@phdthesis{ZurMuehlen2004, author = {Zur M{\"u}hlen, Constantin von}, title = {Einfluss von supraphysiologisch dosiertem Testosteron auf das Remodeling nach Myokardinfarkt bei der Ratte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8111}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {In den letzten Jahren wurden verst{\"a}rkt die Auswirkungen von Androgenen auf das kardiovaskul{\"a}re System des Menschen untersucht, wobei das m{\"o}gliche Wirkspektrum sowohl positive als auch negative Aspekte umfasst. Anzumerken ist jedoch, dass gerade negative Beobachtungen, wie der pl{\"o}tzliche Herztod von Bodybuildern nach Androgenmissbrauch, jeweils Einzelfalldarstellungen sind und klinische Studien hierzu fehlen. Epidemiologische Daten zeigen wiederum eine h{\"o}here Lebenserwartung von M{\"a}nnern nach Herzinfarkt im Vergleich zu Frauen. Es existieren jedoch keinerlei Angaben dar{\"u}ber, welchen Einfluss Androgene auf das kardiovaskul{\"a}re Remodeling nach einem Herzinfarkt haben. Dazu wurden von uns m{\"a}nnliche Wistar-Ratten entweder orchiektomiert (ORCH), nicht orchiektomiert (PLAC) oder aber mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat (TUD) intramuskul{\"a}r behandelt. Vierzehn Tage sp{\"a}ter erfolgte entweder eine Infarzierung (MI) oder Scheininfarzierung (SHAM) dieser Tiere, acht Wochen danach die kernspintomographische, echokardiographische und h{\"a}modynamische Evaluierung der linksventrikul{\"a}ren Funktion. Ferner wurden molekularbiologische Marker wie ANP, MHC und IGF-1 untersucht, um so das kardiale Remodeling n{\"a}her zu charakterisieren. Bei den scheininfarzierten Tieren f{\"u}hrte die Testosteronapplikation zu einer kardialen Hypertrophie (SHAM/TUD vs. SHAM/PLAC und SHAM/ORCH, p<0,02) ohne Erh{\"o}hung von ANP-mRNA. Der Quotient aus a/b-MHC war nach Testosteronbehandlung durch verst{\"a}rkte Expression von a-MHC signifikant h{\"o}her (SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Als potentieller Mechanismus dieser Hypertrophieform war die Expression von IGF-1-mRNA f{\"u}nffach erh{\"o}ht (SHAM/PLAC und SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Nach Infarzierung war die Infarktgr{\"o}sse mit durchschnittlich 38 \% und auch die infarktassoziierte Mortalit{\"a}t mit ca. 60\% zwischen den Gruppen vergleichbar. Bei der auf das K{\"o}rpergewicht bezogenen linksventrikul{\"a}ren Masse f{\"u}hrte Testosteron zu einer signifikant verst{\"a}rkten Hypertrophie (MI/TUD vs. MI/PLAC und MI/ORCH p<0,01), der linksventrikul{\"a}re enddiastolische Druck war unter Testosteronbehandlung niedriger (MI/TUD vs. MI/PLAC, 14±3 vs. 26±2 mmHg, p<0.02). Durch die Infarzierung erh{\"o}hte sich in allen Gruppen die Expression von ANP im Vergleich zu scheininfarzierten Tieren (SHAM vs. PLAC p<0,05), der Quotient aus a/b-MHC unterschied sich trotz testosteroninduzierter Hypertrophie innerhalb der infarzierten Gruppen nicht. Keine Unterschiede zeigten sich auch im myokardialen Kollagengehalt (MI/PLAC vs. MI/TUD vs. MI/ORCH 16.8±8\% vs. 16.6±5\% vs. 19.0±11\%, p=ns). Chronische Testosteronbehandlung f{\"u}hrte zu einer spezifischen kardialen Hypertrophie mit signifikanter Erh{\"o}hung des linksventrikul{\"a}ren Gewichtes, die nicht durch einen Anstieg von ANP als einem Marker der remodelinginduzierten Hypertrophie charakterisiert war. Ferner f{\"u}hrte Testosteron zu einer verst{\"a}rkten Expression der „schnellen" a-MHC-Isoform, so dass der beim kardialen Remodeling sonst sinkende Quotient aus a/b-MHC unter Testosteronbehandlung nicht beobachtet wurde. M{\"o}glicherweise sind diese Effekte auf eine erh{\"o}hte Expression von IGF-1-mRNA zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Bei gleichzeitig erniedrigtem LVEDP als einem wichtigen Prognosefaktor der Herzinsuffizienz kann eine physiologische Form der Hypertrophie hypothetisiert werden. Testosteron scheint also am Herz ein spezifisches „physiologisches" Hypertrophieprogramm zu induzieren, das die kardiale Funktion nach Myokardinfarkt m{\"o}glicherweise langfristig positiv beeinflusst.}, language = {de} } @phdthesis{Zimmer2005, author = {Zimmer, Sven-O.}, title = {Nichtlineare Analysen der QT-Intervalle von Sinusschl{\"a}gen bei Patienten nach Myokardinfarkt und Lysetherapie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20412}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Es hat sich gezeigt, daß bei der Entstehung von Herzrhythmusst{\"o}rungen das autonome Nervensystem eine entscheidende Rolle spielt. In dieser Arbeit wurden LZ-EKG-Aufzeichnungen von Patienten nach Myokardinfarkt und Lysetherapie auf Besonderheiten in der Dynamik der QT-Intervallabfolge untersucht. Ziel war es diesbez{\"u}glich Auff{\"a}lligkeiten im Kollektiv der Patienten aufzudecken, die im Beobachtungszeitraum an einem pl{\"o}tzlichen Herztod verstarben. Es zeigte sich, daß eine herzfrequenzunabh{\"a}ngige Dynamik der QT-Intervalle existiert. Desweiteren ergaben sich Hinweise daf{\"u}r, daß Patienten mit hohem Risiko an einem pl{\"o}tzlichen Herztod zu versterben, typische Auff{\"a}lligkeiten in der Dynamik der QT-Intervalle aufweisen.}, language = {de} } @phdthesis{Zavaglia2013, author = {Zavaglia, Pier Paolo}, title = {Diagnostische Validierung und prognostische Relevanz eines ambulanten Schlafapnoescreenings bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-92349}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Hintergrund: Die Schlafbezogene Atmungsst{\"o}rung (SBAS) ist eine h{\"a}ufige Komorbidit{\"a}t der systolischen Herzinsuffizienz und mit einer k{\"u}rzeren Lebenserwartung assoziiert. Es steht derzeit eine Vielzahl einfacher ambulanter SBAS-Screening-Ger{\"a}te zur Verf{\"u}gung. Keines davon wurde jedoch bisher f{\"u}r Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz validiert. Fragestellung: Die vorliegende Untersuchung diente der Pr{\"u}fung eines einfachen ambulanten SBAS-Screenings hinsichtlich diagnostischer Trennsch{\"a}rfe und prognostischer Relevanz f{\"u}r Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz. Methoden: Bei Patienten mit symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz (linksventrikul{\"a}re Ejektionsfraktion (LVEF) < 45\%, NYHA ≥ II) wurden n{\"a}chtlicher Atemfluss, Pulsfrequenz und Sauerstoffs{\"a}ttigung mit dem ApneaLinkTM (Fa. ResMed) ambulant aufgezeichnet. Hieraus werden der Apnoe-/Hypopnoe-Index (AHI) sowie der Ents{\"a}ttigungsindex (ODI) berechnet. Die Ergebnisse wurden der Diagnose des Schlafmediziners anhand einer PSG als g{\"u}ltigem Goldstandard der SBAS-Diagnostik gegen{\"u}bergestellt. Der {\"U}berlebensstatus wurde bei allen Patienten durch ambulante bzw. telefonische Nachuntersuchungen erfasst. Mittels ROC-Analysen wurden diagnostische und durch Cox-Regressionen prognostische Schwellenwerte des SBAS-Screenings ermittelt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 131 Patienten eingeschlossen: das mittlere Alter lag bei 68±13 Jahren, 110 Patienten (84\%) waren m{\"a}nnlich, 53 Patienten (41\%) hatten ein NYHA-Stadium ≥3, die mittlere LVEF lag bei 34\%. Bei 69 Patienten (53\%) konnte eine PSG durchgef{\"u}hrt werden, welche bei 55 Patienten (80\%) eine SBAS diagnostizierte. Bei 38 Patienten (55\%) lag eine mind. mittelgradige, therapiepflichtige SBAS vor. In ROC-Analysen f{\"u}r ein mind. mittelgradige SBAS ergaben sich AUCs von 0.77; 0.82; 0.81; 0,79 und 0,82 f{\"u}r AHI; ODI; (AHI+ODI)/2; (2xAHI+ODI)/3 und (AHI+2xODI)/3. Die gr{\"o}ßtm{\"o}gliche Spezifit{\"a}t (0,90) und Sensitivit{\"a}t (0,66) f{\"u}r die Diagnose einer Therapiepflichtigen SBAS lab bei einem cut-off von (AHI+2xODI)/3 ≥ 21/h. Die mediane Follow-up Zeit der Studie lag bei 23 (18; 27) Monaten; es starben 21 Patienten (16\%). Es fand sich eine positive Korrelation zwischen (AHI+2xODI)/3 und Mortalit{\"a}tsrate. Bereits f{\"u}r den (AHI+2xODI)/3 ≥9/h war die Mortalit{\"a}t signifikant erh{\"o}ht (3,55 (95\%CI: 1.04-12.13) p=0,04). Schlussfolgerung: Eine therapiepflichtige SBAS l{\"a}sst durch ein ambulantes Screening zuverl{\"a}ssig diagnostizieren. Dabei ist der ODI dem AHI {\"u}berlegen. F{\"u}r die bestm{\"o}gliche diagnostische Trennsch{\"a}rfe empfehlen wir einen (AHI+2xODI)/3 von 21/h heranzuziehen, wobei bereits ein Wert von 9/h prognostisch relevant ist, so dass bei Patienten mit einem (AHI+2xODI)/3 von 9-20/h zwar auf eine schlafmedizinische Untersuchung verzichtet werden kann, eine engmaschige kardiologische Kontrolle inklusive wiederholten Screenings jedoch unabdingbar bleibt.}, subject = {Herzinsuffizienz}, language = {de} } @phdthesis{Wunderlich2005, author = {Wunderlich, Christoph Carl}, title = {Bedeutung des EndothelinB-Rezeptors f{\"u}r Endothelfunktion und Blutdruckregulation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15591}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Bei den Endothelinen, einer Familie bestehend aus 21-Aminos{\"a}ure-Peptiden, handelt es sich um potente Vasokonstriktoren, die mit der Pathogenese verschiedener kardiovaskul{\"a}rer Krankheiten (z.B. Hypertonie) in Verbindung gebracht werden. Die Wirkung der Endotheline wird durch zwei G-Protein-gekoppelte, transmembran lokalisierte Rezeptoren (ETA- und ETB-Rezeptor) vermittelt [26;27]. Die Zellen der glatten Gef{\"a}ßmuskulatur exprimieren haupts{\"a}chlich ETA-Rezeptoren, die den direkten vasokonstriktorischen Effekt der Endotheline {\"u}bertragen [87], wohingegen Endothelzellen {\"u}berwiegend ETB-Rezeptoren exprimieren, die eine Endothel-abh{\"a}ngige Vasodilatation mittels NO und Prostacyclin vermitteln. Die Tatsache, dass M{\"a}use, denen der EndothelinB-Rezeptor fehlt kurz nach Geburt an den Folgen einer kongenitalen intestinalen Aganglionose versterben [204-206], erschwerte bisher die Untersuchung des ETB-Rezeptors durch dieses Versuchsmodell. {\"U}berlebensf{\"a}hige, ETB-Rezeptor defiziente M{\"a}use konnten jedoch durch den Einsatz eines Dopamin-Hydroxylase-ETB-Transgens gez{\"u}chtet werden [159]. Ziel dieser Arbeit war es, am ETB-Rezeptor defizienten Maus-Modell die Bedeutung des ETB-Rezeptors f{\"u}r die Endothelfunktion und f{\"u}r die Pathogenese einer Salz-induzierten Hypertonie zu untersuchen. Dazu wurden ETB-ko-M{\"a}use mit einem absoluten Mangel an vaskul{\"a}ren ETB-Rezeptoren parallel zu ihren Wildtyp Geschwistertieren f{\"u}r 15 Tage bei jeweiliger F{\"u}tterung eines Salz-angereicherten (4\% NaCl) bzw. eines Standard-Futters (0,2\% NaCl) gehalten. Der systolische Blutdruck wurde alle 5 Tage unblutig mittels Tail-Cuff-Methode gemessen. An Tag 15 erfolgte nach thorako-abdominaler Er{\"o}ffnung und Entnahme der Aorta die Untersuchung der Endothel-abh{\"a}ngigen und -unabh{\"a}ngigen Gef{\"a}ßreaktion als Dosis-abh{\"a}ngige Relaxation an isolierten vorgespannten Segmenten der Aorta descendens auf Acetylcholin bzw. Natrium-Nitroprussid in der Organkammer. Es folgte die Analyse der Dosis-abh{\"a}ngigen Kontraktion der isolierten Gef{\"a}ßringe auf Endothelin-1 mit und ohne Vorinkubation mit spezifischen ETA- und ETB-Rezeptor-Antagonisten. Des Weiteren wurde die Dosis-abh{\"a}ngige Kontraktion auf Norepinephrin ermittelt. Zu Beginn der Studie konnte in Bezug auf die Blutdruckmessung kein Unterschied der systolischen Blutdruckwerte zwischen den ETB-ko-M{\"a}usen und deren Wildtyp Geschwistertieren detektiert werden. Ein signifikanter Unterschied konnte im Verlauf der Studie nur innerhalb der Gruppe der ETB-ko-M{\"a}use belegt werden. Hierbei war der systolische Blutdruck der ETB-ko-M{\"a}use unter erh{\"o}hter Salzzufuhr (4\% NaCl) signifikant erh{\"o}ht, sowohl gegen{\"u}ber den Wildtyp Geschwistertieren unter F{\"u}tterung mit Salz-angereichertem Futter (4\% NaCl) als auch gegen{\"u}ber den ETB-ko-M{\"a}usen und deren Wildtyp Geschwistertieren unter F{\"u}tterung mit Standard-Futter (0,2\% NaCl). Insofern bedingt der Defekt des ETB-Rezeptors nicht automatisch die Entwicklung einer Hypertonie. In der vorliegenden Versuchsreihe bedarf es f{\"u}r eine Ausbildung einer Hypertonie zus{\"a}tzlich zur ETB-Rezeptor-Defizienz noch eines weiteren Faktor in Form einer erh{\"o}hten Salzaufnahme. Die Endothel-abh{\"a}ngige Relaxation der ETB-ko-M{\"a}usen war unabh{\"a}ngig vom Salzgehalt der Nahrung gegen{\"u}ber ihren Wildtyp Geschwistertieren signifikant reduziert. Daraus l{\"a}sst sich schlussfolgern, dass die Salz-induzierte Hypertonie in diesem Modell nicht in urs{\"a}chlichem Zusammenhang mit der endothelialen Dysfunktion steht. Die Evaluation des Einflusses weiterer Mechanismen auf die Pathogenese der Salz-induzierten Hypertonie, wie beispielsweise des Natriumstoffwechsels in der Niere, bedarf zus{\"a}tzlicher Studien.}, language = {de} } @phdthesis{Wu2007, author = {Wu, Rongxue}, title = {Treatment with integrin alpha v inhibitor abolishes compensatory cardiac hypertrophy due to altered signal transduction and ECM gene expression}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21339}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Integrine sind Transmembranrezeptoren, welche mechanische Signale von der extrazellul{\"a}ren Matrix (ECM) zum Zytoskelett {\"u}bermitteln ("outside-in-signaling"). Viele molekulare Defekte in der Verbindung zwischen Zytoskelett und ECM erzeugen bekanntermaßen Kardiomyopathien. alpha v Integrin scheint eine Hauptrolle in verschiedenen Prozessen der kardialen Reorganisation zu spielen, wie z.B. Regulation der Zellproliferation, -migration und -differenzierung. Unsere Hypothese war, dass alpha v -Integrin-vermittelte Signale notwendig f{\"u}r die kompensatorische Hypertrophie nach Aortenkonstriktion sind und assoziiert mit der Modulation der Expression von ECM-Proteinen. Dazu wurden M{\"a}use mit einem spezifischen alpha v Integrin-Inhibitor behandelt und einer Aortenkonstriktion (AB) unterzogen. Nach zwei Tagen und nach sieben Tagen wurden die M{\"a}use echokardiographisch untersucht und eingehende h{\"a}modynamische Untersuchungen wurden durchgef{\"u}hrt. Die Behandlung mit dem alpha v -Integrin-Inhibitor f{\"u}hrte zu einer dilatativen Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz in den AB-M{\"a}usen, gekennzeichnet durch einen dilatierten linken Ventrikel, schlechte linksventrikul{\"a}re Funktion und einer Lungenstauung, wohingegen die scheinbehandelten Tiere eine kompensatorische Hypertrophie des linken Ventrikels zeigten. Untersuchungen der beteiligten Signalwege zeigten eine Aktivierung des p38 MAP-Kinase-Signalwegs, von ERK 1 und -2, der Focal Adhesion Kinase FAK und Tyrosin-Phosphorylierung von c-Src in den Kontrollherzen, was in den Inhibitor-behandelten Herzen fehlte. mRNA-Expressionsanalysen f{\"u}r 96 Gene mittels "Micro-Arrays" ermittelten verschiedene genomische Ziele des alpha v -Integrin-aktivierten Signalwegs. 18 f{\"u}r ECM-Proteine codierende Gene wurden mehr als 2-fach hochreguliert, z.B. Kollagen (8,11-fach ± 2,2), Fibronectin (2,32 ± 094), SPARC (3,78 ± 0,12), ADAMTS-1 (3,51 ± 0,81) und TIMP2 (2,23 ± 0,98), wohingegen die Aktivierung dieser Gene in Inhibitor-behandelten Tieren aufgehoben war. Wir folgern daraus, dass Signalwege unterhalb von alpha v -Integrin, mediiert durch MAP-Kinasen, FAK und c-Src, zu einer verst{\"a}rkten Expression von ECM-Komponenten f{\"u}hrt, welche f{\"u}r die kompensatorische Antwort auf Druckbelastung n{\"o}tig sind.}, subject = {Antigen}, language = {en} } @phdthesis{Wolf2005, author = {Wolf, J{\"u}rgen}, title = {H{\"a}modynamische Auswirkungen synthetischer, pflanzlicher und endogener Cannabinoide im Modell der isolierten Kaninchenlunge}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15858}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Cannabinoide zeigen komplexe kardiovaskul{\"a}re Effekte. Das endogene Cannabinoid Anandamid (Arachidonylethanolamid) induziert in verschiedenen Organsystemen eine haupts{\"a}chlich {\"u}ber periphere CB1-Rezeptoren vermittelte Vasodilatation. Der Einfluss von Cannabinoiden auf die pulmonale Strombahn ist jedoch unklar. Am Modell einer isolierten, perfundierten und ventilierten Kaninchenlunge konnte gezeigt werden, dass die endogenen Cannabinoide Anandamid und 2-Arachidonylglycerol (2-AG) dosisabh{\"a}ngig den pulmonalarteriellen Druck erh{\"o}hen. Cannabinoide, die abweichend zu Anandamid und 2-AG keine Arachidons{\"a}urestruktur haben, z.B. das synthetische HU-210 oder das pflanzliche \&\#916;9-THC, erh{\"o}hen den pulmonalarteriellen Druck nicht. Im Gegensatz zu Anandamid und 2-AG f{\"u}hren die stoffwechselstabilen, gegen enzymatischen Abbau gesch{\"u}tzten Analoga von Anandamid und 2-AG, R-Methanandamid und Noladin{\"a}ther, zu keinem Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes. Blockade des CB1-Rezeptors durch den spezifischen Antagonisten AM-251 verhindert die pulmonalarterielle Druckerh{\"o}hung nach Anandamidgabe nicht. Wir folgern daraus, dass Abbauprodukte von Anandamid und 2-AG f{\"u}r die Druckerh{\"o}hung verantwortlich sind. Erstmalig konnten wir quantitativ Anandamid und 2-AG mittels Fl{\"u}ssigkeitschromatographie / Massenspektrometrie in der Kaninchenlunge nachweisen. Dies legt eine physiologische Relevanz der beiden Endocannabinoide bei der Tonus-Regulation des Lungenkreislaufes nahe.}, language = {de} } @phdthesis{Wobbe2007, author = {Wobbe, Thomas}, title = {Beeinflussung der Signaltransduktion des humanen Parathormon (PTH)-2 Rezeptors mittels Einzel- und Kombinationsmutationen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27880}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Parathormon (PTH) aktiviert am PTH-1 Rezeptor (P1R) mindestens zwei Signalwege: {\"U}ber Guanosintriphosphat-bindende Proteine (Gs) kommt es intrazellul{\"a}r zu einem Anstieg von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und zu einer Aktivierung der Proteinkinase A (PKA). Gq Protein-vermittelt erfolgt eine Aktivierung der Phospholipase C (PLC) und ein intrazellul{\"a}rer Anstieg des Inositoltriphosphat (IP3). Der verwandte PTH-2 Rezeptor (P2R) wird einerseits durch seinen vermutlich physiologischen Liganden, das tuberoinfundibul{\"a}re Peptid (TIP39), und andererseits durch PTH aktiviert. Im Gegensatz zum P1R zeigt der P2R nur eine Ankopplung an den cAMP Signalweg und keine an den PLC Signalweg. Voruntersuchungen hatten gezeigt, dass intrazellul{\"a}re Abschnitte der zweiten und dritten Schleife sowie Bereiche des C-Terminus des P1R f{\"u}r die Aktivierung des PLC Signalweges verantwortlich sind. In der vorliegenden Dissertation erfolgte eine stufenweise Angleichung intrazellul{\"a}rer Abschnitte des P2R an den P1R. Die generierten Hybridrezeptoren wurden hinsichtlich ihres Signaltransduktionsverhaltens untersucht. Mit der Bestimmung der akkumulierten Gesamtinositole und des intrazellul{\"a}ren Calciums [Ca]i konnte gezeigt werden, dass trotz einer 95\%-igen {\"U}bereinstimmung der intrazellul{\"a}ren Aminos{\"a}uresequenzen der P2R-Hybridrezeptoren mit denen des P1R, die Ankopplung an den PLC Signalweg nicht {\"u}bertragen werden kann. Diese Ergebnisse wurden f{\"u}r Stimulationen mit PTH und TIP39 nachgewiesen. Durch Hemmung der Proteinkinasen A und C konnte, wie erwartet, am P1R ein verst{\"a}rktes IP3 Signal beobachtet werden. Eine Aktivierbarkeit des PLC Signalweges wurde auch hierbei f{\"u}r die Hybridrezeptoren nicht gesehen. F{\"u}r die Aktivierung des cAMP Signalweges der Hybridrezeptoren konnte beobachtet werden, dass diese sich weitestgehend in Anlehnung zum P2R verhalten. Außerdem konnte gezeigt werden, dass f{\"u}r eine effiziente Ankopplung an den cAMP Signalweg alle aus dem P1R in den P2R einf{\"u}gten Teilabschnitte (zweite, dritte Schleife und C-Terminus) zusammenwirken. Der Hybridrezeptor, an dem alle drei Teilabschnitte ausgetauscht wurden, f{\"u}hrte zu einer signifikant besseren Ankopplung an den cAMP Signalweg, als die Einzelmutation des C-Terminus. Die Messung zum cAMP Signalweg wurden mit den Liganden TIP39 und PTH durchgef{\"u}hrt. F{\"u}r die Aktivierung des Gs Protein-vermittelten cAMP Signalweg am P1R oder P2R sind daher vermutlich Interaktionen verschiedener Rezeptorabschnitte verantwortlich. Insgesamt konnten in dieser Arbeit weitere wichtige Erkenntnisse bez{\"u}glich unterschiedlicher Aspekte der Signaltransduktion des P1R und des P2R gewonnen werden.}, subject = {Parathormon}, language = {de} } @phdthesis{Witzel2007, author = {Witzel, Catharina-Clara}, title = {Effekte von Pioglitazon auf das linksventrikul{\"a}re Remodeling nach Myokardinfarkt an der Maus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24493}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Thiazolidindione, die zunehmend als gut wirkende Insulinsensitizer in der Diabetestherapie im Einsatz sind, besitzen als indikationslimitierende Nebenwirkung eine starke Fl{\"u}ssigkeitsretention mit Kontraindikation bei Herzinsuffizienz. Andererseits wird ihnen in der derzeitigen experimentellen Studienlage auf Zellebene ein positiver Effekt auf kardiale und vaskul{\"a}r bedingte Erkrankungen zugesprochen. In der vorliegenden Arbeit wird die Hypothese untersucht, inwieweit Pioglitazon einen positiven oder negativen Einfluss auf das Remodeling nach Myokardinfarkt hat und ob sich Folgen f{\"u}r die Entwicklung einer Herzinsuffizienz ergeben. Dazu wird eine Untersuchung an M{\"a}usen nach Myokardinfarktoperation unter Pioglitazonbehandlung, (ab dem siebten Tag nach OP) und einer entsprechenden Sham- Kontrollgruppe durchgef{\"u}hrt. Die Verabreichung von Pioglitazon versus Placebo erfolgt t{\"a}glich k{\"o}rpergewichtsbezogen per Schlundsonde. Im Verlauf der Studie werden die Tiere am siebten, 21. und 42. Tag in apikaler Ebene und in H{\"o}he des Papillarmuskels echokardiographiert und die Daten als M- und B-Mode aufgezeichnet und ausgewertet. Weiterhin wird das Gewicht der Tiere am Operationstag und nachfolgend w{\"o}chentlich erfasst. Nach Studienende werden die entfernten Herzen der Tiere gewogen sowie der Glucose- und GOT-Wert des Blutes erfasst. Weiterhin erfolgt die Messung der Aortenrelaxation, die Infarktgr{\"o}ßenbestimmung und Kollagenmessung sowie die Bestimmung von TNF\&\#945;, NF-\&\#954;B, IL-1\&\#946; und Endothelin-1. Wie erwartet, kann infarktbedingt eine Dilatation des Ventrikels und eine Zunahme des Kollagengehaltes echokardiographisch und polarisationsmikroskopisch dokumentiert werden. Vergleichend lassen sich weder bez{\"u}glich des Gewichtes der Herzen und der Tiere, der Myokardinfarktgr{\"o}ße, des Kollagengehalts im gesunden und infarzierten Myokardgewebe, des Remodeling, der proinflammatorischen Enzyme und Endothelin-1, noch in der Gef{\"a}ßreaktion signifikante Unterschiede feststellen. W{\"a}hrend der Serumglukosewert bei den verwendeten nicht an Diabetes mellitus erkrankten Tieren keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen zeigt, l{\"a}sst sich in der pioglitazon©behandelten Gruppe eine deutliche Senkung der Triglyceridspiegel feststellen. Auf Basis der vorliegenden Messungen zeigt die Pioglitazonbehandlung keinen positiven oder negativen Effekt auf das Remodeling von infarzierten M{\"a}usen.}, subject = {Pioglitazon}, language = {de} } @phdthesis{Wilimsky2008, author = {Wilimsky, Jan Michael}, title = {Einfluss von {\"O}strogen und Gestagen auf Endothelfunktion und Blutdruckregulation bei ovarektomierten Ratten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27145}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Ein intaktes und funktionsf{\"a}higes Endothel ist eine entscheidende Vorraussetzung f{\"u}r ein funktionierendes Herz-Kreislaufsystem. Eine Dys-funktion des Endothels ist ein zentrales Glied in der Pathogenese zahlreicher Gef{\"a}ßkrankheiten (Hypertonie, Atherosklerose, u.a.). Mehrere Mediatoren, welche die vasodilatierende und vasokontraktile Wirkungen des Endothels regulieren, sind f{\"u}r ein physiologisches Zusammenspiel der vernetzten Regel-kreise des Endothels verantwortlich. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von {\"O}strogenen (Ethinyl{\"o}stradiol) und Gestagenen (Medroxy-Progesteron-Acetat, MPA) bzw. von Drospirenon (aus Ethinyl{\"o}stradiol und Gestagen) bei ovarektomierten Ratten auf das Gef{\"a}ß-endothel und die Vasomotorik zu untersuchen. Hierf{\"u}r wurden isolierte, vorgespannte Segmente der Aorta descendens der Versuchstiere in der Organkammer untersucht. Es erfolgte die Untersuchung der Endothel-abh{\"a}ngigen Gef{\"a}ßreaktion als dosisabh{\"a}ngige Relaxation auf Acetylcholin mit und ohne Vorinkubation mit Diclofenac bzw. L-NAME, sowie der Endothel-abh{\"a}ngigen Gef{\"a}ßreaktion auf Sodium-Nitroprussid. Zus{\"a}tzlich wurde die dosisabh{\"a}ngige Kontraktion auf Norepinephrin bei Vorinkubation mit Diclofenac bzw. L-NAME evaluiert. Die Endothel-abh{\"a}ngige Relaxation auf Acetylcholin ergab bei den mit Drospirenon sowie Spironolacton behandelten, ovarektomierten Tieren ein Relaxationsverhalten, wie es auch typisch f{\"u}r unbehandelte Wildtyp-Ratten ist. Bei den Placebo-behandelten Tieren zeigte sich jedoch eine deutliche Beeintr{\"a}chtigung der Endothel-abh{\"a}ngigen Relaxation, welche sich durch eine Pr{\"a}inkubation mit dem Arachidons{\"a}ure-Synthese-Hemmer Diclofenac egali-sieren liess. Eine st{\"a}rkere Einschr{\"a}nkung der Endothel-abh{\"a}ngigen Relaxation zeigte sich bei den mit MPA-behandelten Tieren, bei denen sich auch durch Pr{\"a}inkubation mit Diclofenac keine Normalisierung der Gef{\"a}ßreaktion erzielen ließ. Eine Vorbehandlung mit dem NOS-Inhibitor L-NAME f{\"u}hrte zu einem vollst{\"a}ndigen Ausfall der Endothel-abh{\"a}ngigen Relaxation mit einer bei steigender Ach-Dosierung auftretenden „paradoxen" Kontraktion. Bei den mit MPA-behandelten Ratten war dieser Effekt nicht zu beobachten. Die Endothel-unabh{\"a}ngige Relaxation auf SNP war in allen Gruppen ver-gleichbar, mit Ausnahme der Tiere, die MPA erhielten. Bei diesen Tieren war die Endothel-unabh{\"a}ngige Gef{\"a}ßantwort beeintr{\"a}chtigt. Die Kontraktion auf Norepinephrin bei Pr{\"a}inkubation mit Diclofenac fiel in allen Gruppen einheitlich aus. Auch bei Pr{\"a}inkubation mit L-NAME zeigte sich in allen Versuchsgruppen eine vergleichbare Gef{\"a}ßreaktion, wobei die Kontraktion hier in allen Gruppen diskret st{\"a}rker ausfiel, als ohne Gegenwart von L-NAME. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Ethinyl-{\"o}stradiol zu keiner funktionell relevanten Beeintr{\"a}chtigung der Endothelfunktion f{\"u}hrt. Medroxy-Progesteron-Acetat hingegen f{\"u}hrte in dieser Versuchs-anordnung zu einer deutlichen Einschr{\"a}nkung der Endothelfunktion und beeintr{\"a}chtigte die Relaxationsf{\"a}higkeit der Gef{\"a}ße erheblich. Im Gegensatz zu Progesteron konnte unter den Bedingungen dieser Arbeit zumindest kein Endothel-sch{\"a}digender Effekt f{\"u}r {\"O}strogene nachgewiesen werden. Inwieweit {\"O}strogene - {\"u}ber l{\"a}ngere Zeit appliziert - in der Lage sind, eine „Endothel-protektive" Wirkung zu entfalten, kann jedoch im Rahmen der vorliegenden Versuchsanordnung nicht abschließend beurteilt werden.}, subject = {{\"O}strogene}, language = {de} } @phdthesis{Werner2013, author = {Werner, Lennart}, title = {Einfluss der pharmakologischen Langzeittherapie mit dem sGC-Aktivator Ataciguat auf die Endotheliale Dysfunktion und Thrombozytenaktivierung bei Herzinsuffizienz}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104176}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Die vorliegende Studie befasst sich mit der medikament{\"o}sen Langzeittherapie der Endotheldysfunktion im Rahmen der klinisch manifesten Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt mit dem sGC-Aktivator Ataciguat. Im Rahmen der chronischen Herzinsuffizienz nach abgelaufenem Myokardinfarkt kommt es als Folge der eingeschr{\"a}nkten linksventrikul{\"a}ren Funktion und der verminderten Schubspannung am Gef{\"a}ßendothel zur Endotheldysfunktion. Die Vasodynamik ger{\"a}t aus dem Gleichgewicht und f{\"u}hrt zur erniedrigten Bioverf{\"u}gbarkeit von NO, zur verminderten Expression des NO-synthetisierenden Enzyms (eNOS) und zur Entkopplung der eNOS. Dieses als „eNOS-uncoupling" bekannte Ph{\"a}nomen f{\"u}hrt zur vermehrten Bildung von reaktiven Sauerstoffradikalen, welche den oxidativen Stress auf das besch{\"a}digte Endothel erh{\"o}hen. Die reaktiven Sauerstoffradikale oxidieren zus{\"a}tzlich in den glatten Muskelzellen die l{\"o}sliche Guanylatzyklase und reduzieren somit die Vasodilatation. Verschiedene neurohumerale Systeme beeinflussen das Gleichgewicht zwischen vasodilatativen und vasokonstriktiven Substanzen am Endothel und somit die Endothelfunktion. Diese neurohumeralen Systeme spielen wichtige Rollen in der aktuellen medikament{\"o}sen Therapie der chronischen Herzinsuffizienz und bieten zahlreiche verschiedene Therapieoptionen. Ein relativ neuartiger Therapieansatz beinhaltet die medikament{\"o}se Therapie mit sogenannten sGC-Aktivatoren, einer Wirkstoffklasse, die durch direkte Interaktion mit der l{\"o}slichen Guanylatzyklase sowohl die Bildung von Sauerstoffradikalen verringert, als auch die NO-Sensibilit{\"a}t am Gef{\"a}ßendothel verbessert. Hierzu geh{\"o}rt auch das in dieser Studie untersuchte Ataciguat. Neben den direkten, „endothel-abh{\"a}ngigen" Effekten am Gef{\"a}ßendothel beeinflußt Ataciguat {\"u}ber die sogenannten „endothel-unabh{\"a}ngigen Effekte" die Funktion der Blutpl{\"a}ttchen, welche im Rahmen der Herzinsuffizienz durch die verminderte Bioverf{\"u}gbarkeit von NO eine vermehrte Aktivierung und Adh{\"a}sion erfahren. Die Folge sind erh{\"o}hte Risiken f{\"u}r thrombembolische Ereignisse und die Formation artherosklerotischer L{\"a}sionen. Ataciguat vermindert diese Risiken. Mit den Ergebnissen dieser Studie konnten sowohl die endothel-abh{\"a}ngigen als auch die endothel-unabh{\"a}ngigen Effekte der medikament{\"o}sen Langzeittherapie mit Ataciguat im experimentellen Modell der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt best{\"a}tigt werden.}, subject = {Endothel}, language = {de} } @phdthesis{Weissenburg2006, author = {Weißenburg, Mandy}, title = {Analyse dehnungsabh{\"a}ngiger Ver{\"a}nderungen der Signaltransduktion im humanen Myokardgewebe und ihre m{\"o}glichen Auswirkungen auf die Entstehung und Aufrechterhaltung einer Herzhypertrophie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22448}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Die Herzhypertrophie ist eine der bedeutendsten und schwerwiegendsten klinischen Komplikationen vieler kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen. Sie stellt eine Anpassungsreaktion des Herzens an erh{\"o}hte kardiale Belastungen dar. Jedoch kommt es dabei an einem nicht definierten Punkt der Hypertrophie- Genese zu einer Verselbstst{\"a}ndigung der daran beteiligten Mechanismen und die Hypertrophie ist progredient. Durch das Versagen reaktiver Kompensationsm{\"o}glichkeiten kommt es durch eine relative Koronarinsuffizienz vermehrt zu isch{\"a}mischen Ereignissen und einer daraus resultierenden erh{\"o}hten Mortalit{\"a}t. Das Interesse viel versprechende Therapieans{\"a}tze aufzusp{\"u}ren ist bei Medizinern und Pharmazeuten immens groß, da die Zahl betroffener Patienten von Tag zu Tag w{\"a}chst. Um die Pr{\"a}ventionsm{\"o}glichkeiten der Herzhypertrophie zu verbessern, ist es daher essentiell, ihren molekularen und biochemischen Entstehungsmechanismus und dessen Aufrechterhaltung zu verstehen. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit dem Einfluss mechanischer Dehnung und anderer Stressoren, wie beispielsweise Phorbol-Ester an der Entstehung der kardialen Hypertrophie im humanen Myokard. Dabei wurden einige Proteinkinasen m{\"o}glicher beteiligter Signaltransduktionskaskaden untersucht und besonderes Augenmerk auf den Einfluss der MAP- Kinasen gelegt. Zum ersten Mal wurde f{\"u}r derartige Untersuchungen mit humanem atrialen Herzmuskelgewebe gearbeitet, das im Rahmen von kardiochirurgischen Operationen gewonnen wurde. Das Modell der isolierten und intakten Muskelfaser erwies sich in der Versuchsdurchf{\"u}hrung als {\"u}beraus geeignet, da es zum einen eine elektrische Stimulation der humanen Herzmuskelstreifen erm{\"o}glichte und es zum anderen die Gelegenheit bot, dehnungsabh{\"a}ngige Versuche an den Muskelstreifen durchzuf{\"u}hren. Dabei wurden mehrere Versuchsgruppen gebildet, welche sich vor allem im Dehnungsgrad und der Versuchszeit unterschieden. Als weiteres Unterscheidungsmerkmal wurden einige Muskelstreifen- Gruppen sowohl elektrisch stimuliert und somit zur isometrischen Kontraktion gebracht und zus{\"a}tzlich mechanisch gedehnt w{\"a}hrend bei anderen Muskelstreifen nur der Einfluss der mechanischen Dehnung ohne zus{\"a}tzliche elektrische Stimulation untersucht wurde. Die Dehnungsgrade wurden in drei Stufen unterteilt: in den ungedehnten Zustand, den optimal vorgedehnten Zustand und den {\"U}berdehnungszustand. Die Versuchszeit differierte zwischen zehnmin{\"u}tigen bis hin zu sechzigmin{\"u}tigen Versuchen. Die dehnungsabh{\"a}ngigen Ver{\"a}nderungen der, an den untersuchten Signaltransduktionswegen beteiligten Proteinkinasen wurden in Western Blot- Analysen gezeigt. Dabei erwies sich die Stress- aktivierte p38 MAP- Kinase als ausgesprochen dehnungsabh{\"a}ngig im humanen Myokard. Speziell auf die {\"U}berdehnungsreize reagierte die p38 MAP- Kinase mit einer signifikanten Aktivit{\"a}tssteigerung. Da es derzeit noch widerspr{\"u}chliche Angaben {\"u}ber die Beteiligung der aktivierten p38 MAP- Kinase an der Entstehung der Herzhypertrophie gibt, handelt es sich bei den vorliegenden Ergebnissen um relevante neue Aspekte im Bereich des humanen kardialen Gewebes. Als weiteres wichtiges Ergebnis der vorliegenden Arbeit gilt die dehnungsinduzierte Aktivierung der p70S6- Kinase im humanen Myokard. Da sie eine wichtige Rolle in der Regulation der Transkription und besonders der Translation von Proteinen spielt und somit einen entscheidenden Einfluss auf die Proteinexpression in der Zelle hat, kann die p70S6-Kinase vermutlich als wichtiger Baustein in der Entstehung der Herzhypertrophie angesehen werden. Die Auswirkungen der mechanischen Dehnung auf die Aktivierung der ERKs 1/2, die in bereits ver{\"o}ffentlichten Untersuchungen an Kardiomyozyten als eindeutig Hypertrophie ausl{\"o}send beschrieben wurden, waren in der vorliegenden Arbeit am humanen Herzmuskelgewebe nicht verifizierbar.}, language = {de} } @phdthesis{Weinberger2006, author = {Weinberger, Fabian}, title = {Intraoperative H{\"a}modynamik bei Patienten mit Ph{\"a}ochromozytom -- minimal-invasive versus konventionell offene Chirurgie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19423}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Es besteht Unklarheit dar{\"u}ber, ob die minimal-invasive Entfernung von Ph{\"a}ochromozytomen intraoperativ mit einer h{\"o}heren kardiovaskul{\"a}ren Instabilit{\"a}t einhergeht als die konventionell-offene Resektion. Wir haben retrospektiv die Daten von 49 Ph{\"a}ochromozytom-Entfernungen ausgewertet, bei denen sowohl das laparoskopische (n = 27) als auch das offene (n = 22) Operationsverfahren zum Einsatz kamen und f{\"u}hrten einen Vergleich der intraoperativen h{\"a}modynamischen Parameter und der perioperativen Komplikationen in diesen beiden Gruppen durch. 28 Patienten, die sich aufgrund eines Nebennierenrinden-Adenoms (15 Aldosteronome, 13 hormonell-inaktive Adenome) einer laparoskopischen Adrenalektomie unterzogen, dienten uns als Vergleichskollektiv. In einem weiteren Schritt stellten wir in zuletzt genannter Gruppe die intraoperative H{\"a}modynamik der Patienten mit hormonell stummen Nebennierenrinden-Adenom und der Aldosteronom-Patienten gegen{\"u}ber. Dar{\"u}ber hinaus untersuchten wir bei 42 Ph{\"a}ochromozytom-Patienten den Effekt einer Vorbehandlung mit Phenoxybenzamin (POB) auf die intraoperative kardiovaskul{\"a}re Stabilit{\"a}t, indem wir diese zun{\"a}chst nach der maximalen t{\"a}glichen POB-Dosis einteilten und dann die Quartile mit der h{\"o}chsten (n = 10) bzw. niedrigsten (n = 10) POB-Dosierung miteinander verglichen (p < 0.001). Bei den Ph{\"a}ochromozytomen fanden wir zwischen den offen bzw. laparoskopisch operierten Patienten keine Unterschiede bez{\"u}glich intraoperativer H{\"a}modynamik oder Komplikationsrate. Die minimal-invasive Ph{\"a}ochromozytom-Entfernung ging allerdings im Vergleich zur minimal-invasiven Nebennieren-Adenom-Entfernung mit signifikant h{\"o}heren maximalen systolischen Blutdruckwerten (p < 0.001), mehr hypertensiven Episoden (p < 0.001), mehr Episoden mit einem systolischen Blutdruck von mehr als 200 mmHg (p = 0.03) und einem gr{\"o}sseren Bedarf an intraoperativem Volumenersatz (p < 0.001) einher. Zwischen den beiden Gruppen mit der h{\"o}chsten bzw. niedrigsten POB-Dosis gab es bzgl. der meisten h{\"a}modynamischen Parameter keine signifikanten Unterschiede, allerdings hatten die Patienten mit der h{\"o}chsten POB-Dosis intraoperativ eine signifikant h{\"o}here Herzfrequenz (p < 0.01), am ehesten als Ausdruck einer Refleextachykardie. Offen bzw. laparoskopisch operierte Ph{\"a}ochromozytom-Patienten haben eine vergleichbare h{\"a}modynamische Stabilit{\"a}t. Bei der minimal-invasiven Entfernung eines Ph{\"a}ochromozytoms kommt es allerdings zu einer signifikant h{\"o}heren h{\"a}modynamischen Instabilit{\"a}t als bei bei der minimal-invasiven Entfernung von Nebennierenrinden-Adenomen. Bzgl. der Vorbehandlung mit POB konnten wir keinen positiven Effekt auf die intraoperative kardiovaskul{\"a}re Stabilit{\"a}t zwischen den Gruppen mit der h{\"o}chsten bzw. niedrigsten POB-Dosis nachweisen. Die potentielle h{\"a}modynamische Instabilit{\"a}t bei minimal-invasiven Ph{\"a}ochromozytom-Resektion ist kein Grund f{\"u}r einen prim{\"a}r offenen Eingriff.}, language = {de} } @phdthesis{Weihrauch2004, author = {Weihrauch, Marc-Andreas G{\"u}nter}, title = {Butyrat moduliert die Expression der Nicht-Histon-Proteine HMGA1, HMGN1 und HMGN2 in humanen Adenokarzinomzellen des Kolons und des Magens}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9150}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {In maligne transformierten Zellen f{\"o}rdert die kurzkettige Fetts{\"a}ure Butyrat Differenzierung, induziert Apoptose und hemmt Proliferation. Dabei moduliert Butyrat die Expression von verschiedenen Zellzyklus- und Apoptoseregulatoren. Wie Butyrat seine Wirkungen auf chromosomaler Ebene vermittelt, ist bisher nicht ausreichend gekl{\"a}rt. Bekannt ist, dass Butyrat Histondeacetylasen nichtkompetetiv hemmt und durch Hyperacetylierung von nukle{\"a}ren Histonproteinen die Chromatinstruktur moduliert. Die „high-mobility-group" (HMG) Proteine sind neben Histon-Proteinen strukturelle Bestandteile des Chromatins. Die vermehrte Expression des HMGA1-Proteins ist eine Gemeinsamkeit vieler humaner Malignome und die HMGA1-Proteinfamilie wurde selbst als neue Gruppe von Onkogenen erkannt. Die HMGA1 Proteine beeinflussen die Expression zahlreicher Gene und stehen selbst wiederum unter der Kontrolle von Onkogenen, wie z.B. dem c-myc. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Butyrat und der Histon-deacetylase-Inhibitor Trichostatin A die Expression von HMGA1 in humanen Adenokarzinomzellen des Gastrointestinaltraktes modulieren. Butyrat-Konzentrationen von 2mM und 4mM f{\"u}hrten erstmals nach 24-st{\"u}ndiger Inkubation zu einer deutlichen Reduktion der mRNA-Expression von HMGA1. In der Magenkarzinomzelllinie 23132/87 und der Kolonkarzinomzelllinie Sw-480 wird die HMGA1 mRNA Expression durch Butyrat zeit- und dosisabh{\"a}ngig reduziert. In der Kolonkarzinomzelllinie Sw-620 konnte f{\"u}r die untersuchten Konzentrationen keine Dosisabh{\"a}ngigkeit festgestellt werden. Auch Trichostatin A bewirkt eine Reduktion der mRNA-Expression von HMGA1 in den untersuchten Zelllinien. Wie Butyrat die Expression von HMGA1 moduliert, ist nicht gekl{\"a}rt. Denkbar ist, dass Butyrat {\"u}ber Modulation vorgeschalteter Signalkaskaden, wie z.B. im Falle des c-myc, die HMGA1-Expression beeinflusst. Aber auch {\"u}ber eine Modulation der Chromatinstruktur durch Hemmung der Histondeacetylasen mit nachfolgenden Ver{\"a}nderungen der Expression verschiedener Gene k{\"o}nnte Butyrat die Expression von HMGA1 beeinflussen. Da die gleiche Wirkung auf die HMGA1-Expression durch den spezifischen Histondeacetylase-Inhibitor Trichostatin A vermittelt wird, k{\"o}nnte die Hemmung dieser Enzyme der Mechanismus sein, {\"u}ber den Butyrat seine Wirkungen aus{\"u}bt. In vitro- und in vivo- Untersuchungen zeigen, dass eine Hemmung der HMGA1-Proteinsynthese die maligne Transformation verhindern, das metastatische Potential verringern und sogar das Wachstum bereits existenter Tumoren verlangsamen kann. Der protektive Effekt von Butyrat hinsichtlich der malignen Transformation und die Wirkung von Butyrat auf bereits maligne transformierte Zellen k{\"o}nnten zumindest teilweise dadurch erkl{\"a}rt werden, dass Butyrat die Expression von HMGA1 in Tumorzellen reduziert und damit dessen malignes Potential vermindert. Auch die Nicht-Histon-Proteine HMGN1 und HMGN2 stellen wichtige strukturelle Elemente des Chromatins dar. Sie werden sowohl in Normalgewebe als auch in maligne transformierten Zellen exprimiert. Auch die untersuchten Zelllinien Sw-480, Sw-620 und 23132/87 exprimieren HMGN1 und HMGN2. Signifikante Unterschiede zwischen der Prim{\"a}rtumorzelllinie Sw-480 und der Metastasenzelllinie Sw-620 des Sw-480 Kolonkarzinoms waren nicht feststellbar. Sowohl Butyrat als auch Trichostatin A senken in den untersuchten Karzinomzelllinien die Expression von HMGN1- bzw. HMGN2-mRNA, wobei dieser Effekt teilweise zeit- und dosisabh{\"a}ngig ist. Da die gleiche Wirkung auf die Expression von HMGN1 und HMGN2 durch den spezifischen Histondeacetylase-Inhibitor Trichostatin A vermittelt wird, k{\"o}nnte die Hemmung der Histondeacetylasen auch in diesem Fall der Mechanismus sein, {\"u}ber den Butyrat seine Wirkungen aus{\"u}bt. Es gibt zunehmend Hinweise, dass HMGN1 und HMGN2 und die Modulation ihrer Expression eine bedeutende Rolle bei der Regulation zellul{\"a}rer Vorg{\"a}nge, wie z.B. Transkription und Replikation, haben. Nachdem in den letzten Jahren gezeigt wurde, welche Bedeutung Ver{\"a}nderungen der Chromatinstruktur durch Modifikation der Histonproteine f{\"u}r die Karzinogenese haben, ist zu vermuten, dass auch die Modulation der Chromatinbestandteile HMGN1 und HMGN2 in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein k{\"o}nnte. {\"U}ber die Bedeutung der HMGN-Expression, deren Modulation bzw. die der posttranslationalen Modifikation in humanen Karzinomen ist bis jetzt wenig bekannt. Von Bedeutung k{\"o}nnte dabei z.B. die k{\"u}rzlich nachgewiesene Butyrat-induzierte Hyperacetylierung von HMGN2 sein. Unklar ist noch das unterschiedliche Ausmaß der Acetylierung der HMGN-Proteine in verschieden differenzierten Karzinomen, der Vergleich zwischen Normalgewebe und maligne transformierten Zellen und die Dynamik der Acetylierung in der Tumorprogression. Denkbar ist, dass zumindest ein Teil der bekannten Wirkungen von Butyrat auf einer Modulation dieser Chromatinbestandteile mit nachfolgend ver{\"a}nderter Genexpression beruht.}, language = {de} } @phdthesis{Weckler2006, author = {Weckler, Barbara}, title = {Die kardiale Wirkung einer chronisch-anabolen Gabe des Hormons Testosteron auf das Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten : Hinweise auf geschlechtsspezifische Effekte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17083}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {In den letzten Jahren r{\"u}ckten Androgene verst{\"a}rkt ins Zentrum der Diskussion, weil sie mit negativen Wirkungen auf das kardiovaskul{\"a}re System assoziiert wurden. Ein methodisches Problem vieler Studien bestand jedoch darin, dass individuelle Eigenschaften (genetische Pr{\"a}disposition, Alter, Ern{\"a}hrungs- bzw. Trainingszustand) und Umweltfaktoren (Art des Androgenderivats, eiweißreiche Kost, gleichzeitige Einnahme anderer Hormonpr{\"a}parate) unber{\"u}cksichtigt blieben. Zudem wurde oftmals keine Trennung nach dem Geschlecht vorgenommen. Zur Erforschung der kardiovaskul{\"a}ren Bedeutung von Testosteron wurden daher Untersuchungen an m{\"a}nnlichen Ratten durchgef{\"u}hrt, die neutrale bis positive Effekte des Hormons Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt ergaben. Dagegen ist {\"u}ber den Einfluss von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling beim weiblichen Geschlecht bis heute nicht viel bekannt. Deshalb war es das Ziel dieser Arbeit, die Effekte von Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten zu untersuchen. Dazu wurden weibliche Wistar-Ratten nach Ovarektomie physiologisch mit {\"O}stradiol substituiert, selektiv mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat behandelt oder mit einer Kombination aus {\"O}stradiol und Testosteronundecanoat therapiert. In Woche 2 nach Beginn der Hormonbehandlung wurde eine Scheininfarzierung bzw. Infarzierung durchgef{\"u}hrt, in Woche 10 erfolgte eine Echokardiographie und in Woche 11 fanden h{\"a}modynamische Untersuchungen sowie die Perfusion der Herzen nach Langendorff statt. Im Anschluss wurden molekularbiologische Bestimmungen des \&\#945;/\&\#946;-MHC-Quotienten, von IGF-I und des Kollagengehalts am Herzen vorgenommen. Der Hauptbefund dieser Studie war, dass die chronisch-anabole Gabe des Hormons Testosteron bei weiblichen Ratten ein geschlechtsspezifisches Remodeling mit f{\"u}hrender linksventrikul{\"a}rer Dilatation nach Myokardinfarkt induzierte. Diese zus{\"a}tzliche postinfarzielle Dilatation des linken Ventrikels unter der Behandlung mit Testosteron wurde in der Echokardiographie und der Rechtsverschiebung der linksventrikul{\"a}ren Druck-Volumen-Kurven bei der Langendorff-Perfusion sichtbar, die mit einer signifikant erh{\"o}hten Vorlast bis zum Erreichen der maximalen Druckamplitude des linken Ventrikels verbunden war. Unabh{\"a}ngig davon zeigte sich die zus{\"a}tzliche testosteroninduzierte Dilatation nach Myokardinfarkt in der Planimetrie durch eine signifikante Zunahme der Innenquerschnittsfl{\"a}che des linken Ventrikels. Studien in der Vergangenheit haben bereits einen Zusammenhang zwischen einer postinfarziellen Dilatation des linken Ventrikels und einer Verschlechterung der Langzeitprognose nach Myokardinfarkt belegt, weshalb die zus{\"a}tzliche testosteroninduzierte Dilatation des linken Ventrikels nach Myokardinfarkt als Indiz f{\"u}r einen negativen Testosteroneffekt auf den Prozess des postinfarziellen Remodelings bei weiblichen Ratten gewertet werden k{\"o}nnte. Zudem wurden unter der Behandlung mit Testosteron versus {\"O}stradiol bei weiblichen Ratten eine signifikant st{\"a}rkere Zunahme des absoluten K{\"o}rper- und Herzgewichts nach Myokardinfarkt sowie eine Hypertrophie des linken Ventrikels nachgewiesen. Einen weiteren Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling bei weiblichen Ratten gab die signifikant reduzierte Verk{\"u}rzungsfraktion nach Gabe von Testosteron versus {\"O}stradiol in der Echokardiographie, wodurch eine testosteroninduzierte Verschlechterung der kardialen Funktion nach Myokardinfarkt angezeigt wurde. Zudem konnte bereits an den scheininfarzierten Versuchsreihen auf Proteinebene eine tendenzielle Abnahme des \&\#945;/\&\#946;-MHC-Quotienten unter der Therapie mit Testosteron im Vergleich zu {\"O}stradiol nachgewiesen werden, wodurch ein weiterer Beleg f{\"u}r eine Einschr{\"a}nkung der kardialen Leistungsf{\"a}higkeit unter supraphysiologischem Testosteroneinfluss geliefert wurde. Mittels Northern-Blot wurde bei den weiblichen scheininfarzierten Versuchsreihen unter der Behandlung mit Testosteron ein Anstieg von IGF-1 registriert, w{\"a}hrend der Kollagengehalt des linken Ventrikels durch den Hormonstatus nicht beeinflusst wurde. Zusammenfassend scheint Testosteron am Herzen von weiblichen Ratten geschlechtsspezifische Wirkungen zu entfalten, die das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt m{\"o}glicherweise auch langfristig negativ beeinflussen.}, language = {de} } @phdthesis{Weber2001, author = {Weber, Gudrun Ulrike}, title = {Die Abh{\"a}ngigkeit der Prognose einer Lungensarkoidose von Lungenfunktion und Zytologie aus bronchoalveol{\"a}rer Lavage}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1181593}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2001}, abstract = {Die Sarkoidose, eine granulomat{\"o}se Multisystem-Erkrankung, wirft noch viele, bisher ungel{\"o}ste Fragen auf, wie z. B. nach dem ausl{\"o}senden Agens, sowie nach verl{\"a}sslichen Parametern zur Absch{\"a}tzung des Krankheitsverlaufes und zur Therapieindikationsstellung. Bei unseren Untersuchungen ergaben sich einige signifikante Beziehungen, z.B. zwischen Gesamtzellzahl in der bronchoalveol{\"a}ren Lavage und Lungenfunktions- werten (FEV 1 Prozent und MEF 50), sowie zwischen ACE-Serumspiegel und Lungenfunktions- wert (TLC); aber in der Zusammenschau mit anderen Studien vieler unterschied- licher Arbeitsgruppen stellte sich keiner der untersuchten Parameter als allein verl{\"a}sslicher Wert f{\"u}r eine Prognose des Krankheitsverlaufes oder als hilfreich zur Therapieentscheidung heraus.}, language = {de} } @phdthesis{Wagner2005, author = {Wagner, Martin}, title = {Proliferationsverhalten kultivierter Mesangialzellen und glatter Gef{\"a}ßmuskelzellen nach Stimulation mit Angiotensin II und atherogenen Lipoproteinen : Rezeptorbeteiligung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15589}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Hintergrund: Atherogene Lipoproteine und Angiotensin II sind an der Entstehung von Athe-rosklerose und Glomerulosklerose maßgeblich beteiligt. Sowohl klinische Studien als auch experimentelle Beobachtungen weisen auf eine Interaktion beider Substanzen im Sinne ei-ner Potenzierung ihrer Einzeleffekte hin. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Auswirkun-gen von Angiotensin II und nativen und oxidierten Low Density Lipoproteinen (natLDL bzw. oxLDL) auf den Zellzyklus von kultivierten vaskul{\"a}ren Gef{\"a}ßmuskelzellen (BSMC) und Me-sangiumzellen (NHMC) im Sinne einer Proliferations{\"a}nderung unter anderem durch eine Beeinflussung der beteiligten Rezeptoren. Ebenso wurde die Interaktion von oxidierten LDL mit der Zelle sowohl qualitativ als auch quantitativ bestimmt. Methoden: Die Proliferation wurde sowohl mittels radioaktiv markiertem 3H-Thymidin-Einbau als auch durch den MTT-Assay, der auf der photometrisch messbaren Umwandlung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl Tetrazoliumbromid beruht, quantifiziert. Die Rezepto-ren wurden auf Proteinebene durch Western Blot Analysen nachgewiesen. Zum Nachweis der Interaktion von oxidierten LDL mit den inkubierten Zellen wurden die oxidierten LDL mit-tels 3,3'-Dioctadecyclindocarbocyanin (DiI) fluoreszenzmarkiert. Visualisiert werden konnte die Interaktion in der Histochemie, die quantitative Bestimmung der DiI-oxLDL-Aufnahme erfolgte durch fluorometische Messung. Ergebnisse: Sowohl native als auch oxidierte LDL steigerten die Proliferation in BSMC und NHMC. In Myozyten lag das Maximum im Tritiumeinbau bei ca. 450\% bezogen auf die Kon-trollzellen bei 10 µg/ml natLDL, und bei ca. 350\% bei 20 µg/ml oxLDL. In NHMC fiel der An-stieg der Proliferation weniger stark aus, ca. 150\% bei 30 µg/ml natLDL und ca. 180\% bei 3 µg/ml oxLDL. Im MTT-Assay konnten signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehungen erstellt wer-den, die absolute Proliferationssteigerung war jedoch geringer: BSMC 120\%, NHMC 140\%. Fluoreszenzmarkierte oxLDL wurden {\"u}ber Endozytose in einem konzentrations- und zeitab-h{\"a}ngigen Prozess mit einer S{\"a}ttigung nach ca. 14 Stunden in die Zellen aufgenommen. Der oxLDL-spezifische LOX-1-Rezeptor konnte jederzeit nachgewiesen werden. Durch Angiotensin II alleine und in Co-Inkubation mit atherogenen Lipoproteinen konnte kei-ne Proliferations{\"a}nderung gezeigt werden. Die spezifische Hemmung des AT1-Rezeptors mit Losartan bewirkte ebenfalls keine signifikanten {\"A}nderungen. Auch die Inkubation der Zellen mit Agenzien, die die AT1-Rezeptordichte erh{\"o}hen sollten, erbrachte im Western Blot keine Ver{\"a}nderungen. Im Vergleich unterschiedlich alter Zellpopulationen ließ sich in h{\"o}heren Passagen der proliferationsvermittelnde AT1-Rezeptor kaum nachweisen, jedoch war in die-sen Zellpopulationen der antagonistisch wirkende AT2-Rezeptor stark exprimiert. Zusammenfassung: Atherogene Lipoproteine beeinflussen zeit- und konzentrationsabh{\"a}ngig m{\"o}glicherweise {\"u}ber eine LOX-1 vermittelte Endozytose den Zellzyklus von kultivierten glat-ten Muskelzellen und Mesangiumzellen im Sinne einer Proliferationssteigerung. Die uneinheitlichen Effekte von Angiotensin II auf die Proliferationsrate k{\"o}nnen durch die starken Expressionsschwankungen der antagonistisch wirkenden Angiotensin II-Rezeptor-Subtypen (AT1 und AT2) vor allem in unterschiedlich alten Zellpopulationen erkl{\"a}rt werden. Wodurch diese Expressionsver{\"a}nderungen verursacht sind, ist gegenw{\"a}rtig noch unklar, ebenso, ob diese Effekte im atherosklerotischen Plaque in vivo nachweisbar und pathophy-siologisch bedeutsam.}, language = {de} } @phdthesis{Wagner2007, author = {Wagner, Jean-Luc}, title = {Das Lebendnierenspendeprogramm der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg 1992-2003}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26927}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Es wurde das Lebendnierenspendeprogramm der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg anhand der statistischen Auswertung von 40 Transplantationen im Zeitraum von 1992-2003 untersucht. Dabei werden pr{\"a}-, intra- und postoperative Verl{\"a}ufe von Spendern und Empf{\"a}ngern beschrieben sowie mit Ergebnissen anderer Transplantationszentren verglichen. Die Ergebnisse sind hierbei als zufriedenstellend zu bezeichnen.}, subject = {Nierentransplantation}, language = {de} } @phdthesis{Voigtlaender2003, author = {Voigtl{\"a}nder, Peter}, title = {Autonome Modulation von Sinusknoten, AV-Knoten und ventrikul{\"a}rer Repolarisation von Patienten mit Herzinsuffizienz im Vergleich zu Gesunden}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9349}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Bei jungen geunden Probanden konnte bereits gezeigt werden, daß eine funktionell unabh{\"a}ngige autonome Modulation von Sinusknoten und AV-Knoten bestehen kann. Ziel dieser Arbeit war es, die autonome Modulation von Sinusknoten, AV-Knoten und ventrikul{\"a}rer Repolarisation bei {\"a}lteren Probanden und bei Herzinsuffizienten zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde zun{\"a}chst auch bei {\"a}lteren Gesunden eine funktionell unabh{\"a}ngige autonome Modulation von Sinusknoten und AV-Knoten nachgewiesen. {\"U}bereinstimmend mit fr{\"u}heren Studien fanden wir eine mit dem Alter verminderte parasympathische Herzfrequenzmodulation und eine Zunahme des sympathischen Einflusses am Sinusknoten. F{\"u}r den AV-Knoten ergab sich im Vergleich zum Sinusknoten zwischen Jung und Alt kein signifikanter Unterschied der parasympathischen Modulation. Bei {\"A}lteren ist die vagale Modulation des Sinusknotens geringer, die des AV-Knotens st{\"a}rker als bei den Jungen. Im Gegensatz zur verminderten autonomen Modulation des Sinusknotens zeigte sich die autonome Modulation des AV-Knotens im Alter in allen Zeitbereichen unbeeinflußt. Weiterhin konnte eine prinzipiell unabh{\"a}ngige autonome Modulation von Sinusknoten und ventrikul{\"a}rer Repolarisation nachgewiesen werden. Diese ließ sich sowohl bei den jungen wie auch alten Gesunden finden. Insgesamt zeigte sich ein im Alter abnehmender parasympathischer Einfluß auf die ventrikul{\"a}re Repolarisation und ein st{\"a}rkerer Einfluß des Sympathikus auf die sympathovagale Balance. Bei den Herzinsuffizienten besteht eine geringere Gesamtvariabilit{\"a}t der Herzfrequenz im Vergleich zu jungen und alten Gesunden. Im Vergleich zu Gesundprobanden besteht eine st{\"a}rkere sympathische Modulation des Sinusknotens. Verglichen mit gleichalten Gesunden konnten in unserer Studie keine signifikanten Unterschiede der autonomen Modulation der Herzfrequenz bei Herzinsuffizienten nachgewiesen werden. Wie bei den Gesunden zeigte sich eine signifikant st{\"a}rkere vagale Modulation des AV-Knotens im Vergleich zum Sinusknoten. Auch f{\"u}r die Herzinsuffizienten konnte wie f{\"u}r die jungen und alten Gesunden eine prinzipiell funktionell unabh{\"a}ngige autonome Modulation der Herzfrequenz aufgezeigt werden. Aufbauend auf diese Ergebnisse sollten an einem gr{\"o}sseren Patientengut differenzierte Untersuchungen der autonomen Modulation auf den verschiedenen Ebenen des Herzens erfolgen, um die {\"A}nderungen der Herzinnervation im Alter und bei Herzinsuffizienz genauer erfassen zu k{\"o}nnen. So k{\"o}nnten zus{\"a}tzliche Marker f{\"u}r das Ausmaß der sich entwickelnden Ver{\"a}nderungen im Rahmen des physiologischen Alterns und der Herzinsuffizienz gefunden werden, die therapeutisch und prognostisch genutzt werden k{\"o}nnten.}, language = {de} } @phdthesis{Vogel2003, author = {Vogel, Eva}, title = {Transforming Growth Factor Beta1 und Platelet Derived Growth Factor im Serum und in bronchoalveol{\"a}rer Lavage bei idioapthischen Lungenfibrosen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6426}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Der klinische Verlauf von Idiopathischen Lungenfibrosen (IIP) ist schwer vorherzusagen. Letzte Daten zeigten, dass die histopathologische Klassifikation z.B. in Usual Interstitial Pneumonia (UIP), Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) oder Desquamativ Interstitial Pneumonia (DIP) mit dem Ausmaß der Erkrankung assoziiert ist. Bei allen Patietnen mit dem Verdacht auf eine Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) wird in der Regel eine bronchoalveol{\"a}re Lavage (BAL) durchgef{\"u}hrt, aber bis jetzt scheint nur die histopathologische Differenzierung ausschlaggebend f{\"u}r die Absch{\"a}tzung des klinischen Verlaufs zu sein. In diesem Zusammenhang bestimmten wir die Spiegel der profibrotische Zytokine Transformig Growth Factor ß1 (TGF ß1) und Platelet Derived Growth Factor AB (PDGF-AB) im Serum und in der Bronchoalveol{\"a}ren Lavagenfl{\"u}ssigkeit (BALF) von 87 Patienten mit ILD mittels ELISAs. Dann suchten wir nach Korrelationen zu klinischen Parametern. Bei der Evaluation fanden wir Daten von 23 Patienten mit IIP (15 UIP, 8 NSIP/DIP), 28 mit Sarkoidose, 6 mit Extrinsic Allergic Alveolitis, 9 mit Pneumonie, 5 mit Chronic Obstrictiv Pulmonary Disease und 16 Patienten mit anderen ILD. Als Kontrolle verwendeten wir die Daten von 16 Patietnen, die sich aus anderen Gr{\"u}nden einer BAL unterzogen, jedoch ohne die Diagnose einer schweren Erkrankung. Die Konzentration von TGF ß1 in der BALF von IIP-Patienten betrug 17,17 +/- 1,46 pg/ml (+/-SEM) und in der Kontrollgruppe 11,43 +/- 1,71 pg/ml. Im Vergleich zur Kontrolle waren die TGF ß1-Spiegel in der BALF um ca. 50\% erh{\"o}ht (p=0,004). Bei Patienten mit UIP entdeckten wir h{\"o}here Werte als bei NSIP/DIP (18,91 +/- 1,61 pg/ml versus 13,92 +/- 2,69 pg/ml; p=0,031). Das bedeutet, dass Patienten mit einem ph{\"a}notypsch h{\"o}heren Fibrosierungsgrad der Erkrankung einen h{\"o}heren TGF ß1-Spiegel in der BALF erreichen. Eine positive Korrelation zwischen TGF ß1 in der BALF und der Gesamtzahl von neutrophilen Granulozyten macht diese Zellen als m{\"o}glchen zellul{\"a}ren Herkunftsort von TGF ß1 wahrscheinlich. Aber wir fanden keine Korrelation zu klinischen Parametern, wie beispielsweise Lungenfunktionsparameter, Krankheitsdauer oder Ansprechen auf Therapieoptionen. Serum-Spiegel von TGF ß1 und Konzentrationen von PDGF-AB im Serum oder BALF zeigten keine signifikanten Unterschiede. Abschließend konnten wir also zeigen, dass die Konzentration von TGF ß1 ind er BALF mit dem fibrotischen Ph{\"a}notyp von ILD assoziiert ist. Die klinische Relevanz bleibt noch zu kl{\"a}ren.}, language = {de} } @phdthesis{Varagnolo2014, author = {Varagnolo, Linda}, title = {PRC2 inhibition counteracts the culture-associated loss of engraftment potential of human cord blood-derived hematopoietic stem/progenitor cells}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-108073}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Cord blood hematopoietic stem cells (CB-HSCs) are an outstanding source for the treatment of a variety of malignant and non-malignant disorders. However, the low amount of cells collected per donor is often insufficient for treatment of adult patients. In order to make sufficient numbers of CB-HSCs available for adults, expansion is required. Different approaches were described for HSC expansion, however these approaches are impeded by the loss of engrafting potential during ex vivo culture. Little is known about the underlying molecular mechanisms. Epigenetic mechanisms play essential roles in controlling stem cell potential and fate decisions and epigenetic strategies are considered for HSC expansion. Therefore, this study aimed to characterize global and local epigenotypes during the expansion of human CB-CD34+, a well established CB progenitor cell type, to better understand the molecular mechanisms leading to the culture-associated loss of engrafting potential. Human CB-CD34+ cells were cultured using 2 different cytokine cocktails: the STF cocktail containing SCF, TPO, FGF-1 and the STFIA cocktail, which combines STF with Angiopoietin-like 5 (Angptl5) and Insulin-like growth factor-binding protein 2 (IGFBP2). The latter expands CB-HSCs ex vivo. Subsequently, the NOD-scid gamma (NSG) mouse model was used to study the engraftment potential of expanded cells. Engraftment potential achieved by fresh CB-CD34+ cells was maintained when CB-CD34+ cells were expanded under STFIA but not under STF conditions. To explore global chromatin changes in freshly isolated and expanded CB-CD34+ cells, levels of the activating H3K4me3 and the repressive H3K27me3 histone marks were determined by chromatin flow cytometry and Western blot analyses. For analysis of genome-wide chromatin changes following ex vivo expansion, transcriptome profiling by microarray and chromatin immunoprecipitation combined with deep sequencing (ChIP-seq) were performed. Additionally, local chromatin transitions were monitored by ChIP analyses on promoter regions of developmental and self-renewal factors. On a global level, freshly isolated CD34+ and CD34- cells differed in H3K4me3 and H3K27me3 levels. After 7 days of expansion, CD34+ and CD34- cells adopted similar levels of active and repressive marks. Expanding the cells without IGFBP2 and Angptl5 led to a higher global H3K27me3 level. ChIP-seq analyses revealed a cytokine cocktail-dependent redistribution of H3K27me3 profiles. Chemical inhibition of the H3K27 methyltransferase EZH2 counteracted the culture-associated loss of NSG engraftment potential. Collectively, the data presented in this study revealed that by adding epigeneticly active compounds in the culture media we observed changes on a chromatin level which counteracted the loss of engraftment potential. H3K27me3 rather than H3K4me3 may be critical to establish a specific engraftment supporting transcriptional program. Furthermore, I identified a critical function for the Polycomb repressive complex 2-component EZH2 in the loss of engraftment potential during the in vitro expansion of HPSCs. Taken together this thesis provides a better molecular understanding of chromatin changes upon expansion of CB-HSPCs and opens up new perspectives for epigenetic ex vivo expansion strategies.}, subject = {Epigenetik}, language = {en} } @phdthesis{Urban2006, author = {Urban, Elisabeth}, title = {Die Differentialdiagnose Sportlerherz versus hypertensive linksventrikul{\"a}re Herzhypertrophie : Ist Strain Rate Imaging eine neue effektive nicht-invasive Untersuchungsmethode? Eine Gewebedoppler-Echokardiographie-Studie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20847}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Bis heute ist es mit keiner in der klinischen Routine verwendeten Untersuchungsmethode m{\"o}glich, nichtinvasiv pathologische von physiologischer linksventrikul{\"a}rer Herzhypertrophie zu unterscheiden. Mittels Strain Rate Imaging gelang es uns, {\"u}ber die Erfassung der regionalen systolischen und diastolischen myokardialen Funktion, linksventrikul{\"a}re Herzhypertrophie von Athleten und linksventrikul{\"a}re Herzhypertrophie von Hypertonikern zu unterscheiden. Wir konnten sowohl radial als auch longitudinal in Systole und Diastole eine signifikant schlechtere regionale myokardiale Funktion auf Seiten der Hypertonikern im Vergleich zu den Athleten feststellen. Strain Rate Imaging bietet eine verl{\"a}ßliche, kosteng{\"u}nstige und ubiquit{\"a}r verf{\"u}gbare Methode f{\"u}r die nichtinvasive Differentialdiagnose linksventrikul{\"a}re Herzhypertrophie.}, language = {de} } @phdthesis{Toenissen2013, author = {T{\"o}nissen, Christoph}, title = {F{\"u}hrt Hands-on Kathetertraining an Virtual-Reality Simulatoren zu physischer und psychischer Stressreduktion? Eine stratifiziert-randomisierte Studie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104420}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Angehende interventionelle Kardiologen sind insbesondere w{\"a}hrend einer perkutanen Koronarintervention hohen psychischen und physischen Belastungen ausgesetzt. Ziel dieser Arbeit war es zu {\"u}berpr{\"u}fen, inwieweit Simulationstraining diese Stressantwort reduzieren kann. Im Rahmen einer stratifiziert randomisierten Studie wurde der Effekt von Virtual-Reality (VR)-Simulationstraining auf physischen bzw. psychischen Stress bei angehenden interventionellen Kardiologen untersucht. Hierzu wurden 18 Studienteilnehmer/Innen rekrutiert, die bisher noch keine Erfahrung in der Durchf{\"u}hrung einer perkutanen Koronarintervention aufwiesen. Die Simulationsgruppe (S, n=9) erhielt ein 7 ½ st{\"u}ndiges Interventionstraining an drei VR-Simulatoren: CathLab VR (CAE), Angio Mentor Express (Simbionix), VIST-C (Mentice), die Kontrollgruppe (K, n=9) ein theoretisches Ausbildungsprogramm. Die Pr{\"a}- und Postevaluation aller Probanden fand an einem pulsatilen Herzmodell im Katheterlabor statt (CoroSim™, Mecora). Hierbei wurde der individuelle Stresslevel jedes Probanden bestimmt. Hierzu wurde zum einen der physische Stress {\"u}ber eine Messung des Speichelcortisols und der Herzfrequenz quantifiziert und zum anderen psychischer Stress mittels des PANAS-Fragebogens bestimmt (PANAS-Score erhoben durch f{\"u}nf-stufige Likert-Skala). Zwischen den Studiengruppen fand sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des physischen Stresslevels. Im Hinblick auf das psychische Stressniveau zeigte sich nach dem Training hingegen ein signifikanter Unterschied zwischen den Studiengruppen: W{\"a}hrend der negative Affekt in der Kontrollgruppe anstieg, wies die Simulationsgruppe im Vergleich hierzu einen signifikanten Abfall dieses Parameters auf (F(1, 16)=5,58 p=0,03, ANOVA mit Messwiederholung, Faktoren: Studiengruppe x Messzeitpunkt). Somit konnte gezeigt werden, dass Simulationstraining bei angehenden interventionellen Kardiologen die psychische Stressantwort w{\"a}hrend einer Intervention reduziert.}, subject = {Simulator}, language = {de} } @phdthesis{To2006, author = {To, Thuy Thanh}, title = {Pituitary-interrenal interactions in zebrafish (Danio rerio) interrenal organ development}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20600}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {In mammals, the pituitary-derived neuropeptide adrenocorticotropic hormone (ACTH) is a major regulator of adrenocortical steroidogenesis and hormone secretion. However, the mechanism by which adrenal growth is governed by pituitary signals and the role of the pituitary in early adrenal development remain to be investigated. In this work the model organism zebrafish was used to elucidate pituitary adrenal interactions during early vertebrate development. The adrenal homologue in zebrafish is located in the head kidney and termed interrenal organ. The work deals with the analysis of pituitary-interrenal interactions by using pituitary mutants, gene-knockdown embryos and pharmacological interventions. As prerequisite to the main study, zebrafish pomc gene was cloned and characterized and the interrenal organogenesis in wild-type zebrafish was analysed.}, subject = {Zebrab{\"a}rbling}, language = {en} } @phdthesis{Telkamp2003, author = {Telkamp, Myriam}, title = {Untersuchung der funktionellen Interaktion zwischen der sarkolemmalen Calcium-ATPase und der neuronalen NO-Synthase}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5386}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Die Plasmamembrancalcium-ATPase (PMCA) konnte als Interaktionspartner und Inhibitor der neuronalen NO-Synthase (nNOS) in Kardiomyozyten identifiziert werden. PMCA und nNO-Synthase kommen in Caveolae von Kardiomyocyten vor. Humane PMCA4b {\"u}berexprimierende Rattenherzen zeigen ex vivo eine signifikant h{\"o}here cGMP-Konzentration als wildtypische Rattenherzen. Das Ergebnis kann in mit PMCA4b und nNOS transfizierten wildtypischen und PMCA4b-{\"u}berexprimierenden Kardiomyozyten best{\"a}tigt werden. Je h{\"o}her die PMCA-Konzentration w{\"a}hrend der Transfektion ist, desto niedriger wird die Induktion von cGMP bei gleichbleibender nNOS-Transfektionskonzentration. Auff{\"a}llig sind die absolut h{\"o}heren Werte bei einer deutlich niedrigeren x-fachen Induktion von cGMP in PMCA4b-{\"u}berexprimierenden Zellen. Dies deutet auf eine Anpassungsreaktion der transgenen Kardiomyozyten auf den inhibitorischen Effekt der PMCA auf die neuronale NO-Synthase.}, language = {de} } @phdthesis{Steiner2005, author = {Steiner, Birthe}, title = {Refresherkurs Evaluation bei Patienten nach einw{\"o}chiger ambulanter Diabetikerschulung (REPEAD-Studie)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17439}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {n der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg werden regelm{\"a}ßig einw{\"o}chige strukturierte ambulante Schulungsprogramme f{\"u}r Typ-2-Diabetiker mit und ohne Insulintherapie gem{\"a}ß den Richtlinien der DDG durchgef{\"u}hrt. Wir evaluierten 50 Schulungsteilnehmer, die im Zeitraum zwischen Juni 1999 und April 2002 an dem oben genannten Schulungsprogramm teilnahmen und f{\"u}r die Dauer von 12 Monaten nachverfolgt werden konnten. Nach einer Randomisierung erhielt die H{\"a}lfte der Patienten einen zus{\"a}tzlichen Schulungstag, sog. Refresher (t1, nach 130 Tagen). Durchschnittlich sechs und zw{\"o}lf Monate nach erfolgter Schulung wurden die Typ-2-Diabetiker hinsichtlich ihrer metabolischen Parameter evaluiert. Es wurde eine nicht strukturiert geschulte Kontrollgruppe rekrutiert, deren Parameter mit denen der Schulungsteilnehmer initial und nach einem Jahr verglichen wurden. Eine signifikante Verbesserung der Messparameter (HbA1c, Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride) der Schulungsteilnehmer wurde weder zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung (t2, nach 229 Tagen) noch bei der Abschlusserhebung (t3, nach 389 Tagen) festgestellt. Der BMI erfuhr im Untersuchungsverlauf ebenfalls keine Ver{\"a}nderung. Lediglich bei einer kleinen Teilgruppe von Schulungspatienten mit initial hohen Ausgangswerten des HbA1c (> 8\%) bzw. BMI (> 30 kg/m²) wurden moderate, signifikante Verbesserungen der metabolischen Kontrolle erzielt. Die Patienten mit zus{\"a}tzlichem Schulungstag (Refresher) wiesen keine signifikant besseren Stoffwechselwerte auf als die nicht zus{\"a}tzlich geschulten Teilnehmer. Die Kontrollgruppe verzeichnete im Untersuchungszeitraum eines Jahres analoge Werte im Vergleich zu der Schulungsgruppe. Allerdings wurde die Kontrollgruppe weniger stark medikament{\"o}s behandelt, was auf einen milderen Auspr{\"a}gungsgrad der Krankheit hinweist.}, language = {de} } @phdthesis{Sommer2005, author = {Sommer, Florian}, title = {Vorteilhafte Effekte einer sp{\"a}ten Reperfusion auf das Remodeling des Restmyokards nach experimentellem Verschluss eines Koronargef{\"a}ßes am Model der Ratte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22520}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Einleitung: Der Myokardinfarkt ist mit einer hohen Mortalit{\"a}t und Morbidit{\"a}t belastet. Beide Gegebenheiten lassen sich durch eine fr{\"u}hzeitige Reperfusion senken. Viele Hinweise zeigen einen Benefit einer sp{\"a}ten Reperfusion nach einem Myokardinfarkt, wobei die Mechanismen, die zu diesem Vorteil f{\"u}hren noch unklar sind. Methodik: Operative Myokardinfarktprovokation an weiblichen Ratten mit anschließender Reperfusion nach 2 Std. und 3 Tagen, Messung der h{\"a}modynamischen Parameter nach 12 Wochen, dann Organentnahme und histologische, morphologische und immunhistochemische Auswertung sowie Gewebeaufbereitung, SDS-Page und Proteinnachweis mit Western Blot. Ergebnisse: H{\"a}modynamisch und morphologisch zeigten sich nach 12 Wochen neben bekannten Ver{\"a}nderungen auch eine signifikante Verringerung des Lungengewichts/KG sowie der Infarktexpansion bei Reperfusion nach 2h und 3d. Des weiteren wurde durch 2h-Reperfusion das links- und rechtsventrikul{\"a}re Gewicht, sowie die LV-Cavit{\"a}t vermindert, die LV-Narbendicke nahm zu. F{\"u}r MMP-2 fand sich dagegen nach 12 Wochen nur f{\"u}r die permanente Infarktgruppe eine signifikante Zunahme, nicht f{\"u}r die beiden Reperfusionsgruppen. Zur Untersuchung von m{\"o}glichen Zusammenh{\"a}ngen zwischen h{\"a}modynamischen, bzw. morphologischen Ver{\"a}nderungen und der Expression von MMP`s und TIMP`s wurden Regressionsanalysen durchgef{\"u}hrt. Nach 12 Wochen zeigte sich insbesondere eine signifikant positive Korrelation f{\"u}r die Infarktexpansion mit der MMP-2 Expression. Schlussfolgerung: Die sp{\"a}te Reperfusion 2h und 3d nach Infarkt verbessert das kardiale Remodeling. Einen m{\"o}glichen Mechanismus stellt dabei die differentielle Regulation von MMP-2 dar.}, language = {de} } @phdthesis{Sieber2005, author = {Sieber, Dirk Karl Christian}, title = {Osteoporoseerkennung bei Schenkelhalsfrakturen - eine vernachl{\"a}ssigte Diagnose - Diagnosestellung und resultierende Therapie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20531}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {In dieser Arbeit wurden die Diagnostik- und Behandlungsabl{\"a}ufe von 250 Patienten nach erlittener proximaler Femurfraktur in der Region W{\"u}rzburg (Deutschland) untersucht. Auswertungsschwerpunkte waren die durchgef{\"u}hrte Diagnostik zur Abkl{\"a}rung einer Osteoporose, die Einleitung einer Pharmakotherapie und die Informations{\"u}bermittlung an den weiterbehandelnden Arzt. Aus den erhobenen Daten konnte eine Inzidenz f{\"u}r die Jahre 1993 und 1994 von 180 und eine Inzidenzdichte auf 100.000 Einwohner von 138,5 pro Jahr gemeinsam f{\"u}r Frauen und M{\"a}nner hochgerechnet werden. Das mittlere Alter der untersuchten Patienten lag bei 76,3 Jahren, die 10\%-Perzentile bei 59, die 90\%-Perzentile bei 89 Jahren und der Median war 80 Jahre, und damit vergleichbar mit den anderen internationalen Studien. Die geschlechtsspezifischen Verteilung der Frakturen zeigte ein deutliches {\"U}bergewicht der Frauen (194 vs. 56 bei M{\"a}nnern). Bei allen Patienten unterblieb eine weitere Abkl{\"a}rung der Frakturursache w{\"a}hrend des station{\"a}ren Aufenthaltes, obwohl die Diagnose Osteoporose zumindest hoch wahrscheinlich (241 F{\"a}lle) oder station{\"a}r festgestellt worden war (147 F{\"a}lle, radiologisch oder histologisch). - In keinem Fall wurde die zur Differenzialdiagnose erforderliche Laborroutine vollst{\"a}ndig durchgef{\"u}hrt. - In 147 F{\"a}llen wurde die Diagnose einer Osteoporose durch den Radiologen (konventionelle R{\"o}ntgenaufnahme) oder durch den Pathologen (Untersuchung des Femurkopfes) gestellt (in 127 F{\"a}llen radiologisch, in 58 F{\"a}llen histopathologisch). - Bei nur 20 der so festgestellten 147 F{\"a}lle (13,6 \%) wurde eine Osteoporose-Therapie station{\"a}r eingeleitet und in nur 13 F{\"a}llen als Therapieempfehlung f{\"u}r den Entlassungsbericht {\"u}bernommen. - Wurde die Diagnose durch den Radiologen oder Pathologen gestellt, so unterblieb in 2 von 3 F{\"a}llen jegliche Erw{\"a}hnung im Entlassungsbericht. Wurde sie erw{\"a}hnt, dann h{\"a}ufig nur in der Form des R{\"o}ntgen- oder Histologiebefunds. - Die Diagnose Osteoporose wurde in 19,6 \% der Entlassungsbriefe {\"u}bermittelt und lag damit um ca. 5 \% h{\"o}her als der internationale Vergleich. - W{\"a}re die station{\"a}r in 147 F{\"a}llen bereits festgestellte Diagnose jedes Mal {\"u}bermittelt worden, h{\"a}tte sich statt 19,6 \% eine Quote von 58,8 \% erreichen lassen. Eine Schenkelhalsfraktur steigert die Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t der betroffenen Patienten erheblich. Lediglich 23 von zuvor 195 Patienten konnten bei Entlassung aus der Akutklinik ohne Hilfe gehen, w{\"a}hrend die Zahl der vollst{\"a}ndig immobilen Patienten von 2 auf 23 Patienten zum Zeitpunkt der Entlassung zunahm. 14 Patienten (5,6 \%) starben im Krankenhaus oder im dokumentierten Beobachtungszeitraum. 26 Patienten (10,4 \%) erlitten bereits ihre zweite proximale Femurfraktur, 12 (4,8 \%) davon innerhalb nur eines Jahres und zwei sogar ihre dritte proximale Femurfraktur (0,8\%). Die f{\"u}r den Patienten wirkungsvollen und das Gesundheitssystem kosteneffektiven Behandlungsm{\"o}glichkeiten machen eine weiterf{\"u}hrende diagnostische Abkl{\"a}rung und Behandlung der proximalen Femurfraktur aus ethischen und sozio{\"o}konomischen Gr{\"u}nden erforderlich. Dies betrifft den Arzt der Akutversorgung und den weiterbehandelnden Arzt gleichermaßen. Die Behandlung sollte multimodal unter Einschluss einer ad{\"a}quaten Pharmakotherapie erfolgen. Die aktuellen Therapieempfehlungen lassen sich auch f{\"u}r den nicht Osteologen verst{\"a}ndlich und praktikabel aus den aktuellen Leitlinien z.B. der Deutschen Gesellschaft f{\"u}r Osteologie entnehmen und anwenden. Zu m{\"o}glichen nicht medikament{\"o}sen Maßnahmen geh{\"o}ren Behandlungskonzepte mit Mobilisationstraining (Fallverh{\"u}tung), H{\"u}ftprotektoren und Reduktion/Vermeidung von Sedativa (v. a. Benzodiazepine). Das Bewusstsein von {\"A}rzten und Patienten muss f{\"u}r den Zusammenhang „Fraktur mit inad{\"a}quatem Trauma" und „Osteoporose" gesch{\"a}rft werden. Fortbildungen und {\"O}ffentlichkeitsarbeit k{\"o}nnen hier wertvolle Dienste leisten. Jede erlittene Fraktur mit inad{\"a}quatem Trauma sollte bei Arzt und Patient die Frage nach einer Osteoporose aufwerfen. Eine weiterf{\"u}hrende Abkl{\"a}rung sollte gegebenenfalls eingeleitet und die Notwendigkeit einer Behandlung {\"u}berpr{\"u}ft werden. - Diese Studie belegt, dass die Versorgung f{\"u}r den untersuchten Zeitraum v{\"o}llig ungen{\"u}gend ist. - Sie kann als Basis dienen, um Verbesserungen in diesem Bereich zu dokumentieren. - Sie zeigt, dass umfassende Anstrengungen erforderlich sind, das Bewusstsein f{\"u}r den Zusammenhang proximale Femurfraktur und Osteoporose zu sch{\"a}rfen und effektive Pr{\"a}ventionsmaßnahmen (z.B. Verhinderung einer zweiten Schenkelhalsfraktur) einzuleiten.}, language = {de} } @phdthesis{Sieber2005, author = {Sieber, Christian}, title = {Neue Normwerte f{\"u}r ACE, sIL-2R, Lysozym und IL-8 in der Sarkoidose-Diagnostik}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15414}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {HINTERGRUND: Ziel der vorliegende Arbeit war, neue Normwerte f{\"u}r ACE, sIL-2R, Lysozym und IL-8 in der Sarkoidose-Diagnostik zu liefern. Bevorzugt sollten mittels ROC-Analysen Cut-off-Werte erstellt werden. METHODIK: Bei 66 Sarkoidosepatienten und 46 Patienten mit fibrosierender interstiteller Lungenerkrankung und einer aus 49 Gesunden bestehenden Kontrollgruppe wurden die genannten Parameter gemessen. Dies geschah f{\"u}r ACE mittels eines kinetischen Tests, f{\"u}r sIL-2R mittels eines Enzymimmunoassays, f{\"u}r Lysozym mittels einer photometrischen Tr{\"u}bemessung und f{\"u}r IL-8 mittels eines ELISAs. ERGEBNISSE: Ein neuer Normbereich des Medians von ACE konnte mit 2.5 bis 80.7 Units/l, ein Median mit 31.4 Units/l und eine Cut-off-Wert von 36.3 Units/l angegeben werden. F{\"u}r sIL-2R ergaben sich ein Mittelwert von 302.4 U/ml bei einem Normbereich von 133.9 bis 682.8 U/ml und ein Cut-off-Wert von 382.00 U/ml. Ein neuer Mittelwert von Lysozym lag bei 1200.1 U/ml mit einem Normbereich von 836.5 bis 1563.6 U/ml. Der Cut-off-Wert betrug 1210.00 U/ml. Der Mittelwert von IL-8 lag bei 17.3 pg/ml mit einem Normbereich von 3.12 bis 43.02 pg/ml und einem Cut-off-Wert von 20.3 pg/ml. ZUSAMMENFASSUNG: Die ermittelten Werte ließen sich nur schwer mit anderen Arbeiten vergleichen. Vor allem beim Serum-ACE wurden verschiedene Einheiten, die nicht immer linear umrechenbar waren verwendet. Insbesondere sIL-2R wies neue Serumwerte auf. Außerdem ließ sich eine Altersabh{\"a}ngigkeit f{\"u}r sIL-2R nachweisen.}, language = {de} } @phdthesis{Schwerdtfeger2006, author = {Schwerdtfeger, Cathrin}, title = {Isch{\"a}miediagnostik am menschlichen Herzen : Kontrastmittelgest{\"u}tzte MRT-Perfusionsmessungen im Vergleich zu den etablierten Methoden Koronarangiographie und SPECT}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20479}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {An 55 Patienten mit Angina pectoris - Beschwerden wurden MRT First-Pass-Perfusionsmessungen am Herzen mit den etablierten Methoden SPECT und Koronarangiographie verglichen. Ab einem im Koronarangiogramm ermittelten Stenosegrad der Koronararterie von >75\% wurde das entsprechende Myokardareal als minderperfundiert gewertet. Jetzt erfolgte die Korrelation mit dem Befund der Nuklearmedizin sowie mit der visuellen und berechneten MRT-Auswertung. Die visuelle Auswertung anhand der Graustufen zeigte zum Herzkatheter eine Sensitivit{\"a}t von 96\%, eine Spezifit{\"a}t von 8\%, zur SPECT eine Sensitivit{\"a}t von 82\% und eine Spezifit{\"a}t von 6\%. Bei der berechneten Auswertung erfolgte die Einteilung anhand der Perfusionsreserve. Ab einer Perfusionsreserve <1,5 wurde ein minderperfundiertes Myokard erwartet. Diese ergab zum Herzkatheter eine Sensitivit{\"a}t von 93\% und eine Spezifit{\"a}t von 30\%, zur SPECT eine Sensitivit{\"a}t von 85\% und eine Spezifit{\"a}t von 28\%. Die niedrige Spezifit{\"a}t in dieser Studie ist m{\"o}glicherweise darauf zur{\"u}ckf{\"u}hren, dass keine beschwerdefreien Probanden untersucht wurden. In vergleichbaren Studien zeigte sich eine Reduktion der myokardialen Perfusion schon f{\"u}r Koronarstenosen ab 40\%, wobei dieses Perfusionsdefizit in der SPECT nicht nachweisbar war. So sind m{\"o}glicherweise falsch-positive MRT-Befunde tats{\"a}chlich falsch-negative Herzkatheter-Befunde und SPECT-Befunde.}, language = {de} } @phdthesis{Schweizer2005, author = {Schweizer, German}, title = {Die Wirkung einer hochdosierten Langzeittherapie mit Cerivastatin auf Letalit{\"a}t, H{\"a}modynamik und linksventrikul{\"a}res Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21238}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Die Wirkung einer hochdosierten Langzeittherapie mit Cerivastatin auf Letalit{\"a}t, H{\"a}modynamik und linksventrikul{\"a}res Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten Um die Wirkung einer hochdosierten Statintherapie auf das linksventrikul{\"a}re Remodeling und {\"U}berleben nach Myokardinfarkt zu studieren, behandelten wir weibliche Ratten nach Koronarligatur mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Cerivastatin (0.6 mg/kg K{\"o}rpergewicht). Zus{\"a}tzlich wurde einigen Tieren der NO-Synthase Inhibitor N-Nitro-L-Argininmethylesther (L-NAME, 76 mg/100 ml) in Kombination mit Hydralazin (8 mg/100 ml) um den durch L-NAME induzierten Blutdruckanstieg zu verhindern\&\#61533; im Trinkwasser gegeben, um die Rolle von NO bewerten zu k{\"o}nnen. Nach 12 Wochen wurden die linksventrikul{\"a}re H{\"a}modynamik, die maximale Pumpfunktion unter akuter intraven{\"o}ser Volumenbelastung, die maximale isovolumetrische Druckentwicklung, die passiven Druck-Volumen-Beziehungen und die Herzmorphologie untersucht. Durch die experimentelle Koronarligatur wurden Infarktgr{\"o}ßen von 0\% bis 62\% erreicht. Das pathophysiologische Spektrum reichte von Herzen mit normaler H{\"a}modynamik bis hin zu extrem dilatierten Ventrikeln mit allen h{\"a}modynamischen Zeichen einer schweren linksventrikul{\"a}ren Dysfunktion. Die Cerivastatintheraphie f{\"u}hrte zu einer erh{\"o}hten Letalit{\"a}t, verschlechterten Herzfunktion und gesteigertem Remodeling. In dieser Studie konnten wir sowohl bei den mit Cerivastatin behandelten Tieren als auch bei den mit Cerivastatin in Kombination mit L-NAME und Hydralazin behandelten Tieren eine immens gesteigerte Letalit{\"a}t beobachten, die ihr Maximum um den 20. Tag post Myokardinfarkt aufzeigte. Die toten Tiere dieser beiden Behandlungsgruppen zeigten histologisch variable Infarktgr{\"o}ßen, w{\"a}hrend bei toten Placebotieren nur große Infarkte nachgewiesen wurden. Dies l{\"a}sst auf toxische Effekte von Cerivastatin in dieser Dosierung schließen. Darauf weisen auch die geringeren K{\"o}rpergewichte der behandelten Tiere hin. Ebenfalls scheint das weibliche Geschlecht eine große Rolle zu spielen. Es wird angenommen, dass weibliche Ratten empf{\"a}nglicher f{\"u}r toxische Effekte von Cerivastatin sind.}, language = {de} } @phdthesis{Schwarz2006, author = {Schwarz, Rebekka}, title = {Effizienz der Ciclosporin-2-Stunden-Spiegelbestimmung nach Nierentransplantation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22746}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Die Mikroemulsion von Ciclosporin A als weiterhin am h{\"a}ufigsten verwendetes Basisimmunsuppressivum nach Nierentransplantation gilt als ein Critical-dose-Pharmakon mit engem therapeutischen Fenster. Aufgrund dessen sollte ein therapeutisches Medikamentenmonitoring anhand von Blutspiegelmessungen durchgef{\"u}hrt werden. Die Bestimmung der Ciclosporin-Konzentration zwei Stunden nach Einnahme des Medikaments - das sogenannte C2-Monitoring - ist eine neue Methode, die CsA-Exposition besser zu gewichten und somit eine genauere Aussage {\"u}ber klinische Ereignisse wie Rejektionen, Infektionen und Nebenwirkungen machen zu k{\"o}nnen. Mit dieser Studie sollte ermittelt werden, ob das C2-Spiegel-Monitoring {\"u}ber sechs Monate nach Nierentransplantation Vorteile bez{\"u}glich der Effektivit{\"a}t der immunsuppressiven Therapie mit sich bringt, klassische CsA-Nebenwirkungen vermindert und im klinischen Alltag einsetzbar ist. Es handelt sich um eine prospektive Kohortenanalyse von 40 konsekutiv nierentransplantierten Patienten unter sequentieller Quadrupeltherapie mit simultaner Erfassung von C0 und C2, wobei die Therapiesteuerung ausschließlich nach den Talspiegeln erfolgte. In die Auswertung gingen 71,3 Prozent der C2-Messungen ein. {\"U}ber den gesamten Beobachtungszeitraum wurden die in den internationalen Konsensuskonferenzen empfohlenen C2-Zielspiegel deutlich unterschritten (mittlere C2-Spiegel nach einer Woche: 776,4±311,9 ng/ml, nach einem Monat: 684,2±230,7 ng/ml, nach sechs Monaten: 682,2±208 ng/ml). Dennoch erlitten nur sechs von 40 Patienten (15\%) eine akute Rejektion, wobei zwei dieser Patienten je zwei Episoden einer Abstoßungsreaktion durchmachten. Davon wurden sieben Episoden als Banff Ia, eine als Banff III klassifiziert. Die H{\"a}lfte an akuten Rejektionen ereignete sich in den ersten zwei Wochen. Es zeigte sich keine Abh{\"a}ngigkeit von den C2-Spiegeln. Allgemeine Infektionen einerseits sowie und CMV-Infektionen andererseits zeigten die Tendenz, eher bei niedrigen C2-Werten aufzutreten, ohne dass diese Beobachtung eine statistische Signifikanz aufwies. 55 Prozent der Studienteilnehmer litten an einer oder mehreren Infektionen, 25 Prozent an einer Infektion mit dem Cytomegalievirus. Die Transplantatfunktion, gemessen an Serum-Kreatinin, Kreatininclearance, Harnstoff und der Eiweißausscheidung im Urin, zeigte ebenfalls keine Beziehung zu den C2-Spiegeln. Gleiches galt f{\"u}r den arteriellen Blutdruck, Parameter des Lipidstoffwechsels sowie das Auftreten typischer Nebenwirkungen wie Hypertonie, Hyperurik{\"a}mie, Hypertrichose und Gingivahyperplasie. Es ergab sich also weder eine Verbesserung der Effektivit{\"a}t der immunsuppressiven Therapie unter einem C2-Monitoring noch ein Anhalt f{\"u}r eine bessere Steuerbarkeit der Therapie in Hinsicht auf Nebenwirkungen. Daher ist trotz insgesamt vertretbar h{\"o}herem Aufwand f{\"u}r das Personal eine Umstellung von konventioneller Talspiegelmessung auf das C2-Monitoring nicht sinnvoll.}, language = {de} } @phdthesis{Schuster2012, author = {Schuster, Thomas Friedrich}, title = {Akute exogene Intoxikationen im Patientengut der Intensivstation der Medizinischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg : 1996 - 2000}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-90523}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Akute exogene Intoxikationen, Arten, H{\"a}ufigkeiten, Therapien und Komplikationen im 5 Jahresr{\"u}ckblick 1996 bis 2000 und im Vergleich zu 1986 bis 1990 im Patientengut der Intensivstation der Medizinischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg.}, subject = {Vergiftung}, language = {de} } @phdthesis{Schultheiss2009, author = {Schultheiß, Maximilian}, title = {Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase hemmt die Mobilisation und Funktion endothelialer Progenitorzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35835}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2009}, abstract = {Eine Sch{\"a}digung des Endothels ist fr{\"u}h nachweisbar in der Pathogenese kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen. Beim Diabetes mellitus f{\"u}hrt die Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) durch Bildung von Superoxidanionen (O2-) anstatt von Stickstoffmonoxid (NO) zu einer gesteigerten Produktion an reaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) und zu einer Sch{\"a}digung des Endothels. Bei der Endothelregeneration spielen die k{\"u}rzlich entdeckten endothelialen Progenitorzellen (EPCs) eine entscheidende Rolle. F{\"u}r deren Mobilisierung und volle Funktionalit{\"a}t ist die eNOS von essentieller Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese untersucht, daß die beim Diabetes mellitus bekannte Entkopplung der eNOS auch eine wichtige Rolle bei der verminderten Mobilisierung und Dysfunktion von EPCs spielen k{\"o}nnte. Bei Patienten mit Typ-II Diabetes waren die EPC-Spiegel im Blut deutlich vermindert, die EPCs von diabetischen Patienten produzierten mehr O2- und ihre Funktion war im Vergleich zu den EPCs von Kontrollen eingeschr{\"a}nkt. Die gest{\"o}rte Funktion der EPCs ließ sich durch eine Blockade der NOS mit NG-nitro-L-Arginin (L-NNA) zu einem großen Teil wiederherstellen. Gleichzeitig war dies auch mit einer verminderten O2--Produktion verbunden. In kultivierten EPCs f{\"u}hrte die Inkubation mit Glukose zu einer vermehrten O2-- Produktion und einer verminderten Migrationsf{\"a}higkeit. Die Proteinkinase C scheint hierbei mechanistisch {\"u}ber eine Aktivierung der NADPH-Oxidase (NOX) von Bedeutung zu sein. Die durch Glukose hervorgerufene gesteigerte O2--Generierung resultiert in verminderten intrazellul{\"a}ren Tetrahydrobiopterin (BH4) -Spiegeln, dem wahrscheinlich entscheidenden pathophysiologischen Mechanismus bei der eNOS-Entkopplung. Nach exogener Zufuhr von BH4 kam es zu einer signifikanten Funktionsverbesserung der EPCs und einer deutlich verminderten O2--Produktion. Im Tiermodell des Diabetes wurden EPC-mobilisierende Mechanismen untersucht. Bei Ratten wurde durch Streptozotozininjektion ein Typ-I-Diabetes hervorgerufen. Bei diesen Tieren konnten ebenso wie bei den diabetischen Patienten verminderte EPC-Spiegel nachgewiesen werden. Ursache hierf{\"u}r k{\"o}nnte eine Entkopplung der eNOS im Knochenmark sein. Hier zeigte sich eine gesteigerte O2--Produktion, welche durch eine NOS-Blockade mittels L-NNA teilweise reversibel war. Wahrscheinlich sind die auf die Entkopplung der eNOS zur{\"u}ckzuf{\"u}hrende verminderte EPC-Mobilisierung und -Funktion mitbestimmende Faktoren in der Pathogenese von vaskul{\"a}ren Komplikationen beim Diabetes mellitus.}, subject = {Diabetes mellitus}, language = {de} } @phdthesis{Schroeder2005, author = {Schr{\"o}der, Dominic}, title = {Modulation der Expression des antimikrobiellen Peptids LL-37 in humanen Kolonepithelzellen und Monozyten durch PPAR-Liganden}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18532}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Der menschliche Organismus muss sich permanent mit pathogenen und nicht pathogenen Krankheitserregern auseinandersetzen. Hierzu stehen ihm verschiedene Systeme der Immunabwehr zur Verf{\"u}gung, zu denen auch antimikrobielle Peptide (AMP) geh{\"o}ren, deren Wirkungsspektrum sich von Bakterien {\"u}ber Pilze bis hin zu Viren erstreckt. Die AMP sind nicht nur in der Lage Krankheitserreger direkt abzut{\"o}ten, sondern dar{\"u}ber hinaus auch konzentrationsabh{\"a}ngig modulierend auf das adaptive Immunsystem einzuwirken, wie zum Beispiel {\"u}ber chemotaktische Effekte auf Lymphozyten. Den AMP, von denen beim Menschen bisher 6 alpha- und 4 betha Defensine sowie ein Cathelicidin (LL-37/hCAP-18) bekannt sind, kommt somit eine potentielle Schl{\"u}sselrolle in der Regulation der Immunabwehr zu. Bislang ist wenig {\"u}ber die Regulation der AMP bekannt, von denen einige konstitutiv expremiert werden, andere wiederum erst nach Stimulation, wie zum Beispiel Besiedlung mit bestimmten Keimen, vom jeweiligen Organ produziert und freigesetzt werden. Das Verst{\"a}ndnis {\"u}ber die Wirkungsweise und die Regulation der AMP k{\"o}nnte m{\"o}glicherweise der Kl{\"a}rung der Pathogenese von Erkrankungen dienen., bei denen eine bakterielle Mitbeteiligung nachgewiesen wurde, wie etwa den chronisch entz{\"u}ndlichen Darmerkrankungen. Des Weiteren kommt den AMP aufgrund der komplexen Wirkung gegen Krankheitserreger auch eine potentielle therapeutische Rolle zu, welche auch in der vorliegenden Dissertation untersucht werden sollte. Hierzu wurden die Effekte von Liganden des peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) auf die Expression von LL-37 untersucht, da bei einigen dieser Liganden, insbesondere den aus der oralen Therapie des Diabetes mellitus Typ II bekannten Thiazolidindionen sowohl in der klinischen Beobachtung als auch im Tiermodell eine entz{\"u}ndungshemmende Wirkung nachgewiesen wurde. Die Gruppe der PPAR geh{\"o}rt zur Familie der Kernrezeptoren und wird in drei Subtypen alpha, betha und gamma unterteilt, wobei das gr{\"o}ßte Forschungsinteresse PPAR gamma zukommt. In der vorliegenden Dissertation konnte gezeigt werden, dass Agonisten f{\"u}r PPAR gamma, wie Ciglitazone oder Rosiglitazone, und auch Antagonisten, wie das eingesetzte BADGE, einen modulierenden Effekt auf die Expression von LL-37 in Coloncarcinomzelllinien und Pr{\"a}monozyten haben. Es zeigte sich, dass es unter Einwirkung von PPAR gamma- Agonisten zu einer signifikanten Reduktion der LL-37 Expression kam. Dieser Effekt konnte ebenfalls in der Koinkubation mit Butyrat, einer kurzkettigen Fetts{\"a}ure, die einen bekannten Induktor f{\"u}r LL-37 darstellt, beobachtet werden, wobei die Butyrat- induzierte LL-37 Expression durch beide Thiazolidindione signifikant gehemmt wurde. Dar{\"u}ber hinaus wurde auch die durch Butyrat bedingte Steigerung der Differenzierungsrate der Versuchszellen durch PPARg- Agonisten signifikant reduziert. Analog zu diesen Ergebnissen f{\"u}hrte der Einsatz von BADGE zu einer signifikanten Steigerung der LL-37 Expression, wobei dieses Ergebnis mit einem anderen PPAR gamma- Antagonisten nicht best{\"a}tigt werden konnte und somit auch eine BADGE spezifische Wirkung darstellen k{\"o}nnte. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Modulation der LL-37 Expression nicht eindeutig mit der PPARg- Aktivit{\"a}t im Zellkern der Versuchszellen korreliert, was somit eher daf{\"u}r spricht, dass der modulierende Effekt von PPAR gamma- Liganden auf die LL-37 Expression {\"u}ber einen von PPAR gamma unabh{\"a}ngigen Signalweg zustande kommt. Zusammenfassend hemmen die Thiazolidindione jedoch die LL-37 Expression in vitro, was eine entz{\"u}ndungs-hemmende Wirkung dieser Medikamente vermitteln k{\"o}nnte, da es {\"u}ber die Konzentrations{\"a}nderung von LL-37 zu einem Eingriff in die Modulation des spezifischen Immunsystems kommen kann. Um eine sichere Aussage dar{\"u}ber treffen zu k{\"o}nnen, ob die beobachtete antiinflamatorische Wirkung der Thiazolidindione {\"u}ber eine Expressions{\"a}nderung der AMP zustande kommt, m{\"u}ssen weiterf{\"u}hrende Studien durchgef{\"u}hrt werden.}, language = {de} } @phdthesis{Schneider2004, author = {Schneider, Markus}, title = {Exhalatkondensat bei Gesunden und thorakal bestrahlten Patienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-10579}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Die thorakale Strahlentherapie birgt stets das Risiko der Entstehung einer Pneumonitis, deren fr{\"u}he Diagnose wichtig ist. Mit der Exhalat-Kondensat-Methode gelingt es, die alveol{\"a}re Oberfl{\"a}che wenig invasiv und beliebig oft wiederholbar untersuchen zu k{\"o}nnen. Methodik, Variabilit{\"a}t der Exhalatparameter bei Gesunden, Unterschiede zwischen diesen und Patienten w{\"a}hrend einer thorakalen Strahlentherapie sollten untersucht, Zusammenh{\"a}nge der Exhalatparameter mit Blutserumkonzentrationen von Total-Protein und TGF-beta; gekl{\"a}rt werden und die Eignung der Methode zur Fr{\"u}herkennung einer Strahlenpneumonitis gepr{\"u}ft werden. 14 gesunde Probanden (an drei aufeinander folgenden Messtagen) und 14 Patienten (bei 0 und 50Gy Gesamt-Energiedosis) wurden untersucht. Jeder atmete 15 Minuten lang am Jaeger ECoScreen; Exhalatmenge und Atemvolumen (V'E) wurden bestimmt. Bei den Probanden wurde am ersten Messtag, bei den Patienten beides Mal Blutserum abgenommen. Exhalat- und Serumproben wurden eingefroren und sp{\"a}ter auf TGF-beta; und Total-Protein untersucht. Die Untersuchungen waren problemlos durchzuf{\"u}hren; die Messung des V'E war allerdings umst{\"a}ndlich. Eine Bestimmung der Masse des Exhalat-Kondensats ist genauer als die des Volumens. TGF-beta; konnte in keiner Kondensatprobe nachgewiesen werden, Total-Protein bei allen. Total-Protein und TGF-beta; ließen sich im Serum messen. Vier Patienten erkrankten an einer Pneumonitis, im Mittel 43,5 ±27 Tage nach Erhalt von 50Gy. Bei Gesunden bedeutet ein h{\"o}heres V'E auch signifikant mehr Exhalat (p = 0,0004***); die Tag-zu-Tag-Variabilit{\"a}t aller Exhalatparameter war betr{\"a}chtlich. {\"U}bungsphasen, weitere Standardisierungen und geeignete „Referenzkollektive" sind f{\"u}r eine Etablierung der Methode unbedingt notwendig. Patienten h{\"o}heren K{\"o}rpergewichts (p = 0,0072**) und mit einem gr{\"o}ßerem Body-Mass-Index (BMI, p = 0,0095**) produzierten vor Therapie signifikant mehr Exhalat-Kondensat. Es fand sich bei den {\"A}lteren am zweiten Messtermin signifikant mehr Protein im Exhalat (p = 0,045*), dies ist als Alters- und / oder Krankheitsfolge zu werten (in beiden Teilkollektiven findet sich kein solcher Zusammenhang). Die Patienten hatten h{\"o}here Ausgangswerte aller drei Exhalatparameter als die Probanden. Bei den Gesunden fand sich infolge „Gew{\"o}hnung" an die Messapparatur am zweiten Messtag weniger Exhalat und ein geringeres V'E. Die Patienten hatten vor Beginn der Therapie mehr Protein im Exhalat, was eine bei vielen vorbestehende alveol{\"a}re Schrankenst{\"o}rung vermuten l{\"a}sst. Die Patienten hatten stets mehr Protein im Exhalat als die Probanden, dieses stieg w{\"a}hrend der Therapie um das 1,7fache an; trotzdem ließ sich kein signifikanter Zusammenhang mit der Entwicklung einer Strahlenpneumonitis finden. Bei den Gesunden fanden sich bei jeweils h{\"o}heren Ausgangswerten auch signifikant st{\"a}rkere Abnahmen der Exhalatmenge (p = 0,025*) und des V'E (p = 0,040*) - es kommt also bei den „Gew{\"o}hnungseffekten" auf die Zeitdauer des Messintervalls an. Mittelwerte aus mehreren Messungen trugen zu einer sch{\"a}rferen Abgrenzung der zwei Kollektive bei; bei jeweils n = 22 Personen pro Kollektiv w{\"a}ren mehr signifikante Unterschiede zu finden gewesen. Die Serumkonzentrationen von Protein und TGF-beta waren von den demographischen Daten unabh{\"a}ngig und hingen niemals voneinander ab. Die TGF-beta-Serumkonzentrationen der an Pneumonitis erkrankten Patienten nahmen im Laufe der Strahlentherapie im Durchschnitt um 32,9\% ab, w{\"a}hrend sie sich bei den {\"u}brigen praktisch nicht {\"a}nderten; wahrscheinlich handelt es sich hier um typische transiente Abf{\"a}lle von TGF-beta. Bei den Probanden waren Serum- und Exhalatparameter unabh{\"a}ngig voneinander. Bei den Patienten war mehr Protein im Exhalat-Kondensat, wenn bei 0Gy mehr Serum-TGF-beta vorhanden war. Nach 50Gy war umso mehr Protein im Kondensat, je niedriger es im Serum war. Bei Patienten, die im Laufe der Therapie mehr Protein im Exhalat hatten, fand sich auch eine signifikant steigende Proteinkonzentration im Serum (p = 0,027*). Sinkt TGF-beta im Serum w{\"a}hrend der Therapie ab (eher steigendes Pneumonitis-Risiko in dieser Studie), dann steigt V'E (p = 0,0100*) und sinkt das Protein im Exhalat (p = 0,043*) signifikant. Bei 0Gy war der Protein-Quotient aus Exhalat und Serum bei den Patienten 1,3mal h{\"o}her und stieg bis 50Gy um das 1,75fache auf das 2,28fache der Probanden-Ausgangswerte an. Ein hohes TGF-beta im Serum bei 0Gy ging mit einem signifikant steigenden V'E (p = 0,0067**) und sinkenden Protein im Exhalat (p = 0,012*) im Laufe der Therapie einher. Steigt Protein im Serum w{\"a}hrend der Therapie an, fand sich ein eher h{\"o}heres V'E vor Beginn der Therapie. Waren Exhalatmenge und V'E vor Therapie eher hoch, stieg TGF-beta im Serum bis 50Gy eher an.}, language = {de} } @phdthesis{Schmid2006, author = {Schmid, Jan Stefan}, title = {Einfluss des Interleukin-6 -174 G->C Genpolymorphismus auf die Akutphase-Reaktion bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20721}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Chronisch nierenkranke Menschen weisen im Vergleich zur gesunden Allgemeinbev{\"o}lkerung eine stark erh{\"o}hte Pr{\"a}valenz f{\"u}r kardiovaskul{\"a}re Erkrankungen auf. Die j{\"a}hrliche kardiovaskul{\"a}re Mortalit{\"a}t ist nach statistischer Korrektur des Mortalit{\"a}tsrisikos f{\"u}r Alter, Geschlecht und Diabetes mellitus um 10 bis 20fach h{\"o}her als in der gesunden Bev{\"o}lkerung. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese und stehen in enger Assoziation zum erh{\"o}hten kardiovaskul{\"a}ren Risiko sowie zur erh{\"o}hten kardiovaskul{\"a}ren Mortalit{\"a}t. Akutphaseproteinen - insbesondere dem C-reaktiven Protein - kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Pr{\"a}diktion kardiovaskul{\"a}rer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Bisherige Studien f{\"u}hren zum Ergebnis einer 35 - 40 \%igen Heritabilit{\"a}t des CRP-Baselinespiegels und weisen Interleukin-6 als zentralen Regulator der CRP-Genexpression bzw. der Akutphase-Reaktion aus. Unter Ber{\"u}cksichtigung der genannten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Untersuchung des Interleukin-6 -174 G->C Poly-morphismus hinsichtlich seines vorstellbaren Einflusses auf die Akutphase-Reaktion in einem chronisch nierenkranken, nicht dialysepflichtigen Patientenkollektiv (n = 224). Die Genotypisierung erfolgte durch Heteroduplexanalyse. In der Zusammenschau lassen die erzielten Resultate aus der Sicht eines kodominanten bzw. dominant-rezessiven Modells den Schluss zu, dass der Interleukin-6 -174 G->C Polymorphismus keinen signifikanten Einfluss auf die Modulation der Akutphase-Reaktion sowie auf ein erh{\"o}htes kardiovaskul{\"a}res Risiko nimmt. Ein signifikanter Zusammenhang konnte allerdings zwischen bestehender koronarer Herzkrankheit bzw. peripherer arterieller Verschlusskrankheit und erh{\"o}hten CRP-, Fibrinogen-, Kreatinin-, Harnstoff-Spiegeln bzw. erniedrigter Kreatininclearance nachgewiesen werden.}, language = {de} } @phdthesis{Schlenz2004, author = {Schlenz, Nadine}, title = {Pharmakokinetik und Biokonversion von Dehydroepiandrosteron nach Dexamethason-Vorbehandlung bei Frauen mit dem Syndrom der polyzystischen Ovarien}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14889}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Die Hyperandrogen{\"a}mie, Kardinalsymptom des polyzystischen Ovar-Syndroms (PCOS), tritt klinisch meistens in Form von Hirsutismus und/oder Zyklusst{\"o}rungen mit chronischer Anovulation in Erscheinung. Ovar und Nebennierenrinde stellen die Hauptorte der weiblichen Androgen-Biosynthese dar und galten bisher als Quelle des Androgen-Exzesses. Um den Beitrag der peripheren Steroid-Biosynthese an der Androgen-Produktion zu untersuchen, verwendeten wir eine orale Gabe von Dehydroepiandrosteron (DHEA), dem obligaten Pr{\"a}kursor jeglicher Sexualsteroid-Biosynthese beim Menschen. Unter Suppression der endogenen Steroide analysierten wir die periphere Biokonversion von DHEA zu den Androgenen. An der prospektiven Studie nahmen acht Frauen mit PCOS im Alter von 21 bis 33 Jahren und einem body mass index von 20 bis 41 kg/m2 sowie acht gesunde Frauen, die hinsichtlich Alter und body mass index vergleichbar waren, teil. In drei aufeinander folgenden Menstruationszyklen wurden jeweils in Serum und Sammelurin Steroidprofile bestimmt. Tag 1 diente der Basalwertbestimmung, an den Tagen 2 und 3 erfolgte nach einer viert{\"a}gigen Vorbehandlung mit Dexamethason (4 x 0,5 mg/d) die Einnahme von Placebo bzw. von 100 mg DHEA. Gem{\"a}ß Einschlusskriterien wiesen die Frauen mit PCO-Syndrom am Basaltag deutlich erh{\"o}hte Androgenspiegel auf. In beiden Gruppen f{\"u}hrte Dexamethason zu einer deutlichen, signifikanten Suppression der zirkulierenden Steroide. Die orale DHEA-Gabe bewirkte in beiden Kollektiven eine {\"a}hnliche, signifikante Zunahme der Serumkonzentrationen f{\"u}r DHEA, DHEAS, Androstendion und Testosteron in der Fl{\"a}che unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Allerdings waren nach DHEA-Einnahme die Anstiege bei den PCOS-Frauen f{\"u}r 5alpha-Dihydrotestosteron (DHT) (P < 0,01) und dessen Hauptmetaboliten 5alpha-Androstan-3alpha,17beta-diol-17-Glucuronid (ADG) im Serum (P < 0,05) sowie f{\"u}r den 5alpha-reduzierten Androgen-Metaboliten Androsteron im Urin (P < 0,05) signifikant h{\"o}her. Des Weiteren war bei den Frauen mit PCOS eine signifikant erh{\"o}hte basale Ausscheidung an 5alpha-reduzierten Glukokortikoid- und Mineralokortikoid-Metaboliten im Urin nachweisbar (P < 0,05). Insgesamt sprechen die erhobenen Befunde f{\"u}r eine erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t der 5alpha-Reduktase bei Frauen mit PCO-Syndrom. Dieses Enzym wird in vielen Geweben exprimiert und bewirkt beispielsweise in der Haut die Konversion von Testosteron zu 5alpha-Dihydrotestosteron und in der Leber den Abbau von Cortisol. Damit ergibt sich hinsichtlich der Pathogenese des polyzystischen Ovar-Syndroms eine neue Sichtweise: Es tragen wahrscheinlich nicht nur Ovar und Nebennierenrinde, sondern auch Leber und periphere Zielzellen zu den Steroidver{\"a}nderungen bei Patientinnen mit PCO-Syndrom bei.}, language = {de} } @phdthesis{Schellenberger2007, author = {Schellenberger, Anna}, title = {Hyperlipoprotein{\"a}mie IIa und Schwangerschaft}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22483}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die homozygote Form der famili{\"a}ren Hypercholesterin{\"a}mie ist eine seltene Erkrankung. Hieran erkrankte Patienten sind resistent gegen{\"u}ber pharmakologischer Therapie. Die Gesamtprognose ist eher schlecht, die Patienten versterben ohne effiziente Therapie meist an koronaren Ereignissen innerhalb der ersten zwei Lebensdekaden. Plasmaaustauschverfahren haben die Gesamtprognose dieser Patientenklientel verbessert. Eine Schwangerschaft bei Patientinnen mit homozygoter famili{\"a}rer Hypercholesterin{\"a}mie stellt eher eine Ausnahme dar. Medikament{\"o}se Behandlungsmethoden sind im Rahmen einer Schwangerschaft nur eingeschr{\"a}nkt einsetzbar um die massiv erh{\"o}hten Blutfettwerte ausreichend senken zu k{\"o}nnen. So bleibt als alternative Behandlungsmethode die extrakorporale Lipidentfernung, wenn auch insgesamt geringe Erfahrung bez{\"u}glich der Anwendung in der Schwangerschaft besteht. Insgesamt gibt es in der Literatur nur wenige Fallbeschreibungen von Patientinnen mit famili{\"a}rer Hypercholesterin{\"a}mie, welche in ihrer Schwangerschaft einer Lipidapherese unterzogen wurden. Nach den vorliegenden Daten stellt die Lipidapherese ein effektives und sicheres Behandlungsverfahren dar und kann auch w{\"a}hrend der Schwangerschaft durchgef{\"u}hrt werden.}, language = {de} } @phdthesis{Scheffer2002, author = {Scheffer, Heike}, title = {23Na-Magnetresonanzspektroskopie-Untersuchungen zum Verlauf der Narbenentwicklung nach Myokardinfarkt}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5727}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Magnetresonanzspektroskopie (MRS) erlaubt die nicht- invasive Untersuchung der Konzentrationen von Stoffwechselprodukten und Ionen im Herzen. Der Gesamtnatrium (Na)-Gehalt k{\"o}nnte f{\"u}r die Untersuchung der Vitalit{\"a}t von Myokardgewebe verwendet werden jedoch gibt es keine Berichte {\"u}ber die Entwicklung des Na-Gehalts w{\"a}hrend der Narbenentwicklung nach einem Myokardinfarkt (MI) am Modell der Koronarligatur in der Ratte. Ratten wurden einer Ligatur des Ramus interventricularis anterior unterzogen. Myokardgewebe von Kontrolltieren sowie infarziertes Gewebe wurde 1, 3, 7, 28 und 56 Tage postoperativ entnommen und der Na-Gehalt mittels 23Na-MRS und Ionenchromatographie bestimmt. Der Na-Gehalt nach MI war zu allen Zeitpunkten bei beiden Bestimmungsmethoden auf Werte zwischen 306 und 160\% des Kontrollwertes erh{\"o}ht (n= 6-8) je Gruppe, p<0.01 vs. Kontrolle). Der Na-Gehalt ist im chronisch infarzierten Myokardgewebe zu allen Zeitpunkten erh{\"o}ht. Damit kann {\"u}berlebendes Myokard von Infarktnarbe anhand des Na-Gehalts unterschieden werden. Diese Information k{\"o}nnte in der 23Na-Magnetresonanzbildgebung (MRI) zur Bestimmung der Infarktnarbe eine klinische Anwendung finden.}, language = {de} } @phdthesis{Schauber2001, author = {Schauber, J{\"u}rgen}, title = {Modulation von Zellzyklus- und Apoptoseregulation in humanen kolorektalen Karzinomzellen durch Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1179976}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2001}, abstract = {Zahlreiche experimentelle und epidemiologische Studien schreiben der kurzkettigen Fetts{\"a}ure Butyrat und dem Cyclooxygenasehemmer Acetylsalicyls{\"a}ure eine Schutzwirkung auf die Entstehung des kolorektalen Karzinoms zu. Die genauen Mechanismen hinter der Wirkung beider Substanzen sind ungekl{\"a}rt. Um die Effekte von Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure, sowie deren Kombination, auf das Wachstum, die Differenzierung und Apoptose von Kolonkarzinomzellen zu untersuchen, wurden Zellkulturexperimente und Western Blot Analysen durchgef{\"u}hrt. Unter Butyratinkubation kam es zu einer Steigerung der Differenzierung von HT-29-Kolonkarzinomzellen, jedoch nicht von Caco-2 Zellen. Acetylsalicyls{\"a}ure allein hatte keinen relevanten Effekt auf die Zelldifferenzierung und in Kombination konnte Acetylsalicyls{\"a}ure die differenzierende Wirkung des Butyrats nicht verst{\"a}rken. Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure hemmten die Proliferation der untersuchten kolorektalen Karzinomzellen. Bei Inkubation mit einer Kombination von Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure wurde der antiproliferative Effekt der Einzelsubstanzen deutlich verst{\"a}rkt. Im Western-Blot konnte diese Beobachtung durch Untersuchung des Proliferationsmarkers PCNA best{\"a}tigt werden. Gleichzeitig ver{\"a}nderte sich das Expressionsmuster zellzyklusregulierender Proteine in den untersuchten Zellen: Die Cyclin D3-Expression wurde in Caco-2 Zellen sowie in HT-29 Zellen durch Butyratinkubation erh{\"o}ht. In Kombination mit Acetylsalicyls{\"a}ure verst{\"a}rkte sich die Wirkung von Butyrat auf die Expression von p21Waf1/Cip1 und cdk2: Acetylsalicyls{\"a}ure und Butyrat in h{\"o}heren Konzentrationen reduzierten die Expression von cdk2 in HT-29 Zellen, in niedrigen Konzentrationen f{\"u}hrte nur die Acetylsalicyls{\"a}ure-Butyrat-Kombination zu einem Abfall des cdk2-Proteingehalts. Butyrat induzierte die Expression des cdk-Inhibitors p21Waf1/Cip1 in beiden Kolonkarzinomzellinien. Die Wirkung auf p21Waf1/Cip1 war hierbei p53-unabh{\"a}ngig, da es gleichzeitig zu einem Abfall der Konzentration an p53-Protein in HT-29 Zellen kam und in Caco-2 Zellen kein p53 nachweisbar war. Acetylsalicyls{\"a}ure hatte erst in h{\"o}herer Konzentration einen Einfluss auf die p21Waf1/Cip1 Proteinexpression in HT-29 Zellen. Die Kombination von Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure {\"u}bertraf in ihrer Wirkung die des Butyrats schon bei Konzentrationen, bei denen die alleinige Butyratinkubation ohne Effekt blieb. Weiterhin induzierte Butyrat, {\"u}ber einen Anstieg der Expression des pro-apoptotischen Faktors Bak, Apoptose in den untersuchten Kolonkarzinomzellen, bei gleichzeitigem Abfall des anti-apoptotischen Bcl-XL. Bei Inkubation mit der Acetylsalicyls{\"a}ure-Butyrat-Kombination kam es zu einer deutlichen Verst{\"a}rkung der Apoptoseinduktion, wobei Acetylsalicyls{\"a}ure die Wirkung des Butyrats auf Bak und Bcl-XL jedoch nicht steigerte. Zudem konnte gezeigt werden, dass der Effekt des Butyrats mit einer Inhibition der Phosphorylierung und Degradation von IkBa, und damit einer Verhinderung der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkB einhergeht, was die Wirkung von apoptose-induzierenden Substanzen verst{\"a}rken kann. Zusammenfassend zeigte sich bei Kombination der Einzelsubstanzen Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure eine Verst{\"a}rkung ihrer Wirkung auf die Zellproliferation, sowie die Apoptoseinduktion bei Kolonkarzinomzellen. Dieser Effekt wird durch unterschiedliche molekulare Mechanismen vermittelt, wobei mit p21Waf1/Cip1 und cdk2 erstmals Faktoren ermittelt wurden, auf deren Expression Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure additive oder potentiell synergistische Effekte haben.}, language = {de} } @phdthesis{Ruehl2006, author = {R{\"u}hl, Sabine}, title = {Einfluss des Vasopeptidaseinhibitors AVE7688 auf Blutdrucksenkung und Endothelfunktion bei renovaskul{\"a}rer Hypertonie im Vergleich zu dem ACE-Hemmer Ramipril}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-19255}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Die Inzidenz kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen korreliert mit chronisch erh{\"o}htem Blutdruck. Untersucht man die Vasomotorik von chronisch hypertensiven Patienten, beobachtet man eine Funktionsverschlechterung des Endothels, die in direktem Zusammenhang mit Ausmaß und Schwere kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen steht. Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) sind potente Antihypertensiva, die zus{\"a}tzlich zur Blutdrucksenkung einen g{\"u}nstigen Einfluss auf die Endothelfunktion besitzen. Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) bewirkt neben dem Abbau von Bradykinin eine Metabolisierung natriuretischer Peptide. Diese wirken dem bei chronischem Bluthochdruck aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entgegen. Vasopeptidase-Inhibitoren (VPI) sind Substanzen, die sowohl ACE als auch NEP inhibieren und durch diese kombinierte neurohumorale Blockade die g{\"u}nstigen Eigenschaften von ACE- bzw. NEP-Hemmung in sich vereinigen. Die vorliegende Versuchsreihe untersuchte die Wirkung des VPI AVE7688 im Vergleich zum ACE-Inhibitor Ramipril auf Blutdrucksenkung und Endothelfunktion an einem Tiermodell f{\"u}r renovaskul{\"a}re Hypertonie. M{\"a}nnliche Wistar-Kyoto Ratten wurden randomisiert und einer Stenosierung der rechten A. renalis bzw. einer Scheinoperation unterzogen. 14 Tage sp{\"a}ter beginnend wurden sie f{\"u}r 21 Tage mit AVE7688 (30mg/kg/d), Ramipril (1mg/kg/d) oder Placebo behandelt. Es wurde die Entwicklung des Blutdrucks dokumentiert und am 35. Tag die Endothelfunktion im Organbad evaluiert. Die Messung der Endothel-abh{\"a}ngigen und unabh{\"a}ngigen Relaxation von isolierten Aortenringen fand hierzu in einer Apparatur zur Dokumentation der isometrischen Spannungs{\"a}nderung von Gef{\"a}ßringen statt. Die Stenosierung der rechten A. renalis f{\"u}hrte bei den entsprechenden Tieren zu einem ausgepr{\"a}gten Blutdruckanstieg. Die Behandlung mit Ramipril bzw. AVE7688 ab dem 14. postoperativen Tag f{\"u}hrte zu einer vergleichbaren Blutdrucksenkung in den jeweiligen Versuchsgruppen. Die Endothel-abh{\"a}ngige Relaxation von isolierten Aortenringen auf Acetylcholin war im Vergleich zur Endothel-unabh{\"a}ngigen Relaxation auf SNP bei Tieren mit Nierenarterienstenose ohne medikament{\"o}se Therapie signifikant vermindert. Durch die Behandlung mit Ramipril bzw. AVE7688 ließ sich die Endothel-abh{\"a}ngige Relaxation deutlich verbessern, ohne dass signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen nachgewiesen werden konnten. Dass die Endothel-abh{\"a}ngige Vasodilatation {\"u}ber die Freisetzung von NO erfolgte, wurde mit Hilfe des Hemmstoffes der NO-Synthase L-NAME demonstriert. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Endothel-abh{\"a}ngige Vasodilataion unabh{\"a}ngig von den Prostacyclin-Konzentrationen erfolgte. Bei der Endothel-unabh{\"a}ngigen Relaxation auf SNP sowie bei der Kontraktion auf AT-II und ET-1 ließen sich weder zwischen hypertonen und normotonen, noch innerhalb der Gruppe der hypertonen Tiere nach unterschiedlicher medikament{\"o}ser Therapie signifikante Unterschiede feststellen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Effekt von AVE7688 auf die Endothelfunktion in einem Modell f{\"u}r renovaskul{\"a}re Hypertonie dem Effekt von Ramipril vergleichbar ist. Beide Substanzen konnten die Endothel-abh{\"a}ngige Relaxation von Gef{\"a}ssringen verbessern. Eine verbesserte Gef{\"a}ssrelaxation mag einer der Faktoren sein, die zu einer Verminderung von Endorgan-Sch{\"a}den durch ACE-Hemmer und Vasopetidase-Inhibitoren beitragen.}, language = {de} } @phdthesis{Ruile2004, author = {Ruile, Philipp}, title = {Einfluss des ACE-Hemmers Quinapril auf das Kapillarwachstum - morphologische Charakterisierung am chronisch isch{\"a}mischen Rattenherzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12218}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, das in unserem Labor etablierte Modell der chronischen Koronarstenose der Ratte morphologisch zu charakterisieren. Besonderes Augenmerk galt hierbei dem mikrovaskul{\"a}ren Remodeling zwei Wochen nach myokardialer Isch{\"a}mie. Dar{\"u}ber hinaus sollten Effekte des ACE-Hemmers Quinapril auf das mikrovaskul{\"a}re Remodeling unter chronischer Isch{\"a}mie untersucht werden. Zur Kapillardichtebestimmung wurde eine neue immunhistochemische F{\"a}rbung, die Lectinf{\"a}rbung, in unserem Labor etabliert. Sie erlaubt eine selektive Anf{\"a}rbung des Kapillarendothels und damit eine exakte Kapillardichtebestimmung im Querschnitt. Zus{\"a}tzlich kam die Orientatormethode zum Einsatz, mit deren Hilfe Aussagen {\"u}ber dreidimensionale Strukturen aus der zweidimensionalen Ebene m{\"o}glich sind. So lassen sich L{\"a}ngenver{\"a}nderungen der myokardialen Kapillaren als weiterer Hinweis eines angiogenen Geschehens untersuchen. In fr{\"u}heren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten Hypertrophiereaktionen und relative Kapillardichte{\"a}nderungen am chronischen Infarktmodell nachgewiesen werden. Die vorliegende Arbeit zeigte jedoch, dass eine chronische Koronarstenosierung bis 2 Wochen nach Operation trotz eines deutlichen Zelluntergangs zu keinem signifikantem mikrovaskul{\"a}ren und myozyt{\"a}ren Remodeling f{\"u}hrt. Die in anderen Arbeiten gefundenen angiogenen Effekte von Quinapril auf die isch{\"a}mische Skelettmuskulatur konnten f{\"u}r den Herzmuskel der Ratte 2 Wochen nach Operation nicht gefunden werden. M{\"o}glicherweise sind unsere Ergebnisse auf die korrekte Bestimmung der Hypertrophie-unabh{\"a}ngigen, absoluten Kapillardichte-bestimmung zur{\"u}ckzuf{\"u}hren, die in Arbeiten anderer Gruppen nicht ber{\"u}cksichtigt wurden.}, language = {de} } @phdthesis{Ritter2006, author = {Ritter, Christian Oliver}, title = {Langzeitverlauf der linksventrikul{\"a}ren Hypertrophie von M{\"a}useherzen nach Aortenbanding - nichtinvasive Charakterisierung mittels schneller hochaufl{\"o}sender in vivo Magnetresonanztomographie -}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-20940}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Diese Arbeit zeigt den zeitlichen Verlauf der geometrischen und funktionellen kardialen {\"A}nderungen w{\"a}hrend chronischer Druckinduktion des M{\"a}useherzens nach kontrollierter Banding-Operation der Aorta thoracalis im Langzeitverlauf von insgesamt 26 Wochen. Als Kontrollgruppe dienten Tiere, die sich zum gleichen Zeitpunkt einer Pseudo-Operation (Sham-Operation) unterzogen. Zur Erfassung der kardialen Funktionsparameter sowie der Dynamik wurde schnelle hochaufl{\"o}sende MR-Kinobildgebung in einem 7 Tesla Magneten mit Hilfe eines Mikroskopie-Gradientensystems unter Isofluran-Narkose durchgef{\"u}hrt. Erfasst wurden hierbei die Parameter enddiastolisches Volumen (EDV), endsytolisches Volumen (ESV), Schlagvolumen (SV), Auswurffraktion (EF), Herzminutenvolumen (HMV), Herzindex (CI), linksventrikul{\"a}re (LV) Masse, LV-Massenindex, LV-Wanddicke endsytolisch und enddiastolisch sowie LV-Entleerungs- und F{\"u}llungsrate. Zus{\"a}tzliche Zeit-Volumen-Kurven wurden berechnet. Zu jedem Untersuchungszeitpunkt wurde eine histologische Aufarbeitung des linken Ventrikels durchgef{\"u}hrt. Die Kardiomyozytengr{\"o}ße wurde nach einer H{\"a}malaun-Eosin-(HE)-F{\"a}rbung planimetrisch lichtmikroskopisch bestimmmt. Der Grad der einsetzenden Fibrose wurde mit einer Picro-Sirius-Rot(PSR)-F{\"a}rbung und nachfolgender Mikroskopie mit zirkul{\"a}r polarisiertem Licht bestimmt. Es zeigten sich die typischen linksventrikul{\"a}ren Ver{\"a}nderungen der druckinduzierten Hypertrophie, die sich in vier Stufen einteilen l{\"a}sst: Akutphase bis sieben Tage nach Operation, Kompensationsphase bis zwei Wochen nach Operation, Umbauphase bis sieben Wochen nach Operation und die Dekompensationsphase ab sieben Wochen nach Operation. Die Kollagendichte hatte sich zum Beispiel 26 Wochen nach Operation verdoppelt im Vergleich zur Erstuntersuchung. Die zeitliche, funktionelle und histologische Erfassung der linksventrikul{\"a}ren Hypertrophie ist eine wichtige Grundlage f{\"u}r die Planung weiterer Studien, besonders in Hinblick auf den Einsatz von Modellen mit transgenen Tieren sowie Tieren mit Gen-Knockout. Vorteil der kardialen mikroskopischen Magnetresonanztomographie (MRT) ist der Einsatz als Kontrollmethode der Auswirkungen der genetischen Manipulation nahezu direkt nach der Geburt. Entscheidend ist die umfassende kardiovaskul{\"a}re Ph{\"a}notyp-Charakterisierung der Maus als Schl{\"u}ssel f{\"u}r die Anwendung der experimentell gewonnen Erkenntnisse zum weiteren Verst{\"a}ndnis der Morphologie und funktionellen Abl{\"a}ufe des Herzen sowie der sich daraus ableitenden Therapiem{\"o}glichkeiten am menschlichen Herzen. Eine Anwendung dieser Bildgebungsmethode an der Maus ist in der Zukunft zum Beispiel auch denkbar f{\"u}r die Untersuchung von Remodeling-Prozessen nach Myokard-Infarkt, regionaler Herzmuskelfunktion unter Verwendung der Stress-Cinematographie, MR-Tagging- sowie Phasenkontrast-Bildgebung und der myokardialen First-Pass-Perfusionsbildgebung in Kombination mit dem sp{\"a}ten Kontrastmittel-Enhancement nach Myokardinfarkt.}, language = {de} } @phdthesis{Quaisser2010, author = {Quaisser, Constanze}, title = {Integration der Ganzk{\"o}rper-Computertomographie in einen modernen Schockraumalgorithmus - Auswirkung auf den Zeitpunkt der fr{\"u}hen operativen Versorgung und das klinische Outcome polytraumatisierter Patienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51471}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2010}, abstract = {Ein Zeitgewinn in der fr{\"u}hen klinischen Versorgung polytraumatisierter Patienten ist nach wie vor eines der vorrangigen Ziele moderner Schockraumalgorithmen. Insbesondere Patienten, die unmittelbar im Anschluss an die prim{\"a}re klinische Versorgung operativ versorgt werden m{\"u}ssen, k{\"o}nnten von einer verk{\"u}rzten Zeit bis zum Beginn des operativen Eingriffes profitieren. Die Prim{\"a}rdiagnostik mittels Ganzk{\"o}rper-MSCT hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung in der Schockraumversorgung polytraumatisierter Patienten gewonnen. Ihr entscheidender Vorteil k{\"o}nnte insbesondere die Zeitersparnis durch den schnelleren diagnostischen Arbeitsablauf im Rahmen eines MSCT-gest{\"u}tzten Schockraumalgorithmus sein. Bisherige Studien berichteten {\"u}ber deutliche Zeitgewinne im Vergleich zur konventionellen R{\"o}ntgendiagnostik. Es wird aber weiterhin diskutiert, welches Verfahren als „golden standard" gilt, insbesondere welches Verfahren das klinische Outcome polytraumatisierter Patienten verbessern kann. In der vorliegenden Studie wurde daher ein Vergleich zwischen einem konventionellen Schockraumalgorithmus mit konventioneller R{\"o}ntgendiagnostik, Sonographie und organfokussiertem CT sowie einem modernen Schockraumalgorithmus mit fester Integration der Ganzk{\"o}rper-MSCT gezogen. Es wurde die Hypothese untersucht, ob die MSCT eine signifikante Zeitersparnis in der Schockraumversorgung polytraumatisierter Patienten bis zum Beginn dringlicher operativer Eingriffe bringt und ob dieser Zeitgewinn eine Verbesserung des klinischen Outcome bedeutet. In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden im Zeitraum von 2001-2007 zwei Gruppen von Schockraumpatienten erfasst: In Gruppe I wurden 155 Patienten von 2001-2003 eingeschlossen, die nach dem konventionellen Schockraumalgorithmus behandelt wurden. In Gruppe II wurden von 2004-2007 163 polytraumatisierte Patienten eingeschlossen, die prim{\"a}r im Rahmen eines MSCT-gest{\"u}tzten Schockraumalgorithmus versorgt wurden. Bei allen Patienten wurden die tOR als Zeitintervall zwischen Beginn der Schockraumversorgung und Beginn des operativen Eingriffes sowie demographische und klinische Daten erfasst. Das klinische Outcome wurde mittels der Intensivliegezeit, der Beatmungsdauer und der Mortalit{\"a}t untersucht. Bei dem Vergleich der Gruppen wurde als nicht-parametrischer Test der Man-Whitney-Rank Sum Test verwendet, mit p<0.05 als Signifikanzniveau. Die tOR in Gruppe I war 120 Minuten (Interquartilabstand 90-150 Minuten), w{\"a}hrend sie in Gruppe II 105 Minuten (85-133 Minuten) betrug (p<0.05). In beiden Gruppen starben insgesamt vierzehn Patienten, davon f{\"u}nf in den ersten vierundzwanzig Stunden. Die Intensivliegezeit betrug in Gruppe I f{\"u}nf Tage (Interquartilabstand 1-14), in Gruppe II acht Tage (Interquartilabstand 2-19), p=0,157. In Gruppe I wurden die Patienten drei Tage (Interquartilabstand 1-12) maschinell beatmet, in Gruppe II f{\"u}nf Tage (Interquartilabstand 1-15). Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Einf{\"u}hrung der MSCT als prim{\"a}re Schockraumdiagnostik die tOR, also das Zeitintervall bis zum Beginn dringlicher operativer Eingriffe verk{\"u}rzt. Diese Aussage passt zur vorherrschenden Meinung in der aktuellen Literatur. Das Outcome konnte im Gegensatz zu anderen Studien nicht verbessert werden. Es ist davon auszugehen, dass einen Hauptgrund hierf{\"u}r ein signifikant h{\"o}herer ISS-Wert in der Gruppe II darstellt. F{\"u}r eine definitive Aussage {\"u}ber eine m{\"o}gliche Verbesserung des klinischen Outcome durch die MSCT als Prim{\"a}rdiagnostik im Schockraum sind weitere Untersuchungen an einem gr{\"o}ßeren Patientenkollektiv {\"u}ber einen l{\"a}ngeren Zeitraum erforderlich.}, subject = {Polytrauma}, language = {de} } @phdthesis{Pullig2008, author = {Pullig, Frieder}, title = {Das akute Nierenversagen: Effekte des H{\"a}moxygenaseinhibitors Zinn-Mesoporphyrin auf die Nierenfunktion beim akuten isch{\"a}mischen Nierenversagen der Ratte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27557}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Nach dem heutigen Wissenstand wird die H{\"a}moxygenase-1 unter pathologischen Bedingunge der Niere, z.B. Isch{\"a}mie, expremiert. Man nimmt an, dass die H{\"a}moxygenase-1 eine Schutzfunktion f{\"u}r die Niere besitzt. Um dies zu best{\"a}tigen, f{\"u}hrten wir eine tierexperimentelle Arbeit mit Ratten (n=101) durch in der wir durch Clamping der Nierenarterie ein reproduzierbares akutes isch{\"a}misches Nierenversagen induzierten. Bei einem Teil der Tiere wurde anschließend die H{\"a}moxygenase durch injektion von SnMP gehemmt. Die Ratten wurden in 5 Gruppen randomisiert (Tag-0, Clamping+SnMP, Clamping+NaCl, Sham+SnMP, Sham+NaCl). In der Inulin/PAH-Clearance zeigte sich am ersten postoperativen Tag eine signifikante Verschlechterung bei den Clamping+SnMP-Tieren im Vergleich zu den Clamping+NaCl-Tieren. Die Ergebnisse wurden durch die erh{\"o}hten Retentionswerte und die erniedrigte PAH-Nettosekretion der Clamping+SnMP-Tiere unterst{\"u}zt. Die Gabe von SnMP hatte auf die nicht geclampte Niere bei den Sham-Tieren keinen Einfluss auf die Nierenfunktion. Dies zeigt, dass die H{\"a}moxygenase-1 eine Schutzfunktion der Niere darstellt.}, subject = {Akutes Nierenversagen}, language = {de} } @phdthesis{Pfaff2003, author = {Pfaff, Daniela}, title = {Histopathologische und immunhistochemische Charakterisierung von Narbenbildung \& Kapillarisierung an chronisch isch{\"a}mischen Rattenherzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8664}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Die vorliegende Arbeit verfolgte das Ziel, den Prozess der Narbenbildung infolge chronischer Gef{\"a}ßeinengung (Chronische Koronarstenose) bzw. chronischen Gef{\"a}ßverschlusses (Chronischer Myokardinfarkt)quantitativ zu erfassen und die resultierenden Ver{\"a}nderungen in der myokardialen Mikrozirkulation histopathologisch und immunhistochemisch zu charakterisieren. Als methodische Grundlage dienten die experimentell erzeugte Chronische Koronarstenose (CS) bzw. der Myokardinfarkt (MI) am Tiermodell der Ratte. Am Beispiel der chronischen Koronarstenose (CS) konnte gezeigt werden, dass es bereits bei nur mittelgradiger Gef{\"a}ßeinengung binnen 2 Wochen zu signifikanten poststenotischen Myokardzellunterg{\"a}ngen kommt. Eine Methode wurde entwickelt, die es erm{\"o}glichte, den Grad der Koronargef{\"a}ßstenose und die daraus resultierenden poststenotischen Nekroseareale quantitativ zu erfassen. Damit wurde nachgewiesen, dass beide Gr{\"o}ßen nur ungen{\"u}gend korrelieren, dass also kein R{\"u}ckschluss vom Stenosegrad auf das Ausmaß der Myokardzellunterg{\"a}nge m{\"o}glich ist. F{\"u}r das Rattenmodell des chronischen Myokardinfarkts wurde erstmals nachgewiesen, dass das myokardiale Remodeling auch in der Sp{\"a}tphase (8- 16 Wochen) nach nur mittelgroßen Infarkten anh{\"a}lt. Eine stetig progrediente kompensatorische Hypertrophie der {\"u}berlebenden Myokardzellen geht umgekehrt proportional mit einer relativen Abnahme der Kapillardichte und steigenden Diffusionsstrecken f{\"u}r Sauerstoff einher. Diese Umbauprozesse, die mitverantwortlich f{\"u}r die Progredienz einer Herzinsuffizienz sein k{\"o}nnten, finden dabei nicht nur - wie bisher angenommen - im infarktfernen Hypertrophieareal statt, sondern auch und vor allem in der unmittelbar an die Infarktnarbe angrenzenden Borderzone. Deren Existenz und besondere Isch{\"a}miegef{\"a}hrdung wurde durch die gefundenen Daten zweifelsfrei bewiesen. Ein weiteres Augenmerk der Arbeit galt der Etablierung immunhistochemischer Methoden der Endothelzelldarstellung an Formalin-fixiertem Rattengewebe. F{\"u}r den auf die Erkennung von sterisch intakten Proteinstrukturen als Epitop angewiesenen anti-CD 31-Antik{\"o}rper wurde ein nicht hinreichend konstantes Bindungsverhalten bewiesen. Dagegen konnte mit dem Lectin GSI- B4 der Griffonia simplicifolia, das endst{\"a}ndige Zuckerketten auf Endothelzellmembranen bindet, ein sensitiver und spezifischer Endothelzellmarker f{\"u}r diese schwierigen Fixationsbedingungen eingef{\"u}hrt werden.}, language = {de} } @phdthesis{Paul2014, author = {Paul, Alfred}, title = {Palliativmedizinische Tagesklinik - Sektoren{\"u}bergreifende palliativmedizinische Versorgung im Rahmen eines Modellprojektes}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-117612}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Im Rahmen eines Modellprojektes wurden Palliativpatienten im Klinikum Aschaffen¬burg in einer Palliativmedizinischen Tagesklinik (PTK) behandelt. In den ersten eineinhalb Behandlungsjahren wurden bei 82 Patienten insgesamt 526 teilstation{\"a}re, multiprofessionelle Behandlungen durchgef{\"u}hrt. Das Lebensalter der Patienten lag im Median bei 68 Lebensjahren. 77 der 82 Pati-enten (94\%) litten an weit fortge¬schrittenen metastasierten malignen Grunderkrankungen, zwei Patienten an einer dekompensierten Leberzirrhose, ein Patient an einem chronischen Immundefizienz-Syndrom und zwei Patienten hatten schwere Organinsuffizienzen von Herz und Lunge mit irreversiblen Folge¬sch{\"a}den. Die Patienten waren {\"u}ber einen Behandlungszeitraum von im Median 21 Tagen an die Tagesklinik angebunden (25\%-Quantil 7, 75\%-Quantil 56 Tage). Im Median wurden 3 Behandlungseinheiten realisiert (25\%-Quantil 2, 75\%-Quantil 7 Behand¬lungen). Die Behandlungsdauer lag im Median bei 199 Minuten (25\%-Quantil 120, 75\%-Quantil 290 Minuten). F{\"u}hrende klinische Symptome waren Kachexie in Verbindung mit k{\"o}rperlicher Schw{\"a}che, gefolgt von Schmerzen, Fatigue, gastrointestinalen Problemen, neuropsychiatrischen Symptomen wie Unruhe, Angst und Depression sowie Atemnot. Bei den Patienten lagen im Median 9 palliativ-medizinisch zu behandelnde Symptome vor (25\%-Quantil 7, 75\%-Quantil 10 Symptome). Bei 45 der 82 Patienten (55\%) hatte die Erkrankung zu einer maßgeblichen psychosozialen Belastung oder zu einer {\"U}berlastung der betreuenden Angeh{\"o}rigen gef{\"u}hrt. Im Rahmen der tagesklinischen Palliativbehandlung lagen die teilstation{\"a}ren Therapieschwerpunkte am h{\"a}ufigsten im Bereich der Patientenedukation, gefolgt von Schmerztherapie, speziellen {\"a}rztlichen und pflegerischen Maßnahmen, Physiotherapie und/oder Lymphdrainage, Infusions- und/oder Transfusionstherapie sowie operativen und invasiven Maßnahmen. Bei 39 der 82 Patienten (48\%) waren psychosozial stabilisierende Maßnahmen wie Psychoonkologie, Kunst- und Musiktherapie sowie Seelsorge wesentliche Behandlungselemente. Dar{\"u}ber hinaus wurden h{\"a}ufig Beratungsleistungen auch im Hinblick auf Entscheidungsfindungsprozesse - die Gestaltung des Lebensendes betreffend - von Patienten und Angeh{\"o}rigen in Anspruch genommen. Bei 54 der 82 Patienten mit onkologischer Grunderkrankung (66\%) erfolgte die teilstation{\"a}re palliativmedizinische Behandlung im Sinne der Fr{\"u}hintegration palliativmedizinischer Maßnahmen. Diese Behandlung fand als ein besonders niedrigschwelliges palliativmedizinisches Therapieangebot eine leichtere Akzeptanz durch die Betroffenen. Es resultierte eine fr{\"u}hzeitige Integration palliativen Denkens und Handelns in eine zum Beispiel noch andauernde tumorspezifische, oft vom Patienten noch als kurativ empfundene Therapie. An Hand von Kasuistiken konnte gezeigt werden, wie durch die teilstation{\"a}re Nutzung palliativmedizinischer Behandlungsm{\"o}glichkeiten und der Infrastruktur eines Krankenhauses eine station{\"a}re Krankenhausbehandlung von Palliativpatienten verz{\"o}gert, verk{\"u}rzt oder vermieden werden konnte. Dar{\"u}ber hinaus wurden die ambulanten Versorgungsstrukturen gest{\"u}tzt und Patienten in sozialer Isolation psychosozial stabilisiert. Dies wurde im Rahmen der Evaluation von den {\"u}berweisenden {\"A}rzten sowie von den Patienten und Angeh{\"o}rigen eindrucksvoll best{\"a}tigt. Insbesondere beurteilten die Haus- und Fach{\"a}rzte die Unterst{\"u}tzung ihrer {\"a}rztlichen Arbeit durch die Palliativmedizinische Tagesklinik mit der Bestnote und beschrieben sie als „sinnvollen, erg{\"a}nzenden Baustein zu AAPV, SAPV und station{\"a}rer palliativmedizinischer Versorgung". Die Aussagen der Haus{\"a}rzte, Patienten und Angeh{\"o}rigen belegen, dass die Palliativmedizinische Tagesklinik ein wichtiger, erg{\"a}nzender Baustein eines palliativmedizinischen Versorgungsnetzes und keine Konkurrenz zu bereits etablierten spezialisierten Behandlungsstrukturen ist. Sektoren{\"u}bergreifend, in Erg{\"a}nzung und nicht in Konkurrenz zu AAPV und SAPV, schließt die Tagesklinik somit eine Versorgungsl{\"u}cke f{\"u}r Palliativpatienten im ambulanten Bereich und verst{\"a}rkt dar{\"u}ber hinaus bei Patienten und deren Angeh{\"o}rigen die Empfindung von Verl{\"a}sslichkeit, Sicherheit und Vertrauen in „End of Life Care".}, subject = {Palliativmedizin}, language = {de} } @phdthesis{Ok2008, author = {Ok, Sami}, title = {Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor kappa B (NF-kB) in peripheren Leukozyten von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29210}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Nuclear Faktor kappa B (NF-kB) ist ein ubiquit{\"a}rer Transkriptionsfaktor f{\"u}r zahlreiche Proteine und wird durch viele verschiedene Reize aktiviert. Es wird angenommen, dass NF-kB auch bei der Progression der chronischen Herzinsuffizienz beteiligt ist. In dieser Arbeit wurde die Aktivit{\"a}t des NF-kB in peripherer Leukozyten von Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz untersucht. Im Vergleich zu gesunden Probanden war bei Patienten mit einer stabilen Herzinsuffizienz und ohne offensichtlich andere Gr{\"u}nde f{\"u}r eine NF-kB-Aktivierung NF-kB vermehrt aktiv. Daneben zeigte sich eine negative Korrelation von NF-kB-Aktivit{\"a}t und den NYHA-Stadien.}, subject = {Chronische Herzinsuffizienz}, language = {de} } @phdthesis{Nowotny2006, author = {Nowotny, Anja}, title = {Vergleich der diagnostischen Wertigkeit der Dobutamin-Kontraststressechokardiographie und der Myokardszintigraphie mit der Referenzmethode Druckdrahtmessung zur Beurteilung mittelgradiger Koronarstenosen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18033}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {In der vorliegenden klinischen Studie untersuchten wir die diagnostische Genauigkeit zweier nicht invasiver Verfahren, n{\"a}mlich des Nachweises der nativen und kontrastmittelverst{\"a}rkten Stressechokardiographie sowie der Myokardszintigraphie bei visuell als mittelgradig eingesch{\"a}tzten Koronarstenosen. Eingeschlossen wurden 48 Patienten mit einer angiographisch nachgewiesenen 50- 75\% Lumenreduktion eines Herzkranzgef{\"a}ßes. Die Untersuchungen wurden simultan mittels pharmakologischer Belastung (Dobutamin) durchgef{\"u}hrt und die Ergebnisse miteinander verglichen. Als Referenzmethode diente die Druckdrahtmessung, welche eine Objektivierung der h{\"a}modynamischen Relevanz besonders mittelgradiger Koronarstenosen durch die Ermittlung der fraktionellen Flussreserve als Quotienten aus post- und pr{\"a}stenotischem Druck direkt im betroffenen Koronargef{\"a}ß erm{\"o}glicht. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Analyse der Beurteilbarkeit und diagnostischen Wertigkeit von Dobutamin- Stressechokardiogrammen vor und nach Applikation von Kontrastmitteln der 2. Generation (Optison® bzw. Sonovue®). Die Interpretation aller Echokardiogramme erfolgte gem{\"a}ß dem 16 Segmentmodell der American Society of Echocardiography. Die Endokarddelineation wurde sowohl in Ruhe als auch unter Belastung bewertet, wobei eine signifikante Verbesserung nach Injektion des Kontrastmittels erreicht wurde. Der Index steigerte sich insbesondere in den apikalen, anterioren und lateralen Segmenten, was f{\"u}r die klinische Praxis vor allem eine Verbesserung der Beurteilung der h{\"a}modynamischen Relevanz von Stenosen des Versorgungsgebietes von RIVA und RCX bedeutet. Die Segmente des RCA-Versorgungsgebietes waren bereits in der nativen Bildgebung ausreichend beurteilbar. Die Stressechokardiogramme wurden bez{\"u}glich der Wandbewegungsst{\"o}rungen von zwei unabh{\"a}ngigen und erfahrenen Untersuchern ohne Kenntnis der Ergebnisse der anderen Isch{\"a}mietests bzw. des Ergebnisses der Koronarangiographie und der Bestimmung der fraktionellen Flussreserve beurteilt. Die Nativuntersuchungen wurden gem{\"a}ß den standardisierten Richtlinien von Hoffmann et al. interpretiert. F{\"u}r die Bewertung der kontrastverst{\"a}rkten Stressechokardiogramme wurde, sich an den Ergebnissen der Druckdrahtmessung orientierend, ein optimales Bewertungsmodell gesucht. Die gr{\"o}ßte diagnostische Genauigkeit ergab sich, wenn neu induzierte, gleich bleibende oder zunehmende Wandbewegungsst{\"o}rungen in mindestens 2 direkt aneinander angrenzenden Segmenten als pathologisch gewertet wurde. Bei der Myokardszintigraphie wurden alle neuen und unter Belastung zunehmenden Defekte als pathologisch bewertet. Persistierende Defekte und Inhomogenit{\"a}ten galten hingegen als nicht pathologisch. Die perfusionsszintigraphische Untersuchung errreichte mit 92\% Sensitivit{\"a}t den h{\"o}chsten Wert, jedoch mit einer relativ geringen Spezifit{\"a}t von 60\% und einer diagnostischen Genauigkeit von 69\%. Die Myokardszintigraphie zeigte sich bez{\"u}glich der Sensitivit{\"a}t der Stressechokardiographie {\"u}berlegen, was zu einem Vorteil bei der Erkennung einer koronaren Herzerkrankung f{\"u}hrt. Nachteilig ist die große Rate an falsch positiven Befunden. Die Perfusionsszintigraphie zeigte somit im Vergleich zur Stressechokardiographie an diesem Kollektiv eine deutlich niedrigere diagnostische Genauigkeit (69\% vs. 78\%). Die vorliegende Studie zeigt, dass die Kontraststressechokardiographie als nichtinvasive Untersuchungsmethode bei der Diagnose der h{\"a}modynamischen Relevanz mittelgradiger Stenosen eine bedeutende Rolle spielt, da sie die nichtinvasive Beurteilung der funktionellen Auswirkung einer Koronarstenose gegen{\"u}ber der nativen Untersuchung verbessert. Der limitierende Faktor dieser Arbeit ist die nur begrenzte Anzahl der Studienteilnehmer. Es bedarf weiterer Untersuchungsreihen an gr{\"o}ßeren Studienpopulationen, um die verschiedenen Beurteilungsmodelle f{\"u}r die Kontrastmitteluntersuchung zu best{\"a}tigen und im klinischen Alltag zu etablieren.}, language = {de} } @phdthesis{Nordbeck2005, author = {Nordbeck, Peter Johann}, title = {Untersuchungen an Kreatinkinase-Knockout-M{\"a}usen mittels MR-Tomographie : Kardialer Ph{\"a}notyp und Remodeling nach Myokardinfarkt bei Kreatinkinase-Mangel}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-18075}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Transgene Tiermodelle erm{\"o}glichen seit einigen Jahren eine gezielte Untersuchung des Einflusses einzelner Gene, und damit auch ihrer entsprechenden Produkte und deren Substrate, auf die Integrit{\"a}t des Organismus. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der verschiedenen Isoenzyme der Kreatinkinase im Herzen untersucht, indem die kardiale Morphologie und Funktion dreier verschiedener St{\"a}mme von Kreatinkinase-Knockout-M{\"a}usen mit der von Wildtyp-M{\"a}usen verglichen wurde. Der Kreatinkinase wird eine wichtige Rolle im intrazellul{\"a}ren System zur Aufrechterhaltung der Energiehom{\"o}ostase zugeschrieben, beim Menschen gehen verschiedene kardiale Erkrankungen mit Ver{\"a}nderungen des Kreatinkinase-Systems einher. Neben der Bestimmung verschiedener kardialer Parameter von M{\"a}usen mit Knockout der kardialen Isoenzyme der Kreatinkinase wurde gepr{\"u}ft, inwieweit sich ein durch permanente Koronarligatur induzierter chronischer Myokardinfarkt auf die Morphologie und Funktion des Herzens bei Kreatinkinase-Knockout auswirkt. Als Methode kam hierzu die Cine-Fast Low Angle Shot (FLASH)-Magnetresonanzbildgebung zur Anwendung, die eine nicht invasive, pr{\"a}zise Erfassung verschiedener kardialer Parameter in vivo erm{\"o}glicht. Myokardmasse, links- und rechtsventrikul{\"a}re Volumina, Ejektionsfraktion, Herzzeitvolumina, Wanddicken sowie die Infarktgr{\"o}ße bei den infarzierten Kreatinkinase-Knockout-M{\"a}usen konnten erstmalig in vivo bestimmt und mit Wildtyp-M{\"a}usen verglichen werden. Es konnte gezeigt werden, dass im Alter von durchschnittlich 41 Wochen ein Knockout des mitochondrialen Isoenzyms der Kreatinkinase eine deutliche linksventrikul{\"a}re Hypertrophie sowie leichtgradige biventrikul{\"a}re Dilatation verursacht. Bei Knockout der M-Untereinheit der zytosolischen Isoenzyme und dadurch bedingtem Fehlen von CK-MM und CK-MB resultiert lediglich eine geringgradige konzentrische linksventrikul{\"a}re Hypertrophie. Der rechte Ventrikel zeigte bei allen Knockout-M{\"a}usen lediglich geringe Ver{\"a}nderungen im Vergleich mit den Wildtypen. Die Herzfunktion war bei allen Tieren unter Normalbedingungen voll erhalten, Zeichen einer Herzinsuffizienz fanden sich nicht. Vier Wochen nach Infarzierung zeigten sich bei Knockout- und Wildtyp-M{\"a}usen keine signifikanten Unterschiede in Herzmorphologie und Funktion. Die Mortalit{\"a}t nach Infarkt war in beiden Gruppen identisch. Die aus einem Fehlen der mitochondrialen Kreatinkinase resultierenden Defizite des Herzens k{\"o}nnen somit durch Ausbildung einer Hypertrophie kompensiert werden. Im Vergleich mit der mitochondrialen Form kommt den zytosolischen Isoenzymen der Kreatinkinase eine geringere Bedeutung bei der Aufrechterhaltung des Metabolismus und damit auch der Funktion des Herzens zu. Ein kombinierter Knockout sowohl der M-Untereinheit der zytosolischen CK als auch der mitochondrialen CK f{\"u}hrt bez{\"u}glich der Morphologie und Funktion des Herzens zu keiner st{\"a}rkeren Pathologie als bei selektiv mitochondrialem Knockout.}, language = {de} } @phdthesis{Niebler2008, author = {Niebler, Reinhard}, title = {Ver{\"a}nderungen im myokardialen Creatinkinase-System gehen der Entwicklung einer kontraktilen Dysfunktion bei M{\"a}usen mit transgen ver{\"a}ndertem ß1-adrenergem Rezeptor voraus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27642}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Das ß-Rezeptorensystem spielt nicht nur eine wesentliche Rolle in der Modula-tion von linksventrikul{\"a}rer Funktion und Herzfrequenz, sondern ist auch an der Entwicklung der Herzinsuffizienz maßgeblich beteiligt. Es konnte bereits in vorherigen Arbeiten gezeigt werden, dass eine herzspezifische {\"U}berexpression des ß1-adrenergen Rezeptors an transgenen M{\"a}usen initial zu einer gesteigerten Kontraktilit{\"a}t, im weiteren Verlauf zu einer linksventrikul{\"a}ren Hypertrophie und schließlich zu einer Herzinsuffizienz f{\"u}hrt. Da Ver{\"a}nderungen im kardialen Energiestoffwechsel ein Charakteristikum f{\"u}r alle Formen der Herzinsuffizienz sind, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob Ver{\"a}nderungen im myokardialen Energiestoffwechsel dieser M{\"a}use vor den Zeichen einer kardialen Dysfunktion nachweisbar sind. Dazu wurden an isolierten Langendorff-perfundierten Herzen von 4 Monate alten Wildtyp- und ß1-{\"u}berexprimierten M{\"a}usen (TG) simultan die linksventrikul{\"a}re Funktion und der Energiestoffwechsel (31P-NMR-Spektroskopie) bei unterschiedlichen Arbeitslastbedingungen charakterisiert. Die isovolumetrische linksventrikul{\"a}re Funktion (Druck-Frequenz-Produkt) der ß1-{\"u}berexprimierten Herzen unterschied sich nicht von der der Wildtyp-Herzen. Das Phosphocreatin (PCr)/ATP-Verh{\"a}ltnis war jedoch unter gleichen Lastbedingungen in den ß1-{\"u}berexprimierten Herzen signifikant niedriger als in denen der WT-Herzen. Parallel zeigte sich im Vergleich zu den WT-Herzen eine Verringerung des Gesamtcreatin-Gehalts (gemessen mittels HPLC). Des Weiteren konnten eine signifikante Abnahme des Creatintransporter-Gehalts, der Aktivit{\"a}t der mitochondrialen und der totalen Creatinkinase sowie der Aktivit{\"a}t der Citratsynthase (als Marker der Mitochondriendichte) nachgewiesen werden. Zusammenfassend erbringen damit diese noch vor der Entwicklung einer linksventrikul{\"a}ren Dysfunktion in transgenen Herzen nachweisbaren Ver{\"a}nderungen im Creatinkinase-System, im Creatinstoffwechsel und im Bereich der mitochondrialen Proteine einen weiteren Hinweis daf{\"u}r, dass Ver{\"a}nderungen im myokardialen Energiestoffwechsel eine mitentscheidende Rolle bei der Verschlechterung der Herzleistung nach chronischer ß-adrenerger Stimulation spielen.}, subject = {Energiestoffwechsel}, language = {de} } @phdthesis{Nething2002, author = {Nething, Katja}, title = {Beteiligung der Plasmamembran Ca2+-ATPase an Wachstumsregulation und Signaltransduktion im {\"U}berexpressionsmodell und im Myokard transgener Ratten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7498}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Einleitung: Die Plasmamembran Ca2+-ATPase (PMCA) ist ein ubiquit{\"a}r in eukaryonten Zellen vorkommendes Enzym, das Kalziumionen aus der Zelle transportiert. In Myokardzellen ist ihre Funktion trotz eingehender biochemischer Charakterisierung unklar. Die fr{\"u}here Hypothese einer Zust{\"a}ndigkeit f{\"u}r die Feinabstimmung der [Ca2+]iz wurde in neuerer Zeit erg{\"a}nzt durch die vermutete Rolle der PMCA in der Regulation von Zellparametern wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose. Unterst{\"u}tzt wird dies durch die Lokalisation der ATPase in Caveolae, spezifischen Membraninvaginationen, in denen wichtige Zentren der zellul{\"a}ren Signalverarbeitung gesehen werden. Ziel: Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Funktion der Plasmamembran Ca2+-ATPase, insbesondere eine m{\"o}gliche Beteiligung des Enzyms an der {\"U}bermittlung zellul{\"a}rer Signale im Rahmen von Apoptose und Wachstum, weiter aufgekl{\"a}rt werden. Methoden: Die Experimente zur Apoptose in dUTP-nick-end-labeling (TUNEL)-Technik wurden zum einen an einer Myoblastenlinie, zum anderen an transgenen Ratten mit hPMCA 4CI-{\"U}berexpression durchgef{\"u}hrt. Die Proteinsyntheseraten neonataler Kardiomyozyten wildtypischer bzw. {\"u}berexprimierender Tiere mittels 3H-Leucin-Inkorporation in Ruhe und unter Stimulation mit hypertrophieinduzierenden Substanzen wurden verglichen. Erg{\"a}nzend zu diesen funktionellen Versuchen fanden Immunfluoreszenzanalysen an neonatalen Kardiomyozyten der hPMCA 4CI-{\"u}berexprimierenden Rattenlinie 1142 statt. Ergebnisse: In der L6-Myoblastenlinie beeinflußte die {\"U}berexpression der Plasmamembran Ca2+-ATPase die Apoptose nicht, ebenso in ruhenden neonatalen Kardiomyozyten. Phenylephrin und Isoproterenol steigerten die Syntheseaktivit{\"a}t in den {\"u}berexprimierenden Herzmuskelzellen signifikant gegen{\"u}ber Wildtypkontrollen. NOS-Inhibition mit L-NAME induzierte in den neonatalen Kardiomyozyten Hypertrophie. Die Kombination von L-NAME und Isoproterenol ergab in beiden Zellgruppen gegen{\"u}ber dem Einzelstimulus verdoppelte Proteinsyntheseraten, wobei die Myozyten der Linie 1142 signifikant st{\"a}rker ansprachen. Zusammenfassung: {\"U}berexpression der Plasmamembran Ca2+-ATPase moduliert myozyt{\"a}res Wachstum, wobei ein Einfluß auf den b-adrenergen und NO Signalweg vorliegt. Die mittels Immunfluoreszenz nachgewiesene Lokalisation der PMCA in Caveolae l{\"a}ßt eine Interaktion des Enzyms mit anderen Signaltransduktionsmolek{\"u}len in diesen Subkompartimenten vermuten.}, language = {de} } @phdthesis{Nadjar2001, author = {Nadjar, Rudolf}, title = {Einfluß des Betablockers Bisoprolol auf den myokardialen Energiestoffwechsel, die linksventrikul{\"a}re Funktion, Ventrikelgeometrie, H{\"a}modynamik und "Quality of Life" bei Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3094}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2001}, abstract = {Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Einfluß des Betablockers Bisoprolol auf den myokardialen Energiestoffwechsel, die linksventrikul{\"a}re Funktion, Ventrikelgeometrie, H{\"a}modynamik und "Quality of Life" bei Patienten mit einer Dilatativen Kardiomyopathie zu untersuchen. Hierzu wurden im Rahmen der STEP-Studie 8 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz bei Dilatativer Kardiomyopathie und einer Ejektionsfraktion kleiner 40\% doppelblind in Placebo und Verumgruppe randomisiert und {\"u}ber 48 Wochen beobachtet. Die in die Studie aufgenommenen Patienten wurden einer echokardiographischen und MR-tomographischen Untersuchung unterzogen. Des weiteren wurde ihr Gesundheitszustand anhand des „Minnesota Living with Heart Failure" Fragebogens evaluiert. Außerdem wurden die energiereichen Phosphate ATP und PCr mittels einer SLOOP-MR spektroskopischen Untersuchung gemessen und mit den Werten eines ebenfalls untersuchten gesunden Kontrollkollektivs verglichen. Beide Patientengruppen wiesen bei Studienbeginn {\"a}hnliche Stadien der Herzinsuffizienz gem{\"a}ß der New York Heart Association- (NYHA-) Klassifikation, {\"a}hnliche Ejektionsfraktionen, Ventrikeldiameter und Volumina auf. Auch die Punktwerte des Quality of Life-Fragebogens unterschieden sich kaum. Lediglich im PCr/ATP-Verh{\"a}ltnis unterschieden sich bei Patientengruppen bereits bei Studienbeginn deutlich (1,30±0,09 vs. 0,97±0,14). Es zeigte sich , daß das PCr/ATP-Verh{\"a}ltnis f{\"u}r alle Patienten zusammen mit 1,17±0,09 im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen mit 1,63±0,12 signifikant reduziert ist (p=0,008). Nach einem Jahr Therapie war das PCr/ATP in der Verumgruppe von 0,97±0,14 auf 1,24±0,06 deutlich, aber nicht signifikant angestiegen, in der Placebogruppe aber mit 1,36±0,14 im Vergleich zu 1,30±0,09 bei Studienbeginn nahezu unver{\"a}ndert geblieben. Die echokardiographische und MR-tomographische Untersuchung lieferte die Werte f{\"u}r Ventrikeldiameter, Ventrikelvolumina, Ejektionsfraktion und Myokardmasse. Unter der Bisoprololtherapie kam es zu einem signifikanten Anstieg der Ejektionsfraktion von 22,5 \%±1,9 auf 37,0 \%±3,5. Im gleichen Zeitraum reduzierte sich ebenfalls signifikant sowohl die Myokardmasse von 274,2 g±34,1 auf 157,7 g±23,4 als auch das endsystolische linksventrikul{\"a}re Volumen von 226,5 ml±43,3 auf 116,7 ml±33,7. Andererseits blieb in der Placebogruppe die LV-EF mit 25,2 \%±4,3 vs. 25,8 \%±2,2 unver{\"a}ndert schlecht; auch blieben die Ventrikelvolumina im Verlauf unver{\"a}ndert . Der klinische Gesundheitszustand wurde anhand eines Selbsteinsch{\"a}tzungsfragebogens bestimmt. Sowohl im Gesamtscore als auch im Subscore „KLF", der die k{\"o}rperliche Leistungsf{\"a}higkeit beschreibt, sch{\"a}tzen die mit Bisoprolol behandelten Patienten ihren Gesundheitszustand im Verlauf deutlich besser ein als die Patienten der Placebogruppe. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß die Gabe des Betablockers Bisoprolol zus{\"a}tzlich zu der {\"u}blichen Standardmedikation bei chronischer Herzinsuffizienz den myokardialen Energiestoffwechsel, die Morphologie und Funktion des linken Ventrikels, und nicht zuletzt die Befindlichkeit des Patienten positiv beeinflussen kann.}, language = {de} } @phdthesis{Muehlfelder2011, author = {M{\"u}hlfelder, Melanie}, title = {Protektive kardiovaskul{\"a}re Effekte weiblicher Sexualsteroide - Estrogenrezeptoren reduzieren den Aldosteron-induzierten oxidativen Stress in glatten Gef{\"a}ßmuskelzellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-64943}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Reaktive Sauerstoffspezies (ROS, engl. reactive oxygen species) sind hochreaktive Biomolek{\"u}le, die in geringen Konzentrationen ubiquit{\"a}r als Produkte des normalen zellul{\"a}ren Metabolismus entstehen. Zum Schutz vor irreversiblen oxidativen Sch{\"a}digungen durch diese Molek{\"u}le, besitzt der Organismus antioxidative Enzyme und nicht-enzymatische Antioxidantien, die ROS neutralisieren. Eine pathophysiologische Zunahme der Generierung und Freisetzung von ROS und/oder verminderte zellul{\"a}re Abwehrmechanismen gegen diese k{\"o}nnen, in Folge einer gest{\"o}rten Redox-Hom{\"o}ostase, zur Ausbildung des sog. „oxidativen Stresses" f{\"u}hren, der unter anderem mit einer Reihe kardiovaskul{\"a}rer Erkrankungen assoziiert ist. Das Steroidhormon Aldosteron (ALDO), das der Gruppe der Mineralocorticoide angeh{\"o}rt, besitzt f{\"u}r den Wasser- und Elektrolythaushalt eine essentielle Bedeutung. Als Agonist bindet ALDO an Mineralocorticoidrezeptoren (MR) in der Niere und im Kolon und stimuliert unter physiologischen Bedingungen {\"u}ber die Aktivierung des MR die renale R{\"u}ckresorption von Natriumionen und Wasser. Epidemiologische Studien sowie in vitro und in vivo Untersuchungen konnten einen kausalen Zusammenhang zwischen erh{\"o}hten ALDO-Serumwerten und/oder einer disproportional erh{\"o}hten MR-Aktivierung und einer gesteigerten ROS-Generierung im Herz-Kreislaufsystem belegen. Im Gegensatz zu ALDO besitzt das Sexualsteroid 17β-Estradiol (E2) protektive kardiovaskul{\"a}re Effekte. E2 fungiert {\"u}ber zwei intrazellul{\"a}re Estrogenrezeptor (ER)-Subtypen, ERα und ERβ, die nach ligandabh{\"a}ngiger Aktivierung als nukle{\"a}re Transkriptionsfaktoren die Expression spezifischer Zielgene regulieren. Neben ER-vermittelten vasodilatatorischen und antiinflammatorischen Wirkungen innerhalb der Blutgef{\"a}ße und des Myokards besitzt E2 unter anderem auch antioxidative Eigenschaften und das Potential die zellul{\"a}re Redox-Hom{\"o}ostase g{\"u}nstig zu beeinflussen. Auf Grund dieser Befunde wurde die Hypothese aufgestellt, dass E2 {\"u}ber einen ER-vermittelten Mechanismus dem ALDO-induzierten oxidativen Stress in glatten Gef{\"a}ßmuskelzellen der Ratte (PRSMC, f{\"u}r engl. primary rat smooth muscle cells) entgegenwirkt. Zus{\"a}tzlich sollte durch die Supplementation des ERα-spezifischen Agonisten 16α-LE2 und des ERβ-spezifischen Agonisten 8β-VE2 zu ALDO-behandelten Zellen untersucht werden, ob die beiden ER-Subtypen redundante, spezifische oder gegens{\"a}tzliche Effekte bez{\"u}glich der aufgestellten Hypothese, besitzen. Durch F{\"a}rbungen hormonbehandelter PRSMC mit dem ROS-sensitiven Fluoreszenzfarbstoff Dihydroethidium (DHE) und anschließender Quantifizierung der DHE-Fluoreszenzintensit{\"a}t konnte best{\"a}tigt werden, dass der ALDO-induzierte oxidative Stress durch die Kosupplementation von E2, 16α-LE2 und 8β-VE2 {\"u}ber einen ERα- und ERβ-vermittelten Mechanismus signifikant reduziert werden kann. Des Weiteren konnte im Verlauf dieser Arbeit belegt werden, dass die intrazellul{\"a}re Konzentration des Reduktions{\"a}quivalents Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat in seiner reduzierten Form (NADPH) in ALDO+E2-, ALDO+16α-LE2- und ALDO+8β-VE2-behandelten PRSMC im Vergleich zu nur mit ALDO-behandelten Zellen signifikant erh{\"o}ht ist. Ferner konnte in {\"U}bereinstimmung mit diesen Ergebnissen gezeigt werden, dass die Kosupplementation von NADPH zu ALDO-behandelten Zellen, die DHE Oxidation in diesen Zellen signifikant unterbindet. Mittels Western Blot Analysen und Enzymaktivit{\"a}tsassays hormonbehandelter PRSMC ließ sich schließlich nachweisen, dass ALDO die Enzymaktivit{\"a}t und Proteinexpression des NADPH generierenden Enzyms Glukose-6-phosphat Dehydrogenase (G6PDH) supprimiert. Weiter konnte innerhalb dieser Arbeit erstmalig best{\"a}tigt werden, dass E2 die Suppression der G6PDH-Aktivit{\"a}t durch ALDO unterbindet und die Enzymaktivit{\"a}t dieses Proteins wieder auf den basalen Wert anhebt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass E2 der ALDO-induzierten lokalen ROS-Generierung in PRSMC ER-vermittelt entgegenwirkt. Der zugrunde liegende Mechanismus dieses Effekts basiert auf einer Aufrechterhaltung der G6PDH-Enzymaktivit{\"a}t, wodurch die Bioverf{\"u}gbarkeit des Reduktions{\"a}quivalents NADPH, das eine Schl{\"u}sselrolle im zellul{\"a}ren antioxidativen System spielt, gew{\"a}hrleistet wird.}, subject = {Kardiovaskul{\"a}res System}, language = {de} } @phdthesis{Moeller2005, author = {Moeller, Antje}, title = {Proliferation von Lungenfibroblasten in vitro unter dem Einfluss von ionisierender Strahlung bzw. von TGF-Beta 1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12690}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Die Lunge wird h{\"a}ufig im Rahmen der Behandlung maligner Tumoren im Thorax bestrahlt und stellt aufgrund ihrer hohen Radiosensitivit{\"a}t das dosislimitierende Organ dar. Es kann zu Nebenwirkungen in Form von akuter Strahlenpneumonitis bis hin zu chronischer Lungenfibrose kommen. Bei diesen Prozessen scheint TGF-b1, welches durch ionisierende Strahlung aktiviert werden kann, eine entscheidende Rolle zu spielen. Wir untersuchten anhand von Rattenlungenfibroblasten Zellzyklusver{\"a}nderungen nach Bestrahlung, die eventuell TGF-b1 vermittelt sind. Es wurden Zellzyklusanalysen mittels BrdU-ELISA bzw. Messungen am Durchflusszytometer durchgef{\"u}hrt. Hierbei zeigte sich eine dosisabh{\"a}ngige Proliferationshemmung nach Inkubation unbestrahlter Lungenfibroblasten mit {\"U}berst{\"a}nden bestrahlter Fibroblasten. Auch exogene Gabe von TGF-b1 inhibierte die Zellproliferation. Vermutlich f{\"u}hrt aktiviertes TGF-b1 zu autokriner Stimulierung von Fibroblasten, Zellzyklusarrest in der G1-Phase und terminaler Differenzierung zu postmitotischen Fibrozyten. Gesteigerte Kollagenproduktion dieser Zellen bewirkt schließlich die Entstehung von Lungenfibrose. Schlußfolgerung: Bestrahlte Fibroblasten produzieren Substanzen, die die Proliferation unbestrahlter Zellen hemmen. TGF-b1 f{\"u}hrt zu vergleichbaren Ver{\"a}nderungen. Die Daten sprechen f{\"u}r eine Ausdifferenzierung von Fibroblasten, woraus eine St{\"o}rung des Gewebs-Remodeling mit Fibrosierung des Lungengewebes resultiert. Vermutlich finden diese Vorg{\"a}nge durch Induktion von TGF-b1 statt.}, language = {de} } @phdthesis{Miller2011, author = {Miller, Anne}, title = {Klassifizierung der Hyponatri{\"a}mie - Copeptin ein hilfreicher Parameter?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74168}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2011}, abstract = {Untersuchung der diagnostischen Wertigkeit eines standardisierten Algorithmus in der Differentialdiagnostik der Hyponatri{\"a}mie, der diagnostischen Wertigkeit von Copeptin (Spaltprodukt von ADH) als erg{\"a}nzender Diagnosemarker der Hyponatri{\"a}mie und Vergleich mit der diagnostischen Wertigkeit bekannter Volumenparameter.}, subject = {Hyponatri{\"a}mie}, language = {de} } @phdthesis{Meyer2008, author = {Meyer, Klaus}, title = {Erh{\"o}hte Anf{\"a}lligkeit von Creatinkinase-defizienten Mausherzen gegen{\"u}ber Isch{\"a}mie und Reperfusionschaden bei ver{\"a}nderter Calcium-Hom{\"o}ostase}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35015}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Durch die Konzeption des Versuchsaufbaus und der Wahl der Komponenten konnte die aktuelle Arbeit an intakten isolierten M{\"a}useherzen zeigen, dass unter weitgehend physiologischen in-vitro-Bedingungen die M{\"o}glichkeit besteht, mit Hilfe des Biolumineszenzproteins Aequorin Messungen der intrazytoplasmatischen Ca2+- Konzentration w{\"a}hrend eines einzelnen Herzschlages mit einer Frequenz von 420 Schl{\"a}gen pro Minute zu gewinnen und diese gleichzeitig in die linksventrikul{\"a}re Funktion integrieren zu k{\"o}nnen. Das wesentliche Ergebnis dieser Arbeit ist dabei, dass w{\"a}hrend moderater Arbeitsbelastung der Verlust eines effizienten CK-Systems transgener CK-defizienter- Herzen (CKM/Mito-/) hinsichtlich des intramyokardialem Calciumstoffwechsels und der linksventrikul{\"a}ren Funktion durch Adaptionsmechanismen offensichtlich gut kompensiert wird. Allerdings wird in Situationen des Ungleichgewichtes zwischen Energieversorgung und Energieverbrauch, ausgel{\"o}st durch Isch{\"a}mie und anschließende Reperfusion, eine signifikante Verschlechterung der linksventrikul{\"a}ren Funktion und gleichzeitig der Ca2+-Hom{\"o}ostase sichtbar, was einen weiteren Beweis f{\"u}r die enge Beziehung zwischen myokardialer Energetik und des Ca2+-Haushaltes insbesondere in CK-defizienten Herzen unter metabolischem Stress darstellt. Schließlich zeigt die simultane Aufzeichnung des Ca2+-Signals und die Druckentwicklung des linken Ventrikels, dass es schon vor der Entwicklung der isch{\"a}mischen Kontraktur zur intrazytoplasmatischen Ver{\"a}nderung der Ca2+-Hom{\"o}ostase kommt, die durch eine unzureichende Bereitstellung durch ATP ausgel{\"o}st wird und maßgeblich durch das Fehlen eines effizienten Energietransportsystem in Form der Kreatinkinase bedingt sein k{\"o}nnte.}, subject = {Kreatin Kinase}, language = {de} } @phdthesis{Meyer2005, author = {Meyer, Bernd Josef}, title = {Untersuchungen {\"u}ber die vorteilhaften und nachteiligen Effekte einer sp{\"a}ten Reperfusion auf das Remodeling im Restmyokard nach Koronarocclusion bei der Ratte}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17723}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Bislang herrscht Unklarheit dar{\"u}ber, in welchem Zeitfenster eine Reperfusion nach Myokardinfarkt noch einen Benefit bringt. Besonders die sp{\"a}te Reperfusion ist noch wenig untersucht und die Mechanismen, die einen m{\"o}glichen positiven Effekt ausmachen noch lange nicht verstanden. In dieser Studie haben wir die Effekte einer sehr sp{\"a}ten Reperfusion drei Tage (3 Tage) nach Myokardinfarkt mit der Reperfusion nach zwei Stunden (2 Stunden), permanentem Infarkt (Permanent) und sham-Operation (Sham) an 73 Ratten verglichen. Die Tiere wurden auf morphologische und h{\"a}modynamische Ver{\"a}nderungen untersucht, sowie auf Unterschiede in der Proteinexpression eine Woche nach Infarkt. Ergebnisse: Die morphologische Untersuchung zeigte innerhalb der Gruppen {\"a}hnliche Infarktgr{\"o}ßen (52-59 \%) und das typische Remodeling. Die Reperfusion erbrachte eine signifikante Erh{\"o}hung des Lunge/KG, LV-Gesamtfl{\"a}che und MI-Ausdehnungsindex gegen{\"u}ber Sham. Weiterhin f{\"u}hrt eine Reperfusion zu einer signifikant niedrigeren LV-Gesamtfl{\"a}che gegen{\"u}ber Permanent, allerdings auch zu einem signifikant gr{\"o}ßerem MI-Ausdehnungsindex nach drei Tagen Reperfusion gegen{\"u}ber 2 Stunden und Permanent. Die Reperfusion zeigte auch bei der H{\"a}modynamik deutliche Ver{\"a}nderungen. Es kommt zu einer signifikanten Erniedrigung des LVSP und des Herzindex, sowie zu einer Erh{\"o}hung des Arbeitsvolumenindex, des Arbeitsvolumen/LV Gewicht und des Wandstress. Die Analyse der Proteinexpression des Restmyokards f{\"u}r Fibronectin (FN), Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) zeigte eine unterschiedliche Expression nach Myokardinfarkt und Reperfusion. Eine Woche nach dem Infarkt kam es zu einer signifikanten Reduktion von TIMP-1, nicht aber von TIMP-2 in allen Infarktgruppen. Fibronectin und MMP-2 wurden nach einem Infarkt stark hochreguliert. Die Reperfusion nach zwei Stunden verursachte einen Anstieg der Expression von MMP-2 nach dem Infarkt. Die Immunlokalisation in gefrorenen Schnitten des linken Ventrikels zeigte nach Permanentinfarkt sowie nach drei Tagen Reperfusion einen Anstieg von MMP-2, das in Verbindung mit der Plasmamembran stand, w{\"a}hrend eine 2 Stunden Reperfusion davor sch{\"u}tzt. Weiterhin konnte eine Kolokalisation von MMP-2 mit Fibronectin, Collagen -1 und -3 gezeigt werden. In der Regressionsanalyse fanden sich signifikante positive Korrelationen von MMP-2 mit dem Ausdehnunsindex. Fibronectin korrelierte {\"u}berdies {\"u}ber dies mit dem Arbeitsvolumen und dem LVEDP. Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Reperfusion drei Tage nach Myokardinfarkt zu einer deutlichen Verbesserung des morphologischen Remodelings f{\"u}hren kann. Dennoch lassen sich in der Fr{\"u}hphase auch negative Auswirkungen erkennen, die jedoch keinen Einfluss auf die Mortalit{\"a}t haben. Nach einem langen Beobachtungszeitraum von 12 Wochen sind diese nicht mehr zu erkennen und somit ergibt sich langfristig ein positiver Nettoeffekt. M{\"o}glicherweise geschieht dies durch die Regulation von MMP-2.}, language = {de} } @phdthesis{Meusel2012, author = {Meusel, Marcus}, title = {Der positive Effekt von Indometacin im isch{\"a}misch bedingten akuten Nierenversagen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-74219}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2012}, abstract = {Aus Voruntersuchungen geht hervor, dass die Expression der organischen Anionentransporter OAT-1 und OAT-3 durch Prostaglandin E2 herabgesetzt wird und dass beide Transporter im isch{\"a}misch bedingten akuten Nierenversagen herunter reguliert werden. Da zudem Prostaglandin E2 im iANV vermehrt vorliegt und von Cyclooxygenasen gebildet wird, wurde in dieser Arbeit der Effekt von Indometacin als nicht-selektiver COX-Inhibitor auf die Expression und Funktion von OAT-1 und OAT-3, sowie auf die gesamte Nierenfunktion untersucht. Das isch{\"a}misch bedingte akute Nierenversagen wurde bei Ratten durch bilaterales Abklemmen der Aa. renales {\"u}ber 45 Minuten induziert. Indometacin (1mg/kg) wurde hierbei intraperitoneal gegen Ende der Isch{\"a}miephase appliziert. Die Gruppeneinteilung erfolgte in Gruppen mit Gef{\"a}ßabklemmung jeweils mit bzw. ohne Indometacingabe und in Gruppen mit Scheinoperationen. Die Expression von OAT-1 und OAT-3 wurde mithilfe von rt-PCR und Western Blot Verfahren bestimmt, deren Funktion anhand der PAH Nettosekretion ermittelt und die Nierenfunktion mithilfe von PAH- und Inulin Clearance analysiert. Alle Parameter wurde 24h nach renaler Isch{\"a}mie betrachtet. In Isch{\"a}mie-Tieren konnte Indometacin die Expression von OAT-1 und OAT-3 und die PAH Nettosekretion wiederherstellen. Zus{\"a}tzlich vermochte Indometacin auch die Nierenfunktion signifikant gegen{\"u}ber den Isch{\"a}mie-Tieren ohne Therapie zu verbessern. So l{\"a}sst sich zusammenfassend sagen, dass niedrig dosiertes Indometacin eine Herunterregulation von OAT-1 und OAT-3 nach isch{\"a}misch bedingtem akuten Nierenversagen verhindert und einen relevanten protektiven Effekt auf die Nierenfunktion zeigt.}, subject = {Indometacin}, language = {de} } @phdthesis{Mehls2002, author = {Mehls, Hagen}, title = {Versuch einer Standardisierung der Exhalatkondensation}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5892}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Versuch einer Standardisierung der Exhalationskondensation Die Atemkondensatmessung ist eine ein nichtinvasives Verfahren zur Sammlung von Material aus den unteren Atemwegen, welches in den letzten Jahren immer mehr Beachtung gefunden hat. Mit dieser Methode k{\"o}nnen nicht fl{\"u}chtige Subastanzen wie Entz{\"u}ndungsmediatoren, DNA-Sequenzen oder Tumormarker analysiert werden. Die Sammlung von Atemkonsat wird durch ein spezielles konstruiertes Rohr (Eco Screen, Firma J{\"a}ger, W{\"u}rzburg, Deutschland), in dem die exhalierte Luft gefroren wird, m{\"o}glich. Das Ziel der Studie war herauszufinden, ob sich das Volumen oder die Proteinmenge des Atemkondendats durch die Inhalation von Kochsalz (3 \%) steigern l{\"a}ßt und ob sich die gemessenen Werte von Rauchern und Nichtrauchern unterscheiden. Es wurden Kondensatproben von 30 gesunden Probanden {\"u}ber verschiedene Zeitr{\"a}ume (5 bis 15 min) gemessen, im ersten Duchgang ohne, im zweiten Durchgang mit Kochsalzinhalation. Wir fanden eine eine strenge Korrelation der Atemzeit (und dem geatmeten Volumen) mit dem gemessenen Atemkondensatvolumen (r = 0,99, p = 0,0004). Nach der Inhalation von Kochsalz fand sich keine signifikante Steigerung der Kondensatmenge. In einer zweiten Versuchsreihe wurde {\"u}ber einen Zeitraum von 15 Minuten das Kondensat von 10 Rauchern und 20 Nichtrauchern an 3 aufeinanderfolgenden Tagen bez{\"u}glich Volumen und Proteinmenge gemessen. Hier fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen Rauchern und Nichtrauchern, eine Korrelation zwischen Kondensatvolumen und Proteinmenge fand sich ebenfalls nicht. Die Tag-zu-Tag-Variabilit{\"a}t war nicht signifikant. Wir schlußfolgern, daß das Atemkondensatvolumen von der Atemzeit und dem hierbei geatmeten Luftvolumen abh{\"a}ngt, es ist nicht notwendig vor Beginn der Messung zur Steigerung der Probenmenge Kochsalz zu inhalieren. Rauchen hat keinen Einfluß auf das Kondensatvolumen und die Proteinmenge des Atemkondensats.}, language = {de} } @phdthesis{Maas2003, author = {Maas, Christina}, title = {Experimentelle vergleichende Studie {\"u}ber f{\"u}nf verschiedene koronare Stentimplantationssysteme unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung der Peristentregion}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8636}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {In einer experimentellen vergleichenden Studie werden anhand eines standardisierten Gef{\"a}ßmodells f{\"u}nf koronare Stentimplantationssysteme unter verschiedenen Gesichtspunkten miteinander verglichen. Untersucht werden die radiale Kraft der verschiedenen Stentmodelle, sowie das Traumatisierungspotential der Implantationssysteme im Bereich der Peristentregionen. Ein weiterer Aspekt ist die Ver{\"a}nderung der Stentl{\"a}nge w{\"a}hrend der Implantation.}, language = {de} } @phdthesis{Luelf2004, author = {L{\"u}lf, Helgard}, title = {PTCA - K{\"o}nigsweg oder Irrweg in der Behandlung der koronaren Herzerkrankung?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9136}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {PTCA alleine ist nicht der K{\"o}nigsweg in der modernen Medizin. Erst durch die Kombination mit der Stentimplantation k{\"o}nnen l{\"a}ngerfristig akzeptable Ergebnisse erzielt werden mit deutlicher Besserung des klinischen Status des Patienten. Zumindest in den ersten 4 Jahren ist die kombinierte Intervention aus PTCA und Stentimplantation wirtschaftlich g{\"u}nstiger als die Bypassoperation. Die kurz- und l{\"a}ngerfristigen Ergebnisse der PTCA und Stentimplantation wurden durch die zus{\"a}tzliche Gabe von Acetylsalicyls{\"a}ure, ADP- Rezebtorantagonisten und GP- IIb/IIa- Rezeptorblockern weiter verbessert.}, language = {de} } @phdthesis{Lux2008, author = {Lux, Philipp Alexander}, title = {Untersuchungen zum Anteil der Leber an der Interkonversion von Dehydroepiandrosteron und Dehydroepiandrosteron-Sulfat}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-31483}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Diese Arbeit hatte zum Ziel, die Interkonversion der adrenalen Prekursor-Hormone DHEA und seines Sulfatesters DHEAS in Leberzellen zu untersuchen. Zun{\"a}chst konnte mit Hilfe semiquantitativer RT-PCR gezeigt werden, dass die Expression der an der Interkonversion von DHEA und DHEAS beteiligten Schl{\"u}sselenzyme (STS, SULT2A1, SULT2B1a und SULT2B1b) in der Leberzelllinie HepG2 der von normalen Lebergewebe entspricht und sich die HepG2-Zellen somit als Modell f{\"u}r die physiologischen Abl{\"a}ufe in der menschlichen Leber eignen. Es zeigte sich weiterhin, dass sowohl in der Leber als auch in den HepG2-Zellen die Sulfotransferase SULT2A1 im Vergleich zu den beiden SULT2B1-Isoformen deutlich st{\"a}rker exprimiert wird und daher eine pr{\"a}dominante Rolle f{\"u}r die Sulfonierung von DHEA spielen d{\"u}rfte. Weiterhin zeigte sich, dass in den HepG2 Zellen keine Konversion von DHEAS zu DHEA zu beobachten war. Umgekehrt konnte jedoch eine deutliche Konversion von DHEA zu DHEAS gezeigt werden. Entgegen der bisherigen Vorstellung, scheint daher die Leber kein Ort der DHEA-Regenerierung aus DHEAS zu sein. Ausserdem wurde der Einfluss der proinflammatorischen Zytokinen (IL-6, Il-1beta; und TNF-alpha;) auf die Interkonversion von DHEA und DHEAS untersucht, wobei sich kein Einfluss auf die Enzymaktivit{\"a}t von STS oder SULT beobachten ließ. Im Gegensatz dazu fand sich jedoch eine konzentrationsabh{\"a}ngige Aktivierung der Sulfotransferase-Aktivit{\"a}t nach Inkubation mit Dexamethason, das ein potentes antiinflammatorisches Therapeutikum darstellt.}, subject = {DHEA}, language = {de} } @phdthesis{Lengenfelder2004, author = {Lengenfelder, Bj{\"o}rn Daniel}, title = {Einfluss zus{\"a}tzlicher Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorblockade auf postinterventionelle Troponin-Freisetzung und Inflammationsantwort bei elektiver perkutaner Koronarintervention am Menschen : die doppelblind-randomisierte prospektive TOPSTAR-Studie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-21288}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Das Ziel der TOPSTAR-Studie war es, 1.) die Inzidenz und den zeitlichen Verlauf einer Troponin-Freisetzung bei elektiven Koronarinterventionen unter Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel zu untersuchen sowie 2.) den zus{\"a}tzlichen Einfluss von Tirofiban auf die Freisetzung isch{\"a}mischer kardialer Parameter zu pr{\"u}fen und 3.) die Inzidenz und den zeitlichen Verlauf einer Entz{\"u}ndungsreaktion nach elektiver PCI zu analysieren und der Frage nachzugehen, ob eine postinterventionelle Zytokinantwort direkt von einer selektiven Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorinhibition durch Tirofiban beeinflusst wird oder ob ein derartiger Effekt auf postinterventionelle, durch Troponin-Freisetzung charakterisierte, isch{\"a}mische Ereignisse zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. Die TOPSTAR-Studie ist eine monozentrische, doppelblind-randomisierte prospektive Studie, in deren Verlauf bei 109 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine perkutane Koronarintervention durchgef{\"u}hrt wurde. Alle Patienten waren mit Aspirin und Clopidogrel vorbehandelt. An die Bolus-Gabe schloss sich eine 18-st{\"u}ndige Infusion des Studienmedikamentes Tirofiban bzw. Placebo (NaCl 0,9\%) an. Prim{\"a}rer Endpunkt der Studie war die Inzidenz postinterventioneller Troponin-Freisetzung. Sekund{\"a}rer kombinierter Endpunkt war die Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt oder operativer Revaskularisation des Zielgef{\"a}ßes. Die Thrombozytenfunktion wurde durch Verabreichung des Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten Tirofiban beginnend vor der Intervention bis 18 Stunden nach PCI um 90\% inhibiert. Blutabnahmen wurden vor sowie 30 min, 2h, 6h, 12h, 24h und 48h nach PCI durchgef{\"u}hrt. Innerhalb der ersten 12 Stunden nach PCI wurde eine Troponin-Freisetzung bei 40\% der Tirofiban-behandelten Patienten (T) und bei 63\% der Placebo-behandelten Patienten (P) gefunden (p<0,05), innerhalb der ersten 24 Stunden bei 48\% (T) bzw. 69\% (P) (p<0,05) sowie nach 48 Stunden bei 58\% (T) bzw. 74\% (P) (p<0,08). Signifikant in beiden Gruppen stieg das CRP im Verlauf der ersten 48 Stunden kontinuierlich an. IL-6 erreichte 12 Stunden nach PCI seinen H{\"o}chstwert (p<0,01). Bei TNF-alpha wurden die H{\"o}chstwerte bereits nach 30 Minuten gemessen. Zwischen Tirofiban- und Placebo-behandelten Patienten konnte bez{\"u}glich der Entz{\"u}ndungsantwort kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Jedoch wurde in einer Subgruppenanalyse beim Vergleich Troponin T-positiver versus Troponin T-negativer Patienten ein signifikanter Unterschied bei CRP, TNF-alpha und IL-6 gefunden. IL-1ß zeigte in beiden Gruppen keinen signifikant unterschiedlichen Verlauf. Etwaige gr{\"o}ßere Blutungen, intrakranielle Blutungen sowie nicht-h{\"a}morrhagische Insulte differierten zwischen den Gruppen nicht. Nach 9 Monaten konnte ein reduziertes Auftreten der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisation des Zielgef{\"a}ßes in der Tirofiban-Gruppe (2,3\%) gegen{\"u}ber der Placebo-Gruppe (13,0\%) beobachtet werden (p<0,05).}, language = {de} } @phdthesis{Lange2002, author = {Lange, Martin}, title = {Die aktuelle Therapie des akuten Koronarsyndroms}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4111}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Zur Behandlung akuter koronarer Syndrome sind eine F{\"u}lle von Therapiekonzepten verf{\"u}gbar. Ziel dieser prospektiven Studie war es Vor- und Nachteile einzelner Optionen herauszufinden und sie mit Daten der anerkannten Literatur zu vergleichen. Hierzu wurden im Zeitraum eines Jahres 412 Patienten, die mit dem Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom in die Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg kamen in die Studie eingeschlossen. 165 Patienten hatten einen Myokardinfarkt, 44 eine instabile Angina pectoris. Die Patienten erhielten als prim{\"a}re Therapie entweder eine Thrombolyse (22 rt-PA, 7 Streptokinase), oder eine Akut-PTCA (54) oder wurden medikamnet{\"o}s konservativ behandelt. 6 Monate nach Lyse bzw. Akut-PTCA fand eine Verlaufsbeobachtung statt. Es wurden die Verlaufsendpunkte Tod, nicht-t{\"o}dlicher Reinfarkt, Reintervention oder keine erneute Intervention unterschieden. Die mediane pr{\"a}klinische Verz{\"o}gerungszeit vom Symptombeginn bis zur Ankunft in der Klinik betrug bei den Infarktpatienten 3h 18min. Die mediane door-to-needle Zeit lag bei 20min, die mediane door-to-balloon Zeit bei 90min. Ein halbes Jahr nach der Lyse waren 5 Patienten (17\%) verstorben, 2 (7\%) erhielten eine Bypass-OP, 10 (34\%) eine PTCA und 12 (42\%) waren ohne Reintervention. Im Vergleich dazu ergiebt der Verlauf nach Akut-PTCA, dass 1 Patient (2\%) verstarb (p=0,014), 2 (4\%) einen Reinfarkt erlitten, 2 (4\%) eine Bypass-OP, 7 (14\%) eine erneute PTCA hatten und 38 (76\%) ohne Reintervention (p=0,002) blieben. Die Verweildauer auf der medizinischen Intensivstation betrug nach Akut-PTCA 40h, nach Lyse 92h (p<0,001) und bei konservativer Therapie 60h. Die Gesamtverweildauer lag nach Akut-PTCA bei 9d, nach Lyse bei 15d (p=0,024) und bei konservativer Therapie bei 11d. Trotz der geringen Fallzahl stellte sich die Akut-PTCA der Thrombolyse als signifikant {\"u}berlegene Myokardinfarkttherapie in puncto Krankenhausverweildauer, Reinterventionsh{\"a}ufigkeit und Letalit{\"a}t dar.}, subject = {W{\"u}rzburg}, language = {de} } @phdthesis{Koehler2003, author = {K{\"o}hler, Ines Luise}, title = {DHEA-Substitutionstherapie bei gesunden {\"a}lteren M{\"a}nnern mit niedrigem DHEAS-Serumspiegel}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7737}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Dehydroepiandrosteron (DHEA) und sein Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) geh{\"o}ren zur Gruppe der adrenalen Androgene und sind wichtige Vorl{\"a}ufersubstanzen der Androgen- und {\"O}strogensynthese beim Menschen. Die adrenale Androgensynthese beim Menschen weist einen R{\"u}ckgang mit zunehmendem Alter auf. Damit stellt sich die Frage, ob niedrigere Serumspiegel von DHEA/S im Alter lediglich eine physiologische Ver{\"a}nderung darstellen oder Zusammenh{\"a}nge zu pathologischen altersassoziierten Prozessen und Krankheiten bestehen. Um m{\"o}gliche positive und protektive Eigenschaften von DHEA/S bei {\"a}lteren M{\"a}nnern systematisch zu untersuchen, wurden f{\"u}r die vorliegende prospektive, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studie 22 gesunde, 50-69-j{\"a}hrige M{\"a}nner mit erniedrigten DHEA/S-Serumspiegeln (1500 ng/ml) ausgew{\"a}hlt. Durch Einnahme von 50 mg DHEA pro Tag {\"u}ber vier Monate wurden die DHEA/S-Serumwerte auf "jugendliche" Werte angehoben und auf Wirksamkeit und Vertr{\"a}glichkeit gepr{\"u}ft. In einem randomisierten cross-over Design wurden neben Ver{\"a}nderungen der Steroidhormonkonzentrationen mit Hilfe validierter psychometrischer Instrumente auch Parameter der k{\"o}rperlichen und seelischen Befindlichkeit sowie der Sexualit{\"a}t untersucht. Obwohl die DHEA-Einnahme keinen Einfluß auf die Serumspiegel der zirku-lierenden Androgene Testosteron- und Dihydrotestosteron hatte, weist ein signifikanter Anstieg von Androstandiol-Glucuronid (ADG) auf eine erh{\"o}hte periphere Androgensynthese hin. Die unter DHEA-Einnahme erh{\"o}hten {\"O}stron- und 17ß-{\"O}stradiol-Serumspiegel unterst{\"u}tzen die Hypothese eines geschlechts-spezifischen DHEA-Metabolismus, der bei Frauen zu androgenen, bei M{\"a}nnern zu {\"o}strogenen Effekten f{\"u}hrt. Im Vergleich zu Placebo kam es unter der DHEA-Einnahme zu keinen signifikanten Ver{\"a}nderungen bei den Serumlipiden oder der Parameter der somatotropen Achse (IGF-1, IGF-BP3) und des Knochenstoffwechsels. In den Bereichen Befindlichkeit und Sexualit{\"a}t bewegten sich die Ausgangs-werte des Studienkollektivs innerhalb der Referenzwerte altersgleicher Gesunder. Durch die Einnahme von DHEA kam es zu keinen signifikanten Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse weisen darauf hin, daß eine DHEA-Substitution bei normalen, physiologischen Bedingungen im Gegensatz zu krankheitsbedingten DHEA-defizit{\"a}ren Zust{\"a}nden, wie zum Beispiel bei Nebennierenrindeninsuffizienz, keinen weiteren Nutzen bringt. Die Empfehlung einer ungezielten, l{\"a}ngerfristigen DHEA-Einnahme bei gesunden {\"a}lteren M{\"a}nnern kann aus den vorliegenden Ergebnissen somit nicht abgeleitet werden.}, language = {de} } @phdthesis{Kupfer2007, author = {Kupfer, Tobias Johannes}, title = {Die funktionelle Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Insuffizienz am konditionalen Knock-Out-Mausmodell}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22695}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Integrine sind heterodimere, transmembran{\"o}se, ubiquit{\"a}r vorkommende Glycoproteinrezeptoren, die aus einer alpha und einer beta Untereinheit bestehen und die Extrazellul{\"a}rmatrix {\"u}ber verschiedene Signalwege mit dem Zytoskelett verbinden. In dieser Arbeit wurde die funktionelle Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Insuffizienz am herzspezifischen konditionalen beta-1-Integrin Knock Out Mausmodell mit morphologischen, histologischen, echokardiographischen, proteinanalytischen und immunhistochemischen Essungen und Methoden untersucht. H{\"a}modynamische Druckbelastung des Myokards ausgel{\"o}st durch transversales Aortic Banding f{\"u}hrte bei den Knock Out Tieren verglichen mit Kontrolltieren zu folgenden Ergebnissen: erh{\"o}hte postoperative Mortalit{\"a}t, Reduktion der linksventrikul{\"a}ren Hypertrophie und Kontraktilit{\"a}t, Reduktion der Src-Aktivit{\"a}t bei unver{\"a}nderter FAK-Aktivit{\"a}t sieben Tage postoperativ, sowie Reduktion der Erk 1/2 und P38 MAP Kinase Aktivit{\"a}t zwei, aber nicht sieben Tage postoperativ. Immunhistochemisch konnten das beta-1-Integrin, FAK und Src in der Kardiomyozytenmembran, im Gef{\"a}ßendothel und teilweise in den Disci Intercalares nachgewiesen werden. Die enorme Bedeutung des beta-1-Integrins bei der Hypertrophieentstehung konnte somit bei M{\"a}usen in vivo gezeigt werden. F{\"u}r ein vollkommenes Verst{\"a}ndnis der molekularen Zusammenh{\"a}nge im hypertrophierenden Myokard bedarf es allerdings noch weiterer intensiver Forschung.}, language = {de} } @phdthesis{Kulla2004, author = {Kulla, Marion}, title = {Untersuchungen zur Patienten- und Zuweiserzufriedenheit an der Medizinischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11430}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Die Ver{\"a}nderungen im deutschen Gesundheitswesen f{\"u}hren hin zu einem verst{\"a}rkten Wettbewerb zwischen den Kliniken. Einen wesentlichen Erfolgsfaktor einer Klinik stellt dabei die Zufriedenheit seiner Kunden dar. Vor allem Patienten und zuweisende {\"A}rzte kommunizieren in der {\"O}ffentlichkeit {\"u}ber Klinikerfahrungen und sind der entscheidende Faktor bei der Klinikwahl. Zur Erhebung der Patientenzufriedenzufriedenheit wurde ein zweiseitiger, schriftlicher, speziell auf die Medizinische Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg zugeschnittener Fragebogen entwickelt. Dieser wurde den Patienten am Tag vor ihrer station{\"a}ren Entlassung ausgeh{\"a}ndigt. Die Beantwortung erfolgte anonym, die R{\"u}ckgabe in versiegelten Briefumschl{\"a}gen an das Stationspersonal. Ihren Zufriedenheitsgrad konnten die Patienten auf einer f{\"u}nfstufigen Rating-Skala, die sich an das Schulnotensystem anlehnte, ausdr{\"u}cken. Die Befragung fand im Zeitraum vom 13.M{\"a}rz 2003 bis 26. April 2003 statt. Es wurden insgesamt 537 Frageb{\"o}gen auf 7 verschiedenen Stationen der Medizinischen Universit{\"a}tsklinik ausgegeben. Die R{\"u}cklaufquote betrug 59\%, wobei starke station{\"a}re Unterschiede festzustellen waren. Die ermittelte Gesamtzufriedenheit der Patienten mit ihrem station{\"a}ren Aufenthalt lag bei 1,6 (1=sehr zufrieden stellend bis 5=nicht zufrieden stellend). Die Ergebnisse belegten eine Unabh{\"a}ngigkeit der Gesamtzufriedenheit vom Geschlecht der Befragten, von ihrer Aufenthaltsdauer, der Patientenbelegung ihres Zimmers und dem Versichertenstatus. Hochsignifikant war das Ergebnis bez{\"u}glich eines Zusammenhangs von Alter sowie Station und der Gesamtzufriedenheit. Die j{\"u}ngeren Patienten (18-60 Jahre) waren deutlich unzufriedener als die {\"a}lteren. Außerdem gab es große station{\"a}re Unterschiede in der Gesamtzufriedenheit, auf deren weitere Auswertung und Diskussion jedoch aufgrund zu kleiner Stichprobengr{\"o}ßen verzichtet werden musste. Obwohl alle Schwerpunkte, die das Klinikpersonal betrafen, positive Beurteilungen erhielten, stellte sich als St{\"a}rke der Klinik die medizinische Versorgung der Patienten heraus. Relativ zu dieser St{\"a}rke betrachtet, lagen die Schw{\"a}chen des personellen Bereiches in der Organisation und der Betreuung durch {\"A}rzte und Pflegepersonal (besonders in der Verst{\"a}ndlichkeit der Informationen zur Krankheit). Die Serviceleistungen wurden deutlich schlechter als das Klinikpersonal bewertet. Besonders deutlich war die Unzufriedenheit der Patienten mit den sanit{\"a}ren Einrichtungen und den Parkm{\"o}glichkeiten der Klinik. Die Zuweiserzufriedenheit wurde in einem telefonischen Interview aus 35 Items erhoben, das speziell f{\"u}r die Medizinisch Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg entwickelt wurde. Auf die Wahrung der Anonymit{\"a}t wurde besonderer Wert gelegt. Auch hier wurde die f{\"u}nfstufige Rating-Skala verwendet. Die Auswahl der {\"A}rzte erfolgte nach ihrer Zuweisungsst{\"a}rke. Innerhalb des Erfassungszeitraumes vom 7. April 2003 bis 11. April 2003 wurden insgesamt 110 Praxen angerufen. Die R{\"u}cklaufquote betrug 55.5\%. Bei der Auswertung der Ergebnisse fiel eine signifikant h{\"o}here Zufriedenheit mit bestimmten Einzelitems bei {\"A}rzten mit festen Ansprechpartnern an der Klinik auf. {\"A}rzte ohne feste Kontaktperson waren deutlich unzufriedener mit der Terminvergabe der Klinik, dem Umgangston und der Kompetenz der Klinik{\"a}rzte sowie den Fortbildungsveranstaltungen. Als St{\"a}rken der Klinik stellte sich auch in der Zuweiserbefragung die medizinische Versorgung der Patienten heraus. Außerdem wurde besonders die hervorragende Eignung der Klinik f{\"u}r Indikationen auf dem Gebiet der Kardiologie betont. Schw{\"a}chen waren die fehlende Menschlichkeit des Klinikpersonals im Umgang mit den Patienten, die Terminvergabe in weniger eiligen F{\"a}llen, die Erreichbarkeit der Klinik{\"a}rzte, die Weiterbehandlung der Patienten in der Klinik, die Dauer der Arztbriefe und die Medikamentenempfehlungen.}, subject = {Medizinische Klinik W{\"u}rzburg}, language = {de} } @phdthesis{Kudlich2003, author = {Kudlich, Theodor}, title = {Verst{\"a}rkung Butyrat induzierter Apoptose in kolorektalen Karzinomzellen durch Aspirin und Tumor Nekrose Faktor alpha}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-7164}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Epidemiologische Studien weisen auf einen protektiven Einfluß einer ballaststoffreichen Ern{\"a}hrung gegen{\"u}ber der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms hin. Die kurzkettige Fetts{\"a}ure Butyrat ist ein wichtiges Produkt bakterieller Fermentation von Ballaststoffen bzw. von unverdaubaren Kohlenhydraten im Kolon. Butyrat hat paradoxe Effekte auf Epithelzellen des Kolons: Haupternergietr{\"a}ger und Wachstumsstimulator normaler Mukosa einerseits, Proliferationshemmer und Apoptoseinduktor kolorektaler Karzinomzellen in vitro andererseits. Auch f{\"u}r NSAID wie Aspirin belegen epidemiologische Studien einen chemoprotektiven Effekt gegen{\"u}ber dem Kolonkarzinom. F{\"u}r das Zytokin TNFalpha werden einerseits apoptoseinduzierende Effekte f{\"u}r kolorektale Karzinomzellen in vitro beschrieben, jedoch gelten einige Kolonkarzinomzellinien als resistent gegen TNFalpha. Andererseits besitzt TNFalpha auch proinflammatorische und antiapoptotische Wirkung {\"u}ber Aktivierung des nukle{\"a}ren Faktors kappa B (NF-kappaB). In der vorliegenden Arbeit wurden die Einfl{\"u}sse sowohl von Aspirin als auch von TNFalpha auf die durch Butyrat induzierte Apoptose an humanen kolorektalen Karzinomzellinien untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein durchflußzytometrischer Annexin V - Propidiumjodid - Assay etabliert. Mit Hilfe dieses Assays konnte gezeigt werden, daß der Apoptose induzierende Effekt sich sowohl durch eine Kombination mit Aspirin als auch durch eine Kombination mit TNFalpha im Sinne einer additiven Wirkung steigern l{\"a}ßt. Der Einfluß von Butyrat auf die antiapoptotische Wirkung von TNFalpha {\"u}ber Modulation von NF-kappaB wurde in einem Electophoretic Mobility Shift Assay (EMSA) untersucht. Die Verst{\"a}rkung der Butyrat-induzierten Apoptose durch eine Kombination mit TNFalpha ist mit einer Hemmung der TNFalpha induzierten Aktivierung von NF-kappaB assoziiert. In einem RNase Protection Assay war auf mRNA-Ebene keine Beeinflussung der NF-kappaB abh{\"a}ngigen antiapoptotischer Faktoren (TRAF-1 und -2, c-IAP1 und 2 und XIAP) durch Butyrat nachweisbar. Die Verst{\"a}rkung der Apoptose durch TNFalpha zeigt, daß Butyrat in seiner protektiven Wirkung in der Lage ist, neben einer direkten Beeinflussung der Kolonozyten auch auf k{\"o}rpereigene Signalwege zu wirken. Die Untersuchungen dieser Arbeit leisten einen Beitrag zur weiteren Kl{\"a}rung der molekularen Grundlagen der Butyratwirkung auf Kolonepithelzellen. Evtl. besteht in Zukunft die M{\"o}glichkeit, Butyrat als adjuvantes Therapeutikum bei Pr{\"a}vention und Therapie kolorektaler Karzinome zu verwenden.}, language = {de} } @phdthesis{Kreth2003, author = {Kreth, Florian}, title = {Modulation apoptose- und zellzyklusregulierender Faktoren in Kolonkarzinomzellen durch Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8320}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Epidemiologische Studien zeigen, daß eine regelm{\"a}ßige Einnahme von Acetylsalicyls{\"a}ure und eine ballaststoffreiche Ern{\"a}hrung die Inzidenz und Mortalit{\"a}t des kolorektalen Karzinoms senken. Ein Großteil der protektiven Ballaststoffeffekte wird der kurzkettigen Fetts{\"a}ure Butyrat zugeschrieben, die durch bakterielle Fermentation von nicht-resorbierbaren Kohlenhydraten im Kolon entsteht. Butyrat und Acetylsalicyls{\"a}ure modulieren eine Reihe von Faktoren, die den Zellzyklus und Apoptose regulieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß Acetylsalicyls{\"a}ure und Butyrat in Kombination den Zellzyklusinhibitor p21 in Kolonkarzinomzellen synergistisch induzieren.}, language = {de} } @phdthesis{Krause2007, author = {Krause, Jacqueline}, title = {Aspekte bei der perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG) unter besonderer Ber{\"u}cksichtigung der Fr{\"u}hkomplikationen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27728}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) hat sich seit ihrer Erstbeschreibung im Jahre 1980 als einfache Technik zur k{\"u}nstlichen enteralen Langzeitern{\"a}hrung bew{\"a}hrt. Das Vorgehen ist relativ komplikationsarm und die Vorgehensweise weit verbreitet. Dennoch kann die PEG mit ernsthaften Komplikationen behaftet sein und selbst Todesf{\"a}lle werden in der Literatur beschrieben. In der retrospektiven Studie wurden die Indikationen, Komplikationen und die Mortalit{\"a}tsraten untersucht. Im Zeitraum 1.1.1999 bis 31.12.2005 wurde bei 439 Patienten erfolgreich eine PEG-Sonde gelegt. 69\% der Patienten waren weiblich, 31\% m{\"a}nnlich mit einem Durchschnittsalter von 81,5 Jahren. Bei den Indikationen waren die neuropsychiatrischen Erkrankungen mit 89,9\% f{\"u}hrend, danach folgten mit 8,3\% maligne Neoplasien und an 3 Stelle mit 1,8\% andere Erkrankungen. W{\"a}hrend der PEG-Anlage fanden sich Blutungen (5,4\%), sowohl endoluminal als auch Nachblutungen aus dem Stichkanal, und eine Magenperforation (0,2\%) Als Fr{\"u}hkomplikation fanden sich 6,3\% lokale Wundinfektionen, bei 4,3\% peristomale Schmerzen, bei 3,6\% Pneumonien und bei 2,2\% eine Peritonitis. 5 Sonden mussten bei konservativ nicht zu beherrschender Peritonitis entfernt werden. Es starben dennoch 3 Patienten, was einer methodenbedingten Letalit{\"a}t von 0,7\% entspricht. Bei 65,1\% fand die Anlage unter Antibiotikaschutz statt, bei 34,9\% ohne. Bemerkenswert war, dass eine Antibiotikaprophylaxe bzw. eine antibiotische Therapie das Auftreten von Komplikationen wie Wundinfektionen , Peritonitis und Pneumonien nicht positiv beeinflusst hat. Die 30-Tage-Mortalit{\"a}t betrug 16,6\%.}, subject = {Perkutane Gastrostomie}, language = {de} } @phdthesis{Kram2005, author = {Kram, Florian}, title = {Das endogene Cannabinoid Anandamid erh{\"o}ht Cyclooxygenase-2-abh{\"a}ngig den pulmonalarteriellen Druck in der isolierten Kaninchenlunge}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17663}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Die Wirkstoffe der Cannabis-Pflanze, die sog. Cannabinoide, k{\"o}nnen in vielen medizinischen Bereichen therapeutisch angewendet werden. Neben den eher unerw{\"u}nschten psychotropen Effekten werden verschiedene Organsysteme komplex beeinflusst. Bei neurologisch-psychiatrischen Krankheitsbildern oder zur Appetit- und Gewichtssteigerung werden Cannabinoidderivate heutzutage klinisch eingesetzt. Inzwischen sind Synthese und Abbauwege der endogenen Cannabinoide bekannt. Deutliche, aber komplexe Wirkungen entfalten die Endocannabinoide am kardiovaskul{\"a}ren System. Sie vermitteln Bradykardie und Hypotonie haupts{\"a}chlich durch CB1-Rezeptoren. In verschiedenen Stromgebieten wirken sie als Vasodilatatoren. Die Effekte der endogenen Cannabinoide auf die Lunge sind ebenfalls komplex. Auf die glatte Muskulatur der Bronchien wirken sie sowohl exzitatorisch, als auch inhibitorisch. Das endogene Cannabinoid Anandamid hat den pulmonalarteriellen Druck deutlich und dosisabh{\"a}ngig in isolierten Kaninchenlungen erh{\"o}ht. Dieser Effekt war durch Hemmung des Enzyms Fetts{\"a}uren-Amidohydrolase vollst{\"a}ndig inhibierbar. Auch der unspezifische Cyclooxygenasehemmer Aspisol® und der spezifische Cyclooxygenase-2 Hemmer Nimesulide konnten den Druckanstieg durch Anandamid verhindern. Das physiologische Vorkommen der Enzyme FAAH und COX-2 in der Kaninchenlunge wurde mittels RT-PCR nachgewiesen. Der Thromboxan-Rezeptorantagonist SQ 29,548 hatte keinerlei Effekt auf die Anandamidwirkung. Jedoch konnte der spezifische EP1-Rezeptorantagonist SC 19220 den Effekt von Anandamid deutlich, jedoch nicht vollst{\"a}ndig senken. Der Schluss liegt nahe, dass es sich bei den Anandamideffekten um FAAH und COX-2 abh{\"a}ngige Reaktionen handelt. Eine direkte oxidative Wirkung scheint auch m{\"o}glich zu sein.}, language = {de} } @phdthesis{Kraak2003, author = {Kraak, S{\"o}nke Matthias}, title = {Entwicklung und Konstruktion eines pulsatilen Herzmodells zur Evaluierung von Volumen- und Massenbestimmungen mittels dreidimensionaler Echokardiographie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-6969}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2003}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war es, ein Modell zu entwickeln, mit dem die Messgenauigkeit der Volumen- und Massenbestimmung mittels Echokardiographie bei ungleichm{\"a}ßig geformten Ventrikeln und bei unterschiedlichen Pumpfrequenzen bestimmt werden kann. Auch sollte es m{\"o}glich sein, mit einem Modell gleichzeitig eine Messung des Kammervolumens und der Masse der Ventrikelwand durchzuf{\"u}hren.}, language = {de} } @phdthesis{Kneuer2002, author = {Kneuer, Janine}, title = {Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen nach Stufenplan: Empfehlung und Realit{\"a}t}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-5882}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Die vorliegende Studie beruht auf Daten von 254 Patienten, die im Zeitraum von 1990 bis 1998 station{\"a}r in die MedizinischeKlinik des Klinikums der Ludwig- Maximilians- Universit{\"a}tW{\"u}rzburg eingewiesen worden sind. Die Patientengruppe bestand aus 120 Patienten mit der Entlassungsdiagnose Asthma und aus 134 Patienten mit der Entlassungsdiagnose COPD. Mittels Frageb{\"o}gen wurden die Krankengeschichte sowie das aktuelle Krankheitsgeschehen erfaßt und statistisch ausgewertet. Das Hauptaugenmerk galt hierbei den verordneten Medikamenten. Als Basis diente der 1993 in einem Konsenspapier ver{\"o}ffentlichte Stufenplan der deutschen Atemwegsliga sowie der 1998 {\"u}berarbeitete und auf die COPD Therapie erweiterte Stufenplan. In Bezug auf die Asthmatherapie stellte sich heraus, daß 55 \% der Asthmapatienten zum Zeitpunkt ihrer station{\"a}ren Aufnahme entsprechend des seit 1993 g{\"u}ltigen Stufenplanes behandelt worden sind. 32 \% erhielten eine unzureichende und 10 \% eine unsinnige bzw. unn{\"o}tige Wirkstoffkombination. Mittels statistischer Methoden konnte eindeutig nachgewiesen werden, daß Patienten, die entsprechend des Stufenplanes behandelt worden sind, ein signifikant geringeres Risiko haben einen Status asthmaticus zu bekommen als Patienten ohne diese Therapie. Dar{\"u}ber hinaus hatten diese Patienten ein signifikant geringeres R{\"u}ckfallrisiko.}, language = {de} } @phdthesis{Knauer2004, author = {Knauer, Sebastian}, title = {Regulation des Tonus glatter Gef{\"a}ßmuskelzellen bei die hPMCA4b {\"u}berexprimierenden M{\"a}usen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12228}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Die Mechanismen, die den Tonus glatter Gef{\"a}ßmuskelzellen im Organismus regulieren, sind noch nicht vollst{\"a}ndig verstanden. Diese Arbeit besch{\"a}ftigt sich im speziellen mit der Rolle der sarkolemmalen Kalzium-ATPase PMCA (plasma membrane calmodulin-dependent calcium ATPase), die Kalziumionen aus der Zelle pumpt. Insbesondere ihre physiologische Relevanz neben dem sehr effektiven Na+/Ca2+-Austauscher ist spekulativ. Transgene M{\"a}use, die die humane Isoform 4b der Pumpe unter Kontrolle des f{\"u}r arterielle glatte Gef{\"a}ßmuskelzellen spezifischen SM22alpha Promotors {\"u}berexprimieren, wurden auf Expression des Proteins untersucht. Isolierte Aortenringe der transgenen Tiere zeigten eine st{\"a}rkere Kontraktionsantwort in KCl-L{\"o}sung verglichen mit Wildtypm{\"a}usen. Die endothel-abh{\"a}ngige Relaxationsantwort auf Acetylcholin nach Vorkontraktion mit Noradrenalin war nicht unterschiedlich verglichen mit Kontrolltieren (76 +/- 8\% versus 79 +/- 8\% der maximalen Relaxation; n = 12, n.s.).Deendothelialisierte Aortenringe transgener Tiere zeigten eine st{\"a}rkere maximale Kontraktion auf KCl (100 mmol/l) im Vergleich zu Kontrollm{\"a}usen (86 +/- 6\% versus 68 +/- 7\% des zu Beginn des Experiments eingestellten Referenzwertes in KCl; p<0,05; n=6). Inkubation der deendothelialisierten Gef{\"a}ßringe mit L-NAME (L-N(G)-Nitroarginin-Methyl-Ester; 10-5 mol/l) resultierte in einer insgesamt st{\"a}rkeren Kontraktion auf KCl-Stimulus verglichen mit der Kontraktionsantwort ohne L-NAME Vorinkubation (p<0,05; n=5). Effekte einer basalen NO-Produktion konnten so demaskiert werden. Die maximale Kontraktion auf KCl-Stimulus nach Vorbehandlung mit L-NAME zeigte keine Unterschiede zwischen transgenen und Wildtyp-Tieren. Analog zu diesen Ergebnissen zeigten deendothelialisierte Aortenringe von nNOS-knockout M{\"a}usen verglichen mit solchen von Kontrolltieren eine signifikant h{\"o}here Kontraktion in KCl-L{\"o}sung (151 +/- 5\% versus 131 +/- 6\% des Referenzwerts in KCl-L{\"o}sung; p <0.05; n=5). In einem Modell zusammengefasst legen diese Ergebnisse eine Funktion der Plasmamembran-Kalzium-ATPase nahe in der sie die Aktivit{\"a}t der glattmuskul{\"a}ren Ca2+/Calmodulin-abh{\"a}ngigen neuronalen NO-Synthase inhibiert. Die physikalische Interaktion beider Proteine konnte in dieser Arbeit gezeigt werden. Die PMCA stellt damit ein weiteres regulatorisches Agens des glattmuskul{\"a}ren Gef{\"a}ßtonus dar.}, language = {de} } @phdthesis{Kloer2013, author = {Kl{\"o}r, Miriam}, title = {Macht das Subklinische Cushing-Syndrom krank? Untersuchung zur kardio-metabolischen Morbidit{\"a}t anhand des Patientenkollektivs des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-104304}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Durch zunehmenden, breiteren Einsatz bildgebender Verfahren werden immer h{\"a}ufiger Nebennierenraumforderungen zuf{\"a}llig entdeckt, sog. Inzidentalome. Ist f{\"u}r Tumorentit{\"a}ten wie dem Conn-Adenom, adrenocorticalen Carcinom, Ph{\"a}ochromozytom oder manifesten Cushing-Syndrom der Krankheitswert belegt, ist dies bei den anderen Nebennierenadenomen unklarer. Diese Adenome sind in der Regel hormoninaktiv; eine Subgruppe jedoch weist ein sog. Subklinisches Cushing-Syndrom auf, beim welchem autonom Cortisol sezerniert wird, aber keine klinische Stigmata eines manifesten Cushing-Syndroms festzustellen sind. Zahlreiche Definitionen f{\"u}r dieses Syndrom sind beschrieben. Allerdings besteht keine Einigkeit {\"u}ber eine allgemeing{\"u}ltige Definition oder zur Frage, ob das Subklinische Cushing-Syndrom {\"u}berhaupt einen Krankheitswert (zum Beispiel im metabolischen Bereich) besitzt. Genau diesen beiden Punkten widmet sich die vorliegende Arbeit, die sog. WISO Studie (W{\"u}rzburg Incidentaloma Study on clinical Outcome). Hierbei wurden unterschiedliche aus der Literatur stammenden Definitionen des Subklinische Cushing-Syndroms auf ein großes Nebenniereninzidentalom-Patientenkollektiv angewendet. Das Patientenkollektiv bildeten Personen, bei denen zwischen 1999-2008 in der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg ein Nebennieren-Inzidentalom aufgefallen war bzw. die zur weiteren Abkl{\"a}rung einer ausw{\"a}rts zuf{\"a}llig gefundenen Nebennieren-Raumforderung in der Uniklinik waren. Insgesamt umfasst die Studie ein Kollektiv von 288 Patienten. Um die erhobenen Daten in Bezug auf das kardiovaskul{\"a}re Risiko quantifizierbar und vergleichbar zu machen, wurde ein eigener Score erarbeitet, der sich am Framingham-Score orientierte. Dieser wurde zum sog. „WISO-Framingham-Score" modifiziert. Im Endeffekt konnte so f{\"u}r jeden Patienten eine individuelle Erkrankungslast berechnet und diese untereinander verglichen werden. Mit keiner der angewandten 13 Definitionen ließ sich zuverl{\"a}ssig eine Patientengruppe herausfiltern, die kardio-metabolisch gesehen signifikant "kr{\"a}nker" war als das Vergleichskollektiv. Desweiteren ließen sich die zum Teil sehr positiven Ergebnisse einiger Forschungsgruppen in Bezug auf einzelne kardio-metabolische Erkrankungsparameter nicht reproduzieren. Lediglich die Patienten mit einem pathologischen Speichelcortisol-Tagesprofil (n=4) zeigten einen ann{\"a}hernd signifikanten Unterschied in ihrer kardio-metabolischen Gesamtmorbidit{\"a}t (p = 0,05), wobei hier die "Positivgruppe" zu klein war, um verl{\"a}ssliche Aussagen zu treffen. Auch wenn wir nicht abschließend belegen k{\"o}nnen, dass das Subklinische Cushing-Syndrom keinen Krankheitswert besitzt, so legen unsere Ergebnisse diese Vermutung doch nahe.}, subject = {Nebenniere}, language = {de} } @phdthesis{KliemtgebHofmann2013, author = {Kliemt [geb. Hofmann], Anna-Katharina}, title = {Etablierung und Evaluierung molekularbiologischer Verfahren zum Nachweis definierter genetischer Ver{\"a}nderungen bei h{\"a}matologischen Patienten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-108624}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war es, unter Etablierung und Evaluierung der hier verwendeten RNA-Extraktionsmethoden sowie der oben beschriebenen PCR-Verfahren zum Nachweise der genannten Mutationen, eine Verbesserung der molekularen h{\"a}matologisch-onkologischen Diagnostik der Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg zu erreichen, gemessen am Patientenaufkommen der Klinik. Beim Vergleich der verschiedenen RNA-Extraktionsmethoden f{\"a}llt eine Festlegung auf eine der Methoden schwer. Bisher wurde das hier mitgetestete Kit von Quiagen verwendet. Aufgrund der relativ kurzen Arbeitszeit, die bei der Verwendung dieses Kits ben{\"o}tigt wird, und dem hohen Probenaufkommen in einem Labor dieser Gr{\"o}ße ist das Quiagen-Kit sicher eine gute Wahl. Unter dem finanziellen Aspekt gesehen, k{\"o}nnte man aber deutliche Einsparungen erreichen, wenn man zum g{\"u}nstigeren Konkurrenten Macherey-Nagel wechselt. Um hierbei eindeutige Ergebnisse zu erzielen, ist aber eine große Versuchsreihe notwendig, in der Materialkosten gegen Arbeitskosten aufgestellt werden sollten. Die Trizol-Methode ist zwar bei weitem die g{\"u}nstigste Variante in Bezug auf die Materialkosten, aber der Arbeitsaufwand sowie die wenig zufriedenstellenden Reinheitsergebnisse wirken sich doch sehr nachteilig aus. Zum Empfehlen w{\"a}re daher f{\"u}r die Uniklinik eine Versuchsreihe mit den kommerziellen Kits, mit großen Probenzahlen und in Verbindung mit nachgeschalteten Mutationsnachweisen f{\"u}r epidemiologisch h{\"a}ufig vorkommenden Mutationen, f{\"u}r die bereits Nachweisverfahren beschrieben sind. Mit den weiteren hier beschriebenen Assays wurden Versuchsreihen durch-gef{\"u}hrt, f{\"u}r die es in der Klinik ein geringeres Patientenaufkommen gibt. Es handelte sich hierbei um bestimmte Unterformen der akuten myeloischen sowie der chronisch lymphatischen Leuk{\"a}mie, die insgesamt sehr selten auftreten. Untersucht wurden im Rahmen dieser Arbeit ein Polymorphismus im CD38-Gen, die NPM1-Mutation im Nucleophosmin-Gen sowie die Mutation FLT3-TKD an Position D835 der FLT3-Tyrosinkinase. Der Nachweis des Polymorphismus im CD38-Gen konnte mittels der Restriktionsendonuklease Pvu II und Agarosegelelektrophorese problemlos und reproduzierbar dargestellt werden. Insgesamt ist der CD38-Polymorphismus aber auch in der gesunden Bev{\"o}lkerung sehr h{\"a}ufig und konnte auch im Rahmen der vorliegenden Arbeit bei vielen gesunden Probanden nachgewiesen werden. In Zusammenhang mit den Ergebnissen der Literaturrecherche gesehen, ist diese Art des CD38-Nachweises zwar einfach und schnell durchf{\"u}hrbar, aber leider ohne Aussagekraft f{\"u}r die Prognose der CLL. Die Nucleophosmin-Mutation Subtyp A mit der Insertion TCTG an Position 956 konnte mittels RT-PCR und anschließender Schmelzkurvenanalyse nach-gewiesen werden. Im untersuchten Patientengut befand sich kein positiver Patient, sodass der Nachweis nur aus einer NPM1-positiven Zellkultur erbracht werden konnte. Da der Nachweis der Mutation bei Patienten mit unver{\"a}ndertem Karyotyp prognostisch g{\"u}nstig ist und insgesamt etwa 35\% der AML-Patienten betroffen sind, ist eine Aufnahme dieses Assays in die klinische Routinediagnostik durchaus sinnvoll, um eine individuelle Therapie zu erm{\"o}glichen. Der Nachweis sollte in der diagnostischen Kette am besten in die Untersuchung des ersten Knochenmarkspunktates geschaltet werden, sobald ein normaler Karyotyp festgestellt wurde. Ein weiteres Argument f{\"u}r die Einf{\"u}hrung in die klinische Routine ist die Nutzung des Versuchs zur Kontrolle der MRD, da ein erneuter NPM1-Nachweis sofort zur Therapieeinleitung f{\"u}hren kann. Anders gestaltet sich der Nachweis der Mutation FLT3-TKD an Position D835 der FLT3-Tyrosinkinase, da sie nur etwa 6-7\% aller FLT3-Mutationen darstellt. Das erkl{\"a}rt, warum keiner der hier getesteten AML-Patienten positiv f{\"u}r diese Mutation war. Zudem ist die Mutation nur im Knochenmark aufgrund der h{\"o}heren Blastenzahlen vor Therapiebeginn eindeutig nachweisbar. Die Aufnahme dieser diagnostischen M{\"o}glichkeit in die Routinediagnostik ist also nur dann sinnvoll, wenn sie im Rahmen der AML-Erstdiagnostik bei der ersten Knochenmarkspunktion durchgef{\"u}hrt wird. Wichtiger w{\"a}re aber, einen Nachweis f{\"u}r die deutlich h{\"a}ufiger vorkommende FLT3-ITD-Mutation zu etablieren.}, subject = {h{\"a}matologische Erkrankungen}, language = {de} } @phdthesis{Kircher2004, author = {Kircher, Anja Irene}, title = {Der Einfluss von Adrenostatika auf die Hormonbiosynthese und die Expression des ACTH-rezeptors in boviner Nebennierenrinden-Prim{\"a}rkultur}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14803}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Die Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde ist ein komplexes System in seiner Funktion und Regulation. ACTH ist dabei der wichtigste Stimulator in der Steroidbiosynthese. Es vermittelt seine Wirkung {\"u}ber einen spezifischen G-Proteingekoppelten Rezeptor, den ACTH-R. Bei verschiedenen Erkrankungen dieses Systems kommt es zu einer vermehrten Produktion einzelner oder mehrerer Steroidhormone. Bei diesen Erkrankungen kommen Adrenostatika, wie Aminoglutethimid (AG) und Metyrapron (MTP) zum Einsatz sowie das Narkotikum Etomidat (ETO), das neben seiner narkotischen Wirkung auch adrenostatische Effekte hat. Ziel dieser Arbeit war, die Effekte von AG, MTP, ETO und ACTH an gesunden bovinen NNR-Zellen zu untersuchen. Es zeigte sich, wie zu erwarten, eine Supression der Cortisolsekretion. Im Unterschied zu NCI-h295-Zellen, einer NN-Karzinomzelllinie, ließ sich bei der gemeinsamen Inkubation von Adrenostatika und ACTH eine deutliche Hormonsekretion der NN-Zellen nachweisen. Die auftretende methodische Probleme der Prim{\"a}rkultur der bovinen NNR wurde analysiert und das Verfahren optimiert. Die Untersuchungen zeigten, dass die Prim{\"a}rkultur von bovinen NNR-Zellen ein geeignetes Modell darstellt, um die Wirkung von Adrenostatika auf unterschiedliche Nebennierenzellfunktionen zu untersuchen. Die beschriebenen Unterschiede zu den NCI-h295-Zellen unterstreichen, dass diese Karzinomlinie zur Beurteilung der normalen NN-Physiologie nicht f{\"u}r alle auftretenden Fragestellungen geeignet ist und dass die erg{\"a}nzende Untersuchung in der methodisch aufwendigeren bovinen Prim{\"a}rkultur wertvolle Zusatzerkenntnisse liefert.}, language = {de} } @phdthesis{Keil2002, author = {Keil, Mark Oliver}, title = {Vergleichende methodische Untersuchungen zur Sauerstoffradikalbildung vaskul{\"a}rer Zellen durch Angiotensin II und Lipoproteine}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4404}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Hinweise auf eine maßgebliche Beteiligung von O2- an Erkrankungen des Gef{\"a}ßsystems erh{\"a}rten sich. Angiotensin II und oxidiertes LDL (oxLDL)induzieren eine verst{\"a}rkte Bildung von O2- in vaskul{\"a}ren Zellen. Die vorliegende Arbeit besch{\"a}ftigte sich in vergleichenden Untersuchungen mit der Detektion m{\"o}glicher O2--Bildung durch arterielle Gef{\"a}ßringe, glatte Muskelzellen, Mesangialzellen und Endothelzellen nach Stimulierung durch oxLDL und Angiotensin II. Der in der vorliegenden Arbeit durchgef{\"u}hrte Lucigenin-Assay mit isolierten Rattenaorten zeigte sowohl in Anwesenheit von Angiotensin II als auch oxLDL eine verts{\"a}rkte O2--Freisetzung. Bei simultaner Gabe beider Stimulanzien {\"u}bertraf die quantitative O2--Freisetzung die Summe derjenigen bei getrennter Donation der Stimulanzien, was entscheidende Hinweise auf der Suche nach m{\"o}glichen Modellen der bereits bekannten Interaktionen von Angiotensin II und oxLDL gibt. So wurde in der vorliegenden Arbeit eine Interaktion auf der Ebene der Induktion verst{\"a}kter O2--Bildung vaskul{\"a}rer Zellen belegt. Diese Ergebnisse k{\"o}nnen neue M{\"o}glichkeiten der Tharapie zur Pr{\"a}vention der Atherosklerose und Folgeerkrankungen ergeben. Als neben dem Lucigenin-Assay alternative Methodik zur Messung von O2- wurde der Cytochrom C-Assay etabliert. Nach Gabe von oxLDL konnte eine Verst{\"a}rkung der O2--Bildung durch HUVECs nachgewiesen werden. Somit konnte der Cytochrom C-Assay als Methodik zur Messung von O2- erfolgreich durchgef{\"u}hrt werden. Die Validit{\"a}t des Lucigenin-Assays wird sowohl von der relativen Rate der Produktion von Luc+ als auch von O2- durch biologische Ein-Elektron-Reduktionssysteme bestimmt. Ist die Rate des gebildeten O2- ausreichend hoch und die Rate des gebildeten Luc+ ad{\"a}quat, spiegelt das im Lucigenin-Assay freigesetzte Licht ausschließlich biologisch freigesetztes O2- wieder. Ist die Rate des gebildeten O2- im Verh{\"a}ltnis zum gebildeten Luc+ zu niedrig, spiegelt das freigesetzte Licht gleichzeitig biologisch freigesetztes O2- und durch Autooxidation Lucigenins gebildetes O2- wieder. Die Rate der Produktion von Luc+ und die von verschiedenen Autoren beschriebene Autooxidation Lucigenins h{\"a}ngt von der Konzentration Lucigenins, dem pH-Wert des Milieus und der Art des Redox-Systems ab. Bei der Durchf{\"u}hrung von Lucigenin-Assays sollten daher Versuchsbedingungen geschafft werden., bei denen kein Redox-Kreisprozess Lucigenins stattfindet. Unter dieser Voraussetzung bleibt der Lucigenin-Assay eine verl{\"a}sslich und sinnvoll durchzuf{\"u}hrende Methodik zur Bestimmung der Bildung von O2-. Auch der Cytochrom C-Assay kann zu Fehlinterpretationen {\"u}ber das Ausmaß von in biologischen Systemen gebildetem O2- f{\"u}hren. Bis heute ist nicht verl{\"a}sslich gekl{\"a}rt, welche Bedeutung die spontane Weiterreaktion von O2- vor der Reduktion von Cytochrom C hat, was zu einer Untersch{\"a}tzung der quantitativen Bildung von O2- f{\"u}hren kann. Ebenfalls zu einer Untersch{\"a}tzung der O2--Bildung f{\"u}hren die potentielle Absorption von Cytochrom C an Zellen w{\"a}hrend des Versuchsablaufs und die m{\"o}gliche Reoxidation von bereits reduziertem Cytochrom C durch H2O2 und OH-. Dies kann zumindest partiell durch die Gabe von Katalase verhindert werden. Der Cytochrom C-Assay kann somit nur dann als Methode zur Messung von O2- herangezogen werden, wenn er durch SOD hemmbar ist und der den Assay durch Reoxidation von Cytochrom C beeinflussenden Anwesenheit von H2O2 durch Gabe von Katalase begegnet wird.}, language = {de} } @phdthesis{Karcher2004, author = {Karcher, Jan Christoph}, title = {Die Bedeutung von Endocannabinoiden im kardiogenen Schock und bei der Entwicklung der chronischen Herzinsuffizienz}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11112}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Es konnte gezeigt werden, dass die in Monozyten und in Thrombozyten produzierten Cannabinoide Anandamid und 2-Arachidonylglycerol zur Blutdruckernierdrigung nach akutem Myokradinfarkt der Ratte beitragen. Durch CB1-Rezeptor-Blockade wurde der Abfall des arteriellen Mitteldruckes verhindert, aber die Mortali{\"a}t zwei Stunden nach MI erh{\"o}ht. Dies geschieht m{\"o}glicherweise durch Beeintr{\"a}chtigung der endothelialen Funktion. Durch chronische CB1-Rezeptorstimulation konnte bei Ratten mit grossen Infarkten trotz erh{\"o}htem LVEDP der Abfall des linksventrikul{\"a}ren systolischen Drucks und des arteriellen Mitteldrucks vermindert und das Auftreten einer endothelialen Dysfunktion verhindert werden. Bei Ratten mit kleinen Infarkten wurde durch Verabreichung von HU-210 der Herzindex verbessert und der totale periphere Widerstand vermindert. Die linksventrikul{\"a}re CB1-Rezeptorexpression war bei Ratten mit grossen Infarkten im Vergleich zu nicht-infarzierten Tieren unver{\"a}ndert. Durch CB1-Rezeptorantagonisierung wurde die maximale Druckentwicklungskapazit{\"a}t weiter vermindert, die Druck-Volumen-Kurve weiter nach rechts verschoben und das Arbeitsvolumen von Ratten mit grossen Infarkten vermindert.}, language = {de} } @phdthesis{Kaltwasser2007, author = {Kaltwasser, Christoph}, title = {Rekonstruktion und Simulation der Ausbreitung und R{\"u}ckbildung der elektrischen Erregung im Herzmuskel des Menschen : Visualisierung kardialer Potentiale mit Methoden der magnetresonanztomographischen Bildgebung, der kardialen Biosignalverarbeitung und der numerischen L{\"o}sung des Inversen Problems der Elektrokardiographie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-26316}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die elektrophysiologischen Vorg{\"a}nge w{\"a}hrend der Depolarisation und Repolarisation des Myokards k{\"o}nnen mittels der Signale des 12-Kanal EKGs selbst bei Vorliegen großen Expertenwissens nur unzureichend beobachtet bzw. interpretiert werden. Grund hierf{\"u}r sind vor allen Dingen Inhomogenit{\"a}ten in der kardialen und thorakalen elektrischen Leitf{\"a}higkeit sowie die starke Signalabschw{\"a}chung in den durchlaufenen Geweben. Intrakardiale Verfahren der Signalableitung sind ein Ansatz zu L{\"o}sung dieses Problems; sie sind jedoch aufw{\"a}ndig und risikobehaftet. In dem in dieser Arbeit eingesetzten Verfahren hingegen konnte, durch patientenindividuelle Modellierung der Herz- und Thoraxanatomie sowie der Leitf{\"a}higkeitsverh{\"a}ltnisse, mittels numerischer Verfahren aus einer Vielzahl von Oberfl{\"a}chen-EKG Ableitungen auf die elektrophysiologischen Vorg{\"a}nge im Myokard in ihrem zeitlichen und {\"o}rtlichen Verlauf geschlossen werden (Inverses Problem der Elektrokardiographie). Es konnten bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit verschiedenen kardialen Pathologien zeitlich und {\"o}rtlich hochaufgel{\"o}ste Rekonstruktionen von epikardialen- und Transmembranpotentialverteilungen angefertigt werden. Es zeigte sich, dass insbesondere im Bereich großer Infarktnarben der Herzvorder- sowie der Herzhinterwand elektrophysiologische Auff{\"a}lligkeiten nachweisbar waren. So zeigten sich w{\"a}hrend der Depolarisationsphase Myokardareale mit einer verminderten Aktivit{\"a}t und Polarisationsumkehr, Bezirke mit verz{\"o}gerter Depolarisationsaktivit{\"a}t sowie Areale mit atypisch verlaufender Repolarisationsaktivit{\"a}t. Anhand der vorliegenden Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass eine Rekonstruktion der physiologischen Abl{\"a}ufe im Myokard w{\"a}hrend der Depolarisation und der Repolarisation mit dem hierzu implementierten Verfahren m{\"o}glich ist. Anhand von elektroanatomischen Modellen konnten dar{\"u}ber hinaus die physiologische sowie die pathologisch ver{\"a}nderte Erregungsausbreitung im Myokard simuliert werden. Durch Verbesserung der Rekonstruktionsalgorithmen, der Methoden der Signalverarbeitung und der Regularisierung der L{\"o}sungsverfahren ist zuk{\"u}nftig eine weitere Verbesserung der Rekonstruktionsergebnisse zu erwarten. Vor dem klinischen Einsatz der Methode muss eine eingehende Validation erfolgen.}, subject = {Elektrophysiologie}, language = {de} } @phdthesis{Kaeser2007, author = {Kaeser, Emanuel}, title = {Die Trennung von lateralen Interaktionsantworten und Helligkeitsantworten im Muster-Elektroretinogramm des Menschen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-25614}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Das PERG gilt als Standardmethode, um den Funktionszustand der retinalen Ganglienzellen zu testen. Jedoch tragen im PERG neben diesen Ganglienzellen, welche zu den Komponenten lateraler Interaktion in der Retina z{\"a}hlen, auch lokale Mechanismen zur Entstehung der Reizantwort bei.Im Gegensatz zum PERG werden beim liERG unterschiedliche Frequenzen f{\"u}r die Reizdarbietung verwendet. Die Retina wird gezielt nach Reizantworten untersucht, welche durch laterale Interaktion der retinalen Zellen entstehen. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe des liERGs die lokalen und lateralen Anteile des PERG getrennt, um sie untersuchen zu k{\"o}nnen und dadurch mehr Aufschluss {\"u}ber die Zusammensetzung und Entstehung des PERGs zu gewinnen. Letztendlich wurde anhand der erhobenen Daten und Erkenntnisse eine rechnerische Synthese des PERGs aus seinen Komponenten durchgef{\"u}hrt.}, subject = {PERG}, language = {de} } @phdthesis{Joner2004, author = {Joner, Michael}, title = {Integrinaktivierung und Formation des "fokalen Adh{\"a}sionskomplexes" im Hypertrophieprozess adulter M{\"a}useherzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9990}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Chronische Druck{\"u}berlastung des adulten Herzens f{\"u}hrt zu Umbauvorg{\"a}ngen in der Extrazellul{\"a}rmatrix und zur Hypertrophie der Herzmuskelzellen. Dabei kommt es zur Aktivierung von Integrinrezeptoren und der dadurch induzierten Entstehung des sogenannten fokalen Adh{\"a}sionskomplexes im Zytoskelett der Herzmuskelzelle. Dies konnte k{\"u}rzlich im Modell der rechtsventrikul{\"a}ren Druck{\"u}berlastung an der Katze gezeigt werden. (Laser M et al., J. Biol. Chem, 2000). Um zu testen, ob die Integrinaktivierunng und der Umbau des Zytoskeletts im Hypertrophieprozess des linken Ventrikels eine Rolle spielen, wurden ausgewachsene M{\"a}use (30g K{\"o}rpergewicht) nach Konstriktion der transversalen Aorta analysiert und mit scheinoperierten M{\"a}usen verglichen. Morphologisch zeigte sich bei den druck{\"u}berlasteten Tieren eine signifikante Herzhypertrophie bezogen auf K{\"o}rpergewicht und Tibial{\"a}nge innerhalb eines Monats. Keine Unterschiede fanden sich bei der h{\"a}modynamischen Charakterisierung f{\"u}r die in vivo gemessene Herzfrequenz, w{\"a}hrend der systolische Druck und der enddiastolische Druck signifikant erh{\"o}ht waren. Zur Western Blot-Analyse wurden jeweils eine Detergens-l{\"o}sliche sowie eine unl{\"o}sliche Fraktion (Zytoskelett) der Herzen pr{\"a}pariert. Dabei zeigten sich im Zytoskelett verschiedene tyrosinphosphorylierte Proteine bei 160, 125, 75 und 60 kD, beginnend drei Tage nach Druck{\"u}berlastung. Zwei dieser Banden konnten wir als Zytoskelett-assoziierte Tyrosinkinasen, „focal adhesion kinase"(Fak) und c-Src, identifizieren, welche beide zum sogenannten Integrin-abh{\"a}ngigen fokalen Adh{\"a}sionskomplex geh{\"o}ren. Weitere Analysen zeigten Phosphorylierungen von Fak bei Tyr-397 und Tyr-925, c-Src bei Tyr-418. Dies l{\"a}sst darauf schließen, dass beide Kinasen aktiviert sind. Aus diesen Daten wird deutlich, dass eine Aktivierung von Integrinrezeptoren und die Formation des fokalen Adh{\"a}sionskomplexes auch im Hypertrophieprozess des linken Ventrikels eine Rolle spielen. Um den Einfluss der Integrin-vermittelten Signalwege auf die Entwicklung der Hypertrophie und deren Signaltransduktion weiter zu testen, wurde eine konditionale „knock-out"-Mauslinie (Cre/loxP-System mit MLC-2v-Promotor) etabliert. Bei diesen M{\"a}usen ist das beta.1-Integrin-Gen selektiv im Myokard ausgeschaltet. Die Ergebnisse aus Ph{\"a}notypisierung und Charakterisierung dieser Mauslinie im Hypertrophieprozess stehen noch aus.}, language = {de} } @phdthesis{Jazbutyte2007, author = {Jazbutyte, Virginija}, title = {Differential role of estrogen receptor isoforms in the cardiovascular system of young and senescent rats}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24247}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Cardiovascular disease is the major cause of mortality morbidity in both men and women in industrialized countries. The incidence of cardiovascular diseases in pre-menopausal women is lower compared to age-matched men but the risk of heart diseases increases dramatically after the onset of menopause.Therefore, it has been postulated that female sex hormones play an important role in cardiovascular health in pre-menopausal women. In contrast to clinical data, which failed to show positive estrogen effects on cardiovascular system of post- menopausal women, extensive experimental studies indicated cardioprotective effects of estrogens in laboratory animals. The majority of experimental estrogen substitution studies were performed with young individuals, thus the effects of ageing remain neglected and are poorly understood. The present project is the first attempt to study the cardiac effects of each estrogen receptor isoform (estrogen receptor alpha (ERa) and estrogen receptor beta (ERb)) in adult ("menopausal") and senescent ("post- menopausal") hypertensive rats. The female senescent spontaneously hypertensive rats (SHR) served as a model system for age- associated hypertension in females whereas young individuals were used for control experiments. Young and senescent SHR rats were treated with 17b- estradiol as well as new estrogen receptor isoform selective ligands 16a-LE2 (ERa agonist) and 8b-VE2 (ERb agonist). The results showed different functions of both estrogen receptor isoforms in cardiovascular system: ERa attenuated cardiac hypertrophy but not hypertension whereas ERb could significantly reduce both, blood pressure and cardiac hypertrophy. Surprisingly, both agonists and 17b- estradiol were effective in young animals but not in senescent SHR rats. These findings match with the clinical data and could be related to altered estrogen metabolism in senescent rats, since estrogen plasma levels did not increase to measurable extent in senescent animals receiving estrogen. Estrogen is metabolized by several 17b- hydroxysteroid dehydrogenase isoforms. In the current study, 17b- hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (17b- HSD10) was identified as a novel protein- protein interaction partner of estrogen receptor alpha ligand binding domain (ERaLBD) in human heart. Cellular localization experiments of ERa in the cardiac myocytes showed nuclear and cytosolic localization pattern which overlapped partially with that of cardiac mitochondria. 17b-HSD10 is localized only in mitochondria. Direct interaction of both proteins was confirmed by pull- down experiments where 17b-HSD10 could be co-precipitated with ERa. Interestingly, protein interaction could be detected only under estrogen- free conditions whereas the presence of estrogen in the system blocked this interaction. Enzymatic assay which was developed in our laboratory, helped to define functional relevance of this interaction. The data obtained from enzymatic assays and protein- protein interaction studies strongly suggest that estrogen receptor could play an important role in the control of intracellular (or mitochondrial) estogen metabolism. The second potential ERa interaction partner in the heart- bladder cancer associated protein 10 (BLCAP10) - was initially identified in non- invasive bladder cancer cell lines. BLCAP10 protein expression in the heart as well as its localization pattern in cardiac myocytes is shown in the last part of the theses. Due to perinuclear localization similarity with ERb, we conclude that BLCAP10 could interact with ERb rather than with ERa. Poor BLCAP10 protein overexpression and toxicity in both, bacteria and eukaryotic cells, suggested that BLCAP10 could be involved in cell- cycle and/ or protein expression control. In summary, the results showed that isoform selective activation of estrogen receptors exert divergent effects in the cardiovascular system both by upregulation of aMHC expression or by lowering blood pressure. Hormones were effective in young animals but had only minor effects in senescent rats. The new ERa protein- protein interaction partners identified during the project provide new information about estrogen receptor function in the heart and its possible role in the regulation of estrogen homeostasis.}, subject = {{\"O}strogene}, language = {en} } @phdthesis{Iffland2004, author = {Iffland, Konrad}, title = {Expression und Regulation des antimikrobiellen Cathelicidin-Peptids LL-37 in humanen Kolonepithelzellen, Monozyten und PBMC}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11683}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Butyrat ist die wichtigste kurzkettige Fetts{\"a}ure im Kolon und dient der normalen Schleimhaut als trophischer Faktor. Butyrat hat paradoxe Effekte auf Epithelzellen des Kolons: Hauptenergietr{\"a}ger und Wachstumsstimulator normaler Mukosa einerseits, Proliferationshemmer und Apoptoseinduktor kolorektaler Karzinomzellen in vitro andererseits. Butyrat kann zudem die Immunfunktionen der Schleimhaut modulieren. Die einzellige Schicht des Dickdarmepithels ist eine aktive Barriere gegen die intestinalen Bakterien im Kolonlumen. Zus{\"a}tzlich zur Bildung einer physischen Barriere ist das Epithel mit verschiedenen Effektormolek{\"u}len ausgestattet, zu welchen auch antimikrobielle Peptide z{\"a}hlen. Antimikrobielle Peptide spielen eine wichtige Rolle als endogene Antibiotika in der angeborenen Immunabwehr. Es sind kleine kationische Peptide von weniger als 100 Aminos{\"a}uren L{\"a}nge. Sie kommen konserviert bei Insekten, Tieren, Pflanzen und dem Menschen vor. Diese Peptide werden in Zellen des Immunsystems, aber auch in Epithelzellen exprimiert und sezerniert. Sie wirken gegen gram-positive und -negative Bakterien, Viren und Pilze. Zus{\"a}tzlich zu Ihrem antimikrobiellen Effekt {\"u}ben diese Peptide einen chemotaktischen Reiz auf unterschiedlichste Immunzellen aus, darunter neutrophile Granulozyten, dendritische Zellen und T-Zellen, stimulieren die Chemokinfreisetzung durch Monozyten, induzieren die Mastzelldegranulation und k{\"o}nnen das Komplementsystem aktivieren. Beim Menschen sind bisher zehn Defensine und das humane Cathelicidinpeptid LL-37 beschrieben worden. Letzteres war auch Gegenstand unserer Forschungen. LL-37 wird in den Granula von neutrophilen Granulozyten gespeichert und in Knochenmark und Hoden, sowie in Hautkeratinozyten, Lungenepithel, und Plattenepithel der Zunge, des {\"O}sophagus, der Zervix und Vagina exprimiert. In dieser Arbeit wurde die Expression und Modulation des einzigen humanen antimikrobiellen Cathelicidins LL-37 durch Entz{\"u}ndungsmediatoren oder Ern{\"a}hrungsfaktoren untersucht. Die untersuchten Zytokine, darunter TNFa und verschiedene proinflammatorische Interleukine zeigen keinen Einfluss auf die LL-37 Expression in Kolonepithelzellen. Die Expression des antimikrobiellen Peptids scheint dagegen stark mit Zelldifferenzierung verbunden zu sein. Nur differenzierte Epithelzellen im menschlichen Kolon und Ileum exprimieren LL-37 in vivo. Faktoren im Kolonlumen k{\"o}nnen dagegen einen Einfluss auf die Expression von LL-37 Expression in Kolonepithelzellen aus{\"u}ben. Insbesondere kurzkettige Fetts{\"a}uren, die bei der bakteriellen Fermentation unverdauter Kohlenhydrate im Kolonlumen entstehen und die eine Zelldifferenzierung herbeif{\"u}hren, induzieren in vitro die Expression des antimikrobiellen LL-37 in verschiedenen Kolonepithelzellen. Gleichzeitig steigert Butyrat die Differenzierung in den untersuchten Zellen. In Prim{\"a}rkulturen kolorektaler Karzinome und normaler Kolonschleimhautepithelzellen induzierte Butyrat die LL-37 Expression nur in undifferenzierten Tumorzellen. Als n{\"a}chstes wurden Signalwege gesucht, die an der Regulation von LL-37 und der Differenzierung eine Rolle spielen. In Kolonepithelzellen verhindert eine MEK-ERK Blockade eine LL-37 Induktion - ohne die Differenzierung zu beeintr{\"a}chtigen. Bei einer Blockade des p38/MAP-Kinase Weges stellte es sich genau andersherum dar: Die Differenzierung wurde gehemmt, aber die LL-37 Expression wurde nicht beeinflusst. Somit wird die LL-37 mRNA Transkription in Kolonepithelzellen {\"u}ber den MEK/ERK Signalweg und die Differenzierung in denselben Zellen {\"u}ber den p38/MAP-Kinase Signalweg reguliert. In undifferenzierten Monozyten kann wie schon in Kolonepithelzellen eine Induktion der LL-37 Expression nach Inkubation mit SCFAs beobachtet werden. Bei reifen PBMC jedoch inhibiert Butyrat eine LL-37 Transkription. In nicht differenzierten Monozyten blockt ein MEK/ERK-Hemmer die LL-37 Expression wie in Kolonepithelzellen, dagegen hat diese Blockade in reifen PBMC keine Auswirkung auf die LL-37 Konzentration. Deshalb k{\"o}nnen noch weitere unbekannte Mechanismen an der LL-37 Regulation in Darmepithelzellen und den LL-37 exprimierenden Immunzellen beteiligt sein. Diese Arbeit bietet neue Einblicke in die Regulation des antimikrobiellen Cathelicidins LL-37 in der menschlichen Darmschleimhaut und kann vielleicht die Basis f{\"u}r eine therapeutische Manipulation der LL-37 Expression liefern. Es muss jedoch noch gekl{\"a}rt werden, ob Butyrat oder andere Ern{\"a}hrungsfaktoren die Schleimhautbarriere dadurch st{\"a}rken k{\"o}nnen, indem das Peptid LL-37 und oder andere Effektormolek{\"u}le der angeborenen Immunabwehr in vivo hochreguliert werden.}, language = {de} } @phdthesis{Hoetten2007, author = {H{\"o}tten, Stefanie Brigitte}, title = {Atheroprotektive Effekte der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase in Apolipoprotein-E-Knockout-M{\"a}usen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22093}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {In dieser Arbeit wurde die Rolle der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase in der spontanen Atheroskleroseentwicklung untersucht. Die Untersuchungen wurden an Apolipoprotein E-Knockout /neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-Knockout-M{\"a}usen und Apolipoprotein E-Knockout-M{\"a}usen durchgef{\"u}hrt, die zuvor 14 bzw. 24 Wochen mit einer ‚western-type'-Di{\"a}t gef{\"u}ttert worden sind. Durch eine immunhistochemische Analyse konnte zun{\"a}chst gezeigt werden, dass neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase in Plaques von Apolipoprotein E-Knockout M{\"a}usen exprimiert wird. Nach 14 Wochen ‚western-type'- Di{\"a}t zeigten m{\"a}nnliche Apolipoprotein E-Knockout/neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-Knockout Tiere eine signifikante Zunahme der \%-L{\"a}sionsfl{\"a}che um 66\%. Im Gegensatz dazu war die \%-L{\"a}sionsfl{\"a}che der weiblichen Apolipoprotein E-Knockout/neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-Knockout Tiere nach 14 Wochen unver{\"a}ndert, zeigte aber nach 24 Wochen eine signifikante Zunahme um 32 \%. Aortengesamtfl{\"a}che, K{\"o}rpergewicht und Plasmacholesterinspiegel waren zwischen gleichgeschlechtlichen Tieren der verschiedenen Genotypen unver{\"a}ndert. Der mittlere arterielle Blutdruck der weiblichen Apolipoprotein E-Knockout/neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-Knockout Tiere war signifikant reduziert, bei den m{\"a}nnlichen Tieren fand sich kein Blutdruckunterschied. Dieser Befund k{\"o}nnte eine m{\"o}gliche Erkl{\"a}rung f{\"u}r die verz{\"o}gerte Plaqueentwicklung bei weiblichen Apolipoprotein E-Knockout/neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-Knockout Tieren darstellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass ein Mangel an neuronaler Stickstoffmonoxid-Synthase zu einer deutlichen Zunahme der Atherosklerose f{\"u}hrt, so dass ein atheroprotektiver Effekt der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase angenommen werden kann.}, language = {de} } @phdthesis{Hoening2004, author = {H{\"o}ning, Jens}, title = {Glucoseaufnahme am infarzierten Rattenherzen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-8878}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Der Stoffwechsel der energiereichen Metabolite und die linksventrikul{\"a}re Funktion sind bei Herzen nach einem Myokardinfarkt vermindert. Um die Rolle der Substratzufuhr zu evaluieren, untersuchten wir die Glucoseaufnahme von Kontrollherzen und von Herzen nach Myokardinfarkt. Ratten wurden einer Unterbindung des RIVA (MI) oder einer Scheinoperation (SH) unterzogen. Nach 2 Monaten wurden die Herzen entnommen und nach der Methode nach Langendorff (11 mM Glucose) perfundiert. Nach 10 Minuten wurde das Substrat gewechselt; statt 11 mM Glucose waren nun 5 mM Deoxyglucose (DG) und 5 mM Pyruvat zugesetzt. 31P NMR Spektren wurden {\"u}ber 30 Minuten aufgezeichnet. DG wird im Myokard phosphoryliert (P-DG), aber nicht weiter verstoffwechselt. Deshalb spiegelt die P-DG Akkumulation die Aufnahme wieder. In einem zweiten Versuchsteil wurde die Glucoseaufnahme durch Insulin (2mU/ml) stimuliert. Bei den Infarktherzen sind die linksventrikul{\"a}re Druckamplitude (LVDA;-52\%) und das Verh{\"a}ltnis von PCr/ATP (-23\%) vermindert. Die Aufnahme von DG war weder ohne (mM/min/g: 0,36 +/- 0,04 f{\"u}r SH versus 0,40 +/- 0,04 f{\"u}r MI) noch mit Insulinstimulation (mM/min/g: 0,61 +/- 0,08 f{\"u}r SH versus 0,69 +/- 0,10 f{\"u}r MI) bei MI im Vergleich zu SH abgeschw{\"a}cht. 2 Monate nach Myokardinfarkt ist die zellul{\"a}re Gucoseaufnahme im {\"u}berlebenden Myokard sowohl unter Kontrollbedingungen, wie auch unter Insulinstimulation nicht ver{\"a}ndert. Deshalb ist es sehr wahrscheinlich, dass die zellul{\"a}re Glucoseaufnahme 8 Wochen nach Myokardinfarkt nicht limitierend ist und scheidet somit als Ursache f{\"u}r die Ver{\"a}nderungen von Funktion und Energiestoffwechsel aus.}, language = {de} } @phdthesis{Huyke2004, author = {Huyke, Constance Angela}, title = {Expression von rekombinanten Antigenen zur Untersuchung der Autoantik{\"o}rperspezifit{\"a}t bei Goodpasture-Syndrom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11708}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {Das Goodpasture-Syndrom z{\"a}hlt zum Formenkreis von Autoimmunerkrankungen, die klinisch unter dem Bild eines pulmorenalen Syndroms verlaufen. Als Goodpasture-Syndrom wird hierbei die Trias aus rapid progredienter Glomerulonephritis, begleitenden Lungenblutungen und dem Auftreten von Anti-GBM-Autoantik{\"o}rpern bezeichnet. Neben dieser klassischen Form existieren auch Verl{\"a}ufe, die nur die Nieren (35 \%) oder nur die Lunge (5 \%) betreffen. Die B-Zell-vermittelte Immunit{\"a}t tr{\"a}gt den Hauptanteil am Krankheitsgeschehen. Die Autoantik{\"o}rper sind gegen die NC1-Dom{\"a}ne der \&\#945;3-Ketten des glomerul{\"a}ren Basalmembran Kollagen (Typ IV) gerichtet. In der indirekten Immunfluoreszenz sind als Korrelat daf{\"u}r charakteristische lineare Ablagerungen von Immunkomplexen zu sehen. Das Goodpasture-Autoantigen ist Bestandteil eines speziellen Kollagennetzwerkes, das nur in der glomerul{\"a}ren und alveolaren Basalmembran vorkommt. Das Goodpasture-Autoantigen ist von diskontinuierlicher Struktur. F{\"u}r die Antik{\"o}rperbindung sind vor allem die Aminos{\"a}ureabschnitte 17-31 (GPA) und 127-141 (GPB) von \&\#945;3(IV)NC1 verantwortlich. Sie werden durch Faltung des Molek{\"u}ls in r{\"a}umliche N{\"a}he zueinander gestellt. Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Frage beantwortet werden, ob unterschiedliche klinische Verl{\"a}ufe mit verschiedenen Autoantik{\"o}rperpopulationen korrelieren. Versuche mit rekombinanten Antigenen zeigten die Existenz mehrerer m{\"o}glicher Autoantik{\"o}rpersubklassen. 12 der 14 Seren reagierten st{\"a}rker mit der Chim{\"a}re C6 ( entspricht dem Epitop GPB) als mit C2 (entspricht dem Epitop GPA), die beiden anderen Seren hatten ein umgekehrtes Reaktionsverhalten. Sie hatten eine h{\"o}here Affinit{\"a}t zu C2 (GPA) als zu C6 (GPB). Von den 12 Seren mit der Reaktion C2 < C6 reagierten 5 Seren etwa gleich stark mit C6 und C2.6 (entspricht GPAB). Bei dieser Gruppe richtete sich die Affinit{\"a}t der Autoantik{\"o}rper haupts{\"a}chlich gegen das Epitop GPB, das in beiden Chim{\"a}ren enthalten ist. Sieben Seren hatten das Charakteristikum C2 < C6 << C2.6. Hier hatten die Autoantik{\"o}rper die h{\"o}chtste Affinit{\"a}t zu dem Epitop GPAB als „Gesamtepitop". Die einzelnen Epitopanteile GPA und GPB konnten allein keine so starke Bindung erzeugen. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war, den Zusammenhang zwischen der klnischen Auspr{\"a}gung des Goodpasture Syndroms und den Autoantik{\"o}rpersubklassen zu untersuchen. In den beiden gr{\"o}ßeren Gruppen (n=5 und n=7) waren Patienten mit und ohne Lungenbefall eingeschlossen. Die beiden Seren mit C2 > C6 wiesen ebenfalls eine Beteiligung von Lunge und Niere auf. Mit den vorliegenden Fallzahlen war keine Korrelation zu den Autoantik{\"o}rpersubklassen zu ermitteln. Das Outcome hinsichtlich der Nierenfunktion wurde ebenfalls auf einen Zusammenhang mit den Autoantik{\"o}rpersubklassen hin untersucht. Auch hier ergab sich bei den untersuchten Fallzahlen keine Korrelation mit verschiedenen Autoantik{\"o}rpersubklassen. Das initiale Serumkreatinin bei Diagnosestellung und in gewissem Umfang auch die H{\"o}he des Antik{\"o}rpertiters waren die entscheidenden Faktoren. Der zweite Aspekt der vorliegenden Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit sogenannten „doppelt" positiven Patienten mit pulmorenalem Syndrom. Diese geh{\"o}ren zu einer Untergruppe von Vaskulitis-F{\"a}llen, die neben ANCA auch Anti-GBM-Autoantik{\"o}rper vorweisen. Klinisch verlaufen diese F{\"a}lle oftmals sehr {\"a}hnlich wie ein Goodpasture-Syndrom. Die neun untersuchten Patienten mit C-ANCA (n=7) bzw. P-ANCA (n=2) und Anti-GBM-Autoantik{\"o}rpern reagierten alle mit der \&\#945;3(IV)NC1-Dom{\"a}ne, jedoch reagierte nur ein Serum Goodpasture-typisch. Die anderen 8 Seren zeigten entweder keinen Synergismus (n=2) oder reagierten nur sehr schwach (< 16 \%) mit den Chim{\"a}ren (n=6). Das legt die Schlussfolgerung nahe, dass die Anti-GBM-Antik{\"o}rper bei Vaskulitis-Patienten in der Regel nicht mit denen von einfach positiven Goodpasture-Patienten {\"u}bereinstimmen, sondern gegen verschiedene Substrukturen der Epitope gerichtet sind. Weiterf{\"u}hrende Untersuchungen k{\"o}nnten in dieser Frage Klarheit verschaffen. Die Ergebnisse k{\"o}nnten auch zur Entwicklung eines diagnostischen Tests f{\"u}hren, der die Differenzierung der Autoantik{\"o}rper erlaubt und die Diagnosestellung erleichtert.}, language = {de} } @phdthesis{Hupp2007, author = {Hupp, Markus}, title = {Inhibition von alpha V Integrinen vermindert die Migration von prim{\"a}ren glatten Gef{\"a}ssmuskelzellen und schw{\"a}cht die Tyrosinphosphorylierung der "focal adhesion kinase".}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-24731}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die isch{\"a}mische Herzerkrankung (Angina pectoris, Herzinfarkt), eine f{\"u}hrende Todesursache in den Industrienationen, wird haupts{\"a}chlich durch Intervention an den Koronararterien mittels Ballondilatation meist in Kombination mit einer Stentimplantation behandelt. Trotz aktueller Verbesserungen im Stentdesing und dem Einsatz von medikamente-freisetzenden Stents kommt es immer noch in etwa 10 - 20 \% der Interventionen, in Abh{\"a}ngigkeit des jeweiligen Risikoprofils, zu der Entwicklung einer Restenose. Der pathophysiologische Prozess der Neointimaentwicklung, welche der Restenoseentstehung nach Stentimplantation zu Grunde liegt, ist im Wesentlichen durch einwandernde glatte Gef{\"a}ssmuskelzellen (GMZ) bedingt. Eine zentrale Rolle bei der Zellwanderung nehmen alpha V Integrine ein. Um den Prozess der Restenose zu verhindern, stellen somit diese Rezeptoren und die durch sie ausgel{\"o}sten Signalkaskaden einen vielversprechenden Angriffspunkt dar. Wir konnten nach Stimulation von GMZ aus Schweinen mit den EZM Proteinen Vitronektin (VN), Fibronektin (FN) und Kollagen (CN) eine verst{\"a}rkte Tyrosinphosphorylierung (PTyr) v.a. eines etwa 116 kDa grossen Proteins zeigen, das mittels Immunpr{\"a}zipitation als "focal adhesion kinase" (FAK) identifiziert wurde. VN stellte hierbei den st{\"a}rksten Stimulus dar. Die erh{\"o}hte PTyr zeigte sich am Tyrosinrest 397 von FAK (PTyr-397), der Autophosphorylierungsstelle der Kinase, und deutet damit auf eine durch Proteinstimulation induzierte, erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t von FAK hin. Die erh{\"o}hte PTyr von FAK war nicht zu beobachten, wenn die GMZ ohne spezifische Rezeptor-Ligand Interaktion auf Poly-L-Lysin adh{\"a}rierten. Die Aktivierung von FAK nach Stimulation mit VN, FN und CN war dabei abh{\"a}ngig von alpha V Integrinen und lies sich durch Zugabe eines kompetetiven alpha V Inhibitors in einer Dosis- abh{\"a}ngigen Weise unterdr{\"u}cken. Die Inhibition war am deutlichsten nach VN Stimulation zu beobachten. Bei Kultivierung der Zellen mit dem Inhibitor {\"u}ber 7 Tage in einer Konzentration von 1 µM war in der Durchlichtmikroskopie im Vergleich zu kultivierten Zellen ohne Inhibitor keine Ver{\"a}nderung zu erkennen. Bei 10 µM Cilengitide verkleinerte sich der Zelldurchmesser, die Zellen blieben jedoch an der Oberfl{\"a}che der Zellkulturschalen adh{\"a}rent. In der IF Mikroskopie zeigte sich nach 30 min eine Abnahme der intrazellul{\"a}ren PTyr und ein Abbau des Aktinzytoskeletts unter Einfluss von 10 µM des Inhibitors auf kultivierte adh{\"a}rente GMZ. Es gab keinen Hinweis auf Induktion einer Apoptose. Auf VN und CN konnten die zuvor suspendierten GMZ gut adh{\"a}rieren, w{\"a}hrend auf einer mit FN beschichteten Oberfl{\"a}che die Anzahl der angehefteten Zellen im Vergleich zu einer unbeschichteten Oberfl{\"a}che nicht anstieg. Die Adh{\"a}sion der GMZ auf VN konnte der Hemmstoff stark vermindern, w{\"a}hrend er auf die Adh{\"a}sion auf FN und CN keinen Einfluss hatte. Die Inhibition der Aktivierung von FAK durch den alpha V Integrininhibitor korrelierte mit der Reduktion der durch die Proteinen stimulierten Migration (Haptotaxis) der prim{\"a}ren GMZ. Der Inhibitor f{\"u}hrte bei einer Konzentration von 10 µM bei VN Stimulation zu einer fast vollst{\"a}ndigen Inhibition der Haptotaxis, w{\"a}hrend er nach FN bzw. CN Stimulation die Anzahl der gewanderten Zellen bei dieser Konzentration um etwa 30 \% verringerte. Die Migrationsrate wurde mit Hilfe eines modifizierten Boyden-Kammer Migrationsversuchs ermittelt. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Schl{\"u}sselrolle der alpha V Integrine in der Motilit{\"a}t von GMZ. Sie nehmen Einfluss auf Signalkaskaden, die von FAK abh{\"a}ngig sind und die Haptotaxis zu regulieren scheinen. Diese Ergebnisse machen die alpha V Integrine zu einem vielversprechenden Angriffspunkt, um eine Restenose nach Stentimplantation zu verhindern. Der Einsatz des alpha V Integrininhibitors Cilengitide, der mit einem Medikamente-freisetzenden Stent lokal an dem Ort des pathologischen Geschehens appliziert werden kann, l{\"a}sst somit eine weitere Reduktion der Restenoserate erhoffen, was in einem n{\"a}chsten Schritt mittels eines in vivo Modells untersucht werden muss.}, subject = {Zellmigration}, language = {de} } @phdthesis{Hunecke2004, author = {Hunecke, Andreas Christian}, title = {Quantifizierung von Arteriosklerose in der thorakalen M{\"a}useaorta mittels hochaufl{\"o}sender MR-Bildgebung in vivo - Methodenvalidierung im Vergleich zur Histomorphologie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11152}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2004}, abstract = {In der vorliegenden Studie wurde die Magnetresonanzbildgebung als nichtinvasives diagnostisches Verfahren mit dem herk{\"o}mmlichen Verfahren der lichtmikroskopischen Untersuchung histologischer Pr{\"a}parate anhand der Gef{\"a}ßvermessung arteriosklerotisch ver{\"a}nderter M{\"a}useaorten verglichen. Es war Ziel der Arbeit zu pr{\"u}fen, ob die nichtinvasive Bildgebung mit getriggerter Aufnahmetechnik zur Unterdr{\"u}ckung von atmungs- und herzschlagbedingten Bewegungsartefakten ebenso verl{\"a}ßliche und akkurate Ergebnisse liefert wie die Histometrie mit dem Mikroskop. Hierzu wurden eine Versuchsgruppe genetisch manipulierter M{\"a}use (Apolipoprotein-E Knockout) und eine kleinere Kontrollgruppe gesunder M{\"a}use zun{\"a}chst magnetresonanztomographisch untersucht. Nach Euthanasierung folgte anschließend die Pr{\"a}paration der Aorta mit dem Herz und benachbarter Strukturen f{\"u}r die histologische Analyse. Anhand der anatomischen Strukturen erfolgte der Vergleich der Schnittbilder, um die korrespondierenden Ebenen in {\"U}bereinstimmung zu bringen. Insgesamt wurden 79 MR/histopathologisch korrespondierende Gef{\"a}ßquerschnitte mit entsprechender Bildanalysesoftware vermessen. Die f{\"u}r die vergleichende Analyse relevanten Meßparameter umfaßten Wandfl{\"a}che, Gef{\"a}ßumfang, Wanddicke max. und Wanddicke min.. Die histomorphologischen Auswertungen umfaßten weiterhin Messungen der Plaques und der einzelnen Plaquekomponenten. Die Ergebnisse der Messungen zeigten eine hohe Korrelation zwischen MR-Bildgebung und Histometrie mit durchwegs geringf{\"u}gig gr{\"o}ßeren Werten der MR-Messungen, hervorgerufen durch verschiedene Faktoren wie Summationseffekte der MR-Bilder durch gr{\"o}ßere Schichtdicken, unterschiedliche Meßzeitpunkte (MR-Bilder w{\"a}hrend der Systolenmitte, diastolischer Zustand der histologischen Pr{\"a}parate) und Gewebeschrumpfung w{\"a}hrend der einzelnen Schritte der histologischen Pr{\"a}parateherstellung. Die Atmungs- und EKG-getriggerte MR-Methode gew{\"a}hrleistete die Aufnahme von Bildern mit hoher Aufl{\"o}sung frei von Verzerrungs- und Verwischungsartefakten. Aufgrund technischer Limitationen in Aufl{\"o}sung und Kontrast war eine Differenzierung der Plaques und ihrer Zusammensetzung nicht m{\"o}glich. Die hier dargestellten Ergebnisse stehen mit zahlreichen Berichten in der Literatur in Einklang, in denen {\"a}hnliche methodenbedingte Differenzen zwischen MR- und histologischen Meßergebnissen beschrieben sind. Es konnte weiterhin gezeigt werden, daß die MR-Bildgebung das Potential zur Gewebecharakterisierung auch am Gef{\"a}ßsystem der Maus hat. Zusammenfassend stellt man fest, daß die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die hohe Wertigkeit der MR-Bildgebung als nichtinvasives Verfahren f{\"u}r die kardiovaskul{\"a}re Grundlagenforschung best{\"a}tigen. Die Anwendung der beschriebenen Methode verspricht interessante neue Einblicke sowohl in die Gef{\"a}ßbiologie, als auch in die Pathophysiologie der Arteriosklerose.}, language = {de} } @phdthesis{Hoyer2005, author = {Hoyer, Caroline}, title = {Diagnostische Wertigkeit der nativen und der kontrastmittelverst{\"a}rkten Dobutamin-Stressechokardiographie und der Gewebedoppleruntersuchung bei Patienten mit angiographisch mittelgradigen Koronarstenosen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17209}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {Herz-Kreislauferkrankungen sind weltweit die h{\"a}ufigste Ursache f{\"u}r Tod oder Hospitalisation. Um die Mortalit{\"a}tsrate an KHK, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz g{\"u}nstig zu beeinflussen, ist es wichtig, eine chronisch isch{\"a}mische Herzkrankheit m{\"o}glichst fr{\"u}hzeitig zu diagnostizieren, ihren Schweregrad richtig einzusch{\"a}tzen und entsprechend fr{\"u}h zu therapieren. In der Koronarangiographie kann eine Aussage {\"u}ber die h{\"a}modynamische Relevanz einer mittelgradigen Koronarstenose rein visuell nicht eindeutig getroffen werden. Deshalb fordern die Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften vor einer Koronarintervention den Nachweis der h{\"a}modynamischen Relevanz einer Stenose mittels Isch{\"a}mietest. Die vorliegende Studie pr{\"u}fte die diagnostische Wertigkeit der nativen und der kontrastmittelverst{\"a}rkten Dobutamin-Stressechokardiographie (DSE) sowie der Gewebedoppleruntersuchung bei Patienten mit angiographisch mittelgradigen Koronarstenosen. Als Referenzmethoden dienten zum Nachweis der h{\"a}modynamischen Relevanz einer mittelgradigen Koronarstenose die w{\"a}hrend der Herzkatheteruntersuchung durchgef{\"u}hrte Druckdrahtmessung mit Bestimmung der fraktionellen Flussreserve (FFR) sowie die Myokard-Perfusions-Szintigraphie und Laevokardiographie f{\"u}r die Bestimmung der linksventrikul{\"a}ren Auswurffraktion (EF). In der vorliegenden Studie wurden 70 Patienten (mittleres Alter 65 Jahre, 45 M{\"a}nner) mit einer koronarangiographisch visuell mittelgradigen Koronarstenose (50-75\%) mit den oben genannten Methoden untersucht. Unsere Ergebnisse best{\"a}tigten, dass sich durch Applikation eines Ultraschallkontrastmittels bei der echokardiographischen Untersuchung die Endokarddelineation in klinisch relevantem Ausmaße verbessern l{\"a}sst. Ein besonders großer Nutzen wurde f{\"u}r die Segmente nachgewiesen, die in der nativen Bildgebung schlecht darstellbar waren. Unter den Bedingungen einer Belastungsuntersuchung wie z.B. einer Dobutamin-Stressechokardiographie (DSE) war dieser Vorteil noch deutlicher ausgepr{\"a}gt als unter Ruhebedingungen. Die diagnostische Aussagekraft der DSE hinsichtlich belastungsinduzierter Wandbewegungsst{\"o}rungen in den durch das mittelgradig stenosierte Gef{\"a}ß perfundierten Myokardarealen stieg nach der Applikation von Ultraschallkontrastmittel signifikant an und gelangte dadurch erst in diagnostisch sinnvolle Bereiche. Auch wenn die vom mittelgradig stenosierten Gef{\"a}ß perfundierten linksventrikul{\"a}ren Segmente nativ gut darstellbar waren, wurde durch die Kontrastmittelapplikation die Sensitivit{\"a}t und Spezifit{\"a}t der Untersuchung signifikant erh{\"o}ht. Vom Standpunkt der diagnostischen Sicherheit und des diagnostischen Zugewinns ist es deshalb sinnvoll, bei jeder DSE ein Ultraschallkontrastmittel zu verwenden. {\"A}hnlich verhielt es sich mit der Bestimmung der linksventrikul{\"a}ren EF. Zwischen der mittels Myokard-Perfusions-Szintigraphie bzw. Laevokardiographie bestimmten und der in der echokardiographisch nativ gemessenen EF bestand keine signifikante Korrelation. Erst unter Zuhilfenahme von Kontrastmittel war eine signifikante Korrelation nachweisbar. Im Bland-Altman-Plot zeigte sich konsistent eine Abnahme der Streuung nach Applikation des Kontrastmittels. Aus diesen Beobachtungen folgerten wir, dass die verbesserte Endokarddelineation nach Kontrastmittelapplikation zu einer reliableren Bestimmung der EF f{\"u}hrt. Der Gewebedoppler ist eine echokardiographische Methode mit hohem pr{\"a}diktivem Wert f{\"u}r beginnende Wandbewegungsst{\"o}rungen und durch Weiterentwicklung der Software und Vereinfachung der Auswertung sowie durch Validierung von cut-off Werten an gr{\"o}ßeren Patientenkollektiven eine zukunftsf{\"a}hige Methode zur nicht invasiven Isch{\"a}miediagnostik. Unsere Ergebnisse zeigten eine fehlende Zunahme der maximalen strain rate, eine Abnahme des systolischen strain und eine signifikant gr{\"o}ßere Zunahme der postsystolischen Wanddickenzunahme bei Patienten mit pathologischer FFR. Dies stand im Gegensatz zu einer Zunahme der maximalen strain rate, einem gleichbleibenden systolischen strain und einer signifikant geringeren Zunahme der postsystolischen Wanddickenzunahme bei Patienten, deren Koronarstenose nicht h{\"a}modynamisch relevant war. Wir folgerten, dass sich anhand dieser f{\"u}r eine Myokardisch{\"a}mie typischen Charakteristika untersucherunabh{\"a}ngig und objektivierbar die h{\"a}modynamische Relevanz einer Koronarstenose korrekt diagnostizieren l{\"a}sst. F{\"u}r das praktische Vorgehen bei der myokardialen Isch{\"a}miediagnostik bedeuten die hier vorgelegten Ergebnisse, dass die Applikation von Ultraschallkontrastmittel in der Echokardiographie zu einer besseren Endokarddelineation, zu einer besseren Beurteilbarkeit der Wandbewegung und zu einer verl{\"a}sslicheren Bestimmung der linksventrikul{\"a}ren EF f{\"u}hrt. Die Kontrastmittelapplikation resultiert in einer diagnostisch wertvolleren Aussage und sollte daher insbesondere bei Patienten mit angiographisch schwer beurteilbaren mittelgradigen Stenosen zur Isch{\"a}miediagnostik routinem{\"a}ßig herangezogen werden. Eine Erg{\"a}nzung der Untersuchung durch Myokarddoppler-Messungen kann die Diagnose weiter absichern.}, language = {de} } @phdthesis{Hoppensack2013, author = {Hoppensack, Anke}, title = {Entwicklung eines humanen In-vitro-Modells des renalen proximalen Tubulus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-81562}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Die Epithelzellen des renalen proximalen Tubulus resorbieren große Mengen an Wasser, Glucose und weiteren wertvollen Substanzen aus dem Prim{\"a}rharn, um deren Ausscheidung zu verhindern. Weiterhin sekretieren sie harnpflichtige Substanzen in den Prim{\"a}rharn und sind in der Lage, in die Zelle aufgenommene Substanzen enzymatisch umzusetzen. Diese Funktionen machen den renalen proximalen Tubulus zu einer wichtigen Einheit f{\"u}r die Nie-renfunktion. Sie f{\"u}hren aber auch zu einer hohen Empfindlichkeit gegen{\"u}ber toxischen Effek-ten von Fremdstoffen. Daher ist ein In-vitro-Modell des renalen proximalen Tubulusepithels sowohl f{\"u}r die Erforschung physiologischer und pathologischer Mechanismen als auch zur Testung der Toxizit{\"a}t von Substanzen, insbesondere neuen Arzneimitteln, bedeutend. Ein weiteres Forschungsfeld, f{\"u}r das ein In-vitro-Gewebe von großem Nutzen w{\"a}re, ist die Ent-wicklung von bioartifiziellen Nierenersatzsystemen. Aufgrund Spezies-spezifischer Unterschiede, z.B. in der Expression von Transportproteinen und Enzymen, ist ein Modell mit humanen Zellen anzustreben. Bisher besteht jedoch ein Mangel an Modellen, die das renale proximale Tubulusepithel f{\"u}r die oben genannten An-wendungsbereiche ad{\"a}quat abbilden. Das Ziel dieser Arbeit war deshalb der Aufbau eines humanen In-vitro-Modells des renalen proximalen Tubulus unter Verwendung von humanen Nierenzellen (human kidney-derived cells, hKDCs), die Eigenschaften renaler Vorl{\"a}uferzellen aufweisen. In Kombination mit die-sen Zellen wurden verschiedene Kultursubstrate getestet. Dabei zeigte sich, dass die Zellen sowohl in Zellkulturplatten als auch auf Kollagen-Typ-I-beschichteten Insertmembranen mehrschichtig wachsen, ohne die typische Morphologie renaler proximaler Tubuluszellen auszubilden. In einem dreidimensionalen Kollagen-Typ-I-Hydrogel bildeten die hKDCs hin-gegen tubul{\"a}re bzw. zyst{\"a}re Strukturen mit einer kubischen bis hochprismatischen Morpho-logie. Da f{\"u}r die oben erw{\"a}hnten Anwendungsbereiche jedoch eine planare Zellschicht ben{\"o}-tigt wird, erfolgte die Testung weiterer biologischer Matrices. Diese waren die Small intestinal submucosa (SIS) und das Biological vascularized scaffold (BioVaSc). Beide ließen sich aus porcinem D{\"u}nndarm herstellen, wobei bei der SIS die Mucosa sowie das Mesenterium ent-fernt wurden. Bei der BioVaSc handelt es sich um ein Darmsegment mit erhaltenem Ge-f{\"a}ßsystem, dass zur Perfusion genutzt wird. Nach ihrer Kultur auf der SIS wiesen die hKDCs das typische Wachstum und die charakteris-tische Morphologie des renalen proximalen Tubulusepithels auf. Dazu geh{\"o}ren die Kontakt-hemmung, die das einschichtige Wachstum erm{\"o}glicht, die kubisch bis hochprismatische Morphologie sowie die Bildung eines B{\"u}rstensaums an der apikalen Zellmembran. Anhand einer Kollagen-Typ-IV- und einer Alcianblau-F{\"a}rbung ließ sich die Bildung einer Basalmemb-ran an der Grenze zur SIS nachweisen. B{\"u}rstensaum- und Basalmembranbildung zeigten die zellul{\"a}re Polarisierung. Weiterhin waren typische Markerproteine renaler proximaler Tu-buluszellen wie N-Cadherin und Aquaporin-1 immunhistochemisch, zum Teil deutlich st{\"a}rker als bei den Ausgangszellen, nachweisbar. Dies belegt einen positiven Einfluss der extrazellu-l{\"a}ren Matrixkomponenten der SIS auf die Ausbildung von Charakteristika des renalen proxi-malen Tubulusepithels. Die Albuminaufnahme als spezifische Funktion war ebenfalls nach-weisbar. Die molekularen Ver{\"a}nderungen der hKDCs w{\"a}hrend der Kultivierung auf der SIS ließen sich weiterhin mittels Raman-Spektroskopie best{\"a}tigen. Aufgrund der starken Interak-tion zwischen Tubulusepithel und umgebenden Kapillarnetzwerk wurde weiterhin die Co-Kultur mit Endothelzellen etabliert. F{\"u}r den Vergleich der hKDCs mit einer etablierten humanen Zelllinie renaler proximaler Tu-buluszellen wurde die HK-2-Zelllinie verwendet. Mit dieser Zelllinie ließen sich die Ergebnisse der hKDCs jedoch nicht reproduzieren, was auf die fehlende Sensitivit{\"a}t der transformierten Zelllinie auf die Substrateigenschaften zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. In der dynamischen Kultur mit der BioVaSc als Matrix waren ein inhomogenes Wachstum sowie eine variierende Markerexpression zu beobachten. Die ließ sich vor allem auf den starken Einfluss der Aussaatdichte sowie die Festigkeit der Matrix zur{\"u}ckf{\"u}hren. Bei einer erfolgreichen Optimierung der Kultur kann dieses Modell jedoch f{\"u}r komplexere Studien in der pharmakologischen Entwicklung n{\"u}tzlich sein. Mit der Kombination aus hKDCs und SIS ist es gelungen, eine einzelne, durchg{\"a}ngige Zell-schicht zu generieren, die wichtige Charakteristika des renalen proximalen Tubulusepithels aufweist. Weitere Untersuchungen sind nun n{\"o}tig, um die Funktionalit{\"a}t des Modells weiter-gehend zu charakterisieren (z.B. der Transport von Substanzen und Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber toxischen Substanzen). Anschließend kann es f{\"u}r die spezifischen Anwendungen weiterentwickelt werden.}, subject = {Niere}, language = {de} } @phdthesis{Hofmann2006, author = {Hofmann, Ulrich Dietmar Walter}, title = {Einfluss von Tumor Nekrose Faktor-Alpha (TNF- Alpha) auf die myokardiale Energetik}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23663}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Es konnte erstmals gezeigt werden, dass Tumor Nekrose Faktor-\&\#945; (TNF- \&\#945;) (TNF-\&\#945;) in pathophysiologisch relevanten Konzentrationen neben seiner bekannten negativ inotropen Wirkung einen deutlichen Effekt auf die myokardiale Energetik im Myokard der Ratte besitzt. Dieser wurde anhand des Sauerstoffverbrauchs an rechtsventrikul{\"a}ren Muskelstreifenpr{\"a}paraten quantifiziert. Der erh{\"o}hte Energieumsatz bei gleichzeitig reduzierter myokardialer Arbeit, d.h. der gesteigerte spezifische Sauerstoffverbrauch, basiert auf einer verschlechterten {\"O}konomie des Kontraktionsprozesses. Diese schnelle Wirkung auf die myokardiale Energetik ist durch einen Sphingolipid Signaltransduktionsweg vermittelt. Dagegen spielt wohl f{\"u}r den mechanischen Effekt von TNF-\&\#945; sowohl NO, als auch Sphingosin eine Rolle.}, language = {de} } @phdthesis{Hoffmann2002, author = {Hoffmann, Ulrike}, title = {Auswirkungen ionisierender Strahlung auf das Proliferationsverhalten humaner fetaler Lungenfibroblasten im Ko-Kultur-Modell}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-4887}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2002}, abstract = {Eine wichtige Therapieform thorakaler Malignome stellt die Strahlenbehandlung dar. Als unerw{\"u}nschte Wirkung kann hierbei eine Sch{\"a}digung des Lungengewebes im Sinne einer Pneumonitis (bei ca. 7-20 \% aller Patienten) oder einer Lungenfibrose (bei bis zu 39 \% der Patienten nach mehreren Jahren) auftreten. Dabei haben die Fibroblasten als ortsst{\"a}ndige Bindegewebszellen einen aktiveren Anteil, als lange Zeit angenommen. Sie k{\"o}nnen auf die Bestrahlung mit einer vorzeitigen Differenzierung in den terminalen Reifezustand reagieren, verbunden mit einer erh{\"o}hten Kollagenproduktion. Desweiteren weisen sie nach Bestrahlung eine vermehrte Syntheseleistung f{\"u}r interzellul{\"a}re Botenstoffe, sogenannte Cytokine, auf. Hierbei ist vor allem das profibrotische Cytokin Transforming Growth Factor beta (TGF-ß) zu nennen. Die vorliegende Arbeit hat sich zum Ziel gesetzt, quantitative Aussagen {\"u}ber das Proliferationsverhalten menschlicher Lungenfibroblasten nach Bestrahlung zu treffen. Um die Wechselwirkungen zwischen bestrahlten und nicht bestrahlten Fibroblasten zu untersuchen, wurde ein Ko-Kultur-Modell verwendet, welches freien Stoffaustausch zwischen den Fibroblasten erm{\"o}glichte, einen direkten Zellkontakt aber verhinderte. Die daf{\"u}r vorgesehenen Fibroblasten wurden mit einer einmaligen Dosis von 4; 7 bzw. 10 Gy bestrahlt. Die Versuchsdauer betrug 12 Tage. Die Ergebnisse zeigten, daß humane fetale Lungenfibroblasten als direkte Reaktion auf die Bestrahlung mit ionisierenden Strahlen dosisabh{\"a}ngig dezimiert wurden. Im Gegensatz dazu reagierten die in Nachbarschaft zu den bestrahlten Fibroblasten ko-kultivierten Zellen mit einer signifikanten Zunahme ihres Zellwachstums. Es kann daraus geschlußfolgert werden, daß Fibroblasten nach Radiatio parakrin wirksame und f{\"u}r benachbarte Zellen wachstumsf{\"o}rdernde Substanzen produzieren. Die vorliegenden Versuche zeigten desweiteren, daß humane fetale Lungenfibroblasten nach Zugabe von exogenem TGF-ß verst{\"a}rkt proliferierten. Bei ko-kultivierten, nicht selbst TGF-ß-exponierten Zellen konnte ebenfalls ein Mehrwachstum {\"u}ber die Dauer bis zu 12 Tagen beobachtet werden. Dies legt die Vermutung nahe, daß nach kurzem Kontakt mit TGF-ß eine autokrine und damit von {\"a}ußeren Stimuli unabh{\"a}ngige Produktion von Wachstumsfaktoren durch Fibroblasten erfolgen kann. Ob es sich dabei um TGF-ß selbst oder nachgeschaltete, synergistisch wirkende Substanzen handelte, konnte mit der angewendeten Versuchsordnung nicht gekl{\"a}rt werden. Somit unterst{\"u}tzen die Resultate dieser Arbeit die Hypothese, daß bestrahlte Fibroblasten {\"u}ber cytokinvermittelte Interaktionen mit benachbarten Zellen diese in einen erh{\"o}hten Aktivierungszustand mit verst{\"a}rkter Proliferation und Produktion von Interzellularsubstanzen versetzen k{\"o}nnen. Dies kann im Verlauf zum bindegewebigen Umbau des betroffenen Gewebes bis zum Vollbild einer Fibrose f{\"u}hren. Die Ursache f{\"u}r die ausbleibende Terminierung der profibrotischen Aktivit{\"a}ten nach Wegfall des traumatischen Agens und damit die Verh{\"a}ltnisse „einer Wunde, die nicht heilt" sind noch unklar. Die L{\"o}sung dieses Problems w{\"u}rde kausale Pr{\"a}ventions- und Therapiemaßnahmen erm{\"o}glichen, welche die Inzidenz und Auspr{\"a}gung von Lungensch{\"a}digungen als Folge thorakaler Bestrahlung vermindern und die Radiotherapie von malignen Tumoren intensivieren helfen k{\"o}nnte.}, language = {de} } @phdthesis{Hoffmann2006, author = {Hoffmann, Michael}, title = {Linksventrikul{\"a}re Dysfunktion und Remodeling nach Myokardinfarkt bei Ratten : Einfluss des eNOS-Transkriptions-Verst{\"a}rkers AVE9488}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-23200}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Die Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im {\"u}berlebenden Myokard, dem sog. ventrikul{\"a}ren Remodeling. Dieses ist charakterisiert durch Myokardhypertrophie, reaktive Fibrose und linksventrikul{\"a}re Dysfunktion und Dilatation. Welche Rolle hierbei einer verminderten Bioverf{\"u}gbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) und einer ver{\"a}nderten Expression der NO-Synthasen (NOS) zukommt, ist Gegenstand intensiver Forschung. Man unterscheidet drei Isoformen der NO-Synthasen, wobei der eNOS im kardiovaskul{\"a}ren System vermutlich die gr{\"o}ßte Bedeutung zukommt. Das neu entwickelte Medikament AVE9488 steigert die eNOS-Transkription. Die vorliegende Arbeit sollte folgende Fragen beantworten: Kann durch die Behandlung mit AVE9488 eine Verbesserung von linksventrikul{\"a}rem Remodeling und Dysfunktion nach Myokardinfarkt bei Ratten erzielt werden, und wie ver{\"a}ndern sich eNOS-Expression und -Aktivit{\"a}t? M{\"a}nnliche Wistar-Ratten wurden ab dem siebten Tag nach Koronarligatur oder Scheinoperation mit AVE9488 oder Placebo behandelt. Nach neun Wochen wurden h{\"a}modynamische Messungen durchgef{\"u}hrt und anschließend das Herz entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgepr{\"a}gten linksventrikul{\"a}ren Dysfunktion und charakteristische Ver{\"a}nderungen der linksventrikul{\"a}ren Morphologie im Sinne einer Hypertrophie und Fibrose. Dar{\"u}ber hinaus zeigte sich eine erh{\"o}hte Genexpression von ANP und BNP als Marker einer Herzinsuffizienz. Signifikant reduziert war hingegen die Expression der phosphorylierten und damit aktivierten Form der eNOS nach Myokardinfarkt, ebenso wurde eine verminderte NOS-Aktivit{\"a}t gemessen. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe verbesserte die Behandlung mit AVE9488 zahlreiche Parameter der linksventrikul{\"a}ren Funktion, reduzierte das linksventrikul{\"a}re endsystolische ebenso wie das enddiastolische Volumen und verringerte die rechtsventrikul{\"a}re Hypertrophie. Des Weiteren fanden sich eine reduzierte ANP- und BNP-Expression sowie eine verminderte Kollagenmenge im linken Ventrikel. Insgesamt ließ sich somit eine deutliche Verbesserung von linksventrikul{\"a}rem Remodeling und Dysfunktion feststellen. Die Behandlung mit AVE9488 erh{\"o}hte die Gen- und Proteinexpression der eNOS. Zudem besserte sie die nach Myokardinfarkt reduzierte eNOS-Phosphorylierung und die NOS-Aktivit{\"a}t. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass AVE9488 durch Beeinflussung von Expression, Phosphorylierung und Aktivit{\"a}t der eNOS positive Effekte am erkrankten Herzen nach Myokardinfarkt hervorrufen kann. Dies steht im Einklang mit der in zahlreichen Arbeiten beschriebenen kardioprotektiven Wirkung von eNOS-generiertem NO.}, language = {de} } @phdthesis{Hiller2001, author = {Hiller, Burkhart}, title = {Spezifische Zytokinmuster und Schrankenst{\"o}rung bei interstitiellen Lungenkrankheiten}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-1179967}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2001}, abstract = {In dieser Arbeit wurde die Bedeutung von Zytokinen und das Auftreten einer epithelialen Schrankenstoerung bei interstitiellen Lungenkrankheiten untersucht und diskutiert. Dazu wurden von 105 Patienten Bronchoskopien sowie laborchemische und klinische Daten ausgewertet. Schwerpunkt der Untersuchungen bezogen sich auf IL-2 Rezeptor, IL-8 und Lysozym in bronchoalveolaerer Lavagefluessigkeit (BALF) und Serum bei Patienten mit Sarkoidose, Exogen-allergischer Alveolitis (EAA) und interstitieller Lungenfibrose (IPF). Unbehandelte Sarkoidosepatienten hatten {\"u}ber den Normbereich erhoehte IL-2 Rez. Werte im Serum, in der BALF konnte der IL-2 Rez. regelmaessig nachgewiesen werden, ein Normbereich ist in der Literatur nicht definiert. Die IL-8 Werte bei Sarkoidose waren erhoeht messbar, jedoch im Gruppenvergleich auf unterem Nivau. Patienten mit EAA hatten signifikant erhoehte IL-8 Werte im Serum und in der BALF. Im Gruppenvergleich fanden sich hier die hoechsten Werte. Der IL-2 Rez. war bei EAA in der BAL auf hohem Niveau nachzuweisen. Die hoechsten IL-2 Rez. Werte der BALF zeigte die Gruppe der IPF, die Serumwerte lagen im oberen Normbereich. IL-8 Werte der BALF waren bei IPF erhoeht. Eine epitheliale Schrankenstoerung, beurteilt durch den Albuminquotienten zwischen Lavage- und Serumalbumin, zeigte sich bei allen Diagnosegruppen. Die am staerksten ausgepraegte Epithelfunktionsstoerung war bei Sarkoidosepatienten zu sehen. Die Ergebnisse wurden mit der aktuellen Literatur verglichen und diskutiert.}, language = {de} } @phdthesis{Heuer2007, author = {Heuer, Stefan Matthias}, title = {Der Einfluss proinflammatorischer Cytokine (TNF-alpha und IL-1 beta) auf die Mechanik und Energetik in humanem Myokard}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27584}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2007}, abstract = {Die proinflammatorischen Cytokine TNF-alpha und IL-1 beta werden im Myokard bei akuter und chronischer Herzinsuffizienz sezerniert. Ihr negativer Einfluß auf Inotropie und Kontraktions{\"o}konomie des Myokards wurde in zahlreichen In-Vitro und Tiermodellen nachgewiesen. Bisherige Versuche einer therapeutischen Intervention in klinischen Studien waren trotz guter Erfolge in Tiermodellen bislang erfolglos. Um diese Diskrepanz zu untersuchen wurden erstmals Messungen der Kontraktilit{\"a}t und Kontraktions{\"o}konomie an humanem Myokard durchgef{\"u}hrt. Weiterhin wurden Untersuchungen bez{\"u}glich der postulierten Signaltransduktion mittels der Sphingomyelinaseaktivit{\"a}t Ergebnisse Sowohl TNF-alpha; als auch IL-1\&\#61538; zeigen {\"u}bereinstimmend mit In-Vitro Versuchen an nicht-humanem Myokard eine deutlich Minderung der Kontraktilit{\"a}t und Steigerung des kontraktionsabh{\"a}ngigen Sauerstoffverbrauchs. IL-beta f{\"u}hrt dar{\"u}ber hinaus zu einer erh{\"o}hten diastolischen Kraft. Die Relaxationsgeschwindigkeit wird nicht beeintr{\"a}chtigt. Glutathion vermindert diese Effekte in 10 molarer Konzentration fast vollst{\"a}ndig. Eine Steigerung der Aktivit{\"a}t der neutralen oder sauren Sphingomyelinase kann nicht als Bestandteil der Signaltransduktion best{\"a}tigt werden. Schlussfolgerung Alleinig auf TNF-alpha zielende Therapieans{\"a}tze inhibieren die negativen Einfl{\"u}sse von Cytokinen im isch{\"a}mischen und postisch{\"a}mischen Myokard nicht ausreichend. Glutathionapplikation kann TNF-alpha und IL-beta Effekte auf das Myokard inhibieren.}, subject = {Tumor-Nekrose-Faktor }, language = {de} } @phdthesis{Henke2008, author = {Henke, Christoph}, title = {Untersuchung zur Wirkung von Tibolon und seinen Hauptmetaboliten auf die zentralen Enzyme der Androgenbiosynthese}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-35632}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2008}, abstract = {Tibolon ist seit 1999 in Deutschland zur Therapie klimakterischer Beschwerden bei Frauen in der Postmenopause zugelassen. Einzigartig im Vergleich mit anderen Hormonersatztherapien ist, das neben der {\"o}strogenen und gestagenen Wirkung auch eine androgene Aktivit{\"a}t besteht. Die unterschiedlichen Wirkmechanismen sind auf die rasche Konversion von Tibolon in seine drei Hauptmetaboliten 3a-Hydroxy-, 3b-Hydroxy-Tibolon und das d4-Isomer zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. In einer klinischen Studie, in der Frauen in der Postmenopause ein Jahr mit Tibolon behandelt wurden, konnte gezeigt werden, dass es zu einer Ver{\"a}nderung des totalen und des freien Testosterons, des Androstendions, des DHEAS und des SHBG im Serum der Patientinnen kommt. Dabei ist bisher unklar gewesen, weshalb diese Verschiebungen entstehen, da sie nicht mit einer direkten Aktivierung des Androgenrezeptors zu erkl{\"a}ren sind. Eine m{\"o}gliche Ursache ist die Inhibition oder Induktion von Enzymen der Androgenbiosynthese durch Tibolon. Diese Arbeit hat deshalb den Fokus auf die zwei Schl{\"u}sselenzyme CYP17A1 und 3b-HSD II gelegt. Untersucht wurde mit Hilfe eines in vitro Hefeexpressionsversuchs, ob Tibolon und seine drei Hauptmetaboliten die Enzyme CYP17A1 und 3b-HSD der Androgenbiosynthese inhibieren. Dazu wurden die Vektoren V10 mit der humanen cDNA-Sequenz f{\"u}r CYP17A1 bzw. 3b-HSD II in Hefen vom Wildtyp W303B transformiert. F{\"u}r CYP17A1 wurde zus{\"a}tzlich der Vektor pYcDE2 mit der P450-Oxidoreduktase als Ko-Enzym ben{\"o}tigt. Nach Pr{\"a}paration der mikrosomal gebundenen Enzyme erfolgte die Inkubation der Enzyme mit den radioaktivmarkierten Steroiden auf Pregnenolon f{\"u}r 3b-HSD II und mit 17OHProgesteron f{\"u}r CYP17A1 sowie die Exposition mit Tibolon bzw. eines Metaboliten. Die Versuche zeigten eine signifikante Inhibition des Enzyms CYP17A1 durch das d4-Isomer des Tibolons. Das Enzym 3b-HSD II wurde sowohl durch Tibolon als auch durch die drei Metaboliten statistisch signifikant gehemmt. Eine Reduktion der Syntheseleistung der Enzyme war jedoch erst ab einer Konzentration von 1 bis 10 µM nachweisbar und {\"u}bersteigt damit den bei 50 nM liegenden physiologischen Plasmaspiegel von Tibolon bzw. seiner Metaboliten. Da Tibolon jedoch zu 75 Prozent in sulfatierter Form im Serum zirkuliert und in verschiedenen Geweben in mehr als der zehnfach h{\"o}heren Konzentration als im Plasma nachweisbar ist, ist eine in vivo Inhibition von 3b-HSD II durch Tibolon durchaus m{\"o}glich. Die Ver{\"a}nderungen der Steroide im Plasma nach einj{\"a}hriger Tibolontherapie k{\"o}nnen somit durch eine Inhibition der Steroidsynthese bedingt sein.}, subject = {Tibolon}, language = {de} } @phdthesis{Heininger2006, author = {Heininger, Christoph}, title = {Einfluss von Dialysemembrancharakteristika auf Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t von h{\"a}modialysepflichtigen Typ-II-Diabetikern}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-22602}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2006}, abstract = {Hintergrund: Der Einfluss von Dialysemembranen auf Morbidit{\"a}t und Mortalit{\"a}t von H{\"a}modialysepatienten ist hoch kontrovers. Methoden: Es erfolgte eine post-hoc Analyse der 4D Studie, einer randomisierten, placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie, die die Wirkung von Atorvastatin bei h{\"a}modialysepflichtigen Typ 2 Diabetikern untersucht hat. Vor Analyse der Daten wurden die Patienten je nach verordneten Dialysefiltern in Gruppen eingeteilt; entsprechend Permeabilit{\"a}t und Flux wurden high- und low-flux und entsprechend der Biokompatibilit{\"a}t wurden Cellulose-, semisynthetische und synthetische Dialysemembranen unterschieden. Von 1255 Patienten wurden 648 (52\%) identifiziert, die kontinuierlich mit einer synthetischen (syn) high-flux (HFS) (n=214), einer low-flux (LFS) syn (n=247), einer semisynthetischen LF (LFSS) (n=119) oder einer LF Cellulose (LFC)-Membran (n=41) behandelt wurden. Die Endpunkte waren Gesamtmortalit{\"a}t und kombinierte kardiale Mortalit{\"a}t, bestehend aus nicht t{\"o}dlichem Herzinfarkt, Apoplex und kardiovaskul{\"a}rem Tod. Ergebnisse: Nach einer Beobachtungszeit von 4 Jahren wurden die multivariaten relativen Risiken (RR) berechnet und adjustiert. Das RR den kardiovaskul{\"a}ren Endpunkt zu erreichen war signifikant h{\"o}her f{\"u}r Patienten, die mit LFC. (RR 2.33; 95\% Konfidenzintervall [CI] 1.38-3.94; p=0.002), LFSS (RR 1.92; 95\% CI 1.35-2.73; p=0.0003) oder LFS (RR 1.35; 95\% CI, 0.99-1.85; p=0.06) Membranen dialysiert wurden, als f{\"u}r Patienten, die mit HFS behandelt wurden. Entsprechend war das RR zu sterben h{\"o}her bei Dialyse mit LFC (RR 4.14; 95 \%CI 2.79-6.15; p<0.0001 ) LFSS (RR 2.24; 95\% CI 1.66-3.02; p<0.0001), LFS (RR 0.45; 95\% CI 1.22-2.07; p=0.0006) als bei Dialyse mit HFS . Auch im Vergleich zu Patienten, die mit LFS behandelt wurden, zeigte sich f{\"u}r LFC ein um 161\% h{\"o}heres RR (95\% CI 1.80-3.79; p<0.0001) und f{\"u}r LFSS ein um 41\% h{\"o}heres RR (95\% CI 1.07-1.86; p=0.016) zu sterben. Schließlich war bei Vergleich von LFC und LFSS das RR zu sterben bei Patienten, die mit LFC dialysiert wurden um 85\% h{\"o}her (95\% CI 1.24-2.76; p=0.0025). Die geringste Rate an Todesf{\"a}llen zeigte sich in der HFS-Gruppe; die kumulative Inzidenz betrug 12\% nach 1 und 33\% nach 3 Jahren. Am h{\"o}chsten war die Gesamtmortalit{\"a}t in der LFC-Gruppe mit 44\% und 84\% nach 1 bzw. 3 Jahren. Gleichfalls signifikante Unterschiede zeigten sich f{\"u}r die Vergleiche mit LFS und LFSS. Ein {\"a}hnliches Bild ergibt sich bei der Betrachtung der Kaplan Meier {\"U}berlebenskurven f{\"u}r den kardiovaskul{\"a}ren Endpunkt: Die kumulative Inzidenz betrug f{\"u}r HFS 12,3\% nach 1 und 30,5\% nach 3 Jahren und f{\"u}r LFC 24,3\% nach 1 und 60,8\% nach 3 Jahren. Schlussfolgerung: Biokompatibilit{\"a}t und Flux von Dialysemembranen haben Einfluss auf die Prognose h{\"a}modialysepflichtiger Typ 2 diabetischer Patienten.}, language = {de} } @phdthesis{Heindel2005, author = {Heindel, Ulla}, title = {G-Protein gekoppelte Rezeptoren f{\"u}r Parathormon : molekulare Determinanten der intrazellul{\"a}ren Signalwegankopplung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17213}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2005}, abstract = {In der vorliegenden Dissertation gelang es, die strukturellen und molekularen Determinanten der PTH-Rezeptoren f{\"u}r die Ankopplung an intrazellul{\"a}re Signalwege n{\"a}her zu charakterisieren. Die Regulation des Kalzium-, Phosphat- und Knochenstoffwechsels wird zum erheblichen Teil {\"u}ber den PTH1-Rezeptor (P1R) vermittelt. Parathormon (PTH) aktiviert am P1R mindestens zwei Signalwege: den durch zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) vermittelten Weg und den Phospholipase C-Signalweg (PLC). Der nahe verwandte PTH2-Rezeptor (P2R) kann außer durch PTH auch {\"u}ber das tuberoinfundibil{\"a}re Peptid (TIP39) aktiviert werden. Jedoch besitzt dieser Rezeptor keine Ankopplung an den PLC-Signalweg. Zur Aufkl{\"a}rung der strukturellen und molekularen Determinaten der intrazellul{\"a}ren Signalwegankopplung wurden verschiedene Versuchsans{\"a}tze ausgew{\"a}hlt, die eine Untergliederung dieser Arbeit in drei Teilprojekte erm{\"o}glicht: 1) Die PTH-Rezeptoren sind wichtige Vertreter der Klasse II der G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Ein Vergleich der Aminos{\"a}uresequenzen der siebten Transmembrandom{\"a}ne dieser Klasse zeigt ein hoch konserviertes, cytosolnahes „YCFXN"-Motiv in diesem Bereich. Im ersten Teil dieser Arbeit konnte durch Punktmutationen der einzelnen Aminos{\"a}uren dieses Motivs gezeigt werden, dass dieser Abschnitt eine entscheidende Determinierungsregion dieser Rezeptorfamilie sowohl f{\"u}r die Ankopplung an den cAMP-Weg, als auch an den PLC-Signalweg darstellt. Die Untersuchungen legen die Vermutung nahe, dass dieser Bereich f{\"u}r die Stabilisierung der Konformation dieser Rezeptoren von großer Bedeutung ist. 2) In einem zweiten Abschnitt dieser Arbeit wurde durch stufenweise Angleichung des P2R an den P1R eine Reihe von funktionell exprimierten P2R/P1R Hybridrezeptoren hergestellt, die eine {\"U}bereinstimmung des intrazellul{\"a}ren Bereichs des P1R von bis zu 95 \% erreichen. Der Nachweis des PLC-Signalwegs durch die Bestimmung der akkumulierten Gesamtinositolphosphate und des intrazellul{\"a}ren Kalziums zeigte eindrucksvoll, dass trotz einer weitgehenden intrazellul{\"a}ren {\"U}bereinstimmung der Aminos{\"a}uresequenz des P2R mit dem P1R die Eigenschaft des P1R an den PLC-Signalweg zu koppeln nicht auf den P2R {\"u}bertragen werden kann. Dies legt nahe, dass auch extrazellul{\"a}re Bereiche und Transmembranabschnitte die Ankopplung an intrazellul{\"a}re Signalwege steuern. Im Weiteren konnte f{\"u}r den cAMP-Signalweg durch diese Hybridrezeptoren gezeigt werden, dass im Kontext des P2R eingef{\"u}gte Teilabschnitte des P1R (C-Terminus, zweite und dritte intrazellul{\"a}re Schleife ) zusammenwirken und eine effizientere Ankopplung an den cAMP-Weg erm{\"o}glichen. Weiterf{\"u}hrende Untersuchungen der Membrantranslokation von beta Arrestin2 mit einer anschließenden Internalisierung des Rezeptors zeigten, dass sowohl der P2R als auch die hiervon abgeleiteten Hybridrezeptoren selektiv durch Stimulation mit TIP39, nicht jedoch nach einer Stimulation mit PTH, eine Translokation bewirken. Dieses Ereignis ist von den untersuchten Signalwegen (cAMP-, PLC- und Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Signalweg) unabh{\"a}ngig. Erstmals wurde hier gezeigt, dass der P2R eine Phosphorilierung von MAPK bewirkt, wobei hierf{\"u}r einer beta-Arrestin2 Translokation nicht notwendig ist. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass der PTH-Rezeptor in unterschiedlichen Rezeptorkonformationen existiert, so dass einzelne Rezeptorabschnitte unabh{\"a}ngig voneinander verschiedene Signale aktivieren k{\"o}nnen. 3) Der letzte Teil dieser Arbeit besch{\"a}ftigte sich mit der Identifikation von intrazellul{\"a}ren Interaktionspartnern des humanen P1R. Neue Protein-Interaktionen mit dem humanen P1R wurden mit einem „Yeast-two-Hybrid" System identifiziert. Mit Hilfe dieser Methode konnte, als ein potentiell bedeutender intrazellul{\"a}rer Interaktionspartner des humanen P1R, das PDZ-Protein PDZK1 identifiziert werden. Es gelang mit Hilfe von Koimmunpr{\"a}zipitations-Experimenten und von GST-pull-down-Assays die Interaktion von PDZK1 mit dem P1R zu verifizieren. PDZK1 bindet an eine Liganden-Bindungsdom{\"a}ne innerhalb des C-terminalen Abschnitts des P1R, vermutlich an die letzten vier Aminos{\"a}uren. Durch einen Hefe-Interaktionstest konnte von den vier in diesem Protein vorkommenden PDZ-Dom{\"a}nen die PDZ1-Dom{\"a}ne als einzige selektiv mit dem P1R interagierende Dom{\"a}ne identifiziert werden. In der Niere interagiert PDZK1 {\"u}ber die PDZ3-Dom{\"a}ne mit dem Na/Pi-Transporter IIa. Eine attraktive Hypothese ist daher die Funktion von PDZK1 als einem Bindeglied zwischem dem Rezeptor und dem Transporter und die damit einhergehende PTH- vermittelte Regulation des Phosphattransports in der Niere. Diese Hypothese bedarf aber nochweiterer funktioneller Analysen (z.B. durch Untersuchungen an PDZK1 Knock-Out M{\"a}usen).}, subject = {Parathormon}, language = {de} }