@phdthesis{Eckstein2004,
  author    = {Eckstein, Susanne},
  title     = {Stimulation humaner V-Gamma-9-V-Delta-2-T-Lymphozyten : Untersuchungen zur Wirkung Stickstoff-haltiger Bisphosphonate und zu bakteriellen Phosphoantigenen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-12140},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2004},
  abstract  = {In der vorliegenden Arbeit werden Studien zu verschiedenen Aspekten der Stimulation von humanen Vg9Vd2-T-Lymphozyten vorgestellt. Ein Schwerpunkt war die Charakterisierung der Erkennung von Bisphosphonaten durch Vg9Vd2-T-Zellen. Weder die Alkylmonophosphonate Ethyl- und Propylphosphonat noch 3-Aminopropylphosphonat bewirkten eine Stimulation von Vg9Vd2 T-Lymphozyten. Anscheinend ist also f{\"u}r die gd-T-Zell-stimulierende Aktivit{\"a}t von Aminobisphosphonaten das Vorhandensein sowohl der Methylenbisphosphonat-Gruppe als auch des Amino-Stickstoffs entscheidend. Es wurden verschiedene Pamidronat-Derivate untersucht, die sich durch Substituenten am Stickstoffatom unterscheiden. Die meisten dieser Verbindungen konnten Vg9Vd2-T-Zellen aktivieren, die Art der Substituenten hatte aber großen Einfluss darauf, welche Konzentration des jeweiligen Bisphosphonats f{\"u}r eine gd-T-Zell-Antwort n{\"o}tig war. Besonders negativ auf die gd-T-Zell-stimulierende Aktivit{\"a}t wirkte sich aus, wenn das Stickstoffatom Teil einer S{\"a}ureamidbindung war. Das l{\"a}sst darauf schließen, dass die Gegenwart einer positiven Ladung (durch Protonierung des Stickstoffatoms) von Bedeutung f{\"u}r die Bioaktivit{\"a}t dieser Verbindungen ist. Beim Vergleich verschiedener Bisphosphonate mit stickstoffenthaltenden Heteroaromaten (F{\"u}nfringe mit ein bis drei Stickstoffatomen) zeigte sich, dass sowohl die Position des basischen Stickstoffatoms im Ring als auch Art und Position von Ringsubstituenten Einfluss auf deren gd-T-Zell-stimulierende Aktivit{\"a}t haben. Es ergaben sich Hinweise, dass sich eine gesteigerte Neigung eine positive Ladung in der Seitenkette zu tragen bei diesen Verbindungen genau wie bei Aminobisphosphonaten g{\"u}nstig auf das gd-T-Zell-aktivierende Potential auswirkt. Durch Behandlung mit Zoledronat wurde die monozyt{\"a}re Zelllinie THP-1 stimulierend f{\"u}r Vg9Vd2-T-Zellen. Auch weitere Zelllinien und Lymphozyten des peripheren Bluts (PBL) konnten nach Vorinkubation mit Zoledronat Vg9Vd2-T-Zellen aktivieren. Dabei gen{\"u}gten bei den PBL deutlich geringere Zoledronat-Konzentrationen um einen Effekt zu erzielen als bei den untersuchten Zelllinien. F{\"u}r die indirekte Stimulation von Vg9Vd2-T-Zellen durch Zoledronat mittels THP-1 Zellen oder PBL war Zell-Zell-Kontakt zwischen den pr{\"a}sentierenden Zellen und den gd-T-Zellen Voraussetzung. Die Anwesenheit von alkalischer Phosphatase hatte keine Auswirkungen auf die gd-T-Zell-Aktivierung durch Zoledronat. Dies spricht daf{\"u}r, dass Vg9Vd2-T-Zellen Oberfl{\"a}chenstrukturen auf anderen Zellen erkennen und dass freie Phosphoantigene bei der gd-T-Zell-Stimulierung durch Stickstoff enthaltende Bisphosphonate keine Rolle spielen. Wurde die Vorinkubation von THP-1 Zellen mit Zoledronat in Gegenwart von Saponin, einem Detergenz das die Durchl{\"a}ssigkeit der Zellmembran reversibel erh{\"o}ht, durchgef{\"u}hrt, reichten deutlich niedrigere Konzentrationen des Bisphosphonats aus, um die THP-1 Zellen stimulierend f{\"u}r gd-T-Lymphozyten zu machen. Das ist ein Hinweis darauf, dass f{\"u}r die Aktivierung von Vg9Vd2-T-Zellen durch Zoledronat intrazellul{\"a}re Vorg{\"a}nge in den „antigenpr{\"a}sentierenden" Zellen verantwortlich sein k{\"o}nnten. Beim Vergleich verschiedener N-BPs hinsichtlich ihrer Aktivit{\"a}t gegen{\"u}ber gd-T-Zellen und ihrer antiresorptiven Potenz ergab sich eine erstaunlich gute Korrelation. Dies k{\"o}nnte darauf hinweisen, dass beide Effekte durch den gleichen Mechanismus - die Hemmung der Farnesylpyrophosphat-Synthase - zustande kommen. Die Gegenwart von Farnesol oder Geranylgeraniol w{\"a}hrend der Vorinkubation von THP-1 Zellen mit Zoledronat verringerte deren gd-T-Zell-stimulierendes Potential nicht, so dass vielleicht nicht die Verarmung an l{\"a}ngerkettigen Isoprenoiden sondern die Anreicherung von Vorl{\"a}ufern zu Ver{\"a}nderungen in den Zellen f{\"u}hrt, die diese schließlich erkennbar f{\"u}r Vg9Vd2-T-Zellen machen. Zus{\"a}tzlich wurden im Rahmen dieser Arbeit einige Versuche zu bakteriellen Phosphoantigenen durchgef{\"u}hrt. Mittels einer selektiven HPLC-MS/MS-Methode gelang uns in einer E. coli-Probe der Nachweis eines Vg9Vd2-T-Zell-stimulierenden Pyrophosphats mit der molekularen Masse von 3-Formyl-1-butyl-pyrophosphat, einem Phosphoantigen das in Mykobakterien gefunden worden war (Belmant und Mitarbeiter, 1999). Eine weitere Strukturaufkl{\"a}rung war aufgrund der {\"a}ußerst geringen Konzentration des Phosphoantigens nicht m{\"o}glich. 2-C-Methyl-D-erythritol-2,4-cyclodiphosphat (MEcPP) ist ein Zwischenprodukt des 2-C-Methylerythritol-4-phosphat- (MEP) Wegs der Isoprenoidbiosynthese. Es wird in manchen Bakterien - z. B. Corynebacterium ammoniagenes - bei oxidativem Stress verursacht durch Benzylviologen (BV) akkumuliert. Es konnte gezeigt werden, dass Extrakte aus C. ammoniagenes, die in Gegenwart von BV kultiviert wurden, in einem h{\"o}herem Maße Vg9Vd2-T-Zellen stimulieren als Proben von Bakterien, die ohne BV-Zusatz wuchsen; MEcPP wirkte selbst nicht als Phosphoantigen. Dies war ein weiterer Hinweis darauf, dass bakterielle Phosphoantigene mit dem MEP-Weg assoziiert sind.},
  subject      = {T-Lymphozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dax2009,
  author    = {Dax, Svenja},
  title     = {Histomorphologische Charakteristika klinisch gesicherter Bisphosphonat-assoziierter Kiefernekrosen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-43842},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2009},
  abstract  = {Bisphosphonate finden seit mehr als 25 Jahren klinischen Einsatz. Ihre Verabreichung ist mittlerweile fester Bestandteil der medikament{\"o}sen Therapie von Osteoporose, Morbus Paget, Plasmozytomen und tumorbedingten Osteolysen. Auf eine dabei f{\"u}r den Patienten sehr schwerwiegende und aufgrund der Therapieresistenz oftmals schwierig zu behandelnde Nebenwirkung wurde im Jahr 2003 erstmals aufmerksam gemacht. Als sicher gilt heute, dass es unter Bisphosphonat-Therapie zu Osteonekrosen im Kieferbereich kommen kann. In der vorliegenden Studie wurden 24 F{\"a}lle (14 Frauen, 10 M{\"a}nner; Durchschnittsalter 66 Jahre) Bisphosphonat-assoziierter Kiefernekrosen untersucht. Die Patienten erhielten alle Aminobisphosphonate - in mehr als der H{\"a}lfte der F{\"a}lle handelte es sich dabei um das hochwirksame Zometa® (Zolendronat; Novartis). In 91,6\% der F{\"a}lle waren oss{\"a}r metastasierende Malignome (Mamma- und Prostata-CAs) sowie Plasmozytome/multiple Myelome Grund der Applikation. Klinisch waren freiliegender Knochen, ulzerierende Schleimhautver{\"a}nderungen, Wundheilungsst{\"o}rungen nach zahn{\"a}rztlichen Eingriffen, Abszessbildung, Fistelung, Par{\"a}sthesien, rezidivierende bzw. zunehmende Schmerzen und gelockerte Z{\"a}hne zu beobachten. Die dabei auftretenden Symptome besitzen jedoch keine ausreichende Spezifit{\"a}t, so dass es dem Kliniker nur {\"u}ber die genaue Kenntnis der Anamnese m{\"o}glich ist eine Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose zu diagnostizieren. Die licht- und elektronenmikroskopischen Untersuchungen ergaben variable Auspr{\"a}gungsmuster der Nekrose. In der Mehrheit der F{\"a}lle lag dabei eine eitrige Nekrose, in 20,8\% der F{\"a}lle hingegen eine aseptische Nekrose vor. In 79,2\% der F{\"a}lle trat ein Actinomyces-Befall unterschiedlicher Befallsst{\"a}rke auf. In 33,3\% konnten Epithelproliferate und in seltenen F{\"a}llen Anzeichen eines reaktiven Knochenumbaus (16,7\%) beobachtet werden. Insgesamt besitzen die histopathologischen Ver{\"a}nderungen wenig Spezifit{\"a}t, so dass der Pathologe ohne Kenntnis des klinischen Gesamtaspektes nicht eindeutig eine Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose diagnostizieren kann und zur Diagnose klinisch-anamnestische Daten und histologische Befund zusammengef{\"u}hrt werden m{\"u}ssen. Ein hinsichtlich formalpathogenetischer {\"U}berlegungen wichtiges histomorphologisches Ergebnis stellte die signifikante Zunahme der Trabekeldicken (p < 0.04) Bisphosphonat behandelten Knochens im Vergleich zu gesundem dar. Die Sklerosierung f{\"u}hrt konsekutiv zu einer Verschlechterung der Durchblutungs- und Ern{\"a}hrungssituation und damit auch der Abwehrlage des Kieferknochens und stellt den entscheidenden Ausgangspunkt f{\"u}r die Entstehung von Osteonekrosen dar. Konsens besteht aufgrund der bisherigen Forschungsergebnisse dar{\"u}ber, dass zur Entwicklung der unter Bisphosphonat-Therapie beobachteten Kiefernekrosen jedoch eine Reihe zus{\"a}tzlicher Risikofaktoren im Sinne eines multifaktoriellen Geschehens bedeutsam sind. In {\"U}bereinstimmungen zu anderen Forschungsarbeiten konnte in der eigenen Arbeit der zahn{\"a}rztliche Eingriff als ein wichtiger Risikofaktor identifiziert werden.},
  subject      = {Histopathologie},
  language  = {de}
}