@phdthesis{Mischnik2013,
  author    = {Mischnik, Marcel},
  title     = {Systembiologische Analyse der ADP- und Prostaglandin-vermittelten Signaltransduktion humaner Thrombozyten},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-78807},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2013},
  abstract  = {Thrombozyten (Blutpl{\"a}ttchen) sind die Vermittler der zellul{\"a}ren H{\"a}mostase. Ihre F{\"a}higkeit zu Aggregieren und sich an das umgebende Gewebe verletzter Blutgef{\"a}sse anzulagern, wird durch ein komplexes intrazellul{\"a}res Signaltransduktionsnetzwerk bestimmt, das sowohl aktivierende, als auch inhibierende Subnetzwerke beinhaltet. Das Verst{\"a}ndnis dieser Prozesse ist von hoher medizinischer Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die thrombozyt{\"a}re Signaltransduktion sowohl mittels eines Boole'schen, als auch verschiedener dynamischer Modelle analysiert. Die Boole'sche Modellierung f{\"u}hrte zu interessanten Erkenntnissen {\"u}ber das Zusammenwirken einzelner Subnetzwerke bei der Vermittlung irreversibler Pl{\"a}ttchenaktivierung und zeigte Mechanismen der Interaktion mit dem hemmenden Prostaglandinsystem auf. Das Modell beinhaltet unter Anderem wichtige Systemkomponenten wie Calciumsignalgebung, Aktivierung von Schl{\"u}sselkinasen wie Src und PKC, Integrin-vermitteltes outside-in sowie inside-out Signalgebung und autokrine ADP- und Thromboxan-Produktion. Unter Verwendung dieses Boole'schen Ansatzes wurde weiterhin das System-eigene Schwellenwertverhalten analysiert. Dabei stellte sich eine umgekehrt proportionale Abh{\"a}ngigkeit des relativen aktivierenden Reizes, der notwendig ist um den Schwellenwert zu {\"u}berschreiten, vom absoluten hemmenden Input heraus. Das System adaptiert demnach an h{\"o}here Prostaglandinkonzentrationen durch eine Erh{\"o}hung der Sensitivit{\"a}t f{\"u}r Aktivatoren wie dem van-Willebrandt-Faktor und Kollagen, und erm{\"o}glicht somit auch unter lokal hemmenden Bedingungen eine Pl{\"a}ttchen-vermittelte H{\"a}mostase. Der n{\"a}chste Schritt bestand in der Implementierung eines Differentialgleichungs-basierten Modells der thrombozyt{\"a}ren Prostaglandin-Signaltransduktion, um einen detaillierten {\"U}berblick {\"u}ber die Dynamik des inhibierenden Netzwerkteils zu erhalten. Die kinetischen Parameter dieses Modells wurden teilweise der Literatur entnommen. Der andere Teil wurde anhand einer umfassenden Kombination dosis- und zeitabh{\"a}ngiger cAMP und phospho-VASP Messdaten gesch{\"a}tzt. Der Prozess beinhaltete mehrere Iterationen aus Modellvorhersagen einerseits und experimentellem Design andererseits. Das Modell liefert die quantitativen Effekte der Prostaglandinrezeptoren IP, DP1, EP3 und EP4 und des ADP-Rezeptors P2Y12 auf die zugrunde liegende Signalkaskade. EP4 zeigt den st{\"a}rksten Effekt in der aktivierenden Fraktion, wohingegen EP3 einen st{\"a}rkeren inhibitorischen Effekt aus{\"u}bt, als der durch Clopidogrel hemmbare ADP-Rezeptor P2Y12. Weiterhin wurden die Eigenschaften des negativen feedback-loops der PKA auf den cAMP-Spiegel untersucht, und eine direkte Beeinflussung der Adenylatzyklase durch die PKA festgestellt, in Form einer Reduzierung der maximalen katalytischen Geschwindigkeit. Die Identifizierbarkeit der gesch{\"a}tzten Parameter wurde mittels profile-Likelihood-Sch{\"a}tzung untersucht. In einem dritten Schritt wurde ein sowohl die aktivierenden, als auch die hemmenden Netzwerkteile umfassendes dynamisches Modell implementiert. Die Topologie dieses Modells wurde in Anlehnung an die des Boole'schen Modells auf der Basis von a priori Wissen festgelegt. Die Modellparameter wurden anhand von Western-Blot, Calcium- und Aggregationsmessungen gesch{\"a}tzt. Auch hier wurde die Identifizierbarkeit der Modellparameter durch profile-likelihood-Sch{\"a}tzung {\"u}berpr{\"u}ft. Die bei niedrigen Ligandenkonzentrationen auftretende Reversibilit{\"a}t der Pl{\"a}ttchen-Aggregation konnte mittels dieses Modells reproduziert werden. Jedoch zeigte sich bei mittleren ADP-Konzentrationen ein Fließgleichgewicht in einem teilweise aktivierten Zustand, und damit kein bistabiles Schwellenwertverhalten. Inwiefern dieses Verhalten durch einen Umgebungs-basierteren Mechanismus des Alles-Oder-Nichts-Verhaltens begr{\"u}ndet wird, bei dem der {\"U}bergang von reversibler zu irreversibler Aggregation mehr durch parakrine Effekte des gesammten Thrombus bestimmt wird, als durch spezifische Signaltransduktionseigenschaften der einzelnen Zelle, m{\"u}ssen zuk{\"u}nftige Experimente zeigen. Insgesamt geben die erstellten Modelle interessante Einblicke in die Funktionsweise der Thrombozyten und erm{\"o}glichen die Simulation von pharmakologischen und genetischen Einfl{\"u}ssen, wie Rezeptormodulationen und knock-outs. Sie geben damit Implikationen zur Entstehung und Behandlung pathophysiologischer Zust{\"a}nde, und wertvolle Denkanst{\"o}ße f{\"u}r die weitere Forschung.},
  subject      = {Thrombozyt},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Schwarz2008,
  author    = {Schwarz, Roland},
  title     = {Modellierung von Metabolismus, Transkriptom und Zellentwicklung bei Arabidopsis, Listerien und anderen Organismen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-27622},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Im gleichen Maße wie informatisches Wissen mehr und mehr in den wissenschaftlichen Alltag aller Lebenswissenschaften Einzug gehalten hat, hat sich der Schwerpunkt bioinformatischer Forschung in st{\"a}rker mathematisch und informatisch-orientierte Themengebiete verschoben. Bioinformatik heute ist mehr als die computergest{\"u}tzte Verarbeitung großer Mengen an biologischen Daten, sondern hat einen entscheidenden Fokus auf der Modellierung komplexer biologischer Systeme. Zur Anwendung kommen hierbei insbesondere Theorien aus dem Bereich der Stochastik und Statistik, des maschinellen Lernens und der theoretischen Informatik. In der vorliegenden Dissertation beschreibe ich in Fallstudien die systematische Modellierung biologischer Systeme aus einem informatisch - mathematischen Standpunkt unter Anwendung von Verfahren aus den genannten Teilbereichen und auf unterschiedlichen Ebenen biologischer Abstraktion. Ausgehend von der Sequenzinformation {\"u}ber Transkriptom, Metabolom und deren regulatorischer Interaktion hin zur Modellierung von Populationseffekten werden hierbei aktuelle biologische Fragestellungen mit mathematisch - informatischen Modellen und einer Vielzahl experimenteller Daten kombiniert. Ein besonderer Augenmerk liegt dabei auf dem Vorgang der Modellierung und des Modellbegriffs als solchem im Rahmen moderner bioinformatischer Forschung. Im Detail umfassen die Projekte (mehrere Publikationen) die Entwicklung eines neuen Ansatzes zur Einbettung und Visualisierung von Multiplen Sequenz- und Sequenz-Strukturalignments, illustriert am Beispiel eines Hemagglutininalignments unterschiedlicher H5N1 Varianten, sowie die Modellierung des Transkriptoms von A. thaliana, bei welchem mit Hilfe einer kernelisierten nicht-parametrischen Metaanalyse neue, an der Infektionsabwehr beteiligten, Gene ausfindig gemacht werden konnten. Desweiteren ist uns mit Hilfe unserer Software YANAsquare eine detaillierte Untersuchung des Metabolismus von L. monocytogenes unter Aktivierung des Transkriptionsfaktors prfA gelungen, dessen Vorhersagen durch experimentelle 13C Isotopologstudien belegt werden konnten. In einem Anschlußprojekt war der Zusammenhang zwischen Regulation des Metabolismus durch Regulation der Genexpression und der Fluxverteilung des metabolischen Steady- State-Netzwerks das Ziel. Die Modellierung eines komplexen organismischen Ph{\"a}notyps, der Zellgr{\"o}ßenentwicklung der Diatomee Pseudo-nitzschia delicatissima, schließt die Untersuchungen ab.},
  subject      = {Bioinformatik},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kirschke2008,
  author    = {Kirschke, Stefanie},
  title     = {Bilanzierung des Methanaustauschs zwischen Biosph{\"a}re und Atmosph{\"a}re in Periglazialr{\"a}umen mit Hilfe von Fernerkundung und Modellen am Beispiel des Lena Deltas},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-29024},
  school      = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg},
  year      = {2008},
  abstract  = {Verbleibende Unsicherheiten im Kohlenstoffhaushalt in {\"O}kosystemen der hohen n{\"o}rdlichen Breiten k{\"o}nnen teilweise auf die Schwierigkeiten bei der Erfassung der r{\"a}umlich und zeitlich hoch variablen Methanemissionsraten von Permafrostb{\"o}den zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden. Methan ist ein global abundantes atmosph{\"a}risches Spurengas, welches signifikant zur Erw{\"a}rmung der Atmosph{\"a}re beitr{\"a}gt. Aufgrund der hohen Sensibilit{\"a}t des arktischen Bodenkohlenstoffreservoirs sowie der großen von Permafrost unterlagerten Landfl{\"a}chen sind arktische Gebiete am kritischsten von einem globalen Klimawandel betroffen. Diese Dissertation adressiert den Bedarf an Modellierungsans{\"a}tzen f{\"u}r die Bestimmung der Quellst{\"a}rke nordsibirischer permafrostbeeinflusster {\"O}kosysteme der nassen polygonalen Tundra mit Hinblick auf die Methanemissionen auf regionalem Maßstab. Die Arbeit pr{\"a}sentiert eine methodische Struktur in welcher zwei prozessbasierte Modelle herangezogen werden, um die komplexen Wechselwirkungen zwischen den Kompartimenten Pedosph{\"a}re, Biosph{\"a}re und Atmosph{\"a}re, welche zu Methanemissionen aus Permafrostb{\"o}den f{\"u}hren, zu erfassen. Es wird ein Upscaling der Gesamtmethanfl{\"u}sse auf ein gr{\"o}ßeres, von Permafrost unterlagertes Untersuchungsgebiet auf Basis eines prozessbasierten Modells durchgef{\"u}hrt. Das prozessbasierte Vegetationsmodell Biosphere Energy Hydrology Transfer Model (BETHY/DLR) wird f{\"u}r die Berechnung der Nettoprim{\"a}rproduktion (NPP) arktischer Tundravegetation herangezogen. Die NPP ist ein Maß f{\"u}r die Substratverf{\"u}gbarkeit der Methanproduktion und daher ein wichtiger Eingangsparameter f{\"u}r das zweite Modell: Das prozessbasierte Methanemissionsmodell wird anschließend verwendet, um die Methanfl{\"u}sse einer gegebenen Bodens{\"a}ule explizit zu berechnen. Dabei werden die Prozesse der Methanogenese, Methanotrophie sowie drei verschiedene Transportmechanismen - molekulare Diffusion, Gasblasenbildung und pflanzengebundener Transport durch vaskul{\"a}re Pflanzen - ber{\"u}cksichtigt. Das Methanemissionsmodell ist f{\"u}r Permafrostbedingungen modifiziert, indem das t{\"a}gliche Auftauen des Permafrostbodens in der kurzen arktischen Vegetationsperiode ber{\"u}cksichtigt wird. Der Modellantrieb besteht aus meteorologischen Datens{\"a}tzen des European Center for Medium-Range Weather Forecasts (ECMWF). Die Eingangsdatens{\"a}tze werden mit Hilfe von in situ Messdaten validiert. Zus{\"a}tzliche Eingangsdaten f{\"u}r beide Modelle werden aus Fernerkundungsdaten abgeleitet, welche mit Feldspektralmessungen validiert werden. Eine modifizierte Landklassifikation auf der Basis von Landsat-7 Enhanced Thematic Mapper Plus (ETM+) Daten wird f{\"u}r die Ableitung von Informationen zu Feuchtgebietsverteilung und Vegetationsbedeckung herangezogen. Zeitserien der Auftautiefe werden zur Beschreibung des Auftauens bzw. R{\"u}ckfrierens des Bodens verwendet. Diese Faktoren sind die Haupteinflussgr{\"o}ßen f{\"u}r die Modellierung von Methanemissionen aus permafrostbeeinflussten Tundra{\"o}kosystemen. Die vorgestellten Modellergebnisse werden mittels Eddy-Kovarianz-Messungen der Methanfl{\"u}sse validiert, welche w{\"a}hrend der Vegetationsperioden der Jahre 2003-2006 im s{\"u}dlichen Teil des Lena Deltas (72°N, 126°E) vom Alfred Wegener Institut f{\"u}r Polar- und Meeresforschung (AWI) durchgef{\"u}hrt wurden. Das Untersuchungsgebiet Lena Delta liegt an der Laptewsee in Nordostsibirien und ist durch {\"O}kosysteme der arktischen nassen polygonalen Tundra sowie kalten kontinuierlichen Permafrost charakterisiert. Zeitlich integrierte Werte der modellierten Methanfl{\"u}sse sowie der in situ Messungen zeigen gute {\"U}bereinstimmungen und weisen auf eine leichte Modelluntersch{\"a}tzung von etwa 10\%.},
  subject      = {Methanemission},
  language  = {de}
}