@phdthesis{Ueceyler2003,
  author    = {{\"U}ceyler, Nurcan},
  title     = {Charakterisierung genomischer Polymorphismen und somatischer Mutationen, sowie der Expression der gastrointestinalen Glutathionperoxidase im Rahmen der kolorektalen Karzinogenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5815},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2003},
  abstract  = {Das kolorektale Karzinom ist in der westlichen Welt die zweith{\"a}ufigste Todesursache bei M{\"a}nner und Frauen. Wichtige Pathomechanismen der kolorektalen Karzinome konnten in den letzten Jahren aufgedeckt werden. Die Anh{\"a}ufung von genetischen Alterationen spielen sowohl bei sporadischen, als auch bei den heredit{\"a}ren Formen eine wichtige Rolle. Zwei molekulargenetische Hauptwege sind bei der kolorektalen Karzinogenese identifiziert worden: erstens der Tumorsuppressor-Pathway, bei dem es zu Alterationen in Tumorsuppresor- und Onkogenen kommt und zweitens der Mutatior-Pathway, der auf genetischen Alterationen in DNA-mismatch-Reparatur-Genen beruht, die zu einer genetischen Instabilit{\"a}t f{\"u}hren mit einer hohen Mutationsrate in repetitiven DNA-Sequenzen (sog. Mikrosatelliten). Es konnte gezeigt werden, dass oxidativer Stress, der durch die Bildung von H2O2 und anderen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) hervorgerufen wird, zur Entstehung von zellul{\"a}ren und DNA-Sch{\"a}den wie z.B. oxidative Basensch{\"a}den, die ihrerseits u.a. die Entstehung von fixen Punktmutationen, Fragmentation der Desoxiribose und DNA-Strangbr{\"u}che initiieren, f{\"u}hren kann. Diese Ver{\"a}nderungen und auch die Mismatch-Reparatur-Defizienz beg{\"u}nstigen die Tumorprogression im Kolon. Es wird gesch{\"a}tzt, dass durch ROS t{\"a}glich ca.20 000 hits pro Zelle verursacht werden. Es existieren sowohl extrazellul{\"a}re, als auch zellul{\"a}re antioxidative Abwhrsysteme, die Biomolek{\"u}le wie u.a. die DNA vor dem oxidativen Stress sch{\"u}tzen. Unter diesen protektiven Enzymen gibt es neben der Superoxidismutase und der Katalase auch zahlreiche Selenoproteine, die Selenocystein in ihrem aktiven Zentrum tragen. Zu diesen Enzymen, die antioxidative Funktionen wahrnehmen geh{\"o}ren u.a. die Glutathionperoxidase, die Thioredoxinreduktase und das Selenoprotein P. Die Glutathionperoxidase-Familie besteht aus der cytosolischen Glutathioperoxidase (cGPx), der plasmatischen Glutathionperoxidase (pGPx), der gastrointestinalen Glutathionperoxidase (GI-GPx) und der Phospholipid-Hydroperoxid-Glutathionperoxidase (PH-GPx). Diese Enzymfamilie ist an der Reduktion von Hydroperoxiden beteiligt, wobei sie Glutathion als Cofaktor benutzt. Die Thioredoxinreduktase-Familie (TrxR-alpha und Trxr-beta) regeneriert oxidiertes Thioresoxin, das in die DNA-Synthese involviert ist und auch in zellul{\"a}re Redox-Regulationssysteme eingreift und Transkriptionsfaktoren beeinflusst. Das Selenoprotein P, das bis zu 10 Seleocysteinreste pro Molek{\"u}l enth{\"a}lt, baut Peroxinitrit ab, das seinerseits ein starkes Agens bei der Nitrosylation von Biomolek{\"u}len ist. Zus{\"a}tzlich reduziert Selenoprotein P auch Phospholipid-Hydroperoxide, wenn auch weniger effektiv als PH-GPx. Es konnte in Vorarbeiten gezeigt werden, dass Selenoproteine im Gastrointestinaltrakt eine differentielle Expression aufweisen. K{\"u}rzlich konnte in unserer Arbeitsgruppe die inverse mRNA-Expression selnocysteinhaltigen Proteine GI-GPx und Selenoprotein P in kolorektalen Adenomen im Vergleich zur Normalmukosa charakterisiert werden. Dabei zeigte sich eine dramatische Abnahme der Selenoprotein P-Expression, w{\"a}hrend die Expression der GI-GPx signifikant erh{\"o}ht war. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Expression der GI-GPx in kolorektalen Karzinomen und Kolonkarzinom-Zelllinien, um auf Ebene der Selenoprotein-kodierenden Gene nach Alterationen zu suchen, die die ver{\"a}nderte Expression mit verursachen k{\"o}nnten.},
  language  = {de}
}