@phdthesis{Averbeck2021,
  author    = {Averbeck, Nadja Mirjam},
  title     = {Der Einfluss von niedrig-dosiertem Prednisolon auf die T-Zell-Aktivierung bei Patienten mit HIV-Infektion},
  doi       = {10.25972/OPUS-22486},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-224866},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2021},
  abstract  = {Hintergrund: Die HIV-Infektion wird von einer allgemeinen Hyperimmunaktivierung begleitet, die wahrscheinlich eine treibende Kraft in der Pathogenese der Entwicklung von AIDS darstellt. Im Rahmen einer 24-monatigen, Placebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie wurde in unserer Arbeitsgruppe der Einfluss von gering-dosiertem Prednisolon (5 mg/Tag) auf die Progression der Erkrankung untersucht (ProCort-Studie, clinicaltrials.gov NCT01299948). Es konnte gezeigt werden, dass gering-dosiertes Prednisolon bei weiblichen Studienteilnehmerinnen zu einer signifikant verlangsamten Progression hin zum Studienendpunkt AIDS gef{\"u}hrt hat. Die immunologischen Grundlagen dieses Effektes sind noch nicht ausreichend verstanden. Es ist bekannt, dass die HIV-Infektion zu einer Zunahme der aktivierten T-Zellen im Blut f{\"u}hrt und dass der Anteil dieser aktivierten T-Zellen mit der Krankheitsprogression korreliert. Diese T-Zell Hyperaktivierung wird unter antiretroviraler Behandlung wieder normalisiert. In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss der Prednisolon-Behandlung auf die T-Zell-Aktivierung untersucht werden, um zu verstehen, ob die Prenisolon-Behandlung {\"a}hnliche positive Effekte auf das Immunsystem hat, wie die antiretrovirale Therapie. Methoden: In dieser Studie wurden insgesamt 154 PBMC-Proben (77 Placebo, 77 Prednisolon) des Studienzeitpunktes 12 Monate untersucht. Die PBMC wurden mit Fluorochrom-markierten Antik{\"o}rpern gegen CD3 (PerCP-Cy 5.5), CD8 (FITC), CD38 (PE) und HLA-DR (APC) gef{\"a}rbt und durchflusszytometrisch analysiert. Folgende Populationen wurden definiert: T-Zellen (CD3+), CD8-positive T Zellen (CD3+/CD8+), CD4-positive T Zellen (CD3+/CD8-), aktivierte T Zellen (CD38+/HLA-DR+). Eine statistische Analyse der Daten erfolgte mit Hilfe der GraphPad Prism Software. Ergebnisse: Patienten mit Prednisolon-Behandlung zeigten im Vergleich zu Patienten mit Placebo-Behandlung eine geringere Aktivierung der CD8+ T Zellen (median 8.04 \% [CI95\% 8.158-11.54]) vs. median 9.74 \% [CI95\% 9.71-13.05] sowie der CD4+ T Zellen (median 6.910\% [CI95\% 6.862-8.721] vs. median 8.185 \% [CI95\% 8.088-10.49]). Die Unterschiede sind jedoch statistisch nicht signifikant (p=0.1250 bzw. p=0.1032, U test). Bei einer Stratifizierung der Daten nach Geschlecht erreichten die festgestellten Unterschiede zwischen Placebo- und Prednisolonbehandlung bei weiblichen Studienteilnehmern statistische Signifikanz (CD8+ Aktivierung: median 7.3 \% [CI95\% 7.413-10.26] vs. median 10.3 \% [CI95\% 9.927-13.69], p = 0.0248, U-test), sowie der CD4+ T Zellen (median 6.735\% [CI95\% 6.448-8.476] vs. (median 8.36\% [CI95\% 8.274-10.72], p = 0.0158, U-test), w{\"a}hrend bei m{\"a}nnlichen Studienteilnehmern kein Unterschied auftrat. Die Lymphozytenaktivierung zeigte eine positive Korrelation zur HIV-Viruslast (p = 0.0521 f{\"u}r CD8+ und p = 0.0078 f{\"u}r CD4+, lineare Regression) und zum Immunaktivierungsmarker sCD14 (p = 0.0075 f{\"u}r CD8+ und p < 0.0085 f{\"u}r CD4+, lineare Regression) und zum Aktivierungsmarker supar (p = 0.0261 f{\"u}r CD8+ und p < 0.0001 f{\"u}r CD4+, lineare Regression). Aktivierte CD4+ Zellen zeigten eine positive, aktivierte CD8+ Zellen eine negative Korrelation zum Anteil an memory-B-Zellen (p = 0.0080 f{\"u}r CD8+ und p < 0.0001 f{\"u}r CD4+, lineare Regression). In einer Kaplan-Meyer-Analyse innerhalb des Placebo-Arms zeigten Patienten mit einer h{\"o}herne Immunaktivierung bei CD8+ T-Lymphozyten (Quartilen Q1 und Q2) eine signifikant schnellere Progression zu AIDS als Patienten mit einer niedrigen Immunaktivierung (Quartilen Q3 und G4, p = 0.0176). Diskussion: In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Studienteilnehmerinnen mit Prednisolon-Behandlung zum Zeitpunkt 12 Monate eine signifikant niedrigere Lymphozytenaktivierung zeigen als Studienteilnehmerinnen mit Placebo-Behandlung. Die Prednisolon-vermittelte Reduktion der Immunaktivierung korrelierte mit verlangsamter Krankheitsprogression. Die HIV-induzierte Immunaktivierung ist damit ein treibender Faktor in der Progression der Erkrankung. Immunmodulatorische Therapien bei Patienten mit ungen{\"u}gender Immunrekonstitution unter antiretroviraler Behandlung k{\"o}nnten daher m{\"o}glicherweise einen positiven Behandlungseffekt erzielen. Zielsetzung dieser Arbeit ist die Bestimmung der Aktivierung von CD8+ und CD4+ T-Lymphozyten bei Teilnehmern eines RCT, in dem der Effekt von niedrig-dosiertem Prednisolon auf die Progression der HIV-Infektion untersucht werden sollte. Die Ergebnisse sollten mit der Art der Behandlung (Placebo oder Prednisolon), weiteren Markern der Immunaktivierung sowie der Viruslast korreliert werden und der Effekt auf die Krankheitsprogression untersucht werden. Aus diesen Ergebnissen sollten R{\"u}ckschl{\"u}sse auf die Effekte von Prednisolon auf das Immunsystem, sowie ein besseres Verst{\"a}ndnis der Immunpathogenese der Infektion gewonnen werden.},
  subject      = {HIV-Infektion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Bieback2002,
  author    = {Bieback, Karen},
  title     = {Die Rolle definierter Subpopulationen humaner peripherer Blutzellen f{\"u}r die Masernvirus-induzierte Immunsuppression und Immunaktivierung},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-3787},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2002},
  abstract  = {Eine Masernvirus- (MV) Infektion induziert eine effiziente virus-spezifische Immunantwort. Aber parallel erfolgt eine generelle Suppression immunologischer Funktionen, die sekund{\"a}re Infektionen erm{\"o}glichen und verst{\"a}rken kann. Eine Lymphopenie und die ex vivo beobachtete stark verminderte proliferative Antwort peripherer Lymphozyten auf polyklonale oder antigenspezifische Aktivierung gilt als zentraler Befund f{\"u}r diese Immunsuppression. Bislang konnte in vitro keine Interferenz mit dem von den MV-Glykoproteinen generierten negativen Proliferationssignal nachgewiesen werden. Die in der vorliegenden Arbeit dargestellten Befunde zeigen jedoch, daß der MV induzierte Proliferationsarrest unter bestimmten Bedingungen in IPP/IL-2 (Isopentenylpyrophosphat und Interleukin-2) stimulierten gd T Zellen aufgehoben werden kann. Die Sensitivit{\"a}t der gd T Zellen gegen{\"u}ber dem von den MV-Glykoproteinen vermittelten Signal gleicht der der konventionellen T Zellen. Dennoch reicht der Kontakt zu Monozyten und mit dem MV Vakzinestamm Edmonston (ED)-infizierten B Zellen oder dendritischen Zellen (DC) aus, eine ungehemmte Expansion der g9d2 T Zellen zu induzieren. Durch eine Interaktion mit ED-infizierten B Zellen und DC reagieren Monozyten wahrscheinlich mit einer Regulation stimulatorischer oder inhibitorischer Oberfl{\"a}chenmolek{\"u}le, die bei dem Kontakt mit gd T Zellen einen additiven Stimulus liefert, der das negative Proliferationssignal von MV neutralisiert. Auch Funktionen antigenpr{\"a}sentierender Zellen (APC) scheinen differentiell durch MV-St{\"a}mme regulierbar zu sein. Die Erkennung von molekularen Mustern von Pathogenen {\"u}ber die Toll-{\"a}hnlichen Rezeptoren (TLR) ist eine wichtiger Schritt bei der Aktivierung einer Immunantwort durch APCs. Nachdem die F{\"a}higkeit, mikrobieller Produkte APC {\"u}ber TLRs zu aktivieren, dokumentiert ist, sind nur zwei virale Proteine bekannt, die mit TLR4 interagieren. Mithilfe transgener Reporterzellen konnte demonstriert werden, daß MV-Wildtypst{\"a}mme, nicht aber Vakzinest{\"a}mme humanes und murines TLR2, wahrscheinlich mit CD14 als Korezeptor, und nicht TLR4, aktivieren. Die TLR2 agonistische Eigenschaft konnte dem MV-Wildtyp H{\"a}magglutininprotein (H) zugeordnet werden. Der Austausch einer einzigen Aminos{\"a}ure im WTF-H, Asparagin zu Tyrosin an der Positon 481, welche in an CD46 adaptierten Vakzinest{\"a}mmen zu finden ist, reichte f{\"u}r den Verlust TLR agonistischer Aktivit{\"a}t aus. Auch in humanen Monozyten konnten Viren, die das authentische WTF-H Protein enthielten, die Expression TLR responsiver Gene wie IL-6 induzieren. Gleichzeitig verursachte die Aktivierung der Monozyten durch die TLR Agonisten, einschließlich der Wildtyp MV, die Expression des allgemeinen MV Rezeptors CD150, der von ruhenden Monozyten nicht exprimiert wird. Die Spezifit{\"a}t der WTF-H und TLR2 Interaktion konnte durch blockierende Antik{\"o}rper und TLR2-/- M{\"a}use, die kein IL-6 nach Stimulation mit WTF freisetzen, gezeigt werden. Die F{\"a}higkeit von MV-Wildtypst{\"a}mmen TLR2 zu aktivieren, k{\"o}nnte wesentlich zu der Immunaktivierung, aber auch zur Ausbreitung und Pathogenese der Infektion beitragen und die Attenuierung von Vakzinest{\"a}mmen erkl{\"a}ren. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit Hinweise auf eine MV-stammspezifische Aktivierung angeborener Immunantworten, welche die adaptive Immunit{\"a}t modulieren k{\"o}nnen.},
  subject      = {Masernvirus},
  language  = {de}
}