o}glich, deren Sch{\"a}del in der Zwischenzeit gewachsen war. Aufgrund der seltenen Indikation eines postoperativen CTs und mangelnder Standardisierung der Bildgebung konnte eine Analyse lediglich bei 15 der insgesamt 1350 Ohren mit CI durchgef{\"u}hrt werden. In diesen F{\"a}llen ließ sich die Fusion jedoch sehr gut durchf{\"u}hren. Die Sicherheit bei der Beurteilung der Elektrodenlage nimmt in den einzelnen Abschnitten der Cochlea von basal nach apikal ab. Unabh{\"a}ngig davon waren die Entscheidungen f{\"u}r die Elektrodenlage in der Scala tympani mit einer gr{\"o}ßeren Sicherheit gef{\"a}llt worden als die f{\"u}r die Lage in der Scala vestibuli. Die genaue Elektrodenlage konnte im Rahmen dieser Studie zwar nicht anhand histologischer Schnitte bewiesen werden, jedoch stimmen die in den fusionierten Bildern analysierten Insertionsstellen mit den in den OP-Berichten dokumentierten Angaben {\"u}berein.},
  subject      = {Cochlear-Implantat},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eujen2012,
  author    = {Eujen, Ulrike},
  title     = {Maximierung der Oszillationsfrequenzen unter Hochfrequenz-Oszillations-Ventilation: Auswirkungen auf den Gasaustausch und die beatmungsinduzierte Lungensch{\"a}digung in einem Langzeit-Großtiermodell des akuten Lungenversagens},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72542},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Beim akuten Lungenversagen (ARDS) handelt es sich um eine akute, schwere pulmonale Insuffizienz mit Gasaustauschst{\"o}rung als typische Reaktion der Lunge auf unterschiedliche Noxen und Traumata. Durch die Einf{\"u}hrung einer lungenprotektiven Beatmungsstrategie mit reduziertem Tidalvolumen konnte sowohl die Mortalit{\"a}t als auch die systemische und pulmonale Entz{\"u}ndungsreaktion bei ARDS-Patienten gesenkt werden. Neuere Untersuchungen zeigen jedoch, dass selbst bei Anwendung niedriger Tidalvolumina die lokale {\"U}berbl{\"a}hung gesunder Lungenareale eine weitere Lungensch{\"a}digung zur Folge hat. Eine weitere Reduktion des Vt im Sinne einer erh{\"o}hten Lungenprotektion w{\"a}re daher w{\"u}nschenswert. Die Hochfrequenz-Oszillations-Ventilation ist durch die Applikation kleiner Tidalvolumina und durch die Verwendung hoher mittlerer Atemwegsdr{\"u}cke gekennzeichnet. Diese Charakteristika zeichnen die HFOV als ideale lungenprotektive Beatmungsform beim ARDS aus, da der hohe mPaw die zyklische Derekrutierung der Lunge (Atelektrauma) vermindert und die kleinen Tidalvolumina eine alveol{\"a}re {\"U}berdehnung (Volutrauma) limitieren. In der vorliegenden ARDS-Großtier-Studie wurden zwei lungenprotektive Hochfrequenz-Oszillations-Beatmungsformen einander gegen{\"u}bergestellt, indem eine HFOV mit einer konventionellen Beatmungsfrequenz von 6 Hz mit einer HFOV mit 12-15 Hz verglichen wurde. Die Anwendung solch hoher Oszillationsfrequenzen von 12-15 Hz bedeutet eine erhebliche Verminderung des Tidalvolumens. Das Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob mit dieser Beatmungsform eine suffiziente Oxygenierung und Ventilation zu erreichen ist und ob diese Strategie die Lungensch{\"a}digung in der Histopathologie zu reduzieren vermag. Hierzu wurde bei jeweils 8 Pietrain-Schweinen pro Untersuchungsgruppe mittels repetitiven salinen Lavagen ein akutes Lungenversagen induziert. Danach wurde eine Druck-Volumen-Kurve erstellt und der mPaw f{\"u}r den gesamten weiteren Versuchszeitraum auf 3 cmH2O {\"u}ber dem unteren Inflektionspunkt festgesetzt. Es folgte ein Rekrutierungsman{\"o}ver, wonach die Tiere, randomisiert den beiden Gruppen zugeordnet, {\"u}ber einen Zeitraum von 24 Stunden mit der jeweiligen HFOV-Strategie beatmet wurden. W{\"a}hrend des Experiments wurden regelm{\"a}ßig verschiedene Parameter betreffend Beatmung, Gasaustausch und H{\"a}modynamik dokumentiert. Nach Versuchsende wurde das Ausmaß der Lungensch{\"a}digung bei den Tieren histopathologisch beurteilt. Die Daten zeigen, dass beide Formen der HFOV, besonders durch die Kombination mit der Anwendung von Rekrutierungsman{\"o}vern und durch die Applikation eines suffizient hohen mPaw, eine anhaltende Verbesserung des pulmonalen Gasaustauschs bewirken. Dies ließ sich unter anderem an einem signifikant verminderten Oxygenierungsindex, einem erh{\"o}hten PaO2/FiO2-Verh{\"a}ltnis und einer reduzierten Shunt-Fraktion erkennen. Mit unseren histopathologischen Ergebnissen wurde außerdem demonstriert, dass eine HFOV mit 12-15 Hz das Ausmaß der Inflammation und damit die Lungensch{\"a}digung im Unterlappen im Vergleich mit einer HFOV mit 6 Hz signifikant vermindert, was darauf schließen l{\"a}sst, dass eine Beatmung mit hohen Oszillationsfrequenzen eine gr{\"o}ßere Lungenprotektion bewirkt.},
  subject      = {ARDS},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Gruenewald2012,
  author    = {Gr{\"u}newald, Benedikt},
  title     = {Autoantik{\"o}rper-vermittelte St{\"o}rungen der synaptischen {\"U}bertragung im ZNS},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73283},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Anzahl neurologischer Erkrankungen bei denen Autoantik{\"o}rper gegen zentralnerv{\"o}se An-tigene bekannt sind, hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Allerdings gibt es nur f{\"u}r wenige dieser Erkrankungen hinreichende experimentelle Belege f{\"u}r eine pathogene Wir-kung der Autoantik{\"o}rper. Zwei dieser Erkrankungen wurden im Rahmen dieser Arbeit n{\"a}her untersucht: die Juvenile Neuronale Zeroid-Lipofuszinose (JNCL) mit Autoantik{\"o}rpern gegen die 65 kD Isoform der Glutamatdecarboxylase und das Stiff Person Syndrom (SPS) mit Auto-antik{\"o}rpern gegen Amphiphysin. Die ph{\"a}notypische Charakterisierung der cln3 knockout-Maus, einem Mausmodell f{\"u}r die JNCL, zeigte eine progressive Verschlechterung der motorischen und koordinativen F{\"a}-higkeiten, eingeschr{\"a}nktes reizbedingtes Lernen und gesteigertes angst{\"a}hnliches Verhalten. Diese Symptome {\"a}hneln denen der humanen Erkrankung. Elektrophysiologisch konnte eine Antik{\"o}rper-induzierte zerebell{\"a}re Dysfunktion identifiziert werden, die einer verminderten lokalen GABAergen Hemmung zugeordnet wird. Eine Reduktion der Antik{\"o}perproduktion im Tiermodell durch eine Depletion der Plasmazellen durch den Proteseinhibitor Bortezomib hatte einen positiven Effekt auf die Krankheitsentwicklung. Im zweiten experimentellen Teil der Arbeit wurde der Einfluss von Autoantik{\"o}rpern gegen Amphiphysin von Patienten mit SPS auf die synaptische Transmission untersucht. Es zeigte sich hierbei in Patch-Clamp Experimenten eine St{\"o}rung der GABAergen {\"U}bertragung v.a. bei hochfrequenter Stimulation, was im Einklang mit dem vermuteten Antik{\"o}rper-induzierten Endozytosedefekt steht. Passiver Transfer von humanen Autoantik{\"o}rpern gegen Amphiphysin induzierte angst-{\"a}hnliches Verhalten in Ratten, einem weiteren Kernsymptom des SPS. Aktive Immunisierung gegen Amphiphysin und anschließende {\"O}ffnung der Blut-Hirn-Schranke in M{\"a}usen f{\"u}hrte zu einer subklinischen Ver{\"a}nderung der Reflexverarbeitung von Ia Afferenzen auf Motoneurone im R{\"u}ckenmark der M{\"a}use. Insgesamt konnten in zwei Erkrankungen des ZNS autoimmune Mechanismen identifi-ziert werden, die zu einer Antik{\"o}rper-induzierten Fehlregulation der zentralen synaptischen Transmission f{\"u}hren. Diese Ergebnisse k{\"o}nnen wegweisend sein auch f{\"u}r die Erforschung der Pathophysiologie anderer Antik{\"o}rper-assoziierte Erkrankungen des ZNS.},
  subject      = {Glutamat-Decarboxylase},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mihlan2012,
  author    = {Mihlan, Sabrina [geb. Jasper]},
  title     = {Identifikation von Zonula Occludens 2 (ZO-2) als neuen LASP-1 Interaktionspartner und Aufkl{\"a}rung der LASP-1/ZO-2 Kern-Zytosol Translokation},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73442},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {LASP-1 (LIM und SH3 Dom{\"a}nen Protein) ist ein in Zellen ubiquit{\"a}r vorkommendes Protein, welches in verschiedenen Tumorgeweben eine pathophysiologische {\"U}berexpression aufweist. Das Protein besitzt eine LIM Dom{\"a}ne, zwei Aktinbindungsregionen sowie eine SH3 Dom{\"a}ne und bindet einerseits an dynamischen Aktinstrukturen wie den fokalen Kontakten, Lamellopodien und Membranforts{\"a}tzen, kann andererseits aber auch in den Zellkern translokalisieren. F{\"u}r Aktinstrukturen wirkt LASP-1 als Ger{\"u}stprotein und ist wichtig f{\"u}r die Migration und Proliferation der Zellen. Die Funktion von LASP-1 im Zellkern ist noch nicht bekannt, da aber in Tumorzellen eine erh{\"o}hte nukleare Akkumulation von LASP-1 beobachtet werden konnte, deren Intensit{\"a}t mit der Tumorgr{\"o}ße sowie dem Langzeit{\"u}berleben der Patientinnen korreliert, ist LASP-1, zus{\"a}tzlich zu seiner Funktion als Strukturprotein, vermutlich auch ein Transkriptionsfaktor oder ein transkriptioneller Kofaktor. Eine Herunterregulation von LASP-1 in verschiedenen Tumorentit{\"a}ten f{\"u}hrt zur Inhibition der Proliferation und Migration. In dieser Arbeit konnte der bisher unbekannte Zellkernimport und -export von LASP-1 aufgekl{\"a}rt werden. Maßgeblich daran beteiligt ist ein durch Pulldown Experimente neu identifizierter LASP-1 Bindungspartner: das Zonula Occludens 2 Protein (ZO-2). Mittels Immunpr{\"a}zipitationen und Immunfluoreszenzen wurde diese Interaktion best{\"a}tigt. Nach Phosphorylierung von LASP-1 an Ser-146 durch Aktivierung der cAMP-abh{\"a}ngigen Proteinkinase (PKA) kommt es zu einer partiellen Abl{\"o}sung des LASP-1/ZO-2 Komplexes aus den fokalen Kontakten hin zu einer vermehrten Kernlokalisation beider Proteine. Dies l{\"a}sst sich durch Kern/Zytosol Trennungen belegen. Dabei ist die Bindung von LASP-1 an ZO-2 essentiell f{\"u}r die Translokation in den Zellkern, da bei einem ZO-2 Knockdown auch nach PKA Aktivierung LASP-1 zytosolisch lokalisiert bleibt. Wie Mutationsanalysen zeigen, findet die Interaktion zwischen der C-terminalen SH3 Dom{\"a}ne im LASP-1 und der Prolin-reichen SH3-Bindungssequenz im Bereich der Aminos{\"a}uren 1103-1121 am C-Terminus im ZO-2 statt. Die Translokation des Komplexes in den Kern erfolgt dabei {\"u}ber das Kernlokalisationssignal im ZO-2, da die LASP-1 Sequenz selbst keine nukleare Importsequenz aufweist. Im Zellkern konnte die direkte Interaktion von LASP-1 und ZO-2 mittels Duolink® Proximity Ligation Assay sichtbar gemacht werden. Der Export der Proteine erfolgt {\"u}ber das Protein CRM1. Eine Inhibition der Kernexportmaschinerie mit Leptomycin B erh{\"o}ht die Konzentration beider Proteine im Zellkern. Das nukleare Exportsignal (NES) im LASP-1 konnte durch Punktmutationen N-terminal der Leucin-reichen Aminos{\"a}uresequenz 70-77 zugeordnet werden (NLRLKQQS). Im letzten Schritt dieses Zyklus erfolgt die Relokalisation von LASP-1 zur{\"u}ck an die Zellmembranstrukturen. Der neu gefundene Signalweg dient wahrscheinlich zur Weiterleitung von externen Stimuli in den Kern und zur Genregulation - mit LASP-1 als Transkriptionsfaktor oder transkriptionellen Kofaktor.},
  subject      = {Tumorzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Uhlenhut2012,
  author    = {Uhlenhut, Klaus},
  title     = {Effekte eines standardisierten Kiefernrindenextraktes und dessen Metabolit auf NO und NO-Synthasen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72102},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Um die Grundlagen f{\"u}r die in klinischen Studien beim Einsatz des standardisierten Kiefernrindenextraktes (Pycnogenol®) gefundenen Effekte auf einer mechanistischen zellul{\"a}ren Ebene aufzukl{\"a}ren, wurde in der hier vorliegenden Arbeit der Einfluss der Komponenten des Extraktes und dessen Metabolit M1 (chemisch benannt δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton bzw. 5 (3,4 Dihydroxybenzyl)dihydrofuran 2(3H) on) hinsichtlich der Wirkung auf Stickstoffmonoxid(= NO)-produzierende Systeme untersucht. NO ist an einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Prozessen in lebenden Organismen beteiligt. Im Menschen sind bislang drei NO-Synthasen bekannt: die induzierbare (iNOS), die hinsichtlich der Pathologie vor allem mit entz{\"u}ndlichen Vorg{\"a}ngen assoziiert wird, die endotheliale (eNOS), die bei Gef{\"a}ß- und Herzkreislauferkrankungen eine Rolle spielt, und die neuronale (nNOS), die mit der Ged{\"a}chtnisbildung, aber auch mit zytotoxischen Prozessen im Gehirn etwa bei Morbus Alzheimer oder der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wird. Der nach peroraler Einnahme des Extraktes im Darm durch metabolisierende Kolonbakterien entstehende und darauf im Plasma erscheinende Metabolit M1, dem bei allen durchgef{\"u}hrten Untersuchungen besonderes Augenmerk zuteil wurde, zeigte eine starke konzentrationsabh{\"a}ngige Inhibierung der NO-Freisetzung der iNOS aus einer durch einen Entz{\"u}ndungsreiz stimulierten murinen Makrophagenzellkultur (IC50= 1,28 µg/mL). Im Vergleich mit Fraktion I des Kiefernrindenextraktes, die vor allem monomere Extraktbestandteile enth{\"a}lt, und Hydrocortison zeigte M1 zus{\"a}tzlich einen st{\"a}rkeren Hemmeffekt auf die NO-Freisetzung nach dem Entz{\"u}ndungsreiz. Die Zytotoxizit{\"a}t von M1 im Testsystem war dabei als gering einzustufen. Interessanterweise wurde neben den NO-Radikalf{\"a}ngereigenschaften von M1 auch ein deutlich hemmender konzentrationsabh{\"a}ngiger Effekt auf die iNOS-Proteinexpression gefunden (IC50= 3,78 µg/mL). Da die bislang im Plasma bestimmten M1-Konzentrationen deutlich geringer als die in Zellkulturversuchen wirksamen waren, wurde eine m{\"o}gliche Anreicherung von M1 in Gegenwart von Serumproteinen in humanen Endothelzellen, prim{\"a}ren Monozyten und murinen Makrophagen untersucht. Dabei wurde eine starke Bindung von M1 an die Zellen gezeigt und Hinweise f{\"u}r eine potentiell erleichterte Aufnahme von M1 durch membranst{\"a}ndige Transporter unter Einsatz eines Influx-Hemmers (Phloretin) gefunden. Zur Untersuchung der eNOS, die sehr geringe Mengen NO produziert, wurden neue methodische Ans{\"a}tze entwickelt. In diesem Zusammenhang wurden zuvor unbekannte Fallstricke bei der Verwendung der Fluoreszenzsonde DAF-2 (4,5-Diaminofluorescein) zur NO-Detektion und dem Einsatz unterschiedlicher Detektionssysteme entdeckt. DAF-2 zeigte unter verschiedenen Bedingungen auch ohne extern zugegebene NO-Quelle und besonders beim Einfrieren/Auftauen unerwarteterweise eine Konversion zum korrespondierenden NO-Addukt (DAF-2T). Die eingesetzten monomeren Testsubstanzen ((+)-Catechin, (-)-Epicatechin, Resveratrol, M1) waren {\"u}ber die Testzeitr{\"a}ume deutlich instabil mit dynamischer Eigenfluoreszenz. Sowohl {\"u}ber kurze (≤ 45 min) als auch {\"u}ber l{\"a}ngere Zeitr{\"a}ume (14-20 h) wurde entsprechend der Redoxaktivit{\"a}t der eingesetzten Polyphenole eine konzentrationsabh{\"a}ngige scheinbar hemmende Wirkung auf die extrazellul{\"a}re NO-Freisetzung der eNOS gezeigt. Die eNOS-Proteinexpression blieb durch die verwendeten Monomere weitestgehend unbeeinflusst. Durch eine hohe Konzentration der Fraktion I des Kiefernrindenextraktes wurde eine Steigerung der eNOS-Proteinkonzentration in Endothelzellen gefunden, wobei zytotoxische Artefakte dabei nicht auszuschließen waren. Als kompetitive endogene Inhibitoren der NOS wurden in vivo in j{\"u}ngster Zeit methylierte Arginine (ADMA= asymmetrisches, SDMA= symmetrisches Dimethylarginin) entdeckt. In einer randomisierten, kontrollierten, doppelt-blinden klinischen Studie mit einem Cross-over Design am Universit{\"a}tsklinikum Z{\"u}rich mit 28 Patienten, die an einer koronaren Herzerkrankung litten, wurden die Plasmaspiegel methylierter Arginine vor und nach 8 w{\"o}chiger Einnahme des Kiefernrindenextraktes bestimmt. Es zeigte sich dabei trotz einer Verbesserung der flussinduzierten Gef{\"a}ßerweiterungskapazit{\"a}t (Flow-mediated dilation) und Verringerung der 15-F2t-Isoprostan-Plasmaspiegel keine signifikante Ver{\"a}nderung der Plasmakonzentrationen von ADMA, SDMA und ET-1 (Endothelin-1) durch die Einnahme des Extraktes. Die nNOS kommt vor allem im Gehirn, aber auch in Muskelzellen vor. Der Einsatz des Metaboliten M1 f{\"u}hrte zu keinen deutlichen Effekten auf die konstitutive nNOS-Expression in einem Rhabdomyosarkom(A-673)-Zellkulturmodell. Zur Beantwortung der Frage, wie wahrscheinlich es ist, dass zur m{\"o}glichen Beeinflussung von (patho)-physiologischen zerebralen Prozessen Polyphenole in vivo das Gehirn erreichen, wurde erstmals ein in silico-Modell zur Vorhersage der Verteilung von ausgew{\"a}hlten polyphenolischen Substanzen zwischen Blut und Gehirn entwickelt. Damit wurde anschließend eine Reihenfolge mit logBB-Werten (logarithmierter Quotient aus Konzentration im Blut und im Gehirngewebe) geordnet nach einer entsprechend dem Modell wahrscheinlich h{\"o}heren Verteilung ins Gehirn f{\"u}r die untersuchten Substanzen berechnet: Protocatechus{\"a}ure < Quercetin < Cyanidin < (+) Catechin < (-)-Epicatechin < Phloretin < M1. Insgesamt schienen die untersuchten polyphenolischen Substanzen eher schwach bluthirnschrankeng{\"a}ngig zu sein. Der Metabolit M1 zeigte den h{\"o}chsten logBB-Wert und somit die h{\"o}chste Wahrscheinlichkeit der untersuchten Polyphenole, die Blut-Hirnschranke in vivo zu {\"u}berwinden. Im Kontext einer m{\"o}glichen Anwendung bei chronisch-entz{\"u}ndlichen Erkrankungen wurde zus{\"a}tzlich ein Extrakt aus der Frucht von Morinda citrifolia L. in einem prim{\"a}ren Monozyten-Zellkulturmodell auf seine Eigenschaften hin die Sekretion der Matrix-Metalloprotease-9 (MMP-9) aus Immunzellen nach einem Entz{\"u}ndungsreiz zu beeinflussen untersucht. Dabei zeigten die Extraktverd{\"u}nnungen deutliche konzentrationsabh{\"a}ngige Hemmeffekte um bis zu ~50 \% der maximalen MMP-9 Sekretion, die mit dem Einsatz von Hydrocortison vergleichbar waren. Somit konnten in der vorliegenden Arbeit neue Beitr{\"a}ge zur Wirkungsweise der untersuchten Pflanzenextrakte und vor allem zum Verst{\"a}ndnis der m{\"o}glichen Effekte von Polyphenolen auf physiologisch relevante NO-Systeme sowie zur methodischen Wissenserweiterung der komplexen NO-Analytik geleistet werden.},
  subject      = {Stickstoffmonoxid},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Baetz2012,
  author    = {B{\"a}tz, Julia},
  title     = {FRET-basierte Untersuchungen zur ligandenselektiven Beeinflussung der Rezeptorkonformation durch orthosterische und allosterische Liganden am Beispiel des muskarinischen M2 Acetylcholinrezeptors},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72836},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Zahlreiche experimentelle Befunde lassen vermuten, dass G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) nach ihrer Aktivierung einer ligandenselektiven {\"A}nderung der Rezeptorkonformation unterliegen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es dieses Ph{\"a}nomen am Subtyp 2 der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (M2 AChR) zu untersuchen. Muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR) k{\"o}nnen in f{\"u}nf Subtypen (M1-M5) unterschieden werden. Durch die Beteiligung der mAChR an zahlreichen physiologischen Prozessen stellen sie wichtige Zielstrukturen pharmakologischer Therapien dar. Da die orthosterische Ligandenbindestelle (= Bindestelle des endogenen Liganden) in allen f{\"u}nf Subtypen hoch konserviert ist, wird ihr pharmakologischer Nutzen derzeit allerdings durch die unselektive Rezeptormodulation und dem damit verbundenen Auftreten unerw{\"u}nschter Arzneimittelwirkungen stark limitiert. Ein Ansatz zur Erzielung subtypselektiver Effekte besteht in der Verwendung allosterischer Modulatoren. Da die allosterische Bindestelle der mAChR eine geringere Sequenzhomologie aufweist, k{\"o}nnen so gezielt einzelne Subtypen der mAChR reguliert werden. Der M2 AChR stellt hinsichtlich allosterischer Modulation ein gut charakterisiertes Modellsystem dar. F{\"u}r ihn wurde bereits eine Vielzahl allosterischer Liganden entwickelt. Auch bitopische Liganden, die sowohl einen allosterischen als auch einen orthosterischen Anteil enthalten, wurden f{\"u}r den M2 AChR bereits beschrieben. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene FRET-Sensoren des M2 AChR generiert und charakterisiert. Als FRET-Paar wurden das cyan fluoreszierende Protein (CFP) und der niedermolekulare fluorescein-basierte Fluorophor FlAsH (fluorescein arsenical hairpin binder) gew{\"a}hlt. CFP wurde in den Sensoren am Ende des C-Terminus angef{\"u}gt. Die zur Markierung mit FlAsH n{\"o}tige Tetracysteinsequenz wurde in verschiedenen Bereichen der dritten intrazellul{\"a}ren Rezeptorschleife (IL) eingebracht. Die auf diese Weise erstellten Re-zeptorsensoren trugen das Tetracysteinmotiv in der N terminalen (M2i3-N) bzw. in der C terminalen Region (M2i3-C) von IL 3. Die Charakterisierung der Rezeptorsensoren bez{\"u}glich Ligandenbindung, Gi-Protein Aktivierung und β-Arrestin2 Translokation ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen M2i3-N, M2i3 C und M2CFP oder Wildtyp M2 AChR. Zun{\"a}chst wurden sowohl unterschiedliche orthosterische, als auch allosterische Liganden hinsichtlich ihrer mittleren effektiven Konzentration und ihrer maximalen Wirkst{\"a}rke an den Rezeptorsensoren untersucht. Mit Hilfe von FRET-Messungen konnte ein superago-nistisches Verhalten des orthosterischen Testliganden Iperoxo gezeigt werden. Die Eigenschaften der allosterischen Substanzen wurden durch Messung der Rezeptordeakti-vierungskinetik und des maximalen Hemmeffekts auf einen vorstimulierten Rezeptor charakterisiert. Alle allosterischen Liganden deaktivierten den vorstimulierten M2 AChR mit einer schnelleren Kinetik als Atropin. Die EC50-Werte der unterschiedlichen Substanzen waren unabh{\"a}ngig von der Markierungsposition im verwendeten Rezeptorsensor vergleich-bar. Ausnahmen bildeten die allosterischen Liganden JK 289, JK 338, ½ W84 und EHW 477, die liganden- und sensorabh{\"a}ngig unterschiedliche mittlere effektive Konzentrationen aufwie-sen. Bei der Untersuchung der Konformations{\"a}nderung des M2 AChR konnte kein liganden-selektiver Unterschied zwischen den FRET-Signalen f{\"u}r 19 getestete orthosterische Liganden beobachtet werden. Dies deutet darauf hin, dass alle orthosterischen Testliganden eine dem Acetylcholin (ACh) vergleichbare {\"A}nderung der M2 AChR Konformation induzier-ten. Um zu untersuchen, ob f{\"u}r die orthosterischen Testliganden eine Korrelation zwischen ihrer maximalen Wirkst{\"a}rke hinsichtlich Rezeptoraktivierung in FRET-Experimenten und der Aktivierung nachgeschalteter Signalwege besteht, wurde die orthosterisch-vermittelte Translokation von β-Arrestin2 mit Hilfe der Konfokalmikroskopie bestimmt. Bis auf 5-Methyl-furmethiodid translozierten alle orthosterischen Liganden β-Arrestin2 in einem Ausmaß, das mit der maximalen Rezeptoraktivierung vergleichbar war. Dagegen rief 5 Methylfurmethiodid verglichen mit dem endogenen Liganden ACh zwar eine ca. halbmaximale Rezeptorakti-vierung, aber nur eine {\"a}ußerst geringe β-Arrestin2 Translokation hervor. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Einfluss verschiedener Allostere auf eine ligandenselektive Konformations{\"a}nderung des M2 AChR untersucht. Die allosterischen Liganden JK 337 und Seminaph beeinflussten den M2i3-C Sensor signifikant st{\"a}rker, als das M2i3-N Konstrukt. Dagegen zeigte EHW 477 eine st{\"a}rkere Beeinflussung der Rezeptorkon-formation des M2i3-N-, als des M2i3-C Sensors. Dies erlaubt die Vermutung, dass JK 337 und Seminaph eine st{\"a}rkere Bewegung unterhalb von Transmembrandom{\"a}ne (TM) 6, als unterhalb von TM 5 hervorriefen. Die Ergebnisse f{\"u}r EHW 477 legen nahe, dass TM 5 eine gr{\"o}ßere Bewegung eingeht, als TM 6. FRET-basierte Untersuchungen der Einfl{\"u}sse der allosterischen Testliganden auf nachgeschaltete Signalwege ergaben, dass sowohl die Akti-vierung des Gi Proteins, als auch die β-Arrestin2 Translokation selektiv durch einzelne allosterische Liganden beeinflusst werden. Auch ein Zusammenhang zwischen Rezeptor-aktivierung und der Regulation nachgeschalteter Signalwege war erkennbar. Allerdings waren auf Grund der Versuchsbedingungen keine quantitativen Aussagen m{\"o}glich. Im Folgenden wurden die bitopischen Liganden Hybrid 1 und 2 (H 1, H 2) hinsichtlich ihres Effekts auf die Konformations{\"a}nderung des M2 AChR untersucht. W{\"a}hrend eine Stimulation mit H 1 vergleichbare FRET-Signale an beiden Sensoren ergab, konnte mit H 2 weder am M2i3-N-, noch an M2i3-C Sensor eine FRET-{\"A}nderung detektiert werden. Um den mangeln-den Effekt der Hybridsubstanzen in FRET-mikroskopischen Untersuchungen aufzukl{\"a}ren, wurden verschiedene Ans{\"a}tze gew{\"a}hlt: Mit kettenverl{\"a}ngerten Derivaten der Hybridsubstanzen konnte in FRET-Messungen eine {\"A}nderung des FRET-Signals detektiert werden. Die Entfernung des allosterischen Bausteins f{\"u}hrte in FRET-Experimenten zu einer verglichen mit dem endogenen Liganden ACh etwa halbmaximalen Aktivierung beider Sensoren. Dagegen resultierte die Mutation der alloste-rischen Bindestelle in nachfolgenden FRET-Untersuchungen mit H 1 und H 2 in keiner Signal{\"a}nderung des FRET-Ratio. Diese Beobachtungen f{\"u}hrten zu der Annahme, dass die Linkerkette, die orthosterischen und allosterischen Baustein der Hybride miteinander verbindet, zu kurz war um eine gleichzeitige Bindung an die allosterische und orthosterische Bindestelle zu erm{\"o}glichen. Ein anderer Erkl{\"a}rungsansatz besteht darin, dass nach Bindung des Orthosters der Kanal zwischen orthosterischer und allosterischer Bindestelle durch die Konformations{\"a}nderung des Rezeptors verschlossen wird, weshalb keine dauerhafte, dualsterische Bindung der Hybridsubstanzen an den M2 AChR m{\"o}glich ist. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen mittels FRET-Experimenten die Existenz einer ligandenselektiven Rezeptorkonformation des M2 AChR mit allosterischen Liganden nachzuweisen. Dar{\"u}ber hinaus konnte auch ein Bezug zum Auftreten einer funktionellen Selektivit{\"a}t mit allosterischen Liganden hergestellt werden. Die Untersuchung von 19 orthosterischen Liganden hinsichtlich ihres Einflusses auf die Rezeptorkonformation des M2 AChR ergab keinen Hinweis auf eine ligandenselektive Konformations{\"a}nderung. Die Betrachtung der orthosterisch-vermittelten Translokation von β-Arrestin2 zeigte, dass zwischen der Effizienz der orthosterischen Testliganden, den M2 AChR zu aktivieren und dem Ausmaß, in dem sie eine β Arrestin2 Translokation induzierten eine direkte Korrelation besteht. Lediglich 5-Methylfurmethiodid rief eine ungleich geringere β-Arrestin2 Translokation hervor, verglichen mit dem Ausmaß an Rezeptoraktivierung. Diese Beobachtung deutet auf die Existenz eines signaling-bias f{\"u}r diesen Liganden hin. Die Untersuchung der dualsterischen Liganden H 1 und 2 bez{\"u}glich ihrer F{\"a}higkeit zur Rezeptoraktivierung ergab, dass erst durch eine Verl{\"a}ngerung der Linkerkette, durch die orthosterischer und alloste-rischer Baustein miteinander verbunden sind eine Konformations{\"a}nderung des M2 AChR hin zu einer aktiven Konformation erreicht werden kann. Es kann somit angenommen werden, dass in den urspr{\"u}nglichen Hybridsubstanzen H 1 und H 2 eine zu kurze Linkerkette, durch die keine dualsterische Bindung der Hybride an die allosterische und orthosterische Bindestelle m{\"o}glich ist, urs{\"a}chlich f{\"u}r die mangelnde Rezeptoraktivierung des M2 AChR war.},
  subject      = {Muscarinrezeptor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{SchwarzErfurth2012,
  author    = {Schwarz-Erfurth, Maren},
  title     = {Beschreibung und epidemiologische Untersuchungen eines Malariakontrollprogramms auf Flores, Indonesien},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72669},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {In den Jahren 1998 bis 2004 wurden auf der Insel Flores (Indonesien) vereinzelt klinische und laborchemische Untersuchungen auf Malaria bei Kindern und Jugendlichen durchgef{\"u}hrt, dabei wurde eine Malariapr{\"a}valenz zwischen 59 \% und 81 \% festgestellt. Vor diesem Hintergrund entstand aus der Kooperation der lokalen Stiftung YASPEM, dem Missions{\"a}rztlichen Institut W{\"u}rzburg und Misereor e.V. ein groß angelegtes Malariakontrollprogramm, das im Herbst 2007 seine Arbeit aufnahm. Ziel des Programms war es, die Malariapr{\"a}valenz erneut zu {\"u}berpr{\"u}fen und diese durch ein umfassendes Konzept mit Aufkl{\"a}rungskampagnen, fl{\"a}chendeckenden Blutuntersuchungen, medizinischer Behandlung und Vektorkontrollmaßnahmen nachhaltig zu senken. Ziel dieser Dissertation ist dabei, eine Evaluation der gewonnenen Daten durchzuf{\"u}hren und anhand dieser Handlungsempfehlungen f{\"u}r Folgeprojekte herauszuarbeiten. In der Evaluation zeigte sich, dass die tats{\"a}chliche Pr{\"a}valenz weit unter den zuvor angegebenen Raten lag: Im Dorf Waiara war die Pr{\"a}valenz mit 13,2 \% am h{\"o}chsten, in den {\"u}brigen untersuchten D{\"o}rfern (Namang Kewa, Geliting, Kopong, Iantena, Umagera) lag sie zwischen 1,2 \% und 3,5 \%. Zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist diese Diskrepanz auf verschieden Ursachen. Zum einen wird die Diagnose „Malaria" h{\"a}ufig klinisch gestellt, es subsummieren sich viele andere fieberhafte Erkrankungen unter dieser Diagnose. Des Weiteren zeigte sich eine hohe Rate an falsch positiven Befunden des Labors des lokalen Krankenhauses im Vergleich zu den Laborergebnissen des Malariakontrollprogramms. In der weiteren Evaluation konnten geographische, demographische und jahreszeitliche Schwerpunkte f{\"u}r die Malariaarbeit auf Flores herausgearbeitet werden: •Es gab eine signifikante H{\"a}ufung der Malariaf{\"a}lle in geographisch besonders pr{\"a}destinierten Gebieten. •Zudem waren signifikant mehr Kinder und Jugendliche von Malaria betroffen als Erwachsene. •Die Malariainfektionen traten vornehmlich in der Regenzeit auf, in der Trockenzeit sank die Pr{\"a}valenz in allen untersuchten Gebieten ab. Durch das umfassende Malariakontrollprogramm konnte in stark betroffenen Regionen ein Erfolg im Sinne eines signifikanten R{\"u}ckgangs der Pr{\"a}valenz verzeichnet werden.},
  subject      = {Malaria},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hubertus2012,
  author    = {Hubertus, Katharina},
  title     = {Regulation des cAMP Spiegel und der Signaltransduktion in humanen Thrombozyten durch Prostanoid-Rezeptoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71996},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Prostanoide wirken {\"u}ber Prostanoid-Rezeptoren auf die Aktivierung oder Hemmung der Thrombozyten. In dieser Arbeit wurde die Existenz und Funktionsweise der Prostanoid-Rezeptoren anhand synthetischer Agonisten und Antagonisten in humanen Thrombozyten nachgewiesen. Weiter wurde untersucht, {\"u}ber welche Prostanoid-Rezeptoren die Signaltransduktion der nat{\"u}rlichen Agonisten wie PGE2, PGE1 und PGA1 vermittelt wird, sowie das Zusammenspiel der Prostanoid-Rezeptoren auf die Aktivierung oder Hemmung der Thrombozyten gezeigt. Das Vorhandensein der Prostaglandin E2 Synthase 3 wurde nachgewiesen sowie erste Anhaltspunkte f{\"u}r die Existenz eines Komplexes aus Prostaglandin E2 Synthase 3, Hitzeschockprotein-90 sowie Casein Kinase 2 gezeigt.},
  subject      = {Prostaglandine},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Waltenberger2012,
  author    = {Waltenberger, Constanze Ricarda Maria},
  title     = {Virtuelles Screening nach einer neuen Inhibitorklasse der Enoyl-ACP-Reduktase InhA aus Mycobacterium tuberculosis},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73736},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Zahl der Tuberkuloseerkrankungen ist in den letzten Jahrzehnten weltweit gestiegen. Da es an innovativen Antituberkulotika mangelt, werden nach wie vor Medikamente der ersten Generation eingesetzt. Das wachsende Problem sind multi-resistente und extrem-resistente Bakterienst{\"a}mme, die kaum oder gar nicht auf die medikament{\"o}se Therapie ansprechen. Charakteristisch f{\"u}r M. tuberculosis ist eine dicke Zellwand. Der Aufbau der Zellwand erm{\"o}glicht es dem Bakterium in den Makrophagen zu persistieren und sich dort zu vermehren. Die Zellwand ist reich an Mykols{\"a}uren und so wenig durchl{\"a}ssig f{\"u}r Fremdstoffe. Das mykobakterielle Zellwandskelett kann man in zwei Teile unterteilen, den Zellwandkern und die {\"a}ußere Lipidh{\"u}lle. Die freien Lipide der {\"a}ußeren Lipidh{\"u}lle dienen als Signalmolek{\"u}le im Krankheitsverlauf und interkalieren mit den Mykols{\"a}uren des Zellwandkerns. M. tuberculosis besitzt f{\"u}r die Fetts{\"a}urebiosynthese zwei Enzymkomplexe: Die Typ-I-Fetts{\"a}uresynthase, die auch in S{\"a}ugetieren zu finden ist, produziert Fetts{\"a}uren von C16- bis C26-Kettenl{\"a}nge, die dann in der Typ-II-Fetts{\"a}uresynthase (FAS-II) zu Meromykols{\"a}uren verl{\"a}ngert werden. Im Synthesezyklus des FAS-II sind mehrere monofunktionale Enzyme hintereinander geschaltet. Wird eines dieser Enzyme in seiner Funktion gest{\"o}rt, kumulieren Zwischenprodukte und ben{\"o}tigte Zellwandlipide k{\"o}nnen nicht synthetisiert werden. In der Folge wird die Zellwand instabil und das Bakterium stirbt. Die mykobakterielle Lipidbiosynthese ist somit ein ideales Target f{\"u}r die Entwicklung neuer Antituberkulotika. Ziel dieser Arbeit war es, eine neue Inhibitorklasse des FAS-II Enzyms InhA des M. tuberculosis mittels virtuellem Screening zu finden. F{\"u}r das virtuelle Screening wurden drei aufeinander aufbauende Pharmakophorhypothesen entwickelt und mit diesen zwei unabh{\"a}ngige Datenbanken durchsucht. Als Grundlage f{\"u}r die Berechnungen des virtuellen Screenings diente die PDB R{\"o}ntgenkristallstruktur 2h7m mit dem Liganden 1-Cyclohexyl-N-(3,5-dichlorophenyl)-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid. F{\"u}r die Erstellung der Pharmakophorhypothesen wurden zuerst die Strukturen des Enzyms mit und ohne Ligand bez{\"u}glich ihrer Konformationsunterschiede vor allem im Bereich der Bindetasche analysiert. Als n{\"a}chstes wurden die Wechselwirkungen des Liganden mit den Aminos{\"a}uren der Bindetasche und dem Cofaktor n{\"a}her analysiert und die verschiedenen Wechselwirkungsarten hinsichtlich ihrer Relevanz f{\"u}r eine inhibitorische Aktivit{\"a}t beurteilt. Schließlich wurde eine Bindetaschenanalyse durchgef{\"u}hrt und Hotspots f{\"u}r unterschiedliche chemische Funktionalit{\"a}ten berechnet. F{\"u}r das Datenbankenscreening wurden das ZINC 'drug-like' Subset (2005) und CCGs MOE 2006 Vendor Compound 3D Collection verwendet, beides Datenbanken exklusiv kommerziell erh{\"a}ltlicher Verbindungen. Das ZINC 'drug-like' Subset wurde {\"u}ber einen f{\"u}r InhA individuell angepassten hierarchischen Filter numerisch reduziert. Von den verbleibenden Verbindungen wurde eine Konformerendatenbank berechnet. Die MOE 2006 Vendor Compound 3D Collection lag bereits als Konformerendatenbank vor und wurde f{\"u}r das Screening 'as-is' verwendet. Mit den Pharmakophorhypothesen I und II wurde das reduzierte ZINC 'drug-like' Subset gescreent. F{\"u}r die Treffer wurden Fingerprints berechnet, sie danach mithilfe des Tanimotokoeffizienten nach ihrer {\"A}hnlichkeit in Cluster eingeteilt und visuell analysiert; 149 Verbindungen wurden f{\"u}r die Dockingsimulationen ausgew{\"a}hlt. Die MOE Konformerendatenbank wurde ebenso {\"u}ber einen f{\"u}r InhA individuell angepassten hierarchischen Filter numerisch reduziert und mit der Pharmakophorhypothese III gescreent, 28 Verbindungen wurden f{\"u}r die Dockingsimulationen ausgew{\"a}hlt. Die Dockingsimulationen wurden mit den Programmen MOE Dock und Autodock durchgef{\"u}hrt. Die Ergebnisse wurden numerisch ausgewertet und innerhalb der Bindetasche relativ zur jeweiligen zugrunde liegenden Pharmakophorhypothese visuell analysiert; 27 Substanzen wurden schließlich f{\"u}r die Testungen ausgew{\"a}hlt. Die Testungen erfolgten mit einem enzymatischen Assay und einem Assay an attenuierten M. tuberculosis F{\"u}r die Etablierung des enzymatischen Assays wurde das Enzym InhA mittels Vektortransformation in E. coli {\"u}berexprimiert und s{\"a}ulenchromatographisch aufgereinigt. Das Substrat 2-trans-Octenoyl-Coenzym A wurde synthetisiert. Von den 27 ausgew{\"a}hlten Substanzen waren 9 im Handel erh{\"a}ltlich und wurden schließlich auf ihre inhibitorische Aktivit{\"a}t getestet. Es wurden ein Thiazolidin-2,4-dion, ein 2-Thioxoimidazolidin-4-on und ein Sulfonamid als aktive Substanzen gefunden.},
  subject      = {Screening},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Deiss2012,
  author    = {Deiß, Katharina},
  title     = {Die Regulation des Kinasemodulators Raf Kinase Inhibitor Protein (RKIP): Einfluss von Phosphorylierung und Dimerisierung auf die Interaktion mit Raf1 und G Protein-gekoppelter Rezeptorkinase 2 (GRK2)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73884},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {RKIP reguliert Proteinkinasen der Signaltransduktionskaskaden von G Protein-gekoppelten Rezeptoren, der Raf/MEK/ERK-MAPK, des Transkriptionsfaktors NFκB und von GSK3β. Unklar war bisher, wie die spezifische Interaktion von RKIP mit seinen mannigfaltigen Interaktionspartnern erm{\"o}glicht und reguliert wird. Raf1 und GRK2 sind die einzigen bekannten direkten Interaktionspartner von RKIP und wurden deshalb gew{\"a}hlt, um die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen dieser Interaktion genauer zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass RKIP nach PKC-vermittelter Phosphorylierung von Serin153 dimerisiert und dass diese Dimerisierung f{\"u}r die RKIP/Raf1-Dissoziation und die RKIP/GRK2-Interaktion essentiell ist. Co-Immunpr{\"a}zipitationsexperimente mit einer phosphorylierungsdefizienten Mutante zeigten, dass f{\"u}r diese Dimerisierung die Phosphorylierung von beiden RKIP-Molek{\"u}len notwendig ist. Als Dimerinteraktionsfl{\"a}che wurden die Aminos{\"a}uren 127-146 von RKIP identifiziert, da das Peptid RKIP127-146 die Dimerisierung von RKIP spezifisch und effizient hemmte. Um die Bedeutung dieser phosphorylierungsinduzierten Dimerisierung von RKIP f{\"u}r seine Interaktion mit Raf1 und GRK2 zu untersuchen, wurden eine phosphomimetische Mutante (RKIPSK153/7EE) und eine Mutante von RKIP generiert, welche bereits unphosphoryliert dimerisiert (RKIP∆143-6). Folgende Ergebnisse legen nahe, dass die Dimerisierung von RKIP f{\"u}r die spezifische Interaktion mit Raf1 bzw. GRK2 entscheidend ist: (i) Die Dimerisierung von phosphoryliertem RKIP ging mit der Dissoziation von RKIP und Raf1 und der Assoziation von RKIP und GRK2 einher; (ii) die Mutanten RKIPSK153/7EE und RKIP∆143-6, die bereits in unstimulierten Zellen eine starke Dimerisierung zeigten, hatten eine h{\"o}here Affinit{\"a}t zu GRK2 als zu Raf1; (iii) die Hemmung der RKIP-Dimerisierung interferierte nur mit der RKIP/GKR2- aber nicht mit der RKIP/Raf1-Interaktion; (iv) in vitro und in Mausherzen konnte ein RKIP- und GRK2-immunreaktiver Komplex nachgewiesen werden; (v) Untersuchungen zur RKIP-vermittelten Hemmung der Kinaseaktivit{\"a}t von GRK2 und Raf implizierten, dass dimerisiertes RKIP nur die Aktivit{\"a}t von GRK2, nicht aber von Raf hemmt. Diese Arbeit zeigt, dass die phosphorylierungsinduzierte Dimerisierung von RKIP die spezifische Interaktion von RKIP mit Raf1 und GRK2 koordiniert. Die Aufkl{\"a}rung dieses Mechanismus erweitert unser Verst{\"a}ndnis der spezifischen Interaktion von Kinasen mit ihren Regulatorproteinen.},
  subject      = {Signaltransduktion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dang2012,
  author    = {Dang, Nghia Duc},
  title     = {Konzeption und Evaluation eines hybriden, skalierbaren Werkzeugs zur mechatronischen Systemdiagnose am Beispiel eines Diagnosesystems f{\"u}r freie Kfz-Werkst{\"a}tten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70774},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Entwicklung eines wissensbasierten Systems, speziell eines Diagnosesystems, ist eine Teildisziplin der k{\"u}nstlichen Intelligenz und angewandten Informatik. Im Laufe der Forschung auf diesem Gebiet wurden verschiedene L{\"o}sungsans{\"a}tze mit unterschiedlichem Erfolg bei der Anwendung in der Kraftfahrzeugdiagnose entwickelt. Diagnosesysteme in Vertragswerkst{\"a}tten, das heißt in Fahrzeughersteller gebundenen Werkst{\"a}tten, wenden haupts{\"a}chlich die fallbasierte Diagnostik an. Zum einen h{\"a}lt sich hier die Fahrzeugvielfalt in Grenzen und zum anderen besteht eine Meldepflicht bei neuen, nicht im System vorhandenen F{\"a}llen. Die freien Werkst{\"a}tten verf{\"u}gen nicht {\"u}ber eine solche Datenbank. Somit ist der fallbasierte Ansatz schwer umsetzbar. In freien Werkst{\"a}tten - Fahrzeughersteller unabh{\"a}ngigen Werkst{\"a}tten - basiert die Fehlersuche haupts{\"a}chlich auf Fehlerb{\"a}umen. Wegen der wachsenden Fahrzeugkomplexit{\"a}t, welche wesentlich durch die stark zunehmende Anzahl der durch mechatronische Systeme realisierten Funktionen bedingt ist, und der steigenden Typenvielfalt ist die gef{\"u}hrte Fehlersuche in freien Werkst{\"a}tten nicht immer zielf{\"u}hrend. Um die Unterst{\"u}tzung des Personals von freien Werkst{\"a}tten bei der zuk{\"u}nftigen Fehlersuche zu gew{\"a}hrleisten, werden neue Generationen von herstellerunabh{\"a}ngigen Diagnosetools ben{\"o}tigt, die die Probleme der Variantenvielfalt und Komplexit{\"a}t l{\"o}sen. In der vorliegenden Arbeit wird ein L{\"o}sungsansatz vorgestellt, der einen qualitativen, modellbasierten Diagnoseansatz mit einem auf heuristischem Diagnosewissen basierenden Ansatz vereint. Neben der Grundlage zur Wissenserhebung werden in dieser Arbeit die theoretische Grundlage zur Beherrschung der Variantenvielfalt sowie die Tests f{\"u}r die erstellten Diagnosemodelle behandelt. Die Diagnose ist symptombasiert und die Inferenzmechanismen zur Verarbeitung des Diagnosewissens sind eine Kombination aus Propagierung der abweichenden physikalischen Gr{\"o}ßen im Modell und der Auswertung des heuristischen Wissens. Des Weiteren werden in dieser Arbeit verschiedene Aspekte der Realisierung der entwickelten theoretischen Grundlagen dargestellt, zum Beispiel: Systemarchitektur, Wissenserhebungsprozess, Ablauf des Diagnosevorgangs in den Werkst{\"a}tten. Die Evaluierung der entwickelten L{\"o}sung bei der Wissenserhebung in Form von Modellerstellungen und Modellierungsworkshops sowie Feldtests dient nicht nur zur Best{\"a}tigung des entwickelten Ansatzes, sondern auch zur Ideenfindung f{\"u}r die Integration der entwickelten Tools in die existierende IT-Infrastruktur.},
  subject      = {Diagnosesystem},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Oberlaender2012,
  author    = {Oberl{\"a}nder, Uwe},
  title     = {Untersuchung der immunstimulatorischen Effekte von Neuromelanin (NM) auf dendritische Zellen und deren Bedeutung in der Pathogenese von Morbus Parkinson},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73684},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Hintergrund: Das Absterben Neuromelanin (NM)-haltiger Zellen in der substantia nigra (SN), und die daraus resultierende Erniedrigung des Dopaminspiegels im striatum, ist ein pathologisches Hauptmerkmal der Parkinsonschen Krankheit. Ein neuerlicher Nachweis von Anti-Melanin-Antik{\"o}rpern gibt Anlass zur Vermutung, dass NM ein Autoantigen sein k{\"o}nnte. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass NM tats{\"a}chlich von dendritischen Zellen (DZ), die in vivo hauptverantwortlich f{\"u}r die Ausl{\"o}sung von T- und B-Zellantworten sind, erkannt wird. Die Erkennung von NM durch DZ ist eine unabdingbare Voraussetzung f{\"u}r die Einleitung einer adaptiven Immunantwort. Methoden: Murine dendritische Zellen (mDZ) wurden aus Knochenmarkszellen generiert und mit NM aus humaner SN oder synthetischem Dopaminmelanin (DAM) behandelt, nachdem beide Melanine endotoxinfrei getestet wurden. Die Phagozytose von NM wurde mittels konfokaler Mikroskopie dokumentiert. Die Expression von MHC II und CD86 wurde mittels Durchflusszytometrie (FACS) analysiert. Zytokinkonzentrationen von TNF- und dem Interleukin IL-6 wurden mit ELISA-Assays bestimmt. Abschließend wurde die Funktion der durch NM aktivierten DZ mit einer allogenen mixed lymphocyte reaction (MLR) {\"u}berpr{\"u}ft. Ergebnisse: NM wurde von den mDZ effektiv phagozytiert, woraufhin die mDZ einen reifen Phenotyp (CD86high/MHC IIhigh) zeigten. Zus{\"a}tzlich sekretierten durch NM aktivierte mDZ die Zytokine IL-6 and TNF-. Schließlich ließen die mDZ T-Zellen in einer MLR proliferieren, und beweisen so ihre Funktionalit{\"a}t und die F{\"a}higkeit eine prim{\"a}re T-Zellantwort auszul{\"o}sen. Im Gegenteil dazu konnte DAM, dem die Protein- und Lipidkomponenten von NM fehlen und nur das Melaninr{\"u}ckrat mit NM gemeinsam hat, nur einen kleinen Effekt bei den mDZ hervorrufen. Diskussion: NM wird von DZ in vitro erkannt und bewirkt deren Reifung. Sollte der Vorgang auch in vivo stattfinden, besteht die M{\"o}glichkeit, dass SN-Antigene dem adaptiven Immunsystem pr{\"a}sentiert werden, was in einzelnen F{\"a}llen zur Einleitung einer adaptiven Immunantwort f{\"u}hren k{\"o}nnte. NM k{\"o}nnte also der Ausl{\"o}ser f{\"u}r einen autoimmunen Pathomechanismus in der parkinsonschen Krankheit sein.},
  subject      = {Parkinson-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schoeppler2012,
  author    = {Sch{\"o}ppler, Friedrich Eugen},
  title     = {Photolumineszenzmikroskopie und-spektroskopie halbleitender Kohlenstoffnanor{\"o}hren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73329},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Dissertation wurden optische Eigenschaften von halbleitenden, einwandigen Kohlenstoffnanor{\"o}hren (SWNTs) der (6,5)-Chiralit{\"a}t untersucht. Dies gelang durch Ensemblemessungen aber vor allem durch den Aufbau eines Mikroskops zur Messung an einzelnen SWNTs. Dieses Einzel- SWNT-Mikroskop erm{\"o}glichte nebst „normaler" Bildgebung durch Sammlung und Abbildung der nahinfraroten Photolumineszenz (PL) der (6,5)-SWNTs auch die spektral- und zeitaufgel{\"o}ste Untersuchung der PL. Durch Verwendung von Dichtegradientenultrazentrifugation (DGU) zur chiralen Aufreinigung des SWNT-Rohmaterials konnten alle Messungen unter Minimierung des st{\"o}renden Einflusses von Aggregaten oder SWNTs anderer Chiralit{\"a}t durchgef{\"u}hrt werden. Untersucht und bestimmt wurde der Absorptionsquerschnitt und die Exzitonengr{\"o}ße, die PL-Eigenschaften aggregierter SWNTs und der Einfluß der Permittivit{\"a}t auf die PL einzelner SWNTs.},
  subject      = {Mikroskopie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Holstermann2012,
  author    = {Holstermann, Inga Kristine},
  title     = {Die medizinische Diskussion um die Fettleibigkeit 1800-1914},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73272},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Gegenstand der Untersuchung ist die medizinische Diskussion um die Fettleibigkeit von 1800 bis 1914. Dargestellt werden die unterschiedlichen Betrachtungsweisen der Fettleibigkeit beeinflusst durch gesellschaftliche, industrielle und medizinische Entwicklungen im Untersuchungszeitraum unter den Aspekten der Ursachen (Lebensf{\"u}hrung, erbliche Veranlagung, Geschlecht, Alter, Stoffwechselst{\"o}rungen) und Folgen (Gesundheitsgefahren, {\"A}sthetik, psychische Auswirkungen). Des weiteren werden Konzepte zur Gesunderhaltung und Lebensverl{\"a}ngerung vorgestellt.},
  subject      = {Fettleibigkeit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Eirich2012,
  author    = {Eirich, Elisa},
  title     = {Glutamaterge Kandidatengene in der Nahinfrarotspektroskopie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73310},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Kognitive Defizite in Aufgaben, welche die pr{\"a}frontale Hirnfunktion, wie das Arbeitsged{\"a}chtnis und die Wortfl{\"u}ssigkeit, involvieren, gelten als Schl{\"u}ssel-komponent der Schizophrenie. Dies f{\"u}hrte zur „Hypofrontalit{\"a}tsthese der Schizophrenie", die allgemein anerkannt ist, obwohl sie sich bislang definitiver molekularer Grundlagen entbehrt. St{\"o}rungen der glutamatergen Neuro-transmission m{\"o}gen eine Rolle spielen, jedoch wurden andere Komponenten bisher kaum untersucht. K{\"u}rzlich wurde die Promotorregion von NOS-I, die Einfluss auf glutamaterge Neurotransmission nimmt, wiederholt mit Schizophrenie assoziiert. Daher untersuchten wir zwei funktionale Promoter-Polymorphismen des NOS1-Gens hinsichtlich ihres Einflusses auf die pr{\"a}frontale Hirnfunktion schizophrener Patienten. Einer der beiden Promoter-Polymorphismen (rs41279104), dessen selteneres Allel zu reduzierter Expression des NS1-Transkriptes f{\"u}hrt, wurde bereits als Risikovariante f{\"u}r schizophrene Psychosen beschrieben. Es wurden 43 an chronischer Schizophrenie leidende Patienten sowie 44 gesunde Kontrollpersonen f{\"u}r rs41279104 und NOS1 Exon 1f-VNTR genotypisiert und mittel funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS untersucht, w{\"a}hrend sie eine Arbeitsged{\"a}chtnis- (N-Back-Test) und eine Wortfl{\"u}ssigkeitsaufgabe (VFT) bearbeiteten, die als Indikator f{\"u}r pr{\"a}frontale Hirnfunktionen etabliert sind. Nach dem Matching hinsichtlich des Genotypes verblieben Verhaltens- und Hirnaktivierungsdaten von 26 Patienten und 28 Kontrollen, die zu rs41279104 und NOS1 ex1f-VNTR in Beziehung gesetzt wurden. Gesunde Kontrollen zeigten eine signifikante Aktivierung großer Areale des lateralen pr{\"a}frontalen Cortex w{\"a}hrend beider Aufgaben, wohingegen Aufgaben-assoziierte Ver{\"a}nderungen der cerebralen Oxygenierung bei Patienten signifikant reduziert waren. Schizophrene Patienten bearbeiteten außerdem beide Aufgaben schlechter. Das rs41279104 Risikoallel (Genotyp AA/AG) konnte mit langsamerer Reaktionszeit im 2-Back-Test sowie bei Patienten mit reduzierter rechtshemisph{\"a}rischer Aktivierung des frontalen Cortex w{\"a}hrend des VFT in Verbindung gebracht werden. Unsere fNIRS-Daten erweitern vorangegangene Studien, welche eine gest{\"o}rte pr{\"a}frontale Hirnfunktion bei Schizophrenie andeuten und lassen darauf schließen, dass eine genetische Variation von NOS1 eine Rolle in dieser kognitiven Dysfunktion spielt, wom{\"o}glich durch Beeinflussung glutamaterger Neurotransmission.},
  subject      = {Schizophrenie},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Lang2012,
  author    = {Lang, Isabell},
  title     = {Molekulare Mechanismen der CD95-Aktivierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73339},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Stimulation des CD95-Todesrezeptors durch seinen nat{\"u}rlichen membranst{\"a}ndigen Li-ganden CD95L f{\"u}hrt zur kontextabh{\"a}ngigen Aktivierung von sowohl apoptotischen als auch nicht-apoptotischen Signalwegen. Durch Proteolyse wird aus dem membranst{\"a}ndigen CD95L l{\"o}slicher trimerer CD95L freigesetzt. Die Bindung von l{\"o}slichem trimerem CD95L an CD95 ist nicht ausreichend, um die CD95-Signaltransduktion effizient zu stimulieren. Die F{\"a}higkeit von l{\"o}slichen CD95L-Trimeren CD95-vermittelte Signalwege robust zu aktivieren kann jedoch durch Oligomerisierung und artifizielle Immobilisierung an eine Oberfl{\"a}che drastisch gesteigert werden. In dieser Arbeit wurde zun{\"a}chst best{\"a}tigt, dass nur oligomere CD95L-Varianten, die z.B. durch Antik{\"o}rpervernetzung von N-terminal getaggten rekombinanten CD95L-Varianten oder durch eine gentechnisch erzwungene Hexamerisierung von CD95L-Molek{\"u}len erhalten wur-den, in der Lage sind, effizient apoptotische und nicht-apoptotische Signalwege zu aktivieren. Ferner zeigte sich dann, dass die Bindung von l{\"o}slichen CD95L-Trimeren nicht ausreichend ist, um die Translokation von CD95-Molek{\"u}len in detergenzunl{\"o}sliche „Lipid Raft"- Membrandom{\"a}nen zu stimulieren. Die „Lipid Raft"-Translokation ist ein zentrales Ereignis bei der CD95-Aktivierung und vor allem f{\"u}r die Induktion der Apoptose bedeutsam. Dabei ist ein selbstverst{\"a}rkender Prozess aus Caspase-8-Aktivierung und „Lipid Raft"-Assoziation des CD95 von Bedeutung. Um die Interaktion von CD95 und CD95L mit Hilfe von hoch sensitiven zellul{\"a}ren Bindungs-studien analysieren zu k{\"o}nnen, wurden in dieser Arbeit desweiteren CD95L-Fusionsproteine entwickelt und hergestellt, an welche N-terminal eine Gaussia princeps Luziferase (GpL)- Reporterdom{\"a}ne gekoppelt ist. So konnte mit den GpL-CD95L-Fusionsproteinen gezeigt werden, dass die Oligomerisierung von CD95L-Trimeren keinen Effekt auf die Ligandenbele-gung des CD95 hat. Dies spricht daf{\"u}r, dass die h{\"o}here spezifische Aktivit{\"a}t von oligomeri-sierten CD95L-Trimeren nicht auf einer Avidit{\"a}ts-vermittelten Zunahme der apparenten Affi-nit{\"a}t beruht, sondern dies deutet darauf hin, dass die sekund{\"a}re Aggregation von sich initial bildenden trimeren CD95L-CD95-Komplexen eine entscheidende Rolle in der CD95-Aktivierung spielt. Durch Scatchard-Analysen zeigte sich ferner, dass trimerer CD95L mit mindestens zwei zellul{\"a}ren Bindungsstellen unterschiedlicher Affinit{\"a}t interagiert. Bindungs-studien mit l{\"o}slichen monomeren und trimeren GpL-CD95-Rezeptoren an membranst{\"a}ndigen CD95L, als auch Inhibitionsstudien ergaben, dass trimerer CD95 weitaus besser an CD95L bindet. Dies legt nahe, dass es sich bei den zuvor beobachteten hoch- und niederaffinen Bindungsstellen f{\"u}r CD95L um monomere bzw. pr{\"a}-assemblierte CD95-Molek{\"u}le handelt. Die GpL-CD95L-Fusionsproteine wurden auch genutzt, um die CD95-Translokation in „Lipid Rafts" zu analysieren. So wurde trimerer GpL-CD95L als „Tracer" zur Markierung von inaktiven CD95-Molek{\"u}len eingesetzt. Nach Aktivierung der {\"u}brigen freien CD95-Molek{\"u}le mit hoch aktivem hexameren Fc-CD95L konnte eine Zunahme der inaktiven GpL-CD95L-markierten Rezeptoren in „Lipid Rafts" beobachtet werden. Offensichtlich stimulieren also aktivierte CD95-Molek{\"u}le in „trans" die Ko-Translokation inaktiver CD95-Rezeptoren in „Lipid Rafts". Dies best{\"a}tigte sich auch in Experimenten mit Transfektanten, die einen chim{\"a}ren CD40-CD95-Rezeptor exprimieren. Letzterer ist nach Stimulation mit CD40L in der Lage, intrazellu-l{\"a}re CD95-vermittelte Signalwege zu aktivieren. Die Aktivierung von CD95-assoziierten Sig-nalwegen durch Stimulation von endogenem CD95 in CD40-CD95-Transfektanten resultierte nun in der Ko-Translokation von unstimulierten CD40-CD95-Rezeptoren in „Lipid Rafts". Vice versa zeigte sich die Ko-Translokation von endogenem CD95 nach spezifischer Aktivierung des chim{\"a}ren CD40-CD95-Rezeptors. Schlussendlich erwiesen sich eine funktionsf{\"a}hige Todesdom{\"a}ne und die Aktivierung der Caspase-8 als essentiell f{\"u}r die „Lipid Raft"-Assoziation von aktivierten CD95-Molek{\"u}len und auch f{\"u}r die durch diese Rezeptorspezies induzierte Ko-Translokation von inaktiven Rezeptoren in „Lipid Rafts".},
  subject      = {Fas-Ligand},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Flegler2012,
  author    = {Flegler, Katharina},
  title     = {Untersuchung der Expression von Knochensialoprotein (BSP) an Gewebe von Knochenmetastasen mittels Immunhistologie : Vergleich eines Antik{\"o}rpers gegen nicht-glykosyliertes BSP mit einem Antik{\"o}rper gegen glykosyliertes BSP},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71642},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Knochensialoprotein (BSP) ist ein Protein der extrazellul{\"a}ren Matrix im Knochen und mineralisierten Geweben, wird aber auch von verschiedenen Tumorzellen exprimiert (Bellahcene et al., 1994, 1997, 1998). Dies ist assoziiert mit einer schlechten Prognose und einem erh{\"o}hten Risiko f{\"u}r eine sp{\"a}tere Entwicklung von Knochenmetastasen. Diel et al. (1999) konnte zeigen, dass ein erh{\"o}hter Serum-BSP-Wert bei Patientinnen mit Mammakarzinom zu einem geh{\"a}uften Auftreten von Knochenmetastasen im Laufe der Erkrankung f{\"u}hrt. BSP scheint ein Marker f{\"u}r die Entstehung von Knochenmetastasen zu sein. In der Literatur ist ein Antik{\"o}rper beschrieben, der ein Epitop des BSP erkennt, welches im BSP aus Tumorzellen nicht glykosyliert ist, im BSP aus mineralisiertem Gewebe allerdings schon (Armbruster et al., 2009). Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass Knochenmetastasen verhindert werden k{\"o}nnen bei gleichzeitiger Gabe von Tumorzellen und Antik{\"o}rpern gegen BSP beziehungsweise, dass bei vorhandenen Knochenmetastasen eine Behandlung der Tiere mit einem Anti-BSP-Antik{\"o}rper die Metastasen zur{\"u}ckbildet (B{\"a}uerle et al., 2005, 2006). In der aktuellen Arbeit wird die Expression von BSP an menschlichem Gewebe von Knochenmetastasen mit unterschiedlichen Prim{\"a}rtumoren mittels Immunhistochemie untersucht. Insgesamt wurden 35 F{\"a}lle von Knochenmetastasen mit Prim{\"a}rtumor eines Mammakarzinoms untersucht, wobei 22,9\% eine BSP Expression aufweisen, davon 5,7\% eine starke. Knochenmetastasen mit dem Prim{\"a}rtumor Prostatakarzinom sind mit 8 F{\"a}llen repr{\"a}sentiert, wobei 75\% positiv f{\"u}r BSP sind, davon 25\% stark positiv. Die einzelnen F{\"a}lle zeigen eine starke BSP Expression im Stroma und eine schwache BSP Expression der Tumorzellen. Diese Ergebnisse des Antik{\"o}rpers gegen normal glykosyliertes BSP wurden verglichen mit dem Antik{\"o}rper gegen nicht glykosyliertes BSP. Der Nachweis von BSP in Tumorzellen zeigt dasselbe Ergebnis, BSP im Stroma wird durch den Antik{\"o}rper gegen nicht- glykosyliertes BSP intensiver dargestellt. Daraus l{\"a}sst sich folgern, dass der Antik{\"o}rper gegen nicht- glykosyliertes BSP nicht spezifisch f{\"u}r die Isoform des BSP aus Tumorzellen ist, sondern gleichermaßen in der Routinediagnostik von BSP eingesetzt werden kann. Die Untersuchung k{\"o}nnte sogar darauf hinweisen, dass dieser Antik{\"o}rper die nicht- glykosylierte Isoform im Stroma erkennt und damit bei Untersuchung des Stromas die bessere Alternative darstellt.},
  subject      = {Knochensialoprotein},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stingl2012,
  author    = {Stingl, Lavinia},
  title     = {Die Bedeutung des Hitzeschockproteins HSP90 f{\"u}r die Strahlenempfindlichkeit von Tumorzellen unterschiedlicher Entit{\"a}ten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71984},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Krebs ist die zweith{\"a}ufigste Todesursache in Deutschland. F{\"u}r die Behandlung von Tumorerkrankungen wird unter anderen die Strahlentherapie angewendet. Allerdings ist die Wirkung der Bestrahlung durch die Radiotoxizit{\"a}t auf normalem Gewebe sowie durch die Radioresistenz vieler Tumoren bei klinisch relevanten Dosen limitiert. Ein vielversprechendes Target f{\"u}r die Radiosensibilisierung von Tumorzellen scheint das Hitzeschockprotein HSP90 zu sein, ein wichtiges molekulares Chaperon, das f{\"u}r die Faltung, Aktivierung, Translokation und Degradation der so genannten Klientenproteine zust{\"a}ndig ist. Durch die pharmakologische Blockierung seiner Funktion wird die simultane Degradation multipler HSP90 Klientenproteine eingeleitet, darunter Radioresistenz-assoziierte Proteine wie RAF-1, AKT, EGFR, Survivin, DNA-Reparaturproteine. Verschiedene Studien belegen das Potential der HSP90 Inhibitoren Geldanamycin und seiner Derivaten als Radiosensibilisatoren. Im Gegensatz zu diesen Substanzen sind die neuartigen HSP90 Inhibitoren NVP-AUY922 und NVP-BEP800 wasserl{\"o}slich und nicht hepatotoxisch. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Wirkung von NVP-AUY922 und NVP-BEP800 (200 nM, 24 h vor der Bestrahlung) auf die Strahlenempfindlichkeit humaner Tumorzelllinien unterschiedlicher Entit{\"a}ten, darunter eine Lungenkarzinomzellinie A549, eine Fibrosarkomzelllinie HT1080, sowie zwei Glioblastomzelllinien GaMG und SNB19, untersucht. Die neuartigen HSP90 Inhibitoren zeigten in Kolonietest eine strahlensensibilisierende Wirkung in allen getesteten Tumorzelllinien. Weiterhin wurde mit diversen Methoden den Mechanismus der Radiosensibilisierung untersucht. Die HSP90 Inhibition erh{\"o}hte den Anteil der Zellen mit hypodiploiden DNA-Gehalt in den meisten untersuchten Tumorzelllinien. Außerdem induzierte die HSP90 Inhibition die Depletion der anti-apoptotischen Proteine AKT, pAKT und RAF-1 in allen Tumorzelllinien. Wie die erh{\"o}hte Expression von beiden Apoptosemarkern, aktivierte Caspase-3 und inaktiviertes PARP, nahe legt, wurde verst{\"a}rkt die Caspase-abh{\"a}ngige Apoptose in den meisten untersuchten Tumorzelllinien nach HSP90 Inhibition eingeleitet. Laut Comet Assay induzierte die HSP90 Inhibition eine geringere DNA-Fragmentierung in bestrahlten Tumorzellen, gleichzeitig konnte aber eine langsamere Restitution der chromosomalen DNA festgestellt werden. {\"U}ber die Messungen der γH2AX-Expression als Marker f{\"u}r DNA-Doppelstrangbr{\"u}che konnte eine erh{\"o}hte Induktion von DNA-Sch{\"a}den nach HSP90 Inhibition und Bestrahlung sowie eine verlangsamte Reparatur der induzierten DNA-Sch{\"a}den gemessen werden. Diese korrelierte mit der Depletion der DNA-Reparaturproteine KU70/KU80. Die HSP90 Inhibition f{\"u}hrte zus{\"a}tzlich zu einem ausgepr{\"a}gten G2/M-Arrest, der durch die Bestrahlung verst{\"a}rkt werden konnte. NVP-AUY922 induzierte außerdem eine Depletion der S-Phase. Die Depletion der Zellzyklus-regulierenden Proteine CDK1 und CDK4 sowie pRB korrelierte mit den beobachteten Zellzyklusst{\"o}rungen. Die hier gewonnenen Ergebnisse verdeutlichen, dass der komplexe Mechanismus der Radiosensibilisierung nach HSP90 Inhibition die simultane Degradation diverser HSP90 Klientenproteine involviert, was verschiedene zellul{\"a}re Auswirkungen hat: verlangsamte Zellteilung durch anhaltende Zellzyklusst{\"o}rungen, erh{\"o}hte DNA-Sch{\"a}den und Verlangsamung der Reparatur der DNA-Sch{\"a}den nach Bestrahlung sowie Apoptoseinduktion. Die HSP90 Inhibition induzierte gleichzeitig die Expression der Hitzeschockproteine HSP90 und HSP70, deren anti-apoptotischen Funktionen die radiosensibilisierenden Effekte der HSP90 Inhibitoren vermindern k{\"o}nnen. In dieser Arbeit wurden zwei Strategien getestet, um die Hochregulation von HSP90/HSP70 nach HSP90 Inhibition in den Tumorzelllinien A549 und GaMG zu unterdr{\"u}cken. Zum einen wurden siRNAs gegen die stressinduzierbare α-Isoform von HSP90 angewendet, zum anderen wurde KNK437, eine Substanz die die Expression der HSP auf Transkriptionsebene unterdr{\"u}ckt, eingesetzt. Im zweiten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Transfektion mit siRNA gegen HSP90α gefolgt von NVP-AUY922 die Hochregulation von HSP90α um circa 50\% unterdr{\"u}ckte. Allerdings wurde dadurch keine Erh{\"o}hung der NVP-AUY922-vermittelten Radiosensibilisierung erreicht. Es wurden außerdem keine signifikanten Ver{\"a}nderungen betreffend der Induktion und Reparatur der DNA-Sch{\"a}den, Zellzyklusverteilung, Apoptoseinduktion sowie Expression der getesteten HSP90 Klientenproteine im Vergleich zu alleiniger HSP90 Inhibition festgestellt. Im dritten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die simultane Behandlung mit NVP-AUY922 und KNK437 die NVP-AUY922-vermittelte Hochregulation von HSP90 und HSP70 in beiden Tumorzelllinien tempor{\"a}r unterdr{\"u}ckt. Obwohl die alleinige Behandlung mit KNK437 in der A549-Tumorzelllinie laut Kolonietest radiosensibilisierend wirkte, konnte die simultane Behandlung mit beiden Inhibitoren die NVP-AUY922-vermittelte Radiosensibilisierung nicht erh{\"o}hen. Obwohl die Unterdr{\"u}ckung der Stressantwort nach HSP90 Inhibition mittels KNK437 in beiden Tumorzelllinien einen anhaltenden G2/M-Arrest induzierte, blieb die Expression der anti-apoptotischen HSP90-Klientenproteine AKT und RAF-1 unver{\"a}ndert im Vergleich zu NVP-AUY922. Außerdem wurde die inhibierende Wirkung von NVP-AUY922 auf die Reparatur der strahleninduzierten DNA-Sch{\"a}den nicht erh{\"o}ht. Die hier gezeigten in vitro Ergebnisse unterst{\"u}tzen die Anwendung von NVP-AUY922 und NVP-BEP800 f{\"u}r in vivo Studien sowie in klinischen Studien alleine oder in Kombination mit der Bestrahlung. Unsere Arbeit ist von besonderem Interesse f{\"u}r die Strahlentherapie, da NVP-AUY922 bereits in klinischen Studien getestet wird.},
  subject      = {Hitzeschockprotein},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Zimmermann2012,
  author    = {Zimmermann, Franz-Zeno},
  title     = {Genotoxizit{\"a}t in Miniorgankulturen humaner nasaler Mukosa nach repetitiver Exposition mit Zinkoxid Nanopartikeln},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-72641},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Diese Studie besch{\"a}ftigt sich mit den toxischen Effekten von Zinkoxid Nanopartikeln (ZnO NP) auf humane Nasenschleimhautzellen. Speziell wurde eine m{\"o}gliche Kumulation von DNS-Sch{\"a}den und deren Reparatur analysiert. Zu diesem Zweck wurde ein dreidimensionales Kultursystem, sogenannte Miniorgankulturen, aus humaner nasaler Mukosa verwendet. Eine Charakterisierung der verwendeten Zinkoxid Nanopartikel erfolgte unter dem Transmissionselektronenmikroskop (TEM), mittels dynamischer Lichtstreuung (DLS) und durch eine Zetapotentialmessung. Nach einer Woche Kultivierung fand eine Exposition der MOK mit einer Zinkoxid Nanopartikel Suspension in einer Konzentration von 0,1 µg/ml und 5 µg/ml statt. Als Positivkontrolle wurde in diesem Versuch 200µM Methymethansulfonat (MMS) zugesetzt. Es erfolgten drei jeweils einst{\"u}ndige Inkubationsphasen, wobei nach jeder Stunde ein Teil der MOKs f{\"u}r den Cometassay entnommen wurde. Nach dreimaliger Exposition wurden die verbliebenen MOKs f{\"u}r 24 Stunden zur Regeneration in unversetztem N{\"a}hrmedium belassen und dann dem Cometassay zugef{\"u}hrt. Erg{\"a}nzend wurde ein Sandwich ELISA zur Detektion von Caspase 3 durchgef{\"u}hrt. Zn2+ Ionen wurden im Zellkulturmedium analysiert. Der Nachweis von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) erfolgte fluoreszenzmikroskopisch. Die DLS konnte eine durchschnittliche Partikelaggregatgr{\"o}ße von 354 nm nachweisen und das Zetapotential betrug -11,2 mV. Die im Cometassay festgestellten DNS-Sch{\"a}den zeigten bei einer Zinkoxid Nanopartikel Konzentration von 0,1 µg/ml erst nach der Regenerationsphase von 24 Stunden einen signifikanten Anstieg, w{\"a}hrend 5 µg/ml Zinkoxid Nanopartikel zu jedem Zeitpunkt einen signifikanten Anstieg der DNS Fragmentation bewirkten. Das Ausmaß an Strangbr{\"u}chen nach 24 Stunden stieg auch hier nach 24st{\"u}ndiger Regenerationsphase nochmals an. 200 µM MMS induzierten ebenfalls einen signifikanten Anstieg der OTM-Werte bei einer, zwei und drei Stunden. Im Laufe der Regenerationsphase f{\"u}hrten Reparaturmechanismen zu einem Absinken der OTM-Werte. Der Sandwich ELISA zeigte keinen signifikanten Anstieg der Caspase 3 Werte. Im N{\"a}hrmedium konnte eine Zn2+ Ionenkonzentration von 2,8 µmol/ml nach einer Inkubation mit 0,1 µg/ml Zinkoxid Nanopartikeln festgestellt werden. Bei einer Inkubation mit 5 µg/ml Zinkoxid Nanopartikeln zeigte sich eine Ionenkonzentration von 52,7 µmol/ml. Intrazellul{\"a}re ROS konnte nur bei einer Exposition mit 5 µmol/ml Zinkoxid Nanopartikeln nachgewiesen werden. Diese Daten lassen den Schluss zu, dass Zinkoxid Nanopartikel in den verwendeten Konzentrationen genotoxisch wirken, aber keine zytotoxische Wirkung entfalten. Die Sch{\"a}digung kumuliert und schreitet w{\"a}hrend der Regenerationsphase noch fort. Eine multifaktorielle Sch{\"a}digung der DNS, sowohl durch direkte Interaktion der Partikel mit dem Erbgut, als auch {\"u}ber entstandene ROS und Zn2+ Ionen, ist anzunehmen.},
  subject      = {Nasenschleimhaut},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Koethe2012,
  author    = {K{\"o}the, Susanne},
  title     = {Masernvirus-Infektion von Dendritischen Zellen und Virus-Transmission an T-Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-73108},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2012},
  abstract  = {Dendritische Zellen (DCs) sind Antigen-pr{\"a}sentierende Zellen, die Pathogene erkennen und nach erfolgreicher Reifung spezifische adaptive Immunit{\"a}t induzieren. Die Infektion unreifer DCs durch Masernviren (MV) erfolgt CD150-abh{\"a}ngig und DC-SIGN-unterst{\"u}tzt. Infizierte DCs vermitteln wahrscheinlich den MV-Transport vom Respirationstrakt in sekund{\"a}re lym-phatische Gewebe, wo die MV-spezifische Immunit{\"a}t und die generalisierte Immunsuppressi-on initiiert werden sowie die MV-Transmission an T-Zellen stattfinden kann, die wesentlich f{\"u}r die Dissemination des Virus ist. Die MV-Infektion von iDCs initiierte deren Ausreifung begleitet von der moderaten Hochre-gulierung der CD150-Oberfl{\"a}chenexpression. Die Akkumulation viraler Proteine als auch die Freisetzung viraler Partikel waren in DCs im Vergleich zu Virus-produzierenden B-Zelllinie B95a beeintr{\"a}chtigt. Diese Arbeit verglich die subzellul{\"a}re Verteilung der viralen Proteine in DCs und B95a-Zellen. In DC wiesen Matrix (M)-Proteine eine prominente Assoziation mit den Komponenten des Ribonukleoprotein (RNP)-Komplexes auf. Die ausgepr{\"a}gte Relokali-sierung des Tetraspanins CD81 zu Phospho (P)-Protein-Kompartimenten und die Inhibition der r{\"a}umliche Interaktion der untersuchten Tetraspanine waren spezifisch f{\"u}r B95a-Zellen. Weder in B95a-Zellen noch f{\"u}r DC konnte f{\"u}r MV ein virus-containing compartment (VCC) detektiert werden, das f{\"u}r HIV-1 zuvor beschrieben wurde. Um den zellul{\"a}ren Transport des M-Proteins in infizierten, lebenden DCs untersuchen zu k{\"o}nnen, wurde das Protein carboxyterminal mit dem Tetracystein (TC)-Tag fusioniert. Das M-TC Fusionsprotein zeigte alle untersuchten biologischen Eigenschaften des Wildtyp-Proteins bez{\"u}glich seiner subzellul{\"a}ren Verteilung, der Assoziation mit DRMs sowie der Generierung und Freisetzung von virus-like particles (VPLs). Innerhalb des Viruskontextes interferierte der TC-Tag allerdings stark mit der Virusreplikation bzw. Freisetzung. Durch die Verminderung der Partikelproduktion in DCs wird eine spezielle MV-Transmissionsstruktur f{\"u}r die effiziente {\"U}bertragung an T-Zellen ben{\"o}tigt. Die MV-Transmission an autologe T-Zellen basierte vorwiegend auf Infektion von DCs (cis-Infektion) und weniger auf DC-SIGN-gebundenen Virus (trans-Infektion). Die Interaktion zwischen dem MV-Glykoprotein H mit seinem Rezeptor CD150 war wichtig f{\"u}r die Transmission. Die Transmission von MV erfolgte haupts{\"a}chlich durch die Bildung von Kontaktfl{\"a}chen, entspre-chend den beschriebenen virologischen Synapsen, wo virale Proteine akkumulierten und CD150 aktinabh{\"a}ngig rekrutiert wurde, und seltener {\"u}ber aktinreiche Filopodien. Die HIV-VS Markerproteine ICAM-1, aktiviertes LFA-1, CD81, DC-SIGN und der phosphorylierte Ezrin / Radixin / Moesin (ERM)-Proteinkomplex polarisierten zur MV-VS. Moesin und der Substanz P Rezeptor (SPR), die Prozesse des MV-Eintritts oder der Aufnahme unterst{\"u}tzen, akkumulierten ebenfalls in den Transmissionsstrukturen. Zusammengefasst zeigte diese Arbeit, dass die gebildete Plattform f{\"u}r MV-Transmission (MV-VS) wichtige Gemeinsamkeiten mit der HIV-VS teilt. In der MV-VS akkumulierten Proteine, die Aktindynamiken regulieren, die die Konjugatstabilit{\"a}t verst{\"a}rken und die die Membranfusion unterst{\"u}tzen, die einen effizienten Eintritt des MV in T-Zellen erm{\"o}glichen.},
  subject      = {Masernvirus},
  language  = {de}
}