@phdthesis{Laesker2023,
  author    = {L{\"a}sker, Katharina},
  title     = {The influence of the short-chain fatty acid butyrate on "Signal transducer and activator of transcription 3" (STAT3) and selected inflammatory genes in the colon carcinoma cell line CACO-2 cultured in 2D and 3D},
  doi       = {10.25972/OPUS-30038},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300389},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2023},
  abstract  = {A disturbance in the symbiotic mutualism between the intestinal microbiome and the human host's organism (syn. dysbiosis) accompanies the development of a variety of inflammatory and metabolic diseases that comprise the Metabolic Syndrome, chronic inflammatory gut diseases like Crohn's disease, Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and cardiovascular diseases, among others. The changed uptake and effectiveness of short chain fatty acids (SCFAs) as well as an increase of the intestinal permeability are common, interdependent disease elements in this regard. Short chain fatty acids are end-products of intestinal bacterial fermentation and affect the mucosal barrier integrity via numerous molecular mechanisms. There is evidence to suggest, that SCFAs have a modulating influence on Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in intestinal epithelial cells. STAT3 is a central gene-transcription factor in signaling pathways of proliferation and inflammation. It can be activated by growth factors and other intercellular signaling molecules like the cytokine Oncostatin M (OSM). The mode of STAT3's activation exhibits, finally, a decisive influence on the immunological balance at the intestinal mucosa. Therefore, the posttranslational modification of STAT3 under the influence of SCFAs is likely to be a very important factor within the development and -progression of dysbiosis-associated diseases. In this study, a clear positive in vitro-effect of the short chain fatty acid butyrate on the posttranslational serine727-phosphorylation of STAT3 and its total protein amount in the human adenocarcinoma cell line CACO2 is verified. Moreover, an increased gene expression of the OSM-receptor subunit OSMRβ can be observed after butyrate incubation. Histone deacetylase inhibition is shown to have a predominant role in these effects. Furthermore, a subsequent p38 MAPK-activation by Butyrate is found to be a key molecular mechanism regarding the STAT3-phosphorylation at serine727-residues. To consider the portion of butyrate receptor signaling in this context in future assays, a CACO-2 cell 3D-culture model is introduced in which an improvement of the GPR109A-receptor expression in CACO-2 cells is accomplished.},
  subject      = {Butyrate <Butters{\"a}uresalze>},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Neun2006,
  author    = {Neun, Tilmann Alexander},
  title     = {Butyrateffekte auf die Adenom-Karzinom-Sequenz beim Kolonkarzinom - HDGF ("hepatoma derived growth factor")},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-49177},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2006},
  abstract  = {Untersuchung der Butyrateffekte auf die Genexpression von Zellkulturen w{\"a}hrend der Adenom-Karzinom-Sequenz mit Hilfe von Microarrays. Analyse des HDGF-Genclusters. Verwendete Zellkulturen Geki2, HT29 und SW620},
  subject      = {Butyrat},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Strack2009,
  author    = {Strack, Christina Elisabeth},
  title     = {Modulation der Genexpression des antimikrobiellen Peptids LL-37 in Abh{\"a}ngigkeit von exogenen Faktoren},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-38956},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {In st{\"a}ndigem Kontakt mit zahlreichen Mikroorganismen ben{\"o}tigt unser K{\"o}rper eine Vielzahl an Mechanismen zur Abwehr krankheitserregender Keime. Antimikrobielle Peptide unterst{\"u}tzen als Effektormolek{\"u}le die einzellige Epithelschicht des Darms, die als Mukosabarriere unseren K{\"o}rper vor dem Eindringen pathogener Keime bewahrt. Die Expression des antimikrobiellen Peptids LL-37, auch Cathelicidin genannt, stellt eine Strategie des angeborenen Immunsystems zur Abwehr von Mikroorganismen im Kolon dar. Die Expression des Cathelicidin Gens camp kann, wie in der vorliegenden Arbeit untersucht wurde, durch exogene Faktoren, wie die biologisch aktive Form des Vitamin D3, das 1,25(OH)2D3, die kurzkettige Fetts{\"a}ure Butyrat und das Ern{\"a}hrungssupplement Intestamin®, angeregt werden. Die Stimulation der Zellen mit den genannten Substanzen f{\"u}hrte in allen gestesteten Zelllinien zeit- und dosisabh{\"a}ngig zu einer Steigerung der Expression des Cathelicidin Gens. Die Induktion der camp-Expression durch 1,25(OH)2D3 wird durch die Existenz eines Vitamin D Response Elements (VDRE) in der Promoterrregion des camp-Gens begr{\"u}ndet, an das der Vitamin D-Rezeptor Komplex als ligandenabh{\"a}ngiger Transkriptionsfaktor bindet und die Genexpression vermittelt. Die Auswirkungen von Butyrat auf die Genexpression des Cathelicidins werden auf die Modifikation des Acetylierungsstatus der Histonproteine zur{\"u}ckgef{\"u}hrt. Butyrat bewirkt durch eine reversible Hemmung der Histondeacetylase die Hyperacetylierung bestimmter Kernhistone und greift auf diese Weise in die Regulation der Gentranskription ein. Das enterale Ern{\"a}hrungssupplement Intestamin®, das als Pharmakonutrition speziell f{\"u}r schwerkranke Patienten entwickelt wurde, ist reich an Glutamin-Dipeptiden, Tributyrin und Antioxidantien. Der Effekt, den Intestamin® auf die Expression des Cathelicidin Gens aus{\"u}bt, ist wahrscheinlich auf Tributyrin zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Tributyrin, der Ester aus Glycerin und Butyrat, wird durch Hydrolyse zu Butyrat umgesetzt und bewirkt vermutlich die Steigerung der camp-Expression. Eine Co-Stimulation von GEKI 02 Zellen mit 1,25(OH)2D3 plus Butyrat erzielte nach 48 Stunden eine weitere Steigerung der Expression des Cathelicidin Gens gegen{\"u}ber beiden Einzelsubstanzen. In allen anderen getesteten Zelllinien zeigte sich keine synergetische Wirkung der beiden Substanzen. Auch eine Co-Stimulation mit Intestamin® plus Butyrat konnte nicht zu einer st{\"a}rkeren Zunahme der camp-Expression f{\"u}hren als eine Behandlung mit beiden Einzelsubstanzen. Eine synergetische Wirkung der Substanzen 1,25(OH)2D3 und Butyrat in GEKI 02 Zellen k{\"o}nnte durch die Acetylierung der Histone bedingt sein, die eine Auflockerung der Chromatinstruktur bewirkt, was wiederum die Bindung von Transkriptionsfaktoren wie dem Vitamin D-Rezeptor Komplex erleichtert. Die fehlende synergetische Wirkung in allen anderen getesteten Zelllinien k{\"o}nnte mit der Tatsache in Zusammenhang stehen, dass die Induktion der camp-Expression zeitabh{\"a}ngig ist: Vitamin D3 erzielte nach 24 Stunden, Butyrat nach 48 Stunden die deutlichsten Auswirkungen auf die Genexpression des Cathelicidins. Der Einfluss des MEK/ERK Signalweges auf die durch 1,25(OH)2D3, Butyrat und Intestamin® induzierte camp-Expression wurde in den durchgef{\"u}hrten Versuchen mittels des spezifischen MEK 1/2 Inhibitors U0126 untersucht. U0126 blockierte die Induktion des Cathelicidin Gens durch Intestamin® und Butyrat, was die Beteiligung des Signalweges MEK/ERK belegt. Vitamin D3 dagegen {\"u}bt seinen Einfluss auf LL-37 nicht {\"u}ber den Signalweg MEK/ERK aus. Obwohl Vitamin D3 und Butyrat die Expression des Cathelicidin Gens camp induzieren, konnte die Inkubation der Zellen mit beiden Substanzen die antimikrobielle Aktivit{\"a}t der Kolonepithelzellen gegen{\"u}ber E.coli im Vergleich zu unbehandelten Kontrollzellen nicht steigern. Urs{\"a}chlich hierf{\"u}r k{\"o}nnte neben der Wahl eines apathogenen Bakterienstammes das Mikromilieu der Umgebung sein. Außer der Konzentration des Peptids spielen insbesondere der pH-Wert und die Salzkonzentration des Kulturmediums eine wichtige Rolle, da sie die Ausbildung der Sekund{\"a}rstruktur, n{\"a}mlich der \&\#945;-helikalen Konformation, des LL-37 beeinflussen, die f{\"u}r die Interaktion mit Biomembranen erforderlich ist. Aufgrund der zunehmenden Resistenzentwicklung von Bakterien gegen{\"u}ber herk{\"o}mmlichen Antibiotika, w{\"a}chst das Interesse an der Erforschung antimikrobieller Peptide. Exogene Faktoren wie 1,25(OH)2D3, Butyrat und Intestamin® k{\"o}nnen eine Steigerung der Expression des Cathelicidin Gens erzielen. Ob sich dieser Effekt allerdings auch in-vivo zeigt und eventuell therapeutischen Einsatz finden k{\"o}nnte, m{\"u}ssen weitere Studien kl{\"a}ren.},
  subject      = {Calcitriol},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Weihrauch2004,
  author    = {Weihrauch, Marc-Andreas G{\"u}nter},
  title     = {Butyrat moduliert die Expression der Nicht-Histon-Proteine HMGA1, HMGN1 und HMGN2 in humanen Adenokarzinomzellen des Kolons und des Magens},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9150},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In maligne transformierten Zellen f{\"o}rdert die kurzkettige Fetts{\"a}ure Butyrat Differenzierung, induziert Apoptose und hemmt Proliferation. Dabei moduliert Butyrat die Expression von verschiedenen Zellzyklus- und Apoptoseregulatoren. Wie Butyrat seine Wirkungen auf chromosomaler Ebene vermittelt, ist bisher nicht ausreichend gekl{\"a}rt. Bekannt ist, dass Butyrat Histondeacetylasen nichtkompetetiv hemmt und durch Hyperacetylierung von nukle{\"a}ren Histonproteinen die Chromatinstruktur moduliert. Die „high-mobility-group" (HMG) Proteine sind neben Histon-Proteinen strukturelle Bestandteile des Chromatins. Die vermehrte Expression des HMGA1-Proteins ist eine Gemeinsamkeit vieler humaner Malignome und die HMGA1-Proteinfamilie wurde selbst als neue Gruppe von Onkogenen erkannt. Die HMGA1 Proteine beeinflussen die Expression zahlreicher Gene und stehen selbst wiederum unter der Kontrolle von Onkogenen, wie z.B. dem c-myc. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Butyrat und der Histon-deacetylase-Inhibitor Trichostatin A die Expression von HMGA1 in humanen Adenokarzinomzellen des Gastrointestinaltraktes modulieren. Butyrat-Konzentrationen von 2mM und 4mM f{\"u}hrten erstmals nach 24-st{\"u}ndiger Inkubation zu einer deutlichen Reduktion der mRNA-Expression von HMGA1. In der Magenkarzinomzelllinie 23132/87 und der Kolonkarzinomzelllinie Sw-480 wird die HMGA1 mRNA Expression durch Butyrat zeit- und dosisabh{\"a}ngig reduziert. In der Kolonkarzinomzelllinie Sw-620 konnte f{\"u}r die untersuchten Konzentrationen keine Dosisabh{\"a}ngigkeit festgestellt werden. Auch Trichostatin A bewirkt eine Reduktion der mRNA-Expression von HMGA1 in den untersuchten Zelllinien. Wie Butyrat die Expression von HMGA1 moduliert, ist nicht gekl{\"a}rt. Denkbar ist, dass Butyrat {\"u}ber Modulation vorgeschalteter Signalkaskaden, wie z.B. im Falle des c-myc, die HMGA1-Expression beeinflusst. Aber auch {\"u}ber eine Modulation der Chromatinstruktur durch Hemmung der Histondeacetylasen mit nachfolgenden Ver{\"a}nderungen der Expression verschiedener Gene k{\"o}nnte Butyrat die Expression von HMGA1 beeinflussen. Da die gleiche Wirkung auf die HMGA1-Expression durch den spezifischen Histondeacetylase-Inhibitor Trichostatin A vermittelt wird, k{\"o}nnte die Hemmung dieser Enzyme der Mechanismus sein, {\"u}ber den Butyrat seine Wirkungen aus{\"u}bt. In vitro- und in vivo- Untersuchungen zeigen, dass eine Hemmung der HMGA1-Proteinsynthese die maligne Transformation verhindern, das metastatische Potential verringern und sogar das Wachstum bereits existenter Tumoren verlangsamen kann. Der protektive Effekt von Butyrat hinsichtlich der malignen Transformation und die Wirkung von Butyrat auf bereits maligne transformierte Zellen k{\"o}nnten zumindest teilweise dadurch erkl{\"a}rt werden, dass Butyrat die Expression von HMGA1 in Tumorzellen reduziert und damit dessen malignes Potential vermindert. Auch die Nicht-Histon-Proteine HMGN1 und HMGN2 stellen wichtige strukturelle Elemente des Chromatins dar. Sie werden sowohl in Normalgewebe als auch in maligne transformierten Zellen exprimiert. Auch die untersuchten Zelllinien Sw-480, Sw-620 und 23132/87 exprimieren HMGN1 und HMGN2. Signifikante Unterschiede zwischen der Prim{\"a}rtumorzelllinie Sw-480 und der Metastasenzelllinie Sw-620 des Sw-480 Kolonkarzinoms waren nicht feststellbar. Sowohl Butyrat als auch Trichostatin A senken in den untersuchten Karzinomzelllinien die Expression von HMGN1- bzw. HMGN2-mRNA, wobei dieser Effekt teilweise zeit- und dosisabh{\"a}ngig ist. Da die gleiche Wirkung auf die Expression von HMGN1 und HMGN2 durch den spezifischen Histondeacetylase-Inhibitor Trichostatin A vermittelt wird, k{\"o}nnte die Hemmung der Histondeacetylasen auch in diesem Fall der Mechanismus sein, {\"u}ber den Butyrat seine Wirkungen aus{\"u}bt. Es gibt zunehmend Hinweise, dass HMGN1 und HMGN2 und die Modulation ihrer Expression eine bedeutende Rolle bei der Regulation zellul{\"a}rer Vorg{\"a}nge, wie z.B. Transkription und Replikation, haben. Nachdem in den letzten Jahren gezeigt wurde, welche Bedeutung Ver{\"a}nderungen der Chromatinstruktur durch Modifikation der Histonproteine f{\"u}r die Karzinogenese haben, ist zu vermuten, dass auch die Modulation der Chromatinbestandteile HMGN1 und HMGN2 in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein k{\"o}nnte. {\"U}ber die Bedeutung der HMGN-Expression, deren Modulation bzw. die der posttranslationalen Modifikation in humanen Karzinomen ist bis jetzt wenig bekannt. Von Bedeutung k{\"o}nnte dabei z.B. die k{\"u}rzlich nachgewiesene Butyrat-induzierte Hyperacetylierung von HMGN2 sein. Unklar ist noch das unterschiedliche Ausmaß der Acetylierung der HMGN-Proteine in verschieden differenzierten Karzinomen, der Vergleich zwischen Normalgewebe und maligne transformierten Zellen und die Dynamik der Acetylierung in der Tumorprogression. Denkbar ist, dass zumindest ein Teil der bekannten Wirkungen von Butyrat auf einer Modulation dieser Chromatinbestandteile mit nachfolgend ver{\"a}nderter Genexpression beruht.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kreth2003,
  author    = {Kreth, Florian},
  title     = {Modulation apoptose- und zellzyklusregulierender Faktoren in Kolonkarzinomzellen durch Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8320},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Epidemiologische Studien zeigen, daß eine regelm{\"a}ßige Einnahme von Acetylsalicyls{\"a}ure und eine ballaststoffreiche Ern{\"a}hrung die Inzidenz und Mortalit{\"a}t des kolorektalen Karzinoms senken. Ein Großteil der protektiven Ballaststoffeffekte wird der kurzkettigen Fetts{\"a}ure Butyrat zugeschrieben, die durch bakterielle Fermentation von nicht-resorbierbaren Kohlenhydraten im Kolon entsteht. Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure modulieren eine Reihe von Faktoren, die den Zellzyklus und Apoptose regulieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß Acetylsalicyls{\"a}ure und Butyrat in Kombination den Zellzyklusinhibitor p21 in Kolonkarzinomzellen synergistisch induzieren.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Burzer2003,
  author    = {Burzer, Klaus},
  title     = {Modulation der Expression von Integrin-Beta4, Interleukin-1Beta und HMGA in humanen kolorektalen Karzinomzellen durch Butyrat},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7840},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Das kolorektale Karzinom ist das zweith{\"a}ufigste Karzinom in der westlichen Welt. Schutz bieten Ballaststoffe, die zu kurzkettigen Fetts{\"a}uren, wie zum Beispiel Butyrat, fermentiert werden. Wir konnten mittels Western Blot eine Verringerung der Genexpression der Proteine Integrin-ß4 (Zelladh{\"a}sionsfaktor), Interleukin-1ß (Entz{\"u}ndungsfaktor) und HMGA (Transkriptionsfaktor) ab 48 Stunden Inkubationszeit mit 2mmol/l Butyrat in der gut-differenzierten HT-29-, der entdifferenzierten SW-480-Kolonadenokarzinomzelllinie sowie deren Metastasenzelllinie SW-620 zeigen. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass Butyrat die Zelladh{\"a}sion, die Progression, das metastatische Potential, die entz{\"u}ndliche Komponente und die Transkriptionsrate kolorektaler Karzinomzellen vermindert. Die erh{\"o}hte Expression der Proteine Integrin-ß4 und HMGA ist ein fr{\"u}hes Ereignis im {\"U}bergang zu malignen Formen. Somit k{\"o}nnten diese auch als diagnostische und prognostische Marker sowie als Ziel f{\"u}r Antikrebsmedikamente wie Butyrat dienen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kudlich2003,
  author    = {Kudlich, Theodor},
  title     = {Verst{\"a}rkung Butyrat induzierter Apoptose in kolorektalen Karzinomzellen durch Aspirin und Tumor Nekrose Faktor alpha},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7164},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Epidemiologische Studien weisen auf einen protektiven Einfluß einer ballaststoffreichen Ern{\"a}hrung gegen{\"u}ber der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms hin. Die kurzkettige Fetts{\"a}ure Butyrat ist ein wichtiges Produkt bakterieller Fermentation von Ballaststoffen bzw. von unverdaubaren Kohlenhydraten im Kolon. Butyrat hat paradoxe Effekte auf Epithelzellen des Kolons: Haupternergietr{\"a}ger und Wachstumsstimulator normaler Mukosa einerseits, Proliferationshemmer und Apoptoseinduktor kolorektaler Karzinomzellen in vitro andererseits. Auch f{\"u}r NSAID wie Aspirin belegen epidemiologische Studien einen chemoprotektiven Effekt gegen{\"u}ber dem Kolonkarzinom. F{\"u}r das Zytokin TNFalpha werden einerseits apoptoseinduzierende Effekte f{\"u}r kolorektale Karzinomzellen in vitro beschrieben, jedoch gelten einige Kolonkarzinomzellinien als resistent gegen TNFalpha. Andererseits besitzt TNFalpha auch proinflammatorische und antiapoptotische Wirkung {\"u}ber Aktivierung des nukle{\"a}ren Faktors kappa B (NF-kappaB). In der vorliegenden Arbeit wurden die Einfl{\"u}sse sowohl von Aspirin als auch von TNFalpha auf die durch Butyrat induzierte Apoptose an humanen kolorektalen Karzinomzellinien untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein durchflußzytometrischer Annexin V - Propidiumjodid - Assay etabliert. Mit Hilfe dieses Assays konnte gezeigt werden, daß der Apoptose induzierende Effekt sich sowohl durch eine Kombination mit Aspirin als auch durch eine Kombination mit TNFalpha im Sinne einer additiven Wirkung steigern l{\"a}ßt. Der Einfluß von Butyrat auf die antiapoptotische Wirkung von TNFalpha {\"u}ber Modulation von NF-kappaB wurde in einem Electophoretic Mobility Shift Assay (EMSA) untersucht. Die Verst{\"a}rkung der Butyrat-induzierten Apoptose durch eine Kombination mit TNFalpha ist mit einer Hemmung der TNFalpha induzierten Aktivierung von NF-kappaB assoziiert. In einem RNase Protection Assay war auf mRNA-Ebene keine Beeinflussung der NF-kappaB abh{\"a}ngigen antiapoptotischer Faktoren (TRAF-1 und -2, c-IAP1 und 2 und XIAP) durch Butyrat nachweisbar. Die Verst{\"a}rkung der Apoptose durch TNFalpha zeigt, daß Butyrat in seiner protektiven Wirkung in der Lage ist, neben einer direkten Beeinflussung der Kolonozyten auch auf k{\"o}rpereigene Signalwege zu wirken. Die Untersuchungen dieser Arbeit leisten einen Beitrag zur weiteren Kl{\"a}rung der molekularen Grundlagen der Butyratwirkung auf Kolonepithelzellen. Evtl. besteht in Zukunft die M{\"o}glichkeit, Butyrat als adjuvantes Therapeutikum bei Pr{\"a}vention und Therapie kolorektaler Karzinome zu verwenden.},
  language  = {de}
}