@phdthesis{Glaeser2010,
  author    = {Gl{\"a}ser, Theresa Constanze Pilar [geb. Marbe]},
  title     = {Modulation der Expression der Tight Junctions in epithelialen Monolayern als Antwort auf exogene Faktoren anhand der Untersuchung zweier Proteine Occludin und ZO-1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-70605},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Untersuchung des transepithelialen Widerstands, der Transkriptionsmenge und der fluoreszenzmikroskopischen Verteilung der Proteine Occludin und ZO-1 in Monolayern in Reaktion auf exogene Faktoren.},
  subject      = {Tight junction},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Wilhelm2010,
  author    = {Wilhelm, Daniela Elisabeth},
  title     = {Die Rolle von GSK3 im Rahmen der angeborenen Immunabwehr gegen Aspergillus fumigatus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-71674},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Aspergillus fumigatus ist ein ubiquit{\"a}r vorkommender Schimmelpilz, dessen Sporen vom Menschen t{\"a}glich zu hunderten mit der Atemluft aufgenommen werden. Aufgrund ihrer geringen Gr{\"o}ße gelangen die Konidien leicht bis in die Alveolen der Lunge, wo sie normalerweise sofort vom angeborenen Immunsystem beseitigt werden. Immunsupprimierte Menschen leiden an einer qualitativen oder quantitativen Einschr{\"a}nkung dieses Teiles der Immunabwehr, weshalb die Inokulation der Sporen bei ihnen zur Ausl{\"o}sung der lebensgef{\"a}hrlichen Invasiven Aspergillose f{\"u}hren kann, deren Mortalit{\"a}t in der Hochrisikogruppe der Patienten nach h{\"a}matopoetischer Stammzelltransplantation {\"u}ber 90\% betr{\"a}gt. Bei diesen Patienten gewinnt die adaptive Immunabwehr an Bedeutung. Dendritische Zellen geh{\"o}ren dem angeborenen Immunsystem an und besitzen einzigartige F{\"a}higkeiten zur Aktivierung und Steuerung der erworbenen Immunabwehr. Durch die Aktivierung naiver T-Zelen und die Sekretion bestimmter immunmodulatorischer Zytokine bestimmen sie die Art der konsekutiv asugel{\"o}sten T-Helferzellantwort. Lediglich eine T-Helfer 1-Zellantwort wird hierbei mit einer erh{\"o}hten Resistenz gegen{\"u}ber der invasiven Aspergillose in Verbindung gebracht. Die Zytokinsekretion der Dendritischen Zellen wird durch intrazellul{\"a}re Signalkaskaden reguliert, welche sich an ihre PRRs anschließen. F{\"u}r die Erkennung des bakteriellen LPS durch den TLR wurde die Regulation der immunmodulatorischen Zytokine durch die Serin-Threonin-Kinase GSK3 festgestellt. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob es bei der Erkennung von Aspergillus fumigatus durch humane dendritische Zellen ebenfalls einen Zusammenhang mit GSK3 und der Sekretion immunmodulatorischer Zytokine gibt. Daf{\"u}r wurden aus humanen Monozyten generierte dendritische Zellen mit rekombinanten Antigenen von Aspergillus fumigatus sowie verschiedenen Morphologien stiumuliert und teilweise mit dem GSK3-Inhibitor LiCl gehemmt. Anschließend wurde die Expression bestimmter immunmodulatorischer Zytokine und der GSK3 mittels quantitativer real-time RT-PCR bestimmt. Hierbei konnte f{\"u}r eines der getesteten Antigene, Aspf 1, ein deutlicher Einfluss auf die GSK3-Expression der Zellen festgestellt werden. Ein paralleler Anstieg der Expression proinflammatorischer Zytokine erh{\"a}rtete die Annahme einer immunregulierenden Rolle der GSK3 bei der Erkennung von Aspergillus fumigatus. Einen deutlicheren Hinweis auf den Zusammenhang zwischen der Aktivit{\"a}t der GSK3 und der Expression proinflammatorischer Zytokine erbrachte die Inhibierung mittels LiCl. Die mit Aspergillus fumigatus stimulierten Zellen reagierten hierauf im Vergleich zu den nicht-inhibierten Zellen mit einer Reduktion der IL12p35-Expression um 86,1\% sowie mit einer Reduktion der IL23-Expression um 49,5\%. Der letzte Teil der Experimente sollte ausgehend von der Vorstellung, dass verschiedene Aspergillus-Morphologien von unterschiedlichen Rezeptoren erkannt werden quantitative Unterschiede der GSK3-Beteiligung bei der Erkennung von Aspergillus fumigatus durch dendritische Zellen zeigen. Obwohl alle Morphologien des Schimmelpilzes einen Einfluss auf die GSK3-Expression der Zellen zeigten, konnten hierbei keine einheitlichen quantitativen Unterschiede festgestellt werden. Zusammengefasst konnte in der vorliegenden Arbeit die Beteiligung von GSK3 bei der Erkennung von Aspergillus fumigatus durch humane dendritische Zellen gezeigt werden. Außerdem konnten Hinweise auf eine immunregulierende Rolle der GSK3 bei der Abwehr des fakultativ pathogenen Schimmelpilzes erbracht werden, wobei die genaue Einbindung der Serin-Threonin-Kinase in dieser Situation noch unklar ist und weitere Experimente erforderlich macht.},
  subject      = {Aspergillus fumigatus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Rieger2010,
  author    = {Rieger, Daniel},
  title     = {Expression des antimikrobiellen Cathelicidins hCAP/LL37 in der Colonmukosa bei chronisch entz{\"u}ndlichen Darmerkrankungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-50637},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {HINTERGRUND: Chronisch entz{\"u}ndliche Darmerkrankungen (CED) zeigen eine Fehlfunktion der Epithelbarriere. Antimikrobielle Peptide wie Cathelicidine sind Effektormolek{\"u}le des angeborenen Immunsystems auf Epitheloberfl{\"a}chen. Cathelicidine beeinflussen das Bakterienwachstum und die Entz{\"u}ndungsreaktion, und k{\"o}nnen eine Rolle in der Pathogenes der CED spielen. In dieser Studie wurde die Expression des einzigem humanen Cathelicidin LL37 in Schleimhautbiopsien von Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn untersucht. METHODEN: Biopsiematerial aus Colon- und Ileumschleimhaut von insgesamt 61 Patienten (21 Morbus Crohn, 15 Colitis ulcerosa und 25 Kontrollen) wurde mittels Real-Time reverse Transkriptase Polymerasekettenreaktion und Immunhistochemie untersucht. ERGEBNISSE: Die Cathelicidin-Expression ist in Biopsien von Colitis ulcerosa Patienten signifikant erh{\"o}ht, sowohl aus entz{\"u}ndeten als auch aus nicht entz{\"u}ndeten Darmabschnitten, verglichen mit gesunden Kontrollpatienten. In Biposien von Morbus Crohn Patienten hingegen zeigten die Cathelicidin-Expressionslevel keinen Unterschied beim Vergleich von entz{\"u}ndeten oder nicht entz{\"u}ndeten Darmabschitten mit gesunden Kontrollpatienten. Diese Ergebnisse waren unabh{\"a}ngig vom NOD2-Satus der Patienten. Auch bei Vergleich von Ileumbiopsien konnte kein signifikanter Unterschied in der Cathelicidin-Expression festgestellt werden. Die Biopsien die mittels Immunhistochemie analysiert wurden zeigten Cathelicidin Expression in den oberen Krypten, die in Kontrollen diffus, in Biopsien von Patienten mit CED basal betont ist. DISKUSSION: Bei CED ist die Cathelicidin-Expression im Colon ver{\"a}ndert. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist die Expression erh{\"o}ht, bei Patienten mit Morbus Crohn nicht. Dies kann die Barrierefunktion des Epithels bei Patienten mit Morbus Crohn beeintr{\"a}chtigen.},
  subject      = {Crohn-Krankheit},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hoffmann2010,
  author    = {Hoffmann, Carolin},
  title     = {Lenalidomid und Dexamethason in Kombination mit verschiedenen Zytostatika bei intensiv vortherapierten Patienten mit refrakt{\"a}rem oder rezidiviertem multiplem Myelom und prim{\"a}r systemischer Amyloidose},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57195},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das multiple Myelom ist eine Erkrankung der Plasmazellen mit einer unkontrollierten Produktion an Immunglobulinen und macht etwa 10\% aller h{\"a}matologischen Erkrankungen aus. Bisher stellt die Stammzelltransplantation f{\"u}r die j{\"u}ngeren Patienten und die Chemotherapie f{\"u}r die {\"a}lteren Erkrankten die Standardtherapie f{\"u}r diese unheilbare Krankheit dar. Fast immer kommt es allerdings zu einem Rezidiv. F{\"u}r eine solche Situation gibt es bisher kein festes Behandlungsschema. In den letzten Jahren ist es jedoch gelungen, neue Medikamente zu entwickeln, die sowohl effektiver als auch nebenwirkungs{\"a}rmer sind. Zu diesen z{\"a}hlen unter anderem die sogenannten IMiDs (immun modulatory drugs), denen auch Lenalidomid (Revlimid®) angeh{\"o}rt. In dieser klinischen, retrospektiven Arbeit werden die Wirkung und die nicht- h{\"a}matotoxischen Nebenwirkungen von Lenalidomid und Dexamethason in Kombination mit verschiedenen Zytostatika bei intensiv vortherapierten, refrakt{\"a}ren oder rezidivierten Myelom- Patienten und einem an einer prim{\"a}r systemischen Amyloidose Erkrankten analysiert. Da diese Untersuchung in einer sehr fr{\"u}hen Entwicklungsphase des Immunmodulators Revlimid® stattfand, war die Substanz noch nicht auf dem deutschen Markt zugelassen. Deswegen wurde die Studie mit insgesamt 21 Teilnehmern im Rahmen eines sogenannten „named patient programme" in Zusammenarbeit mit der Europ{\"a}ische Arzneimittelagentur (EMEA) noch vor der Zulassung der Substanz durchgef{\"u}hrt. Insgesamt wurde eine Ansprechrate von 42\% und ein durchschnittliches EFS- Intervall von 8,3 Monaten erreicht. Weiterhin stellte die Analyse, wie schon viele Studien davor, fest, dass Lenalidomid von diesem Patientenkollektiv alles in allem gut toleriert wurde. Mit einer ausreichenden Supportivtherapie gelang es in den meisten F{\"a}llen die aufgetretenen Nebenwirkungen schnell unter Kontrolle zu bringen. Dieser Erfolg war auch in Spezialf{\"a}llen, wie zum Beispiel bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder einer zus{\"a}tzlichen Faktor V- Leiden- Mutation, zu beobachten. Außerdem schien der Zusatz von weiteren Chemotherapeutika keine Potenzierung der Nebenwirkungen hervorzurufen. Im Gegenteil, die Grunderkrankung konnte damit noch effektiver zur{\"u}ckgedr{\"a}ngt werden. Der Patient mit der prim{\"a}r systemischen Amyloidose, der zuvor keine Vorbehandlungen erhalten hatte, vertrug die Behandlung trotz der ausgepr{\"a}gten gastroenterologischen und kardialen Mitbeteiligung ein Jahr lang sehr gut. Ansonsten ist dieses neuere IMiD auch f{\"u}r {\"a}ltere Patienten geeignet. Diese wiesen trotz ihrer multiplen Komorbidit{\"a}ten eine gute Vertr{\"a}glichkeit und Wirkung auf. Auch eine Vortherapie mit Thalidomid und der h{\"a}ufig damit assoziierten PNP, stellt keine Kontraindikation f{\"u}r die Behandlung dar. Im Unterschied zur Zulassungsstudie wurde in dieser Untersuchung ein reales Patientenkolletiv untersucht. Das bedeutet, dass die Probanden beispielsweise bereits mehr als drei Vortherapien hatten und zum Teil deutlich {\"a}lter als 65 Jahre waren. Trotz dieser erschwerten Bedingungen konnten abermals objektive Remissionen erreicht werden. Die zus{\"a}tzliche Erfassung des sogenannten „QoL (Quality of Life)- Indexes" w{\"a}re w{\"u}nschenswert gewesen. Dadurch w{\"a}re zu evaluieren gewesen, ob neben einer objektiven Reduktion der Myelom- Parameter auch eine Symptomverbesserung eingetreten ist.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Duell2010,
  author    = {D{\"u}ll, Michaela},
  title     = {Untersuchungen zur Effizienz und zum Nebenwirkungsspektrum einer Interferon-haltigen Therapie der chronischen Hepatitis C unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung h{\"a}matologischer Ver{\"a}nderungen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-57262},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit wurden die Behandlungsabl{\"a}ufe von Patienten mit chronischer Hepatitis C unter Therapie mit Standard-Interferon (Kollektiv 1) bzw. mit pegyliertem Interferon (Kollektiv 2) ausgewertet. Die meisten Patienten erhielten eine Kombinationstherapie mit Ribavirin. Es bestand Strukturgleichheit f{\"u}r die Kollektive hinsichtlich Alter, Geschlecht, BMI vor Therapie, {\"U}bertragungsweg der Hepatitis, Hepatitis B-Infektion, HAI-Grading-Score und HAI-Staging-Score. Ein signifikanter Unterschied bestand f{\"u}r das Merkmal HIV-Koinfektion. Nach Therapiebeginn zeigte sich ein schnell einsetzendes serologisches und virologisches Ansprechen. Patienten unter Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin hatten die besten Chancen auf ein anhaltendes Therapieansprechen. Eine early virological Response war ein guter Pr{\"a}diktor f{\"u}r das Erreichen einer sustained virological Response. Die meisten Patienten berichteten {\"u}ber Nebenwirkungen unter Therapie. Die h{\"a}ufigsten Nebenwirkungen waren M{\"u}digkeit und Schmerzen, v.a. in Form von Kopfschmerzen. Diese kamen jeweils bei ca. 70\% der Patienten vor. Eine An{\"a}mie trat bei ca. 9\% der Patienten auf. H{\"a}matokrit, H{\"a}moglobin und Erythrozyten sanken im Kollektiv 2 st{\"a}rker ab als im Kollektiv 1. Unter Kombinationstherapie mit Ribavirin sank das H{\"a}moglobin zudem mehr ab als unter Interferon- Monotherapie, was auf den h{\"a}molytischen Effekt des Ribavirins zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Thrombozyten fielen unter Kombinationstherapie im Kollektiv 1 deutlich geringer ab als im Kollektiv 2, was durch einen st{\"a}rkeren myelosuppressiven Effekt des pegylierten Interferons bedingt sein k{\"o}nnte. Im Kollektiv 1 sanken die Thrombozyten unter Monotherapie st{\"a}rker ab als unter Kombinationstherapie. Leukopenien traten h{\"a}ufiger unter Therapie mit pegyliertem Interferon auf. Insgesamt zeigte sich im hier analysierten Kollektiv ein geringes Risiko f{\"u}r eine Neutropenie oder Lymphopenie. Vor allem {\"a}ltere Patienten mit niedrigen neutrophilen Granulozyten bzw. Lymphozyten vor Therapie schienen ein erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r eine Neutropenie bzw. Lymphopenie zu haben. Das Therapieansprechen und die Therapiedauer waren f{\"u}r Patienten mit bzw. ohne Leukopenie, Neutropenie oder Lymphopenie {\"a}hnlich. F{\"u}r Infektionen fand sich ebenfalls kein signifikant erh{\"o}htes Risiko bei Patienten mit Leukopenie, Neutropenie oder Lymphopenie. 16\% der Patienten im Gesamtkollektiv hatten eine Infektion unter Therapie. Es zeigte sich kein Unterschied zwischen Kollektiv 1 und 2 f{\"u}r Infektionen unter Therapie. Patienten mit bzw. ohne Infektion wurden hinsichtlich der Merkmale Alter, Geschlecht, BMI, Hepatitis B-Infektion, Hepatitis G/GB-Infektion und HIV-Infektion verglichen. Zudem wurden die pr{\"a}therapeutischen Laborwerte Ferritin, Viruslast, Eisen, TSH, GPT, GOT, H{\"a}moglobin, H{\"a}matokrit, Leukozyten, neutrophile Granulozyten, Lymphozyten, Thrombozyten und Erythrozyten gegen{\"u}bergestellt und Therapiedauer und Therapieansprechen f{\"u}r Patienten mit bzw. ohne Infektion erhoben. F{\"u}r keines dieser Kriterien lag ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Infektion und Patienten ohne Infektion vor. Die meisten Infektionen waren unkomplizierte, respiratorische Infektionen. Diese traten f{\"u}r Patienten mit Neutropenie und Patienten ohne Neutropenie gleich h{\"a}ufig auf. HIV-Patienten hatten ein h{\"o}heres Infektionsrisiko. Jedoch war der Unterschied nicht signifikant. Beim Vergleich des prozentualen Absinkens der Lymphozyten vom Ausgangswert zeigte sich ein schwach signifikanter Unterschied zwischen den Werten zu Infektionszeitpunkten und den Werte f{\"u}r Patienten ohne Infektion. F{\"u}r die absoluten Werte war der Unterschied nicht signifikant. F{\"u}r neutrophile Granulozyten und Leukozyten fanden sich keine Unterschiede zwischen den Werten f{\"u}r Infekt-Patienten zum Infektionszeitpunkt, den Werten zu infektfreien Zeitpunkten und den Werten f{\"u}r Patienten ohne Infektion. Insgesamt fand sich im hier untersuchten Kollektiv keine Assoziation von Infektionen unter Interferontherapie mit Leukopenien oder Neutropenien. Ein Absinken der neutrophilen Granulozyten scheint daher in gr{\"o}ßerem Maße ohne Dosisreduktion tolerierbar zu sein als bisher empfohlen. Ein relativer Lymphozytenmangel k{\"o}nnte mit dem Auftreten von Infektionen assoziiert sein. F{\"u}r den absoluten Lymphozytenmangel fand sich diese Assoziation jedoch nicht.},
  subject      = {hepatitis c},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schaffstein2010,
  author    = {Schaffstein, Stella},
  title     = {Molekulare Mechanismen der nicht-apoptotischen Signaltransduktion des Todesliganden TRAIL (Apo-2 Ligand)},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-55943},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)/Apo-2 Ligand ist ein Mitglied der TNF (tumor necrosis factor)-Superfamilie, das in den vergangenen Jahren als potentielles Tumortherapeutikum breite Aufmerksamkeit auf sich gezogen hat. Denn {\"u}ber seine korrespondierenden Todesrezeptoren induziert TRAIL vornehmlich in Tumorzellen den apoptotischen Zelltod, w{\"a}hrend normale Zellen unbeschadet bleiben (Ashkenazi et al., 1999; Walczak et al., 1999; Griffith et al., 1998). Neuere Studien belegen allerdings, dass die TRAIL-Todesrezeptoren neben ihrer herausragenden Funktion als Ausl{\"o}ser der Apoptose zus{\"a}tzlich die F{\"a}higkeit zur Aktivierung nicht-apoptotischer Signalwege besitzen. In der vorliegenden Arbeit wurden vornehmlich die nicht-apoptotischen Signalwege wie die MAPK-Kaskaden sowie die NFkappaB-Signalwege in Verbindung mit der Aktivierung von Apoptose sowie der Induktion des Chemokins IL-8 analysiert. Hierf{\"u}r wurde die humane Pankreasadenokarzinomzellinie Colo 357 verwendet. In den Experimenten konnte nachgewiesen werden, dass TRAIL die MAP Kinasen JNK, ERK und p38 in Colo 357 Zellen induziert. Die Induktion erfolgte hierbei unabh{\"a}ngig vom apoptotischen Zelltod aber abh{\"a}ngig von der Aktivierung der Caspasen. Desweiteren konnte eine TRAIL-vermittelte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkappaB in Colo 357 Zellen demonstriert werden. Anhand von ELISA-Experimenten wurde gezeigt, dass sowohl die Aktivierung der MAP Kinasen als auch die Aktivierung von NFkappaB eine essentielle Rolle bei der TRAIL-vermittelten Induktion von IL-8 spielen. Durch die Induktion von IL-8 wiederum kann TRAIL inflammatorische Effekte induzieren. Im Hinblick auf eine potentielle Tumortherapie mit TRAIL legen die Daten dieser Studie die Notwendigkeit von Kombinationstherapien mit TRAIL nahe. So kann durch die Kombination von TRAIL mit anti-inflammatorisch wirkenden Medikamenten eine Reduktion entz{\"u}ndlicher Nebenwirkungen erzielt werden. Andererseits kann durch Verwendung von TRAIL zusammen mit Proteasom-Inhibitoren die Resistenz gegen{\"u}ber TRAIL-vermittelter Apoptose vermindert werden und gleichzeitig eine anti-inflammatorische und NFkappaB-hemmende Wirkung erzielt werden.},
  subject      = {Apoptosis},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Vollmuth2010,
  author    = {Vollmuth, Christina},
  title     = {Untersuchungen zum {\"U}berleben bei zwei zeitlich definierten Kohorten von Patienten mit multiplem Myelom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53769},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das multiple Myelom, eine maligne Plasmazell-Dyskrasie, ist bis heute unheilbar. Eine Verbesserung des medianen {\"U}berlebens von weniger als 2 auf {\"u}ber 3 Jahre wurde erstmals 1996 durch eine prospektiv randomisierte Studie von Attal et al. gezeigt. Die retrospektive Analyse zweier zeitlich definierter Kohorten, Kohorte 1 (1990-1996) und Kohorte 2 (1997-2002), zur {\"U}berpr{\"u}fung des Therapieerfolges am Universit{\"a}tsklinikum W{\"u}rzburg zeigt unter Ber{\"u}cksichtigung aller Patienten keinen {\"U}berlebensvorteil f{\"u}r Patienten der 2.Kohorte. Signifikant profitiert haben allerdings Patienten bis max. 65 Jahre der Kohorte 2, die durch die HD-Therapie ein 5-J{\"U}L von 50\% (Kohorte 2) vs.32\% (Kohorte 1) erreichten, wohingegen sich f{\"u}r {\"a}ltere Patienten keine signifikant messbaren {\"U}berlebensvorteile ergaben.},
  subject      = {Plasmozytom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Grell2010,
  author    = {Grell, Anika},
  title     = {Inaktivierung von HDGF in HT29-Zellen durch siRNA},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52356},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Expression des putativen Onkogens HDGF (Hepatoma Derived Growth Factor) in der humanen Kolonkarzinomzelllinie HT29 mittels RNA Interferenz herunterreguliert. Zwei unterschiedliche, f{\"u}r das Zielgen HDGF spezifische siRNAs wurden hierzu jeweils in einen Plasmidvektor kloniert. Zellen der Kolonkarzinomzelllinie HT29 wurden zun{\"a}chst transient und stabil mit den beiden resultierenden Plasmidvektoren transfiziert, die Expression von HDGF in den transfizierten Zellen mittels Realtime-PCR quantifiziert und mit der Expression in mit Lipofektamin behandelten Kontrollzellen verglichen. Durch die stabile Transfektion beider Plasmidvektoren konnte die HDGF-Expression fast komplett supprimiert werden. Im Rahmen eines cDNA-Array konnten außer einer Expressionsverminderung von HDGF noch multiple Expressionsver{\"a}nderungen anderer Gene identifiziert werden. Dies ist zum einen durch unspezifische, durch den Plasmidvektor bedingte Effekte erkl{\"a}rbar. Zum anderen aber ist die Deregulation vieler dieser Gene ein Effekt der Inaktivierung von HDGF.},
  subject      = {Hepatoma Derived Growth Factor},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Boeckenhoff2010,
  author    = {B{\"o}ckenhoff, Alexandra},
  title     = {Entwicklung einer HPLC-Methode zur Bestimmung des Ribavirinplasmaspiegels bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-54498},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In der Promotion wird die Entwicklung, Optimierung und Validierung einer Reversed-phase-Chromatography Methode zur Messung des Ribavirinplasmaspiegels beschrieben. Diese wurde mit einer Solid Phase Extraction zur Probenvorbereitung kombiniert. Zudem finden sich zahlreiche Auswertungen von gemessenen Patienenchromatogrammen zu ausgew{\"a}hlten, klinisch relevanten Fragestellungen, wie beispielsweise die Darstellung des Ribavirinplasmaspiegels im Tagesverlauf, im Verlauf der ersten sechs Therapiewochen, im Vergleich von M{\"a}nnern und Frauen, sowie bei einem niereninsuffizienten Patienten. Zu den erhobenen Ergebnissen wird Stellung genommen, und daraus resultierende Schlussfolgerungen bez{\"u}glich einer zuk{\"u}nftigen Optimierung der Hepatitis-C-Therapie kommentiert.},
  subject      = {Hepatitis C},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Blockhaus2010,
  author    = {Blockhaus, Christian},
  title     = {Einfluss von Mycophenolat und Everolimus auf die Immunantwort humaner dendritischer Zellen gegen Aspergillus fumigatus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52593},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {In den letzten Jahren ist die Zahl immunsupprimierter Patienten aufgrund des stetigen Fortschritts in der Medizin stark angestiegen. Die bei diesen Patienten wegen ihrer hohen Mortalit{\"a}t gef{\"u}rchtete, durch A. fumigatus ausgel{\"o}ste invasive Aspergillose (IA) hat trotz der Anwendung verbesserter Antimykotika zugenommen. Die beiden Medikamente Mycophenolat (MPA) und Everolimus (RAD) werden zur Immunsuppression verwendet. Sie wirken durch die Inhibition von B- und T-Zellen. Allerdings wurde auch der direkte Einfluss auf DCs beschrieben. Diese Entdeckung ist insofern von Relevanz, als DCs eine wichtige regulatorische Rolle bei der Abwehr von Erregern, so auch von Pilzen, spielen und als Bindeglied zwischen dem angeborenen und erworbenen Immunsystem fungieren. DCs sind außerdem in den vergangenen Jahren in den Fokus der Wissenschaft geraten, da sie m{\"o}glicherweise als Impfstoffe gegen verschiedenste Krankheiten, darunter auch die IA, eingesetzt werden k{\"o}nnen. Da die IA vor allem Patienten mit geschw{\"a}chtem Immunsystem trifft, ist es von Bedeutung, die Wirkung von Immunsuppressiva auf DCs besser zu verstehen. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von MPA und RAD auf die Entwicklung, die Reifung und die Immunantwort von aus Monozyten differenzierten DCs (moDCs) nach Kontakt mit A. fumigatus untersucht. Hierzu wurden die Medikamente zu verschiedenen Zeitpunkten der DC-Entwicklung hinzugef{\"u}gt. Es konnte gezeigt werden, dass vor allem der Entwicklungsprozess der DCs beeintr{\"a}chtigt wird. Neben einer verminderten Zytokinexpression von DCs nach Kontakt mit A. fumigatus wurde auch eine Ver{\"a}nderung der Oberfl{\"a}chenmarkerstruktur sowohl bei unreifen DCs (iDC) als auch bei reifen DCs (mDC) festgestellt. Des Weiteren wurde die F{\"a}higkeit von DCs zur Phagozytose durch die Medikamente vermindert. Beide Substanzen, vor allem aber RAD, zeigten zudem eine starke Zytotoxizit{\"a}t gegen{\"u}ber den Zellen. Es konnte in dieser Arbeit deutlich gemacht werden, dass sowohl MPA als auch RAD die Entwicklung und Reifung von moDCs beeinflussen, was zu einer Beeintr{\"a}chtigung ihrer Immunantwort gegen A. fumigatus f{\"u}hrt.},
  subject      = {Dendritische Zelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hummel2010,
  author    = {Hummel, Horst-Dieter},
  title     = {Herstellung und Evaluation genetisch ver{\"a}nderter Masernviren zur spezifischen Infektion und Elimination prim{\"a}rer maligner Plasmazellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51393},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das Multiple Myelom ist trotz deutlicher Fortschritte in der Therapie meist eine unheilbare Erkrankung, so dass der Erforschung neuer therapeutischer Optionen mit dem Ziel, eine m{\"o}glichst langfristige krankheitsfreie Zeit f{\"u}r den betroffenen Patienten zu erreichen, eine wichtige Bedeutung zukommt. Hierbei erweist sich der Ansatz, maligne Plasmazellen spezifisch mit onkolytischen Viren zu infizieren und zu eliminieren, als zunehmend vielversprechend. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein neues rekombinantes Masernvirus kloniert, das selektiv prim{\"a}re MM-Zellen infiziert und abt{\"o}tet. Diese F{\"a}higkeit basiert auf der Verwendung eines mutierten H-Proteins, das nicht mehr mit den nat{\"u}rlichen Rezeptoren CD46 oder CD150 interagiert und das zus{\"a}tzlich mit einem single chain Antik{\"o}rper (scFvWue) verkn{\"u}pft ist, der MM-Zellen spezifisch bindet. Unter Verwendung eines etablierten Rescuesystems aus cDNA konnten in vitro replikationskompetente Virionen von MV-Wue erstellt werden. Diese vorgenommenen Ver{\"a}nderungen beeinflussten die F{\"a}higkeit zur effizienten Replikation und Produktion infekti{\"o}ser Viren in vitro nicht. Zur funktionellen Testung des neuen rekombinanten Virus MV-Wue wurde die Spezifit{\"a}t des Virus f{\"u}r prim{\"a}re maligne Plasmazellen in Infektionsexperimenten gezeigt sowie der Mechanismus der Ablation als Apoptose definiert.},
  subject      = {Multiples Myelom},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Seystahl2010,
  author    = {Seystahl, Katharina Gertrud},
  title     = {Einfluss von Dasatinib auf die Expansion, Zytotoxizit{\"a}t und Zytokinproduktion von humanen Nat{\"u}rlichen Killer-Zellen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51843},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {NK-Zellen spielen eine wichtige Rolle im menschlichen Immunsystem, insbesondere durch die Zerst{\"o}rung von virusinfizierten Zellen und Tumorzellen sowie durch die Produktion von Zytokinen. Eine gezielte Modulation der Effektorfunktionen von NK-Zellen kann den Weg f{\"u}r neue Therapiestrategien gegen{\"u}ber malignen Erkrankungen oder auch Autoimmunerkrankungen bahnen. Dasatinib ist ein potenter Inhibitor einer Vielzahl von Kinasen, die an der Regulation von NK-Zelleffektorfunktionen beteiligt sind und f{\"u}r die bereits eine Inhibition von T-Zelleffektorfunktionen gezeigt werden konnte [Schade et al. 2008; Weichsel et al. 2008]. Ein besseres Verst{\"a}ndnis der immunmodulatorischen Eigenschaften von Dasatinib kann nicht nur neue Einsatzbereiche identifizieren, sondern auch die bereits bew{\"a}hrte Therapie der CML optimieren. Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit der Einfluss von Dasatinib auf die Expansion, Zytotoxizit{\"a}t und Zytokinproduktion von humanen NK-Zellen analysiert. Dazu wurden aus peripheren Blutlymphozyten gesunder Spender polyklonale NK-Zellen in Kokultur mit bestrahlten RPMI 8866-Zellen mit und ohne Dasatinib expandiert und NK-Zelleffektorfunktionen mit Durchfluszytometrie-basierten Experimenten untersucht. Im Detail wurde die Zytotoxizit{\"a}t nach dem Prinzip des FATAL-Experiments [Sheehy et al. 2001], die Degranulationsaktivit{\"a}t {\"u}ber die Expression von CD107a/b, die Produktion von TNF-α bzw. IFN-γ mit einer intrazellul{\"a}ren F{\"a}rbung und die Apoptose- und Zelltodanalyse {\"u}ber Annexin-V und 7-AAD gemessen. Die Daten dieser Arbeit zeigen, dass Dasatinib die Haupteffektorfunktionen von NK-Zellen gesunder Blutspender in vitro reguliert: Die Expansionskapazit{\"a}t von NK-Zellen wird dosisabh{\"a}ngig und bei 50 nM Dasatinib vollst{\"a}ndig inhibiert, ohne dass dies durch ein Absterben der NK-Zellen bedingt ist. Die Zytotoxizit{\"a}t von NK-Zellen, die unter 10 nM Dasatinib expandiert sind, ist nach Entfernen des Medikamentes restauriert, und die Degranulationskapazit{\"a}t und die Zytokinproduktion sind gesteigert. Bei unbehandelt expandierten NK-Zellen f{\"u}hrt die direkte Anwesenheit von Dasatinib zu einer dosisabh{\"a}ngigen Hemmung der Zytotoxizit{\"a}t gegen{\"u}ber K562-Zellen. Dar{\"u}ber hinaus inhibiert Dasatinib dosisabh{\"a}ngig die Degranulation und Zytokinproduktion von NK-Zellen bei einer Stimulation mit K562-Zellen nicht aber bei einer Stimulation mit PMA/Ca2+Ionophor. Eine indirekte Ver{\"a}nderung des Lyseverhaltens der NK-Zellen durch Effekte von Dasatinib auf die K562-Zellen zeigt sich nicht nach 4h, aber nach 24h im Sinne einer erh{\"o}hten Spontanlyse, aber geringeren spezifischen Lyse. Eine 24h-Vorbehandlung von K562-Zellen mit Dasatinib f{\"u}hrt außerdem zu einer verminderten Degranulationsaktivit{\"a}t und Zytokinproduktion von unbehandelten NK-Zellen. Die Hemmung der NK-Zelleffektorfunktionen bei direkter Anwesenheit von Dasatinib und deren Restauration respektive Steigerung nach Entfernen des Medikaments ist am ehesten auf eine reversible Inhibition von Src-Kinase-abh{\"a}ngigen Prozessen der intrazellul{\"a}ren Signal{\"u}bertragung zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Eine kompromittierte NK-Zellfunktion k{\"o}nnte w{\"a}hrend einer Behandlung mit Dasatinib zu einer Verminderung der Infektabwehr und der immunologischen Tumor{\"u}berwachung f{\"u}hren. M{\"o}glicherweise lassen sich jedoch die unerw{\"u}nschten Wirkungen durch ein ver{\"a}ndertes Dosisregime, wie eine Hochdosispulstherapie, bei guter Therapieeffizienz minimieren. Eine supprimierte Aktivit{\"a}t der NK-Zellen durch Dasatinib k{\"o}nnte dagegen bei der Therapie von NK-Zelllymphomen oder auch von Autoimmunerkrankungen eine neue Behandlungsoption darstellen. Aufgrund der bereits bekannten inhibitorischen Wirkung auf T-Zellfunktionen gibt es dabei m{\"o}glicherweise Synergien in der immunsuppressiven Wirkung. Das immunmodulatorische Potential von Dasatinib birgt daher große Chancen sowohl im Einsatz als Immunsuppressivum, als auch in der Optimierung der bereits bew{\"a}hrten Therapie der CML.},
  subject      = {Nat{\"u}rliche Killerzelle},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Perniss2010,
  author    = {Perniß, Elisabeth},
  title     = {Verhalten von verschiedenen Lymphozytenpopulationen und Lymphozytenrezeptoren bei h{\"a}matologischen Neoplasien und soliden Tumoren : Untersuchungen in vivo},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-65889},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Es ist schon lange bekannt, dass das Immunsystem eine wichtige Rolle in der Immunabwehr von malignen Tumoren spielt. In der vorliegenden Arbeit wurde das Verhalten der unten genannten Zellen, Rezeptoren und l{\"o}slichem Protein MICA im peripheren Blut von Patienten mit soliden und h{\"a}matologischen Tumorerkrankungen sowie einer Kontrollgruppe mittels Durchflußzytometrie und ELISA-Verfahren untersucht. NK-Zellen ( u.a. CD 56+CD16-NK-Zellen, CD 56-CD16+ Nk-Zellen, CD56+CD16+NK-Zellen), NKT-Zellen und verschiedene T-Lymphozyten ( u.a. αβ-Lymphozyten, δγ-Lymphozyten, Vγ9Vδ1-Lymphozyetn, Vγ9Vδ2-Lymphozyten) sind auf direkten oder indirekten Weg {\"u}ber aktivierende Rezeptoren ( u.a. NKG2D, NKp44, NKp46, NKp33), inhibierende Rezeptoren ( u.a. p 58.1, p58.2, p70, NKG2A) und Chemokinrezeptoren ( u.a. CXCR1) an der Lyse / Apoptose von Tumorzellen {\"u}ber HLA-abh{\"a}ngige (MICA) und HLA-unabh{\"a}ngig Molek{\"u}le beteiligt. Es ließ sich zeigen, dass MICA genauso im Serum von h{\"a}matologischen Patienten wie auch bei soliden Tumorerkrankungen vorkommt, wobei vor allem Patienten mit fortgeschrittenen Stadien und Metastasierung hohe Werte aufwiesen. Es wurde eine Verminderung der Gesamtzahl an Lymphozyten und αβ-T-Lymphozyten bei h{\"a}matologischen und bei soliden Tumoren im peripheren Blut festgestellt. Weiterhin zeigte sich, wie bereits in der Literatur berichtet, bei h{\"a}matologischen Neoplasien ein signifikant erh{\"o}hter Wert an NK-Zellen und CD56-16+NK-Zellen sowie eine verminderte Expression von NKG2D auf NK-Zellen, auf αβ-T-Lymphozyten und auf γδ-T-Lymphozyten. Es ließ sich auch eine verminderte Expression von p58.1 und NKG2A auf γδ-Lymphozyten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe nachweisen. Ein signifikanter Unterschied im Vergleich zu soliden Tumoren fand sich nicht, bis auf den oben genannten Lymphozytenanteil. Der Nachweis, dass erh{\"o}hte l{\"o}sliche Serum MICA-Werte die Parameter wie KIRs und KARs sowie Chemokinrezetoren oder die Apopotose der Immunzellen bei h{\"a}matologischen oder bei soliden Tumorerkrankungen beeinflusst, konnte in dieser Arbeit nicht gef{\"u}hrt werden. Die vorliegende Arbeit tr{\"a}gt dazu bei, die Immunabwehr gegen{\"u}ber soliden und h{\"a}matologischen Tumorerkrankungen besser zu verstehen.},
  subject      = {δγ Lymphozyten},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Attinger2010,
  author    = {Attinger, Hannah Marie},
  title     = {Bedeutung der nukle{\"a}ren Lokalisationssequenz (NLS) des Proteins p8 f{\"u}r die Kerntranslokation und seine Proliferation induzierende Wirkung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-47534},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {p8 ist ein erstmals im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis beschriebenes Protein, das im exokrinen und endokrinen Pankreas mit vermehrtem Zellwachstum assoziiert ist. Bei der Analyse seiner Prim{\"a}rstruktur wurde ein spezies{\"u}bergreifend hoch konservierter Abschnitt, eine sogenannte NLS, ausgemacht, der HMG-Y/I-Proteinen {\"a}hnelt. Da HMG-Proteine oft als Transkriptionsfaktoren wirken, wurde die Hypothese formuliert, auch p8 sei ein HMG-Y/I-Protein und wirke als Transkriptionsfaktor im Nukleus. Um die Bedeutung der rp8-NLS n{\"a}her zu charakterisieren, wurde in INS-1 beta-Zellen ein rp8(NLS-)-EGFP Fusionsprotein ektopisch exprimiert, um dessen subzellul{\"a}re Lokalisation zu untersuchen. Es zeigte sich, {\"a}hnlich wie bei Kontrollzellen mit ektoper Expression von EGFP allein, eine gleichm{\"a}ßige Verteilung von rp8(NLS-)-EGFP zwischen Zytoplasma und Nukleus. Da rp8(NLS-) trotz fehlender NLS dennoch in den Kern translozieren kann, scheint die NLS f{\"u}r diesen Vorgang nicht essentiell zu sein. Diese Annahme wird gest{\"u}tzt durch die Beobachtung, dass einzeln exprimiertes rp8(NLS-) seine Proliferation induzierende Wirkung nicht verliert. In Zellz{\"a}hlungsexperimenten zeigte sich, dass ein rp8- bzw. p8(NLS-)-EGFP Fusionsprotein keinen proliferationsf{\"o}rdernden Einfluss in INS-1 und hMSC-TERT Zellen hat. Bei ektoper Expression von rp8 bzw. rp8(NLS-) und hrGFP als Einzelproteine konnte jedoch eine zwischen beiden rp8-Varianten {\"a}hnliche und insgesamt signifikante Stimulation der Zellvermehrung beobachtet werden. Dies belegt, dass die Fusion von rp8 an EGFP dessen biologische Funktion inhibiert, w{\"a}hrend die Deletion der NLS keinen Einfluß darauf hat. Da der proliferative Stimulus von p8 in menschlichen hMSC-TERT Zellen unabh{\"a}ngig von der Herkunft von p8 aus Ratte oder Mensch ist, scheint p8 bei S{\"a}ugern hoch konserviert zu sein und spezies{\"u}bergreifend zu wirken. Aus der hier vorgestellten Arbeit geht hervor, dass der molekulare Mechanismus, {\"u}ber den p8 glukoseabh{\"a}ngig proliferationsinduzierend in INS-1 beta-Zellen wirkt, nicht {\"u}ber die NLS vermittelt wird. Weitere Untersuchungen der Wirkungsweise von p8 auf molekularer Ebene k{\"o}nnten in Zukunft einen Ansatz zur in vitro-Generierung ausreichender Mengen an beta-Zellen zur Zelltherapie des Diabetes mellitus bilden.},
  subject      = {Diabetes mellitus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Romberg2010,
  author    = {Romberg, Sophie},
  title     = {Therapeutisches Drug Monitoring von Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und Patienten mit einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus und dem Humanen Immundefizienz-Virus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-52306},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Weltweit sind etwa 170 Millionen Menschen chronisch mit Hepatits-C-Virus (HCV) infiziert, in der Bundesrepublik Deutschland leben ca. 500.000 HCV-Infizierte. Ein großes Problem bereitet die hohe Chronifizierungsrate der Erkrankung mit 60 - 80 \%. Die Therapieerfolge konnten deutlich gesteigert werden, seitdem die Behandlung aus Interferon in Kombination mit Ribavirin besteht. Es gibt jedoch noch immer viele Patienten, die unzureichend auf die Therapie ansprechen. Es ist Gegenstand der For-schung, die Behandlung der chronischen Hepatitis C weiter zu optimieren. In der vorliegenden Arbeit wurden 622 Ribavirin-Plasmaspiegel von 155 konsekutiven Patienten mit Hepatitis C unter antiviraler Therapie retrospektiv ausgewertet. Ziel dieser Arbeit war es, ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) f{\"u}r RBV zu evaluieren, bei dem die Dosierung von RBV auf der Basis von RBV-Plasmakonzentrationen angepasst wird. Der Durchschnitt der RBV-Spiegel im Steady State betrug 1980 ng / ml bei großer interindividueller Variabili{\"a}t. Einige Patienten wiesen große intraindividuelle Schwan-kungen der RBV-Spiegel auf. Andere Patienten zeigten stabile Spiegel. Als Einflussfak-toren f{\"u}r hohe RBV-Spiegel konnten weibliches Geschlecht und h{\"o}heres Alter identifiziert werden. Die Spiegel lagen bei den weiblichen Patienten im Durchschnitt bei 2192 ng / ml, bei den m{\"a}nnlichen Patienten bei 1904 ng / ml. Die Patienten im Alter von 50 - 72 Jahre hatten RBV-Werte von durchschnittlich 2254 ng / ml, die Patienten im Alter von 21 - 49 Jahre 1933 ng / ml. Ein lediglich sehr geringer Zusammenhang bestand zwischen RBV-Spiegeln und dem K{\"o}rpergewicht (KG) und zwischen RBV-Spiegeln und der RBV-Dosierung pro KG. Keinen Einfluss zeigte der Body Mass Index (BMI) und der Genotyp. Die Erfolgsrate der Therapie betrug insgesamt 58 \%, f{\"u}r den Genotyp 1 und 4 45 \%, f{\"u}r den Genotyp 2 und 3 80 \%. Bei RBV-Spiegeln gr{\"o}ßer als 2000 ng / ml in den ersten Therapiewochen steigerte sich die Erfolgsrate auf 73 \%. Bei RBV-Spiegeln unter 1000 ng / ml in den ersten Wochen sank die Zahl der Therapieerfolge auf 38 \%. Bei den RBV-Mittelwerten des Steady States ab der f{\"u}nften Therapiewoche bis zum Ende der Therapie konnten hohe oder niedrige RBV-Spiegel nur geringe {\"A}nderungen der Er-folgsraten bewirken. Mehr m{\"a}nnliche Patienten konnten einen Therapieerfolg erreichen. Die Patienten mit Therapieerfolg waren durchschnittlich j{\"u}nger. In BMI, KG und RBV-Dosierung unter-schieden sich die Patienten mit oder ohne Therapieerfolg nicht. Die h{\"a}ufigste Nebenwirkung der Therapie mit RBV ist die An{\"a}mie. Der durchschnittli-che Hb-Abfall der Patienten betrug 2,6 g / dl. St{\"a}rkere Hb-Abf{\"a}lle waren mit h{\"o}heren RBV-Spiegeln verbunden. Auch Einfluss auf die Hb-Werte nahmen der Ausgans-Hb-Wert und das K{\"o}rpergewicht. Geringeren Einfluss hatte das Alter des Patienten und sehr geringen Einfluss die RBV-Dosierung pro KG. 15 Patienten waren mit HIV koinfiziert. Von diesen Patienten wurde bei sechs gleich-zeitig eine antiretrovirale Therapie durchgef{\"u}hrt. Die RBV-Spiegel der HIV-Koinfizierten waren niedriger, im Durchschnitt 1625 ng / ml. Der Therapieerfolg betrug 25 \%, der Erfolg der Patienten mit gleichzeitiger HAART 17 \%. Die Leberwerte der HIV-positiven Patienten sanken w{\"a}hrend der Therapie nicht so stark wie bei den HIV-negativen Patienten. Die Hb-Werte w{\"a}hrend der Therapie waren bei den HIV-positiven Patienten geringf{\"u}gig niedriger, die Kreatinin-Werte geringf{\"u}gig h{\"o}her als bei den HIV-negativen Patienten. Da Therapieerfolg und Nebenwirkungen nicht so stark mit der RBV-Dosierung zusam-menh{\"a}ngen wie mit den RBV-Spiegeln, scheint ein TDM f{\"u}r RBV durchaus sinnvoll, insbesondere in den ersten Therapiemonaten. Gerade die ersten Therapiewochen und Monate sind sowohl f{\"u}r den Therapieerfolg als auch die An{\"a}mie entscheidend. Da HIV-koinfizierte Patienten mehr Nebenwirkungen erleiden und es Hinweise auf Medikamenteninteraktionen zwischen RBV und den HIV-Therapeutika gibt, ist die RBV-Plasmaspiegelmessung gerade bei diesem Kollektiv sehr wichtig. Ein TDM f{\"u}r RBV bietet zusammenfassend folgende Vorteile: Durch ein TDM in den ersten Therapiewochen kann die Therapieeffizienz durch schnell erreichte hohe RBV-Spiegel gesteigert werden. F{\"u}r bestimmte Patientenkollektive bietet es folgende Vorteile: Bei Patienten mit einem Risiko f{\"u}r niedrige RBV-Spiegel kann die The-rapieeffizienz gesichert werden. Bei Patienten mit einem Risiko f{\"u}r hohe RBV-Spiegel kann die Sicher-heit der Therapie gesteigert werden. Die Therapie bei HIV / HCV-koinifizierten Patienten kann optimiert werden. Insbesondere Patienten mit gleichzeitiger antiretroviraler Thera-pie profitieren von gr{\"o}ßerer Therapiesicherheit.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Jentzsch2010,
  author    = {Jentzsch, Britta},
  title     = {Einfluss von Ern{\"a}hrungs- und Bewegungstherapie auf die Parameter Adiponectin und Leptin bei Besch{\"a}ftigten mit metabolischem Syndrom im Rahmen einer innerbetrieblichen Gesundheitsf{\"o}rderung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48755},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das metabolische Syndrom tr{\"a}gt {\"u}ber die Reduktion der Insulinsensitivit{\"a}t entscheidend zur Entstehung von Herz-Kreislauf- und Stoffwechsel-Krankheiten bei. Bei Adip{\"o}sen sind die Serumkonzentrationen der Adipozytokine Adiponectin und Leptin so verschoben, dass kardiovaskul{\"a}re Risikofaktoren resultieren. Immer mehr Betriebe versuchen krankheitsbedingte Ausfallkosten {\"u}ber Gesundheitsf{\"o}rderungsprogramme einzusparen und dadurch die betriebliche Produktivit{\"a}t und Qualit{\"a}t zu steigern. Zudem sollen die volkswirtschaftlichen Kosten der Therapie von Lifestyle-Erkrankungen gesenkt werden. 24 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter der W{\"u}rzburger Verkehrsbetriebe (WVV) (46,4 ± 7,6 Jahre; body mass index, BMI 37,4 ± 5,9; waist to hip ratio WHR 0,98 ± 0,07) f{\"u}hrten ein dreimonatiges Programm mit Ern{\"a}hrungstherapie sowie Ausdauer- und Krafttraining durch. Zu Beginn (T0) und nach Ablauf (T1) der Interventionen wurde ein Oraler Glucose Toleranztest durchgef{\"u}hrt, sowie die Lipidwerte und die Hormone Adiponectin und Leptin bestimmt. Nach weiteren sechs Monaten selbst{\"a}ndigem Training (T2) wurden die Messungen wiederholt. Bei T1 lag der mittlere BMI um 5,6\%, der mittlere WHR um 3,1\% niedriger als bei T0. Die Lipidwerte wurden insgesamt gesenkt, die Insulinsensitivit{\"a}t wieder verbessert. Die Leptinwerte normalisierten sich signifikanter als die Adiponectinwerte. Bei T2 konnten 63\% der Teilnehmer ihre k{\"o}rperliche Konstitution beibehalten oder sogar noch verbessern. Die Lipidwerte sowie die Adipozytokine blieben konstant. Die Parameter der Insulinsensitivit{\"a}t konnten stabilisiert oder sogar noch verbessert werden. Mit unserer Studie konnten wir zeigen, dass den Besch{\"a}ftigten durch ein umfangreiches innerbetriebliches Gesundheitsf{\"o}rderungsprogramm der Einstieg zur Ver{\"a}nderung des Lebensstils erleichtert werden kann. Zudem ist im Hinblick auf die Pr{\"a}vention von kardiovaskul{\"a}ren und metabolischen Komplikationen eine Reduzierung der Risikofaktoren gelungen. Auch konnte der positive Einfluss einer ges{\"u}nderen Lebensweise auf die Adipozytokine und die Insulinsensitivit{\"a}t nachgewiesen werden.},
  subject      = {Leptin},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Stuehler2010,
  author    = {St{\"u}hler, Claudia},
  title     = {Strategies to prevent graft-versus-host disease and augment anti-fungal immunity in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51957},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is often the only effective treatment for patients with hematological malignancies, but its curative potential is often limited by the development of acute or chronic graft-versus-host disease (GvHD). Although extensive immunosuppressive therapy is highly efficient in the prevention or treatment of GvHD, it greatly increases the risk for life-threatening opportunistic fungal or viral infections and the recurrence of malignant disease. The possibility to selectively deplete alloreactive T cells from donor grafts prior or after transplantation would greatly diminish the need for immunosuppressive therapy in the transplant recipient and thereby greatly improve its clinical outcome. The molecular chaperone heat shock protein of 90 kDa (Hsp90) has been previously shown to stabilize many signal transduction proteins involved in T lymphocyte activation and proliferation and is furthermore able to exert anti-apoptotic effects in different cell types. The aim of this study was therefore to investigate the possibility to selectively target activated, proliferating T cells in lymphocyte populations by inhibition of Hsp90, without compromising viability and function of non-reactive T cell populations including pathogen-specific T lymphocytes. It could be shown in this work, that activated T cells are indeed more prone to apoptotic cell death in the presence of Hsp90 inhibitors than resting cells and that treatment of mixed lymphocyte cultures with such inhibitors eliminates the proliferation of alloreactive cells. In contrast, T cells remaining in a resting state during inhibitor treatment remain viable and also display functional virus-specific responses after inhibitor removal. These data suggest, that Hsp90 could represent a novel target for selective depletion of alloreactive T cells and that application of Hsp90 inhibitors could be a potential approach to prevent or treat GvHD without impairing pathogen-specific T cell immunity. In the second part of this work, the immune responses to strictly defined antigens of the opportunistic pathogenic fungus Aspergillus fumigatus were characterized. Opportunistic fungal infections are highly prevalent in immunocompromized and immunosuppressed individuals, especially in HSCT recipients suffering from GvDH. Although antifungal treatment is permanently improved, invasive fungal infections are still often fatal. In healthy individuals clinical disease is rare, because innate and adaptive immunity act in conjunction to protect the host. Therefore one possible strategy to prevent and treat life-threatening fungal infections in immunocompromized patients is to improve host resistance by augmenting the antifungal functions of the immune system, for example by vaccination or adoptive transfer of antigen-specific T cells. Based on previous findings, the objective of this dissertation was to identify and characterize distinct immunogenic A. fumigatus antigens that could be used for clinical application like vaccination or ex vivo generation of antigen-specific T cells and to characterize the interaction of this antigen-specific lymphocytes with cells of the innate immune system. First, memory T cell responses to different recombinant A. fumigatus proteins in healthy individuals were evaluated. The majority of tested donors displayed stable CD4+ TH1 responses to the Crf1 protein, whereas responses to the other antigens tested could only be detected in a limited number of donors, qualifying Crf1 as potential candidate antigen for clinical use. It was also possible to identify an immunodominant MHC class II DRB1*04-restricted epitope of Crf1 and to generate T cell clones specific for this epitope. This Crf1-specific T cell clones could be specifically activated by dendritic cells fed with synthetic peptide, recombinant protein or germinating A. fumigatus conidia or outgrown hyphae. Interestingly, these A. fumigatus-specific T cell clones also responded to stimulation with Candida albicans, which likewise causes opportunistic infections in immunocompromized patients and encodes for a glucosyltransferase similar to A. fumigatus Crf1. It was also possible to show that supernatant harvested from activated Crf1-specific T cell cultures was able to significantly increase fungal killing by monocytes. These data indicate that the specified FHT epitope of the A. fumigatus protein Crf1 could be potentially used as antigen for vaccination protocols or for the generation of Aspergillus-specific effector T cells for adoptive transfer.},
  subject      = {Transplantat-Wirt-Reaktion},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Drechsel2010,
  author    = {Drechsel, F. Philipp},
  title     = {Vergleichende Beobachtung zweier NRTI-haltiger Kollektive mit einem NRTI-freien Kollektiv in der HIV-Prim{\"a}rtherapie unter kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring {\"u}ber 96 Wochen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51388},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Eine klassische HIV-Prim{\"a}rtherapie setzt sich aus einer Kombination von zwei Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) mit Protease-Inhibitoren (PI) oder Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) zusammen. Vor allem aufgrund NRTI-assoziierter Nebenwirkungen durch mitochondriale Toxizit{\"a}t wird die Option eines Verzichts auf NRTI (NRTI-Sparing) untersucht. In der vorliegenden Langzeituntersuchung wurden drei therapienaive Patientenkollektive - (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] und (3) NNRTI+PI [n=19] - {\"u}ber 96 Wochen teilweise retrospektiv, teilweise prospektiv beobachtet. Die drei Kollektive wurden bez{\"u}glich Effektivit{\"a}t, Ver{\"a}nderungen von metabolischen und h{\"a}matologischen Laborparametern und kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) anhand statistischer Auswertung verglichen. Dabei zeigten sich unter den NNRTI Efavirenz (EFV) und Nevirapin (NVP) geringere Plasmaspiegelschwankungen als unter PI. Im Vergleich der Therapiegruppen wurden f{\"u}r absolute und relative Plasmaspiegel keine signifikanten Unterschiede zwischen EFV, NVP und LPV (Lopinavir) beobachtet. Unabh{\"a}ngig des Krankheitsstadiums (CDC-Klassifikation) konnte in allen Gruppen eine maximale Suppression der Viruslast unter die Nachweisgrenze von <50 HIV-RNA-Kopien/ml und ein Anstieg der CD4-Zellzahlen beobachtet werden. Bez{\"u}glich virologischem und immunologischem Therapieerfolg gab es im Verlauf {\"u}ber 96 Wochen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Therapiekollektiven. Im Vergleich der Laborparameter von Fett- und Leberstoffwechsel kam es zwischen den Gruppen zu signifikanten Unterschieden, wobei deutliche Anstiege und h{\"o}chste Werte im NRTI-freien Kollektiv gemessen wurden. F{\"u}r H{\"a}moglobin wurde dies nicht beobachtet. NRTI-Sparing kann bei HIV-therapienaiven Patienten eine Option f{\"u}r eine effektive Langzeittherapie mit maximaler Virussuppression und ansteigender CD4-Zellzahl darstellen, scheint aber mit einem erh{\"o}hten Risiko f{\"u}r ansteigende Fettstoff- und Leberparameter assoziiert zu sein.},
  subject      = {HIV},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Hornbach2010,
  author    = {Hornbach, Anke},
  title     = {Aktivierungsmuster humaner neutrophiler Granulozyten nach Kontakt mit den pathogenen Pilzen Candida albicans und Aspergillus fumigatus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-53520},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2010},
  abstract  = {Humane neutrophile Granulozyten spielen eine wichtige Rolle in der Immunabwehr invasiver Infektionen durch die humanpathogenen Pilze Candida albicans und Aspergillus fumigatus. Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit bestand in einer Charakterisierung der Interaktion beider Pilzspezies mit neutrophilen Granulozyten, mit Fokussierung auf die unterschiedlichen Effektormechanismen dieser Zellen. C. albicans exprimiert eine Reihe von Aspartatproteasen, welche mit der Virulenz des Erregers assoziiert sind und zu Adh{\"a}sion, Gewebeinvasion und Immunevasion beitragen k{\"o}nnen. In dieser Arbeit wurde die Rolle der Aspartatproteasen Sap1-6, Sap9 und Sap10 in der Interaktion mit neutrophilen Granulozyten analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass, im Gegensatz zu anderen Aspartatproteasen, das zelloberfl{\"a}chenassoziierte GPI-verankerte Enzym Sap9 einen maßgeblichen Einfluss auf die Erkennung von C. albicans durch neutrophile Granulozyten hat. SAP9-Expression ist erforderlich, um die gerichtete Motilit{\"a}t (Chemotaxis) neutrophiler Granulozyten zu C. albicans-Keimschl{\"a}uchen hin zu induzieren. Dieser Prozess stellt eine Grundvoraussetzung zur effektiven Aktivierung neutrophiler Granulozyten darstellt. Die Chemotaxis neutrophiler Granulozyten kann durch autologe Sekretion des Zytokins IL-8 verst{\"a}rkt werden. Es konnte jedoch kein Einfluss von SAP9 auf die IL-8 Sekretion beobachtet werden. Allerdings f{\"u}hrte die Deletion von SAP9 zu reduzierter Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies (engl. reactive oxygen species, ROS) in neutrophilen Granulozyten. Die mit der ROS-Generierung in Verbindung stehende und durch C. albicans induzierte Apoptose neutrophiler Granulozyten war ebenfalls vermindert. In Konfrontationsassays war die Abt{\"o}tung einer SAP9-Deletionsmutante verglichen mit dem Wildtyp reduziert. Die Degranulation stellt neben der Produktion von ROS einen weiteren wichtigen Effektormechanismus zur Abt{\"o}tung von Mikroben dar, jedoch verlief die Freisetzung von Elastase ebenso unabh{\"a}ngig von SAP9 wie die durch neutrophile Granulozyten ausgel{\"o}ste Wachstumsinhibition von Keimschl{\"a}uchen. Die hier pr{\"a}sentierten Daten verbinden die Aktivit{\"a}t der Protease Sap9, der zuvor bereits eine Rolle in der Immunevasion von C. albicans zugeschrieben wurde, mit der Initiation der protektiven angeborenen Immunit{\"a}t. Wie C. albicans stimuliert auch A. fumigatus die Aktivit{\"a}t der neutrophilen Granulozyten. Microarray- Analysen mit Fokus auf dem Zytokinprofil neutrophiler Granulozyten w{\"a}hrend der Interaktion mit A. fumigatus-Hyphen offenbarten, dass nur wenige Zytokine im Lauf der Infektion hochreguliert wurden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die Sap-Granulozyten-Interaktion neue molekulare Mechanismen zur Aktivierung dieser Zellen birgt. Zudem brachten die Microarray Analysen die Erkenntnis, dass die de novo-Zytokinsynthese durch A. fumigatus nur geringf{\"u}gig beeinflusst wird und eine schnelle Abt{\"o}tung des Pilzes offenbar im Vordergrund steht.},
  subject      = {Neutrophile Granulozyten},
  language  = {de}
}