@phdthesis{Streker2005,
  author    = {Streker, Karin},
  title     = {Charakterisierung neuer Zielstrukturen f{\"u}r die Antibiotikatherapie gegen Staphylococcus aureus und Entwicklung eines konditionalen In-vivo-Expressionssystems},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12747},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Bislang inhibieren antibakterielle Substanzen in erster Linie die Zellwandsynthese, den DNA- und RNA-Stoffwechsel sowie die Proteinsynthese. In dieser Arbeit wurde ein erster Versuch unternommen, neue Zielstrukturen f{\"u}r die Antibiotika-Therapie in S. aureus zu finden. Insgesamt wurden 10 Gene untersucht, die Funktion von 7 dieser Gene war in S. aureus unbekannt. Zun{\"a}chst sollte herausgefunden werden, ob diese 10 Zielgene: topB, polA, nusG, SA1857, SA1444, SA1063, SA0453, SA0241, SA0245, SA0367, f{\"u}r S. aureus essentiell sind. Es wurde versucht, jedes dieser Gene in S. aureus zu deletieren. Außer den Genen SA1444, SA0245 und nusG konnten alle Zielgene deletiert werden und waren daher f{\"u}r S. aureus nicht essentiell. Die Deletionsmutanten \&\#916;topB, \&\#916;polA, \&\#916;SA1857, \&\#916;SA1063, \&\#916;SA0453, \&\#916;SA0241, \&\#916;SA0367 wurden außerdem in einem Sepsismodell in M{\"a}usen untersucht und waren nicht attenuiert. Gene, die weder in vitro noch in vivo essentiell sind, sind nur von geringem Interesse f{\"u}r die Entwicklung neuer Antibiotika. Zur Untersuchung essentieller Gene in S. aureus wurden vier verschiedene konditionale Expressionssystem untersucht. Bei drei dieser Systeme wurde der wildtypische Promotor gegen einen regulierbaren Promotor ausgetauscht. Bei einem weiteren System handelte es sich um einen Antisense-RNA-Ansatz. Zur {\"U}berpr{\"u}fung der konditionalen Expressionssysteme („proof-of-principle") wurden die bekannten essentiellen Gene ligA und dnaE in S. aureus mutiert. Eines dieser konditionalen Expressionssysteme, das pLL30/Pspac/pMJ8426-System, konnte erfolgreich in S. aureus angewandt werden. Die konditionale Expression von ligA und von SA0245 wurde mit diesem System erzielt. Der Temperatur-sensitive Shuttle-Vektor pLL30 dieses konditionalen Expressionssystems enth{\"a}lt eine Insertionskassette, die das Antibiotikaresistenzgen cat (Chloramphenicol-Acetyltransferase) sowie den regulierbaren Promotor Pspac enth{\"a}lt. Ein wesentliches Merkmal des pLL30/Pspac/pMJ8426-Systems ist die stabile Integration des Resistenzmarkers cat und des Pspac-Promotors durch ein doppeltes Crossover Ereignis vor dem Zielgen. Der Temperatur-sensitive Shuttle-Vektor pLL30 kann anschließend durch mehrfaches Subkultivieren der Bakterien bei nicht permissiver Temperatur eliminiert werden. Der Repressor LacI wird auf einem Extra-Plasmid pMJ8426 kodiert und wird nach erfolgter Integration des Pspac-Promotors vor dem Zielgen in die Bakterien transformiert. Mehrere Kopien des Repressorplasmids erm{\"o}glichen eine gute Repression an Pspac. Durch die Zugabe des Induktors IPTG kann der Repressor LacI inaktiviert und die Gen-Expression induziert werden. Insbesondere konnte dieses konditionale Expressionssystem erfolgreich im Tiermodell angewandt werden. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit bildete die genetische und funktionelle Charakterisierung von SA0367. Durch biochemische Untersuchungen wurde gezeigt, dass dieses Gen f{\"u}r eine FMN-enthaltende Oxidoreduktase codiert. Auf Grundlage der in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse zur Funktion des Proteins wurde das Gen SA0367, in Analogie zum orthologen Gen nfrA aus B. subtilis, in nfrA umbenannt. Die Oxidoreduktase NfrA oxidiert NADPH in Gegenwart von FMN. In Gegenwart von NADPH und FMN zeigt das Enzym NfrA außerdem Nitroreduktase- und eine leichte Disulfidreduktase-Aktivit{\"a}t. Induktionsexperimente im Wildtyp zeigten, dass nfrA durch oxidativen Stress, verursacht von Diamide oder Nitrofurantoin, und durch Ethanol induziert wird. Ethanol und oxidativer Stress f{\"u}hrt zu Denaturierung von Proteinen. NfrA k{\"o}nnte an der Reparatur gesch{\"a}digter Proteine beteiligt sein. Die Induktion von nfrA in S. aureus erfolgt unabh{\"a}ngig vom alternativen Sigmafaktor SigB. Durch Primer Extension-Experimente wurde eine putative PerR-Box vor dem nfrA-Gen identifiziert. Diese k{\"o}nnte f{\"u}r die Regulation von nfrA wichtig sein. Außerdem wird nfrA w{\"a}hrend des gesamten Wachstumszyklus von einem SigAabh{\"a}ngigen Promotor exprimiert. Die Deletionsmutante \&\#916;nfrA zeigt nur in Gegenwart hoher Ethanolkonzentrationen von 6,5 \% einen leichten Wachstumsnachteil im Vergleich zum Wildtyp. Außerdem weist die \&\#916;nfrA-Mutante eine h{\"o}here Resistenz gegen{\"u}ber Nitrofurantoin auf. In weiteren Untersuchungen wurde begonnen die Funktion der Ser/Thr-Kinase SA1063 durch Microarray-Experimente aufzukl{\"a}ren. Hierbei wurde deutlich, dass dieses Gen eine regulatorische Rolle bei der Zellwandsynthese in S. aureus spielen k{\"o}nnte.},
  subject      = {Staphylococcus aureus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mutterer2009,
  author    = {Mutterer, Elisabeth},
  title     = {Keimspektrum bei erster Harnwegsinfektion im Kindesalter},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-48953},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Die antibiotische Therapie von Harnwegsinfekten sollte m{\"o}glichst rasch und effektiv erfolgen. Dabei ist einerseits das schnelle Erreichen von Symptomfreiheit, andererseits die Abwendung drohender Sp{\"a}tsch{\"a}den, insbesondere am Nierenparenchym, das vorrangige Ziel. Bei der Auswahl eines geeigneten Antibiotikums ist es von besonderer Bedeutung, das genaue Keimspektrum und Resistenzmuster des vorliegenden Patientenkollektivs zu kennen, um von Anfang an eine bestm{\"o}gliche Therapie zu gew{\"a}hrleisten. Aufgrund {\"o}rtlich definierter Unterschiede wurde vorliegende retrospektive Studie erstellt, um die Resistenzmuster uropathogener Keime f{\"u}r die Universit{\"a}tskinderklinik W{\"u}rzburg {\"u}ber einen Zeitraum von 1999 bis 2004 zu untersuchen und mittels Therapieempfehlungen die Behandlung von Harnwegsinfektionen zu optimieren. Dabei richtete sich das Augenmerk auf die Erstinfektion, wodurch 140 Kinder aus einem Kollektiv von 400 Patienten extrahiert werden konnten. Die h{\"o}chste Inzidenz zeigte sich insgesamt im Kleinkindesalter (2-6 Jahre), wobei die m{\"a}nnlichen Patienten im Durchschnitt j{\"u}nger als die weiblichen waren. Kinder mit pathologischem Harntrakt wurden in die Studie eingeschlossen, was dazu f{\"u}hrte, dass auch seltenere Keime gefunden wurden. Unver{\"a}ndert an erster Stelle pr{\"a}sentierte sich Escherichia coli, der sich ausgesprochen resistent gegen die Antibiotika darstellte, die auch h{\"a}ufig bei interkurrierenden Atemwegsinfekten eingesetzt werden. Das Keimspektrum des gesunden Urogenitaltraktes umfasste insgesamt f{\"u}nf Erreger; die selteneren Keime inclusive Pseudomonas aeruginosa kamen nur bei Harnwegsanomalien vor. Sogenannte Problemkeime, wie beispielsweise Proteus mirabilis und Pseudomonas aeruginosa, spielten vor allem bei pathologischem Harntrakt eine Rolle und pr{\"a}sentierten sich - wie erwartet - zum Teil multiresistent. Die besorgniserregende Entwicklung steigender Resistenzraten f{\"u}r Cotrimoxazol (28 \%) und Aminopenicilline (40 \%) ließ sich auch in der UKK W{\"u}rzburg nachweisen. Dabei fiel besonders die extreme Auswirkung von vorangehender antibiotischer Therapie auf, die die Resistenzen bei Aminopenicillinen auf 55 \% und bei Cotrimoxazol sogar auf 71-83 \% steigerte. Somit k{\"o}nnen beide Antibiotika nicht mehr als Mittel der ersten Wahl in der UKK W{\"u}rzburg empfohlen werden. Die beste Wirksamkeit fand sich f{\"u}r Cephalosporine, deren orale Verabreichung beim unkomplizierten und intraven{\"o}se Applikation beim komplizierten HWI anzuraten ist. Bei letzterem sollte aufgrund der Enterokokkenwirksamkeit eine Kombination mit Aminopenicillinen in Erw{\"a}gung gezogen werden. Bei pathologischem Harntrakt bieten sich Aminoglykoside in einer Kombinationstherapie an, beispielsweise zusammen mit Ceftazidim oder Ampicillin. {\"U}ber Nitrofurantoin konnte leider keine Aussage getroffen werden, da keine diesbez{\"u}glichen Testungen vorlagen. Aufgrund der stets fortschreitenden Resistenzentwicklung sollte eine regelm{\"a}ßige Evaluation der regionalen Keimlage und Resistenzmuster erfolgen.},
  subject      = {Harnwegsinfektion},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Michel2005,
  author    = {Michel, Antje},
  title     = {Molekularbiologische Untersuchungen zur Eignung Virulenz-relevanter Faktoren als Zielstrukturen f{\"u}r die Entwicklung neuer Antibiotika gegen Staphylococcus aureus},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-15128},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Staphylococcus aureus ist ein bedeutender opportunistischer Krankheitserreger, der eine Vielzahl von Infektionen in Menschen und Tieren hervorrufen kann. Das Krankheitsbild reicht von leichten Hautinfektionen bis hin zu lebensbedrohlichen Infektionen wie Endokarditis, Sepsis oder Pneumonien. S. aureus ist ein Haupterreger nosokomialer Infektionen. Besonders die Antibiotikaresistenzentwicklung von S. aureus-St{\"a}mmen ist problematisch. Als wirksame Antibiotika k{\"o}nnen zur Zeit oft nur noch Vancomycin, Synercid oder Linezolid zur Therapie eingesetzt werden. Die alarmierende Resistenzentwicklung in S. aureus verdeutlicht, dass die Entwicklung neuer Antibiotika und die Identifizierung neuer bakterieller Angriffsstrukturen dringend erforderlich ist. G{\"a}ngige antiinfektive Therapeutika sind gegen die bakterielle Zellwandsynthese, den DNA- und RNA-Stoffwechsel oder die Proteinbiosynthese gerichtet. In dieser Arbeit sollten Virulenz-relevante Zielstrukturen f{\"u}r die Entwicklung neuer Antibiotika untersucht werden. Insgesamt wurden sieben Gene analysiert, von denen vier zu Anfang dieser Arbeit in S. aureus noch nicht charakterisiert waren. Die Zielgene (clpP, purH, ssrA und smpB) in S. aureus sollten deletiert werden, um ihre {\"U}berlebensnotwendigkeit in vitro- und in vivo zu {\"u}berpr{\"u}fen. Eine Deletion gelang bei den Genen clpP und purH, die somit als nicht essenziell in S. aureus zu betrachten sind. Die bereits zuvor als nicht-essenziell charakterisierten Gene arlR, arlS und putP wurden deletiert und die Mutanten dclpP, darlR, darlS, dpurH und dputP wurden ph{\"a}notypisch in Hinsicht auf ihren Einfluss auf die Pathogenit{\"a}t in S. aureus analysiert. Die differenzielle Genexpression der Mutanten dclpP und darlR wurde mit Hilfe von Microarray-Hybridisierungsexperimenten untersucht. Die \&\#8710;clpP-Mutante zeigte einen starken Wachstumsdefekt bei verschiedenen Temperaturen (30, 37, 42°C) und war nicht mehr in der Lage bei 20°C zu wachsen. Ebenso war das Wachstum unter anaeroben Bedingungen stark beeintr{\"a}chtigt. Der Stamm dclpP wies eine verringerte h{\"a}molytische Aktivit{\"a}t sowie eine verminderte Adh{\"a}renz an Polystyren auf. Außerdem konnte eine stark erh{\"o}hte autolytische Aktivit{\"a}t in einem Triton X-100-Assay beobachtet werden. In einem Invasions-Zellkulturassay mit 293T-Epithelzellen konnte eine ~10-fach erh{\"o}hte Invasivit{\"a}t im Vergleich zu dem isogenen Wildtyp festgestellt werden. Die Komplementierung der \&\#8710;clpP-Mutante durch Einf{\"u}hrung eines clpP-Expressionsvektors f{\"u}hrte nahezu bei allen getesteten Bedingungen zur Wiederherstellung des wildtypischen Ph{\"a}notyps. Die Transkriptomanalyse der dclpP-Mutante ergab eine deutliche Ver{\"a}nderung in der Genexpression (15 \% aller Gene). Eine computerunterst{\"u}tzte Analyse der Upstreambereiche der deregulierten Gene f{\"u}hrte zu der Identifizierung verschiedener Regulons, die bei der bakteriellen Antwort auf verschiedene Stressbedingungen eine Rolle spielen. Die clpP-Deletion betrifft besonders Regulatoren, deren Aktivit{\"a}t in Abh{\"a}ngigkeit zu ver{\"a}nderten Redox-Bedingungen reguliert wird, wie z. B. verschiedenen Stressbedingungen und Anaerobiose. Die Konstruktion der darlR- und darlS-Mutanten f{\"u}hrte zu einer gesteigerten h{\"a}molytischen Aktivit{\"a}t, einer erh{\"o}hten Adh{\"a}renz an Polystyren sowie einer erh{\"o}hten autolytischen Aktivit{\"a}t in Triton X-100-Assays. Die Internalisierungsrate durch 293T-Epithelzellen war vermindert. Die darlR-Mutante wurde in einem Katheter-assoziierten Infektionsmodell in Ratten eingesetzt. Die kompetitive Infektion mit Mutante und Wildtyp ergab einen deutlichen Nachteil bei der Etablierung einer Infektion durch die Mutante. Die Transkriptomanalyse der 8325darlR-Mutante in der exponenziellen und in der station{\"a}ren Phase unterstreicht den großen Einfluss des ArlRS-Zwei-Komponenten-Systems auf die Regulation der Genexpression in S. aureus. In der exponenziellen Phase wurden insgesamt 5 \% und in der station{\"a}ren Phase 15 \% der Gene differenziell exprimiert. dpurH- und dputP-Mutanten wiesen in vitro keine Ver{\"a}nderungen im Wachstums-verhalten, der Biofilmbildung oder h{\"a}molytischen Aktivit{\"a}t auf. In einem Infektionsmodell in Ratten f{\"u}hrte die Deletion von purH in dem S. aureus-Stamm MA12 zu einer signifikanten Verminderung der Virulenz. Die Herstellung von smpB- und ssrA-Deletionsmutanten verlief ohne Erfolg. Es wurde versucht, einen direkten Nachweis f{\"u}r den essenziellen Charakter dieser Gene durch den Einsatz konditional letaler Expressionssysteme zu erbringen. Weder der Austausch des wildtypischen durch einen regulierbaren Promotor noch eine Antisense-RNA-Strategie war f{\"u}r eine eindeutige Kl{\"a}rung dieser Frage ausreichend. Es konnte durch diese Arbeit jedoch gezeigt werden, dass die Antisense-RNA-Strategie eine Beeintr{\"a}chtigung des Wachstums von S. aureus bewirkt.},
  subject      = {Staphylococcus aureus},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Heinze2004,
  author    = {Heinze, Andreas},
  title     = {Bestimmung des Ausmaßes der Proteinbindung von Arzneistoffen mittels automatisierter kontinuierlicher Ultrafiltration},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-11277},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Das Ausmaß der Proteinbindung eines Arzneistoffs hat Auswirkungen auf eine Vielzahl pharmakokinetischer Parameter wie z.B. das Verteilungsvolumen, die Metabolisierung oder Ausscheidung. Da nur der freie, ungebundene Anteil eines Arzneistoffs durch bio-logische Membranen diffundieren kann, ist dieser direkt f{\"u}r die pharmakologische Wirkung verantwortlich. Lediglich diese ungebundenen und damit frei beweglichen Arzneistoffmolek{\"u}le sind also in der Lage, an Rezeptoren zu binden und damit einen Effekt auszul{\"o}sen. Je gr{\"o}ßer der ungebundene Anteil eines Arzneistoffs ist, desto gr{\"o}ßer kann auch der Effekt sein, den er zu bewirken vermag. Wird nun diese freie Konzentration ver{\"a}ndert, so kann sich demzufolge die Wirkintensit{\"a}t des Arzneistoffs ver{\"a}ndern. Daraus folgt, dass die Kenntnis {\"u}ber die Proteinbindung speziell f{\"u}r die Dosisfindung eines Arzneistoffs unerl{\"a}sslich ist. Diese Zusammenh{\"a}nge veranschaulichen, welche Bedeutung das Ausmaß der Proteinbindung eines Arzneistoffs hat. F{\"u}r die Bestimmung der Proteinbindung existiert eine Vielzahl von Methoden. Neben der klassischen Gleichgewichtsdialyse werden vor allem Ultrafiltrationstechniken angewendet. Neuere Verfahren stellen verschiedenste kapillarelektrophoretische Methoden dar. Allen Verfahren ist gemein, dass es sich um In-vitro-Methoden handelt. Als einzige In-vivo-Methode hat sich die Mikrodialyse etabliert. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Bestimmungsmethode f{\"u}r das Ausmaß der Proteinbindungen stellt eine kontinuierliche Variante der Ultrafiltration dar. Mit Hilfe des in dieser Arbeit beschriebenen Verfahrens ist es im m{\"o}glich, mit einem einzigen Experiment Proteinbindungen {\"u}ber einen großen Bereich verschiedener Arzneistoff-Protein-Verh{\"a}ltnisse zu berechnen. Dadurch wird die Bestimmung schneller und auch kosteng{\"u}nstiger. Zus{\"a}tzlich wurde dieses Verfahren teilweise automatisiert, d.h. die Versuche werden programmgesteuert durchgef{\"u}hrt und ein manuelles Eingreifen ist nur noch an wenigen Stellen eines Versuches notwendig. Die Messanlage zur kontinuierlichen Ultrafiltration wurde nach dem Vorbild der Anlage von Oehlmann aufgebaut und im Zuge dessen fortentwickelt. Herzst{\"u}ck ist die Messzelle aus Plexiglas. Sie besteht aus einem Ober- und einem Unterteil. In diesem befindet sich eine Vertiefung f{\"u}r die R{\"u}hrscheibe. Beim Zusammenbau werden zwischen die beiden Teile die Filterunterst{\"u}tzung und eine Ultrafiltrationsmembran gelegt. Die Ultrafiltrationsmembran h{\"a}lt hierbei aufgrund ihrer Trenngrenze die Proteinmolek{\"u}le in der Messzelle zur{\"u}ck und l{\"a}sst nur freie Arzneistoffmolek{\"u}le durch. Ein Dichtungsring sorgt daf{\"u}r, dass die Zelle, nachdem sie in einem Gestell fixiert wurde, nach außen hin dicht abschließt. W{\"a}hrend eines Versuches werden abwechselnd Arzneistoffl{\"o}sung und reine Pufferl{\"o}sung durch die Messzelle gepumpt. Am Auslass der Ultrafiltrationszelle wird die Absorption gemessen, die zu Absorptions-Zeit-Diagrammen f{\"u}hren. Wird nun der gleiche Versuch durchgef{\"u}hrt, nachdem eine Proteinl{\"o}sung in die Messzelle injiziert wurde, verschiebt sich diese Kurve aufgrund der Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Proteinl{\"o}sung nach rechts. Die Fl{\"a}che zwischen diesen beiden Kurven kann als Maß f{\"u}r die Proteinbindung herangezogen werden. F{\"u}r die Auswertung der Versuche wird aus den Messdaten errechnet, wie viel Arzneistoff sich zu jedem Zeitpunkt des Versuchs in der Messzelle befunden hat und wie viel ungebunden vorlag und damit am Detektor messbar ist. Da die Konzentration an Arzneistoff in der Messzelle im Laufe eines Versuches kontinuierlich gesteigert wird, erh{\"a}lt man Bindungsdaten {\"u}ber einen weiten Bereich von Arzneistoff-Protein-Verh{\"a}ltnissen. In dieser Arbeit wurden sowohl Versuche mit Rinderserumalbumin (BSA) als auch mit humanem Serumalbumin (HSA) durchgef{\"u}hrt. Die Standardabweichungen der bestimmten Proteinbindungswerte steigen mit fallender Proteinbindung. Damit sind sie nach außen hin neutral und ihre L{\"o}slichkeit sinkt. Wie die Ergebnisse zeigen, konnte dennoch das Ausmaß der Proteinbindung f{\"u}r eine Reihe von Fluorochinolonen bestimmt werden. Zus{\"a}tzlich wurden mit dem Oxazolidinon Linezolid und dem Ketolid Telithromycin weitere Antibiotika vermessen. Die Proteinbindungen aller untersuchten Arzneistoffe gegen{\"u}ber HSA stimmen mit Daten aus der Literatur {\"u}berein. Wie bereits erw{\"a}hnt lassen sich hierbei kleine Abweichungen sowohl mit unterschiedlichen Bestimmungsmethoden als auch mit verschiedenen eingesetzten Proteinen erkl{\"a}ren. Die Literaturdaten geben meist die Plasmaproteinbindung eines Arzneistoffes wider und die Messungen in der vorliegenden Arbeit wurden allesamt mit Albumin, sei es vom Mensch oder Rind, durchgef{\"u}hrt. Da jedoch neben dem Albumin auch noch weitere Bestandteile des Plasmas mit den Arzneistoffmolek{\"u}len wechselwirken k{\"o}nnen, sind unterschiedliche Proteinbindungen zu erwarten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Deffner2004,
  author    = {Deffner, Christian},
  title     = {Calciumphoshatzemente als Antibiotika-freisetzende Knochenersatzwerkstoffe},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14063},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {Calciumphosphatzemente, die aus den Edukten TTCP und DCPD hergestellt wurden, k{\"o}nnen nicht ohne weiteres mit Clindamycinhydrochlorid, Gentamicinsulfat und Vancomycinhydrochlorid kombiniert werden, ohne daß die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Zementmischungen ver{\"a}ndert werden. Bei der Kombination mit Amoxicillinnatrium und Clavulans{\"a}urekalium ver{\"a}ndern sich die physikalisch-chemischen Eigenschaften sowohl des Zementes als auch der Antibiotika nicht gravierend. W{\"a}hrend des Abbindevorgangs reagiert TTCP mit Wasser teilweise zu stark basischem Calciumoxid. Dies f{\"u}hrt einerseits zu einer Freisetzung von Chlor- und Sulfat-Ionen, andererseits zur Bildung der freien Base des gel{\"o}sten Antibiotikums. Die freigesetzten Ionen nehmen Einfluß auf das Zeta-Potential der Partikeloberfl{\"a}chen und ver{\"a}ndern so die rheologischen Eigenschaften der Zemente. Sie werden in den pr{\"a}zipitierenden Hydroxylapatit eingebaut und verschlechtern hierdurch die mechanische Stabilit{\"a}t der abgebundenen Zemente. Die hierbei auftretenden Porosit{\"a}ten verhindern eine langsame Abgabe der Wirkstoffe, es kommt zu einem hohen initialen Freisetzen (Burst). Durch die Umwandlung der Salze in die freie Base aufgrund des basischen Reaktionsumfeldes steht nicht die gesamte Menge der enthaltenen Antibiotika f{\"u}r die Diffusion aus dem Zement zur Verf{\"u}gung. Die noch im Zement enthaltene Restmenge kann bei einer pH-Wert-{\"A}nderung beispielsweise aufgrund einer Entz{\"u}ndung und des hierbei sauren Gewebe-pH-Werts unkontrolliert freigesetzt werden. In weiterf{\"u}hrenden Untersuchungen muß versucht werden, die gegenseitige Beeinflussung von CPC und Pharmakon zu vermeiden. Dies kann mit Hilfe von Wirkstoff-beladenen, biodegradierbaren PLGA-Mikropartikeln erreicht werden. Ferner muß die antimikrobielle Wirksamkeit auf die Zielorganismen und die Biokompatibilit{\"a}t von derartigen neuen Depotsystemen in vivo untersucht werden, um die klinische Anwendbarkeit des Verfahrens zu {\"u}berpr{\"u}fen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Birnmeyer2005,
  author    = {Birnmeyer, Christian},
  title     = {Die perioperative Kinetik pro- und kontrainflammatorischer Serumparameter durch eine Antibiotika-induzierte Endotoxin{\"a}mie bei kolorektalen Operationen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-17377},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2005},
  abstract  = {Von Juli 1995 bis August 1999 konnten 34 Patienten/innen der chirurgischen Universit{\"a}tsklinik W{\"u}rzburg, die entweder an einem Rektumkarzinom oder einem Karzinom des rekto-sigmoidalen {\"U}bergangs erkrankt waren, in diese prospektive, offene und kontrollierte Studie eingeschlossen werden. Ziel der Untersuchungen dieser Arbeit war die Dokumentation perioperativer Verl{\"a}ufe von pro- und kontrainflammatorischen Serumparametern und die Darstellung der antibiotikainduzierten Endotoxin{\"a}mie in vivo. Kolorektale Eingriffe bieten sich an, da sich hier in den letzten Jahren aufgrund des dort herrschenden Keimreservoirs die prophylaktische Gabe von Antibiotika als Standardmaßnahme durchgesetzt hat. Bei diesen Patientengruppen ist ein standardisiertes pr{\"a}operatives Regime bei der Operationsvorbereitung gew{\"a}hrleistet. Auch das intraoperative Vorgehen ist bei ausschließlich offenem Operationsverfah-ren standardisiert. Zus{\"a}tzlich ergibt sich durch das meist in der zweiten Lebensh{\"a}lfte auftretende Karzinom eine vergleichbare Altersstruktur der Patienten. Es war daher m{\"o}glich, eine von den Eingangs- und Umgebungsvoraussetzungen reproduzierbare und vergleichbare Personengruppe zu untersuchen. Ziel war es nun, mit in Vorversuchen erprobten Untersuchungsintervallen die perioperativen Verl{\"a}ufe der ausgew{\"a}hlten Parameter zu dokumentieren. Die klinische Relevanz der Untersuchungen stellt die Erfassung und Fr{\"u}herkennung infekti{\"o}ser postoperativer Komplikationen dar. Dazu wurden entsprechende pro- und kontrainflammatorische Untersuchungsparameter ausgew{\"a}hlt. Dabei wurden klassische und klinisch erprobte Kontrollwerte, wie Leukozytenzahl, K{\"o}rpertemperatur, C-reaktivem Protein und Procalcitonin, und bis jetzt vornehmlich experimentell verwendete Indikatoren, wie Plasma-Endotoxin, Tumornekrosefaktor \&\#945; und Interleukin 10, betrachtet. Ein zweites Untersuchungsziel war der in-vivo-Vergleich unterschiedlicher zur medikament{\"o}sen Antibiotikaprophylaxe zugelassener Pr{\"a}parate. Bei chirurgischen Intensivpatienten konnte bereits bei verschiedenen Antibiotika eine differenzierte Endotoxinfreisetzung und eine Sekretion proinflammatorischer Zytokine nachgewiesen werden. Bei Patienten in kritischem Allgemeinzustand bei geschw{\"a}chter Immunabwehr k{\"o}nnte die unterschiedliche Freisetzung von Zytokinen bei verschiedenen Antibiotika von entscheidender Bedeutung sein. In dieser Arbeit wurden die in unserer Klinik routinem{\"a}ßig verwendete Kombination aus Cefotiam und Metronidazol gegen zwei Vertreter aus der Gruppe der Chinolone getestet. Die Eignung der untersuchten Parameter zur Fr{\"u}herkennung von postoperativen Komplikationen l{\"a}sst sich aufgrund der hier vorgestellten Ergebnisse nicht beantworten. Dazu m{\"u}ssen weitere Untersuchungen durchgef{\"u}hrt werden, um zu zeigen, wie sich die einzelnen Parameter im Fall komplizierter klinischer Verl{\"a}ufe verhalten. N{\"o}tig sind breiter angelegte Studien mit gr{\"o}ßeren Fallzahlen unter Einbeziehung komplikationsbehafteter F{\"a}lle. Ganz deutlich wird aufgrund dieser Arbeit aber, dass f{\"u}r Endotoxin als Fr{\"u}herkennungsparameter die differenzierte Auswahl des applizierten Antibiotikums f{\"u}r die sp{\"a}tere Aussagekraft eine entscheidende Rolle spielt. Aus heutiger Sicht ist zur Einsch{\"a}tzung der Aussagekraft der LPS-Plasmakonzentration aufgrund großer interindividueller Schwankungsbreiten des Endotoxinspiegels eine Verlaufskontrolle mit einem personenspezifischen Ausgangswert zu empfehlen.},
  language  = {de}
}